Antikanser İlaçlar

Öğr. Gör. Nisa Nur Yıldırım

Konu İçeriği

• Kanser giriş
• DNA çapraz bağlayıcı ilaçlar
• Topoizomeraz inhibitörleri
• Antimetabolitler
 Kanser Giriş
• Kanser hücrelerinin normal
büyümesi ve bölünmesini yöneten
kontrol mekanizmalarında hatalar
bulunur. Bu tür hatalar mutasyonlar
sonucu onkogenlerin aktivasyonu ve
tümör baskılama genlerinin
inaktivasyonuna neden olur.
• Sinyal iletim yolaklarındaki
bozukluklar, kanser hücreleride sık
bulunur. Hücre büyümesini ve
bölünmesini uyaran yolaklar, bu
yolakta örev alan kritik bir proteinin
aşırı üretimi sonucu aşırı etki
gösterir. İlgili proteinler, büyüme
faktörlerini, reseptörleri, sinyal
proteinlerini ve kinazları içerir.
• Hücre büyümesini ve bölünmesini baskılayan düzenleyici proteinlerin üretimi bir çok
kanserde baskılanır.
• Hücre döngüsü dört fazdan oluşur. Hücre döngüsünün ilerlemesi kısıtlayıcı proteinler
tarafından yönetilen siklinler ve sikline bağımlı kinazlar tarafından kontrol edilir. Bu
sistemdeki kusurlar kanserlerin %90’ında tespit edilmiştir.
• Apoptoz hücre ölümüne yol açan yıkıcı bir süreçtir. Hücreler hücrenin genel sağlığını
kontrol eden ve çok fazla hata varsa apoptoz sürecii tetikleyen kontrol sistemlerine
sahiptirler. Apoptozdaki hatalar hücrenin kanserli hücreye dönüşme şansını ve çeşitli
ilaçların etkinliğini azaltmaktadır.
• Telomerler DNA uçlarını stabilize eden ekler olarak görev yaparlar. Normalde her
replikasyonda boyutları kısalır ve etkili olamayacak kadar kısalınca hücre ölümü
gerçekleşir. Kanser hücreleri telomeraz adı verilen bir enzimin ekspresyonunu aktive
eder ve telomerleri koruma altına alır.
• Anjiyogenez tümörlerin sürekli büyüme için gerekli besini sağlamak üzere yeni kan
damarlarının gelişmtiği süreçtir. Anjiyogenezi inhibe eden ajanlar antikanser tedavi
için kulanılabilir.
• Metastaz kanser hücrelerinin primer tümörden serbest kalarak, kan dolaşımına girdiği
ve diğer dokularda sekonder tümörlerin oluştuğu süreçtir. Metastazın oluşması için
hücreleri belirli bir ortama sabitleyen ve ayrılan hücreleri yok eden düzenleyici
sistemler etkisiz hale gelir.
• Kanser tedavisinde cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi kullanılır. Kemoterapi genellikle
farklı hedefleri veya etki mekanizmaları olan ilaçların kombinasyonlarını içerir. Klasik
antikanser ilaçlar sitotoksiktir; daha modern ilaçlar selektiftir.
• Kanser hücreleri antikanser ilaçlara karşı doğal veya kazanılmış direnç gösterebilirler.
Direnç ilacın hücreye yetersiz alımına, hedf proteinin artmış sentezine, ilacın hedefine
bağlanmasını önleyen mutasyonlara, alternatif metabolik yolaklara veya ilaçları
hücreden uzaklaştıran efluks sistemlerine bağlı olabilir.
1. DNA Çapraz
Bağ İlaçlar
• DNA’ya çapraz bağlanan ilaçlar DNA zincirlerinin biri veya ikisi üzerinde bulunan
iki nükleofilik kısımla etkileşen reaktif elektrofillerdir.
• Zincir içi veya zincirler arası DNA çapraz bağlanması sırasıyla DNA hasarı ve hücre
ölümü ile sonuçlanır.
• Saldırıya en açık DNA nükleofili guaninin 7 numaralı azotudur.
 1.1. Azotlu
Hardallar

• DNA’ya çapraz bağlanan ilaçların arasında azotlu

hardallar da vardır.
• Bis-2-kloro alkil amin yapısı taşırlar.
• Klorun bağlı karbon atomu elektrofilik karaktedir bu
nedenle guanin N7 nükleofilinin atağına açıktır.
• Mekanizma yandaki gibidir.
• Azotlu hardallar bis-2-kloroalkilamin yapısındadırlar. Ve sulu ortamda
kendiliğinden oldukça elektrofilik özellikli olan kuarterner aziridinyum
iyonu oluştururlar.
• Yapıda iki adet alkil amin yapısı olduğundan iki DNA zincirine
bağlanabilir ve böylece zincirler arası çapraz bağlanma gerçekleşir.
➢Azotlu hardallar bis-2-kloroalkilamin yapısındadırlar. Ve sulu ortamda kendiliğinden
oldukça elektrofilik özellikli olan kuarterner aziridinyum iyonu oluştururlar.
➢Yapıda iki adet alkil amin yapısı olduğundan iki DNA zincirine bağlanabilir ve böylece
zincirler arası çapraz bağlanma gerçekleşir.
• R=metil; neden oral kullanılmaz?
 • Azotlu hardallar ne kadar reaktifse o kadar
toksiktir.
• Bulantı
• Kusma
Yan etkileri • Saç dökülmesi
• Damar dışına çıktıkları zaman doku hasarı (
Damar dışına çıktıkları zaman sodyum
tiyosülfat ile detoksifiye edilirler. )
 Mekloretamin
Bis(2-kloroetil)-metil-amin
1.2. Azotlu hardal ön
ilaçlar
• Siklofosfamit ve ifosfamit CYP2B6 ve
CYP3A4 ile aktive edilen ön ilaçlardır.
• Akrolein, siklofosfamit ve ifosfamit aktivasyonunun bir elektrofilik yan ürünüdür.
• Akrolein sistein artıklarını alkilleyerek mesane hücrelerini öldürür.
• Bunu önlemek için MESNA kullanılır.
• Mesna akrolein ile reaksiyona girerek onu detoksifiye eder.
• Oluşan molekül suda oldukça çok çözünür ve kolayca idrarla atılır.
• Tiyotepa ise kendi halinde aktif olan bir başka DNA çapraz bağlayıcıdır.
 1.3. Nitrozoüreler

• Sitoplazmada 2-kloroetil karbokatyonu

salacak şekilde parçalanır.
• Kloroetil karbokatyonundaki karbonlar
da elektrofilik özelliktedir ve guanin N7
azotu ile reaksiyona girerek DNA çapraz
bağı oluşturur.
1.4. Guanin O6 Metilleyiciler
• Prokarbazin ve triazinler metil
radikali ve metil katyonu
oluşturarak O6 grubunu
metillerler.
1.5. Organoplatin Kompleksleri
• Sulu ortamda aktif dihidrat türevlerine dönüşürler.
2. Topoizomeraz
İnhibitörleri
• Topoizomeraz DNA eşleşmesi için
gereklidir.
• Topoizomeraz inhibitörleri DNA
ayrılmasını uyarır fakat yeniden zincirin
oluşmasını inhibe eder. DNA geri
dönüşümsüz bir şekilde hasarlanır ve
replikasyon yeteneğini kaybeder.
2.1. Kamptotesinler

• Kamptotesinler topoizomeraz I’i hedefler.

• DNA ve Topo1 kompleksini stabilize ederler.
• Oldukça konjuge halka sistemine sahip oldukları için düzlemseldir ve kolayca
ayrılma bölgesine bağlanır.
• Bu sebeple pentasiklik halka sistemi optimum aktivite için oldukça gereklidir.
• C10-fenol grubu aktivite için şarttır. Ester veya amitleri şeklinde ön ilaç
hazırlanabilir.
2.2.
Epipodofilotoksinler

Etopozit

• Topo II a’yı inhibe ederler. Komplekse

değil yalnızca enzime bağlanırlar.
• DNA ayrılmasını uyarırlar ancak
yeniden birleşmeyi inhibe ederler.
Böylece DNA işlevini yitirmiş olur.

Tenipozit
• Kateşolun elektrofilik orto-
kinona oksidasyonu hastaları
tedavi sonrası iki yıl içinde
ilaçla indüklenen akut myeloit
lösemi riskine sokar.
3. Antibiyotikler
3.1. Antrasiklinler

• Çoğu topo II a inhibitörüdür. DNA

enzim kompleksine bağlanırlar.
• DNA interşelasyonu üçlü kompleks
oluşumuna öncülük eder.
• Antrasiklinler sübstitüe antrasiklinon
halka sistemi ve donozamin şekeri
içeren glukozitlerdir. Her iki yapı da
gereklidir.
Antrasiklinlerin
Metabolizması ve İlişkili
Miyokardiyal Toksisite
• Katalaz enzimi hidrojen peroksit
molekülünü su ve oksijene dönüştürür.
• Katalazı olmayan hücrelerde hidrojen
peroksit oldukça yıkıcıdır.
• Miyokardiyum katalazdan yoksundur. Bu
sebeple antrasiklinler kalpte serbest
radikal hasarına neden olurlar. Bu durum
akut veya kronik olabilir.
• Bunu önlemek üzere ilaç
uygulanmasından yarım saat önce demir
iyonunu tutan deksrazoksan verilir.
Kimyasal Not ;)

• Antrasiklinlerin yüsek derecede

konjuge yapısı nedeniyle (rubin
yapısı) kırmızı-turuncu renkte
gözlenir.
• İdrarla atılan metabolitler de kırmızı
renkte görülür.
• Bu nedenle hasta bu rengin doğal
olduğu, bir kanama belirtisi
olmadığı konusunda uyarılmalıdır.
 3.2.Antrasendionlar

• Aromatik halka sistemleri ile

DNA’yı interşelasyona uğratırlar.
• (Daktinomisin)
4.Antimetabolitler
Antimetabolitler hücresel prekürsör moleküllere oldukça benzer ilaç
molekülleridir.

Ancak yapılarındaki bazı farklılıklarla patolojik koşulları değiştirebilirler.

Antimetabolitlerin bir çoğu nükleik asit biyosentezini inhibe ederek etki

gösterirler.

Antimetabolit grubundaki ilaçlardan bazıları; pürin analogları, pirimidin

analogları ve folatlardır.
 • Pirimidin türevi olan 5-Florourasil (5-
FU), uradinden hareketle timidin
sentezini bloke etmek üzere
tasarlanmıştır.
4.1. Pirimidin • 5 numaralı konumdaki hidrojenin, flor
ile değiştirilmesi bu ilaç molekülünü
Analogları antimetabolit yapan önemli yapısal
farktır.
• Timidin sentezi bloke olduğı için DNA
sentezi durur.
 4.1.1. 5-FU

• 5-FU nükleotid formuna dönüştürülerek aktive edilen bir ön ilaçtır.

• Aktif formu, 5-floro-2-deoksiüridilik asittir. (5-FdUMP)
4.1.2. Kapesitabin

• Karbamat türevi olan kapesitabin, biyotransformasyon ile 5-FU’e dönüşen bir ilaç
molekülüdür.
4.1.3. Sitarabin ve
Gemsitabin

• Sitozin yapısının temel alındığı sitarabin ve gemsitabin moleküllerinde ise şeker

kısmında değişiklikler yapılarak antimetabolit aktivite sağlanmıştır.
• Gemsitabinde C2’de flor atomları bulunmaktadır.
• Sitarabin molekülünde ise C2-OH grubu epimerize edilmiştir. Epi-OH grubu
sayesinde DNA yapısına girer ancak zincir uzamasını yavaşlatır.
 • Pürin analoğu antimetabolitlerin dizaynı guanin ve
hipoksantindeki 6-OH grubunun -SH grubu ile
değiştirilmesiyle başlamıştır.
4.2. Pürin
Analogları
4.2.1 • Hipoksantinin 6-tiyol analogudur.
6-Merkaptopürin • Pürin biyosentezinin erken inhibitörüdür.

(6-MP)
 • Guaninin 6-merkapto analogudur.
4.2.2. • Antineoplastik aktivitesi 6-MP’ye
göre daha yüksektir.
Tiyoguanine (6-TG) • 6-MP gibi aktivasyona uğrar.
• Klasik pürin antimetabolitlerinin inaktivasyon yolu 6-merkapto grubunun metilasyonudur.
• Metilasyon ardından ksantin oksidaz enzimi ile oksidasyon gerçekleşir ve ilaç inaktive olur.
• Ksantin oksidaz inhibitörü allopurinol pürin antimetabolitleri ile birlikte antikanser
tedavide kullanılır.
 4.2.3. Vidarabin

• Adenin arabinozit yapısı taşır. Ancak

şekerin C2 konumunda epimerizasyon
konusudur. Bu sebeple DNA polimeraz
inhibitörü olarak görev yapar.
• Bu özelliği nedeni ile antikanser
kullanımının yanısıra antiviral olarak da
kullanılır.
• 2-floro türevinin adı fludarabindir.
• 2-kloro türevinin adı ise kladribindir.
4.3. Folat
Analogları
 4.3.1. Metotreksat

• Metotreksat, klasik folat antimetabolitidir.

• PABA yapısı üzerindeki azotun N-metilasyonu
ve pteridin halkası üzerindeki hidroksil
grubunun amin grubuyla değiştirilmesiyle
geliştirilmiştir.
• Hidroksil grubunun amin ile değiştirilmesi
bazikliği artırarak reseptör afinitesine katkıda
bulunmuştur. (????)
5. Protein
Kinaz
İnhibitörleri
 • Büyüme faktörleri ve hücre sinyalizasyonu ile
ilgili bilgiler arttıkça yeni tedavi seçenekleri
Protein Kinaz ortaya çıkmıştır.
• Tirozin kinaz inhibitörleri ATP ile yarışarak etki
İnhibitörleri gösterirler.
5.1. İmatinib
• Tirozin kinaza oldukça
yüksek afinite ile bağlanır
ve inaktif konformasyonu
stabilize eder.
• Tedavide kullanılan ilk
tirozin kinaz inhibitörüdür.
• 2-fenilaminopirimidin
farmakoforu taşır.
6. Vinka
Alkaloitleri
Vinka alkaloitleri
• Vinka alkaloitleri Catharanthus roseus
yapraklarından elde edilir.
• İlk kullanım amacı hipoglisemik etkisi olsa
da ilerleyen zamanlarda antineoplastik etkisi
de bulunmuştur.
• Hücre içerisinde biriktiği için intraselüler
konsantrasyonu extraselüler
konsantrasyonunda 5-500 kat daha fazladır.
• Hücreye girdiği zaman mitoz bölünmeyi
önler.
7. Taksanlar
Taksanlar

• Taksanlar (taksol) National Cancer

Institute tarafından yapılan doğal
kaynaklı antikanser ajan araştırmaları
sırasında 1960 yılında bulunmuştur.
• Taksanlar tubuline, vinka alkaloitlerinin
bağlandığı bölgeden farklı bölgeye
bağlanır.
8. Hormon
Terapisi
Hormon terapisi
• Bazı tümörler hormon bağımlı olarak gelişirler ve hormon tedavisine cevap verir.
• Östrojenler, androjenler, projestinler ve glukokortikoitleri içeren steroit hormonlar
bazı dokularda hücre çoğalmasını (transkripsiyonu) artırırlar.
• Meme, testis, ovaryum, prostat, serviks, endometriyum, lenfoma ve troit
kanserlerinin tedavisinde bu ilaçlar kullanılabilir.
8.1.
Antiöstrojenler

• Tamoksifen nonsteroidal selektif östrojen reseptör modülatörüdür. (SERM).

• DNA transkripsiyonunu azaltır.
8.2. Aromataz
İnhibitörleri

• Anastrazol nonsteroidal aromataz inhibitörüdür.

• Androjenin östrojene dönüşümünü bloke ederek, plazma östrojen seviyesini düşürür.
8.3.
Antiandrojenler

• Androjen reseptör antagonisti olarak etki ederler.

• Testosteronun reseptörüne bağlanmasını bloke eder etki gösterir.
9.
İmmunoterapi
İmmunoterapi

• Bağışıklık sisteminin stimüle edilmesi kanser tedavisinde uygulanan ve olumlu sonuç alınan
yöntemlerdendir.
• Lösemi ve malign melanomada iyi sonuçlar alınmıştır.
• İnterferon Alfa-2a
• İnterferon Alfa-2b
• İnterferon Alfa-n3
• Aldeslökin
9.1. Talidomit

• Tümör nekrozis faktör alfa (TNF-alfa) inhibitörüdür.

• Kontrolsüz hücre büyümesini kontrol altına alır.
• Anjiyogenezisi engeller.
10.
Monoklonal
Antibadiler
Monoklonal antibadiler

• Monoklonal antikorların kanser immunterapisinde etki mekanizması iki ana prensibe

dayanmaktadır;
• Kanser hücrelerinin bölünme ve anjiyogenezde kullandıkları sinyal yolaklarını
harekete geçiren faktörlerin ve reseptörlerin antikor bağlanmasıyla inhibe edilmesi,
• Antikor bağımlı hücresel sitotoksisite
Monoklonal
antibadi elde
edilişi
Monoklonal antibadiler
• Trastuzumab
• Rituksimab
• Gemtuzumab
• Bevacizumab
• Alemtuzumab
• Setuksimab
• .
• .
• .
 • Foye Medisinal Kimya
Kaynaklar
• Wilson and Gisvold’s textbook of Organic, Medicinal
and Pharmaceutical Chemistry