Tác dụng không mong muốn của nhóm

Thực trạng và cách phòng ngừa

PGS. TS. Nguyễn Tuấn Dũng

Bài trình bày thế hiện quan điểm cá nhân và không phản ánh quan điểm của
đơn vị tài trợ cũng như không khuyến cáo sử dụng thuốc khác với thông tin
kê toa được Bộ Y tế Việt Nam phê duyệt. Trước khi kê đơn, vui lòng tham
khảo tờ Hướng dẫn sử dụng thuốc đã được phê duyệt

Disclaimer: The content herein reflect the presenter’s own opinions and do
not reflect the opinions or position of the pharmaceutical group or its
affiliates, do not recommend the use of any product in any manner different
from that described in the prescribing information. Before prescribing any
products, please consult the local prescribing information available
 NỘI DUNG

1. Vai trò của bisphosphonate trong điều trị bệnh loãng xương
2. Phản ứng có hại của bisphosphonate và cách phòng tránh

These slides are intended to provide general educational information and are not intended to convey legal advice
 
Vị trí của bisphosphonate trong điều trị bệnh loãng xương
 Cân bằng nội môi và quá trình tái tạo xương

Bone Bank Deposits and Withdrawals .

Xương là một mô phức hợp, bao gồm các tinh thể khoáng vô cơ và các thành phần hữu cơ đại diện
là các tế bào xương, tế bào tủy xương, protein nền ngoại bào, lipid và nước.

Tế bào tạo xương và tế bào hủy xương đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi
của xương và các quá trình tái tạo xương; hoạt động trao đổi chất của chúng được điều hòa bởi
các tác động tại chỗ và toàn thân, bao gồm các yếu tố cơ học, nội tiết và miễn dịch.

https://www.mdpi.com/1422-0067/21/10/3679/htm
https://www.aranahillsphysiotherapy.com.au/osteoporosis-and-exercise/
 Các yếu tố ảnh hưởng đến khối lượng xương đĩnh
PBM (Peak bone mass)

https://slideplayer.com/slide/15779667/
 Những thay đổi về cấu trúc dẫn đến loãng xương theo tuổi tác

Addolorata Corrado - Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3679

 Biện pháp dùng thuốc và không dùng thuốc

CƠ ĐỊA / DI TRUYỀN
• Nữ giới
• Xương mỏng / khối lượng đỉnh thấp
• Sắc dân da trắng, châu Á
• Tiền căn gia đình có gãy xương
SINH LÝ / BỆNH LÝ / THUỐC SỬ DỤNG
• Mãn kinh
• RLKN, mãn kinh sớm
• Dùng Glucocorticoid, T4,T3, GnRH
NẾP SỐNG
• Hút thuốc
• Nghiện rượu
• Ít vận động
DINH DƯỠNG
• Calcium thấp
• Thiếu Vitamin D
• Thừa Vitamin

https://www.straighthealthcare.com/osteoporosis.html
 Pyrophosphat (PPi), là sản phẩm
phụ của quá trình trao đổi chất của
tế bào.

Pyrophosphat ức chế quá trình

khoáng hóa trong máu, nước tiểu và
không thể thâm nhập vào bên trong
xương vì bị phá hủy bởi alkalin
phosphatase / tế bào lót

https://i0.wp.com/dobiohacking.com/wp-content/uploads/2020/08/ATP-ADP-AMP-Metabolism.jpg?ssl=1
 Cấu trúc hóa học của pyrophosphate & bisphosphonate

Adela Cristina Lazar - Rev.Chim.(Bucharest)♦68♦No. 2 ♦2017 / https://www.pngwing.com/en/free-png-idstz

 Phân bố của bisphosphonate trong máu và trong xương

http://eknygos.lsmuni.lt/springer/546/33-70.pdf
 Cơ chế liên kết với
Ca++ / HAP xương
và cơ chế sinh
chuyển hóa của
Bisphosphonate

Pazianas M,- J Bone Miner Res. 2010

Bone mineral binding Biochemical mechanism
 Khung cơ bản của bisphosphonate và các nhóm thế R1, R2
Lưu hành tại Mỹ

Non N-BPs

Alkyl-amino BPs

Heterocyclic
N-BPs

E.V. Giger et al. / Journal of Controlled Release 167 (2013) 175–188

 So sánh hoạt lực của các thuốc bisphosphonates
Anti-resorptive potency of different bisphosphonates

DRUG POTENCY
etidronate 1
clodronate 10
tiludronate 10
pamidronate 100
alendronate 1000
risedronate 5000
ibandronate 10000

M. Aapro - Annals of Oncology 19: 420–432, 2008

 Khung cơ bản của bisphosphonate và các nhóm thế R1, R2
Lưu hành tại Mỹ

PAMIDRONATE

E.V. Giger et al. / Journal of Controlled Release 167 (2013) 175–188

 Cơ chế tác động của Bisphosphonate

http://eknygos.lsmuni.lt/springer/546/33-70.pdf
http://eknygos.lsmuni.lt/springer/546/33-70.pdf
 
Phản ứng có hại của thuốc bisphosphonate
 So sánh mức độ an toàn của alendronate so với placebo sau 1 năm và 3 năm sử dụng
Nghiên cứu một năm (*) Nghiên cứu ba năm (*)
Alendronat natri 70 mg Alendronate10 mg / ngày Alendronate 10 mg / ngày Giả dược
mỗi tuần một lần (n = 519) % (n = 370) % (n = 196) % (n = 397) %
Dạ dày-ruột
Đau bụng 3.7 3.0 6.6 4.8
Chứng khó tiêu 2,7 2,2 3.6 3.5
Trào ngược dạ dày 1,9 2,4 2.0 4.3
Buồn nôn 1,9 2,4 3.6 4.0
Căng tức bụng 1,0 1,4 1,0 0.8
Táo bón 0,8 1,6 3.1 1.8
Tiêu chảy 0,6 0,5 3.1 1.8
Chứng khó nuốt 0,4 0,5 1,0 0.0
Đầy hơi 0,4 1,6 2,6 0.5
Viêm dạ dày 0,2 1.1 0,5 1.3
Loét dạ dày 0,0 1.1 0,0 0.0
Loét thực quản 0,0 0,0 1,5 0.0
Cơ xương khớp
Đau cơ xương 2,9 3.2 4.1 2.5
Chuột rút cơ bắp 0,2 1.1 0,0 1.0
Thần kinh
Đau đầu 0,4 0,3 2,6 1.5

(*) BN nữ mãn kinh bị loãng xương

https://www.medicines.org.uk/emc/product/2728/smpc
Agnieszka Wiesner - Foods 2021, 10, 720. https://doi.org/10.3390/foods10040720
 Công cụ truy cập dữ liệu / internet

Agnieszka Wiesner - Foods 2021, 10, 720. https://doi.org/10.3390/foods10040720

 Bisphosphonate >< multivalent cations

Bisphosphonate đường uống là tác nhân tạo thành muối với các cation đa hóa
trị có trong thực phẩm, thực phẩm chức năng, thuốc (antacid) và nước khoáng
Pazianas - Ther. Clin. Risk Manag. 2013,

Các phức chelate này không hòa tan ở pH> 5, và do đó, bisphosphonat không
thể được hấp thu trong ruột .
Gertz, B.J - Clin. Pharmacol. Ther. 1995, 58, 288–29
Bisphosphonate đường uống, khoảng thời gian tối thiểu được khuyến nghị từ
khi uống bisphosphonate đến khi sử dụng vitamin, thực phẩm chức năng hoặc
thuốc trung hòa acid dịch vị, có chứa các cation đa hóa trị như Ca, Al, Mg,
Cr,…thay đổi từ ít nhất 30 phút đến 2 giờ, tùy thuộc vào loại thuốc, trong khi ít
nhất 2 giờ kéo dài đối với các chế phẩm sắt.
Ferracru (Norgine B.V.). Product Characteristics. 2021
 Calci / polyvalent cations >< Bisphosphonate đường uống

❑ Ca và các kim loại đa hóa trị (polyvalent cations) làm giảm

sinh khả dụng của Bisphosphonate đường uống
do tạo PHỨC CHELATE không tan
❑ Xử trí : nên uống các thuốc này cách xa Bisphosphonate
đường uống tối thiểu 30 phút đến 2 giờ
(Drugs.com)

Biphosphonate polyvalent cations

https://www.drugs.com/interactions-check.php?drug_list=116-0,2917-13737
Tương tác với thực phẩm
Để thuốc alendronate phát huy hiệu quả

1. Uống ít nhất 30 phút trước bữa ăn sáng khi bụng

trống với một cốc nước lọc đầy (ít nhất là 200 ml).
(đồ ăn thức uống có thể làm giảm sự hấp thu
thuốc, kể cả nước khoáng)
2. Nuốt nguyên viên, không nghiền nát hoặc nhai
viên thuốc, cũng không để viên thuốc tan trong
miệng vì có thể gây loét hầu họng.
3. Không nên nằm ngay sau khi uống, ít nhất 30
phút sau khi uống alendronate để thuốc nhanh
chóng được hấp thu tại dạ dày
4. Không nên uống thuốc trước khi đi ngủ
DR (Delayed-Release) v.s IR (Immediate-Release)

Công thức risedronate 35mg DR – viên bao trong ruột

tác dụng chậm được phát triển với việc bổ sung acid
etylendiamintetraacetic (EDTA), chất này sẽ chelat hóa
các ion kim loại.
→ Các cation hóa trị 2 và 3 trong thực phẩm có thể
được ưu tiên liên kết bởi EDTA thay vì risedronate
→ Giảm ảnh hưởng của thức ăn và cải thiện sinh khả
dụng của risedronate, khi so sánh với công thức IR
 Nguyên nhân bệnh nhân thiếu tuân thủ sử dụng thuốc

International Osteoporosis Foundation. The adherence gap: why osteoporosis patients don’t continue with treatment.
http://www.iofbonehealth.org/sites/default/files/PDFs/adherence_gap_ report_2005.pdf. Accessed September 12, 2013.
NSAID + Bisphosphonate

NSAID và alendronate đều có tác

dụng phụ trên dạ dày

NSAID và alendronate đều có tác dụng phụ

trên thận
Suy giảm chức năng thận : làm tăng đào thải
calci
 Zoledronate

BN SUY THẬN BN SUY GAN NGƯỜI ≥ 65 TUỔI TRẺ EM

▪ Chống chỉ định ở những Không cần Không cần điều Không sử dụng vì
bệnh nhân có độ thanh điều chỉnh liều chỉnh liều vì sinh khả thiếu dữ liệu
thải creatinin <35 ml / phút. dụng, phân bố và thải lâm sàng
trừ tương tự nhau ở
▪ Không cần điều chỉnh liều bệnh nhân cao tuổi và
ở bệnh nhân có độ thanh đối tượng trẻ tuổi.
thải creatinin ≥ 35 ml /
phút.

https://www.medicines.org.uk/emc/product/210/smpc#FORM
 Hoại tử xương hàm ONJ
Đánh giá dựa trên tình huống về hoại tử xương hàm (ONJ)
bởi “Lực lượng đặc nhiệm quốc tế” - the International Task
Force được hỗ trợ bởi 14 hiệp hội quốc tế và đạt được sự
đồng thuận từ đại diện của các hiệp hội đa ngành này.

Tần suất xảy ra hoại tử xương hàm ONJ

❑ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ bằng bisphosphonate (BP) hoặc

denosumab liều cao ước tính khoảng 1% –15%

❑ ĐIỀU TRỊ LOÃNG XƯƠNG liều thấp BP hoặc denosumab

ước tính là 0,001% – 0,01%
GIẢI PHÁP khuyến nghị bởi LL đặc nhiệm

1. ONJ có thể được giảm bớt bằng cách tối ưu hóa vệ sinh răng miệng và
sử dụng kháng sinh tại chỗ / toàn thân thích hợp.

2. Nên được kiểm soát bệnh nha chu, trước khi bắt đầu điều trị ung thư
bằng BP hoặc denosumab.

3. Teriparatide có thể hữu ích trong việc chữa lành các tổn thương ONJ và
có thể được xem xét ở những bệnh nhân loãng xương có nguy cơ gãy
xương cao nếu không có chống chỉ định.

4. sau khi chữa lành các tổn thương ONJ, nên tiếp tục liệu pháp BP hoặc
denosumab, chưa có báo cáo về sự tái phát cục bộ sau đó.
 TÓM TẮT

1. Vai trò của bisphosphosnate trong điều trị bệnh loãng xương
2/ Phản ứng có hại của bisphosphosnate và cách phòng tránh

Cách sử dụng NSAID + BP ONJ

Ung thư : 1-15%

Loãng xương : 0.001 – 0.01%
Cảm ơn sự chú ý theo dõi