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降钙素基因相关肽与心律失常

商立军1 臧益民1 王四旺2 臧伟进3

( 第四军医大学 1
生理学教研室 2
药物研究所, 西安 710032; 3
西安医科大学心血管生理药理研究室)

摘 要 降钙素基因相关肽 (CGR P ) 是一种内源性生物活性多肽, 对心血管系统的活动具有十分重要的调节作用, 本文作者

讨论 CGR P 与心律失常的关系, 抗心律失常作用的可能离子机制.

关键词 降钙素基因相关肽 心律失常 离子通道

降钙素基因相关肽 (calciton in gene2related pep 2 电脉冲刺激家兔心脏以引起室颤, CGR P 可使正常

tide, CGR P ) , 是一种内源性生物活性多肽, 在体内 及缺血家兔的室颤持续时间明显缩短, 表明其有明
广泛分布于神经系统及心血管系统, 对心血管系统 显的抗室颤作用。
的 活 动 具 有 十 分 重 要 的 调 节 作 用。 近 年 来 关 于 裴建明等[ 5 ] 研究了 CGR P 拮抗垂体后叶素致家
CGR P 与心血管系统疾病关系的研究报道, 引起了 兔心肌缺血性改变作用。 袁文俊等[ 6 ] 观察了 CGR P
人们的极大关注。本文仅就 CGR P 与心律失常的关 拮抗内皮素对大鼠心脏的致心律失常作用。 张万江
系, 电生理作用及可能的离子机制作一简要综述。 等[ 7 ] 还研究了 CGR P 对乌头碱、哇巴因诱发大鼠心
律失常的治疗作用。这些研究都表明, CGR P 具有明
1 CGR P 对心律失常的改善作用 显的抗心律失常作用, 但其作用机制目前尚不十分
1983 年, Ro senefeld 等[ 1 ] 应用 DNA 基因重组技 清楚。
术和分子生物学技术研究时发现, 由降钙素基因转
录的 RNA 在神经组织内产生了 m RNA , 此 m RNA 2 CGR P 抗心律失常作用的可能离子机制
编码了一种新肽, 将其分离出来并命名为降钙素基 裴建明等[ 8 ] 应用浮置微电极技术系统观察了
因相关肽。应用放射自显影的方法在豚鼠、大鼠及人 CGR P 对家兔及犬正常和缺血心脏的电生理作用,
类心肌组织研究表明, CGR P 受体在冠状动脉, 静脉 表明 CGR P 可显著增加正常家兔心室肌细胞的静
和心瓣膜密度最高。近年的研究表明, CGR P 具有明 息电位, 提高动作电位幅度, 但对血压及心率影响不
显的抗心律失常作用, 特别是缺血性心律失常。 明显。 对缺血家兔的作用是使其向接近正常方向转
Zhang 等 报道, 给一例急性心梗伴室速、室颤 化。O hum ra 等[ 9 ] 记录豚鼠心房肌细胞在应用 CGR P
[2 ]

患者注射 CGR P 后室颤及室扑消失, 窦性搏动出 1×10- 7 m o lg

L 前后的动作电位变化, 观察到除静息
现, 且血压无明显变化; 而其它药物及机电作用均无 电位稍超极化外, 其它参数均变化不明显, 但 O no
效。 随后, 他们通过建立大鼠缺血—再灌注模型[ 3 ] , 等[ 10 ] 报道, 很低浓度的 CGR P ( 3 × 10- 9 m o lg
L) 即
观察 CGR P 对缺血再灌注性心律失常的防治作用, 可引起平台期抬高, 对牛蛙心肌可加速早期复极、缩
发现用 CGR P 20 Λgg
kg 静滴实验组 ( n = 18 ) 仅有 6 短动作电位时程, 而对豚鼠心肌细胞则延长动作电
只出现再灌注心律失常, 出现时间平均为 377. 5 ± 位时程。
141. 0 s, 室速发生率为 33. 3% , 室颤发生率为 5. 进一步研究 CGR P 对心肌细胞离子通道的影
6% , 无死亡。而对照组 ( 用生理盐水静滴) 18 只大鼠 响发现, CGR P 明显促进牛蛙和家兔心房肌细胞的
全部出现再灌注性心律失常, 主要为室速和室颤, 平 钙离子电流, 但较短暂[ 11 ]。 Satoh 等[ 12 ] 报道, 对豚鼠
均出现时间为 127. 0 ± 22. 8 s, 室速发生率为 83. 心肌细胞亦有相同作用, 但作用较为持久。但也有人
3% , 室颤发生率为 88. 9% , 死亡率 33. 3% , 且两组 报道, CGR P 对豚鼠心室肌细胞的 L 型钙电流无明
比较有显著差异。表明 CGR P 可明显减少缺血2再灌 显作用。 CGR P 促进 Ica 的作用机制可能是通过作
注性心律失常, 如室速、室颤的发生率, 使心律失常 用于其特异受体, 激活细胞内腺苷酸环化酶环磷酸
出现时间延长, 持续时间缩短, 死亡率降低, 说明 腺苷系统, 再激活某种蛋白激酶, 使钙通道蛋白磷酸
CGR P 有明显的抗缺血2再灌注性心律失常的作用。 化, 增加钙通道的开放概率和开放时间, 从而导致钙
李红梅等[ 4 ] 建立了家兔缺血再灌注模型, 并用 电流增加[ 11～ 13 ]。 钙电流增加, 一方面使早期后除极
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化 ( EAD ) 发生率增加, 易于发生触性心律失常; 另 ed pep tide on ischem ic reperfusion induced arrhythm ias in rats. Int
J Card iol, 1994; 46 (1) : 33
一方面胞内钙离子浓度增加时激活钾电流增大, 使
4 李红梅, 裴建明, 朱妙章, 等. 降钙素基因相关肽的抗室颤作用.
快反应纤维 4 相自动除极速率减小, 自律性降低, 不
心功能杂志, 1997; 9 (1) : 5
利于异常自律性升高的心律失常发生[ 14 ]。 5 裴建明, 臧益民, 朱妙章, 等. 降钙素基因相关肽抗垂体后叶素引
研究 CGR P 对钾电流的作用发现, CGR P 对内 起心肌缺血性电生理改变的观察. 心脏起搏与电生理杂志,
向整流背景钾电流 ( Ik1 ) 及瞬时外向钾电流 ( Ito ) 无 1995; 9 (1) : 91
6 袁文俊, 孙庆文, 许金廉. 降钙素基因相关肽拮抗内皮素的致心
明显影响, 但可激活延迟整流钾电流 ( Ik ) 。当去极化
律失常作用. 中国应用生理学杂志, 1997; 13 (1) : 40
时间很短时, 其激活作用较弱, 但较长时间 ( 5 000
7 张万江, 赵志炜, 王 蓉, 等. 降钙素基因相关肽对乌头碱、哇巴
m s) 可明显激活 Ik 。 Ik 对动作电位的复极起重要
[ 15 ]
因诱发大鼠心律失常的治疗作用. 首都医科大学学报, 1994; 15
作用, Ik 外流增加, 复极加速, 动作电位 3 相缩短, 抑 (2) : 204
制 EAD 的产生, 起到抗心律失常的作用。CGR P 促 8 裴建明, 臧益民, 牛国保, 等. 降钙素基因相关肽的心脏电生理作
用. 中国应用生理学杂志 1996; 12 (1) : 41
进 Ik 外流的机制可能是其激活腺苷酸环化酶, 使
9 O hm ura T , N ish io M , k igo sh i S, et al. E lectrophysio logical and
cAM P 水平升高 。
[ 16 ]

m echan ical effects of calciton in gene related pep tide on guinea2p ig

A T P 敏感性钾电流 Ik, A T P 对缺血心肌具有保护 atria. B r J P harm acol, 1990; 100 (1) : 27
作用, 可逆转心肌顿抑, 预防缺血2再灌注损伤, 缩 10 O no K, Giles W R. E lectrophysio lgical effeets of CGR P in bull2
小心肌坏死面积, 且认为其具有抗缺血2再灌注心律 frog and guinea2p ig atrial m yocytes. J P hy siol, 1991; 436: 195

失常的作用[ 17 ]。 研究发现 CGR P 对 A T P 敏感性钾 11 O no K, D elay M , N akajim a T , et al. CGR P regulates calcium
curren t in heart m uscle. N atu re, 1989; 340: 721
电流具有明显的激活作用, 但主要是对动脉血管平
12 Satoh M , O ku R , M aeda A , et al. Po ssible m echan ism s of po si2
滑肌的 Ik, A T P 起作用, 在心肌细胞上目前尚未见报 tive ino trop ic action of syn thetic hum an CGR P in iso lated rat atri2
道。CGR P 激活 Ik, A T P 的机制可能是通过作用于其特 um. P ep tid es, 1986; 7: 631
异性受体, 刺激腺苷酸环化酶使 cAM P 水平升高, 13 N akajjm a T , T ak ikaw A R , Sugim o to T , et al. Effects of CGR P

再激活蛋白激酶, 使 Ik, A T P 通道开放 。

[ 18 ] on m em brane curren ts in m am alian cardiac m yocytes. E u r J P hy s2
iol, 1991 ; 419 (6) : 644
14 陈 新, 孙瑞龙, 王方正, 主编. 临床心电生理学和心脏起搏.
3展望 人民卫生出版社, 1997:
临床上对缺血性及缺血2再灌注性心律失常的 15 H arrey RD , H um e JR. A utonom ic regulation of delayed rectifer
防治, 目前仍缺乏有效的方法; CGR P 却具有良好的 k + curren t in m amm alian heart invo lves G p ro tein s. A m J P hy si2
抗心律失常作用, 但其确切机制, 特别是离子机制有 ol, 1989; 257 (3) : H 818
16 Ish ikaw a T , O kam ura N , Saito A , et al. Po sitive ino trop ic effect
待进一步研究, 同时有必要去开发新的通道开放剂
of calaton in gene related pep tide m ediated by cyclic AM P in guinea2
或阻断剂, 作为临床的抗心律失常药物。
p ig heart. C irc R es, 1988: 63 (4) : 726
17 Jeffery K, Sm allw ood IA , Schetm A , et al. Effect of activation
参考文献 of A T P dependen t K + channel on infarct size in a can ine model of
1 Ro senfeld M G, M ermod JJ , Am ara SG, et al. P roduction of a ischem ia reperfusion in jury. J Card iovasc p harm acol, 1993; 22
novel neuropep tide encoded by the calciton in gene via tissue specific (5) : 731
RNA p rocessing. N atu re, 1983; 304: 129 18 Q uayle JM , Bonev AD , B rayden JE, et al. Calciton in gene relat2
2 Zhang JF, L iu J , L iu XZ, et al. Stabilization of cardiac rhythm in ed pep tide activated A T P sen sitive K + curren ts in rabbit arterial
subsequen tly fatal ven tricular tachycardia and fibrilliation by calci2 smoo th m uscle via P ro tein k inase A. J P hy siol, 1994; 475 (1) : 9
ton in gene2related pep tide. Int J Card iol, 1992; 34 (2) : 101 ( 收稿 1999206206 修回 1999206209)
3 Zhang JF, L iu J , L iu XZ, et al. T he effect of calciton in gene2relat2