Thuốc điều trị chống đông máu

A.Cơ chế đông máu

Bản chất của quá trình đông máu chính là sự thay đổi tính chất của máu, máu
chuyển từ thể lỏng (khi chảy trong lòng mạch) thành thể rắn (khi thoát ra khỏi
lòng mạch) nhờ sự tham gia của nhiều yếu tố.
Nguyên nhân đông máu
- Do sự va chạm của các tiểu cầu lên vết xước thành mạch, kích thích chuyển
fibrinogen thành fibrin (các sợi tơ huyết). Chúng liên kết lại tạo thành một
mạng lưới, ôm các tế bào máu và kết lại một cục tạo thành cục máu đông.
- Các yếu tố tham gia vào quá trình đông máu:
Fibrinogen, Prothrombin, Thrombin xúc tác cho quá trình chuyển Fibrinogen
thành Fibrin.
Phức hợp Prothrombinase ,Thromboplastin:
Ca++ : Nếu không có ion này thì quá trình đông máu không xảy ra.
Các tế bào máu: tiểu cầu giải phóng nhiều chất tham gia vào quá trình đông máu.
Hồng cầu, bạch cầu giúp hình thành cục máu đông.

Cơ chế đông máu:

- Khi mạch máu tổn thương, máu tiếp xúc với vị trí tổn thương.Mô ở vị trí tổn
thương giải phóng ra các yếu tố làm đông máu(có 2 cơ chế tạo yếu tố đông
máu là nội sinh và ngoại sinh. Các yếu tố này làm prothrombin chuyển
thành thrombin. Thrombin kích thích chuyển fibrinogen thành fibrin (các sợi
tơ huyết). Chúng liên kết lại tạo thành một mạng lưới, ôm các tế bào máu
và kết lại một cục tạo thành cục máu đông.
 B.Thuốc điều trị đông máu:
Bản chất đông máu là tốt nhưng trong một số trường hợp đặc biệt, sự đông
máu có thể là nguyên nhân gây ra nhiều bệnh lý nguy hiểm đến sức khỏe con
người. Bởi vậy thuốc chống đông máu được nghiên cứu và sử dụng trong điều trị
nhiều loại bệnh lý khác nhau.
Thuốc chống đông máu là loại thuốc ngăn chặn sự xuất hiện của các cục máu
đông trong cơ thể. Thuốc được chỉ định trong điều trị và dự phòng các bệnh lý gây
ra bởi các cục máu đông như thuyên tắc mạch phổi, nhồi máu cơ tim, bệnh huyết
khối tĩnh mạch.
I.Thuốc chống đông dùng cho phòng thí nghiệm và ngoài cơ thể
- Việc sử dụng chất chống đông máu hay thuốc chống đông máu trong phòng thí
nghiệm là rất quan trọng, để bảo quản máu và duy trì tính ổn định của các thành
phần máu. Nếu không có chất chống đông, máu sẽ bị đông lại trong ống nghiệm,
làm thay đổi các chỉ số huyết học,hóa sinh và đông máu,gây ra sai số trong kết quả
xét nghiệm.
 -§Ó gi¶m vì tiÓu cÇu: èng nghiÖm ph¶i tr¸ng parafin, colodion, phim
silicon. èng nghiÖm b»ng pyrex lµm m¸u ®«ng chËm h¬n lµ khi dïng lo¹i
b×nh thường.
  Ng¨n t¸c ®éng cña Ca +2 :Dïng natri oxalat, natri fluorid, Natri citrat t¹o phøc
hîp víi Ca+2
+ kÕt hîp víi fibrinogen vµ c¸c yÕu tè II, VII, IX, X nªn lµm chËm ®«ng m¸u.
M¸u dù tr÷ ®Ó truyÒn cho ngêi bÖnh thêng cã natri citrat (3 -4,0 gam/0,5l
m¸u), vµo c¬ thÓ, nång ®é ®ã bÞ pha lo·ng, kh«ng cã tai biÕn ch¶y m¸u in
vivo. NÕu truyÒn nhiÒu, cÇn chó ý ®Õn ®éc tÝnh cña natri citrat.
 muèi natri cña acid etylendiamin tetracetic, EDTA, Complexon III,
Sequestren) tạo phức cµng cua với Ca +2
II, Thuốc chống đông máu dùng trong lâm sàng
Trong thùc tÕ hay dïng ba lo¹i :
- øc chÕ sù tæng hîp cña c¸c yÕu tè ®«ng m¸u ë gan (yÕu tè II, VII, IX, X): Lo¹i
nµy chØ t¸c dông in vivo: dÉn xuÊt coumarin vµ indandion. ( đường uống)
- øc chÕ t¸c dông cña c¸c yÕu tè ®«ng m¸u : Lo¹i nµy t¸c dông c¶ in vivo vµ in
vitro: heparin.(đường tiêm)
- Chèng kÕt dÝnh tiÓu cÇu: aspirin, dipyridamol, ticlopidin, clopidogel.
a,Các chất chống đông máu đường uống:
* DÉn xuÊt cña coumarin vµ indandion: ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu ở
gan
-Nguồn gốc: Tổng hợp độc bảng B
-Cơ chế tác dụng: cấu trúc gần giống vtm, cạnh tranh với vtm K , cản trở yếu tố
đông máu 2,7,9,10 ( thuốc kháng vtm K) øc chÕ c¹nh tranh enzym epoxid-
reductase lµm c¶n trë sù khö vitamin K-epoxid thµnh vitamin K cÇn thiÕt cho sù
carboxyl hãa c¸c tiÒn yÕu tè ®«ng m¸u díi sù xóc cña carboxylase thµnh c¸c yÕu
tè ®«ng m¸u II, VII, IX vµ X
- Dược động học:
+ Hấp thụ nhanh,tác dụng xuất hiện chậm (24h-36h sau uống),không được dùng
trong cấp cứu
+ Gắn nhiều vào protein huyết tương
+ Nhiều thuốc chuyển hóa qua enzym oxy hóa ở gan :dicoumarol, warfarin,
tromexan...
+ ChÊt chuyÓn hãa th¶i trõ qua níc tiÓu vµ mËt - nhiÒu thuèc cã chu kú gan ruét.
Thuèc cã thÓ ®i qua rau thai, qua s÷a. Nång ®é thuèc trong rau thai vµ trÎ em bó
mÑ cao cã thÓ g©y xuÊt huyÕt cho thai nhi vµ trÎ bó mÑ. NÕu uèng thuèc vµo 3
th¸ng ®Çu thai kú cã thÓ g©y cho trÎ s¬ sinh mét sè dÞ thêng ë mòi, m¾t, x¬ng.
- Tương tác thuốc
+ Giảm hấp thụ coumarin qua ống tiêu hóa: Thuốc làm tăng dạ dày thuốc nhuận tràng, dầu
parafin,cholestyramin(tạo phức với cholesstyramin)
+ Thuốc đẩy coumarin ra khỏi protein-huyết tương: clofibrat,phenylbutazon,
sufamid,tolbutamid,salicylat
+Thuốc ức chế chuyển hóa coumarin ở microsom gan:allopurinol,
cloramphenicol,cimetidin,diazepam,metronidazol,phenylbutazon,thuốc chống trầm cảm ba
vòng.
+Thuốc cảm ứng enzym ở microsom gan làm tăng chuyển hóa coumarin: barbiturat,rifampicin

-Chỉ định :
 Phòng và điều trị tắc nghẽn mạch: viêm tĩnh mạch,tắc mạch phổi,nhồi máu cơ
tim
 Diệt chuột
-Chống trị định:
+Phụ nữ có thai, cho con bú
+Tăng huyết áp
+Loét dạ dày,tá tràng tiến triển
+Tai biến mạch máu não và tạng chảy máu
-Liều lượng và cách dùng:
+Tác dụng chống đông phụ thuộc vào cá thể
+ Trong qu¸ tr×nh ®iÒu trÞ b»ng dÉn xuÊt coumarin hoÆc indandion ph¶i gi¶m l
iÒu dÇn vµ cÇn theo dâi thêi gian Quick, thêi gian Howell ®Ó chØnh liÒu nh»m
duy tr× tû lÖ prothrombin kho¶ng 20% so víi b×nh thêng
+ CÇn theo dâi nh÷ng triÖu chøng ch¶y m¸u nhá chøng tá qu¸ liÒu : Ch¶y m¸u
cam, ch¶y m¸u lîi, ch¶y m¸u trÜ, níc tiÓu cã vÕt m¸u, tô m¸u ë da v.v...
+ Điều trị quá liều : VTM K
*Thuốc chống đông máu đường uống khác :
-Rivaroxaban,apixaban,edoxabanbetrixaban : ức chế yếu tố X hoạt hóa
Dabigadran : ngăn cản vị trí hoạt động của thrombin
Argatroban : ức chế thrombin
Thuốc chống đông máu đường tiêm
Heparin
Thuèc ®éc b¶ng B, võa cã t¸c dông trong c¬ thÓ vµ ngoµi c¬ thÓ.
 * Nguồn gốc: gan, thận, phổi hạch bạch huyết, niêm mạc ruột.Ở trong cơ thể có
dạng phức hợp chưa có tác dụng ngay, phải giải phóng mới có tác dụng. Chiết xuất
từ động vật và bán tổng hợp
-Làm ức chế yếu tố 9,10,11,12 hoạt hóa, ngăn cản tác dụng của thrombin làm cho
thrombin k chuyển fibrinogen thành fibri không tạo nên cục máu đông

Heparin không phân đoạn
Dược lực học khó xác định
Liều dùng phụ thuộc bệnh nhân
Sinh khả dụng thấp
Thời gian tác dụng ngắn
Heparin trọng lương phân tử thấp ( đối
kháng mạnh yếu tố X hoạt hóa)
Dược lực học dễ xác định
Liều cố định
Sinh khả dụng cao hơn
Thời gian tác dụng dài hơn(tiêm dưới da 1
lần/ngày)

B¶ng 30.2: ChÕ phÈm vµ liÒu lîng mét sè heparin träng lîng ph©n tö thÊp
Tªn gèc BiÖt dîc Hµm lîng LiÒu dïng/ngµy
Certoparin Alphaparin 3000 ®¬n vÞ/0,3ml 3000 ®¬n vÞ
Dalteparin Fragmin 12500, 25000®¬n vÞ 2500 ®¬n vÞ
/ml
Enoxaparin Clexan 100mg/ml 20 mg(2000 ®¬n vÞ)
Reviparin Clivarin 1432 ®¬n vÞ/ 0,25ml 1432 ®¬n vÞ
Tinzaparin Innohep 10000 ®¬n vÞ /ml 3500 ®¬n vÞ
* Dược động học:
- Không hấp thụ, bị phân hủy ở đường tiêu hóa, thường để tiêm dưới da, tiêm
tĩnh mạch, không tiêm bắp
-Bị heparinese phá hủy,
-thời gian tác dụng ngắn và thải trừ nhanh
-Thải trừ qua nước tiểu, không qua nhau thai
Tác dụng:
-Chống đông máu
-Chống đông vón tiểu cầu
-Hạ lipoprotein máu, đặc biệt là triglixerit nhưng không được áp dụng trong lâm
sàng
-Tăng tân tạo mạch
* Chỉ định:
- Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu trong giai đoạn cấp: tắc mạch phổi,đau thắt
ngực thể không ổn định, tác động mạch ngoài não, rối loạn đông máu,..
-Dự phòng huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch: trong phẫu thuật, đối với các
bệnh nhân nằm lâu ngày sau bệnh lý cấp tính, sau phẫu thuật,..
-Dự phòng đông máu: trong trường hợp lọc máu ngoài cơ thể ( ống nghiệm chứa
máu để xét nghiệm,...)
*Tác dụng không mong muốn :
-Chảy máu, giảm tiểu cầu
-Dị ứng, nhức đầu nôn
-Dùng liều cao kéo dài gây loãng xương
- Tăng enzym gan
*Điều trị quá liều: Tiêm tĩnh mạch protamin suffat( protein kiềm) để trung hòa
heparin
*Chống chỉ định:
1. Chống chỉ định tuyệt đối :
+ Tiền sử giảm tiều cầu nặng khi sử dụng heparin
+ Bệnh lý chảy máu hoặc có tổn thương cơ quan dễ bị chảy máu
+ Tình trạng chảy máu hoặc nguy cơ chảy máu liên quan đến rối loạn huyết đông
2. Chống chỉ định tương đối
+ Bệnh nhân tai biến mạch máu não
+ Bệnh nhân có viêm nội tâm mạc cấp
+ Bênh nhân tăng huyết áp chưa được kiểm soát
Thuốc chống đông máu đường tiêm khác
-Heprarinnoid tổng hợp: cã c«ng thøc hãa häc gÇn gièng heparin, c¬ chÕ t¸c dông
gièng heparin nhng t¸c dông chèng ®«ng yÕu h¬n.
-Hirudin :Lµ ®a peptid ®îc chøa trong tuyÕn ®¬n bµo ë trong thùc qu¶n cña ®Øa,
v¾t, cã t¸c dông chèng ®«ng m¸u do ng¨n c¶n t¸c dông cña thrombin th«ng qua sù
t¹o phøc víi thrombin lµm cho fibrinogen kh«ng chuyÓn thµnh fibrin.Dïng Hirudin
trong chÈn ®o¸n x¸c ®Þnh ho¹t tÝnh cña c¸c yÕu tè ®«ng m¸u nh thrombin .
HiÖn cha ®îc dïng ®iÒu trÞ v× sè lîng t¸ch chiÕt cßn h¹n chÕ.
-Frondaparinux: Dẫn xuất từ đoạn heparin các tác dụng giống antithrombin, tiêm
dưới da