KEMİĞİN METABOLİK

HASTALIKLARI
• Kemik metabolizması erken erişkin dönemde tepe noktasına ulaşır
• Tepe noktası:
-herediter faktörlerden
-kemik metabolizması ile ilgili genlerin polimorfizminden
-fiziksel aktivite
-kas gücü
-diyet
-hormonal durum
• Tepe noktasına erişildikten sonra, yapım ve yıkım devam eder
• Yapım, yıkımın gerisinde kalır
• Kemik kitlesinin her yıl %0,7 si kaybolur
OSTEOPENİ ve OSTEOPOROZ
• Osteopeni azalmış kemik kitlesi
• Osteoporoz, kırık riskini önemli ölçüde arttıracak kadar ciddi
osteopeniyi tanımlar
• Radyolojik olarak osteoporoz, kemik kitlesi ortalamasının en az 2,5
standart sapma altında olması
• Osteopeni ise ortalamanın 1-2,5 standart sapma altında olmasıdır
• Bozukluk belli bir bölgede ya da yaygın olabilir
 OSTEOPENİ ve OSTEOPOROZ
• Primer (çoğunluğu primer) ya da sekonder olabilir
• İlişkili klinik durumlar:
-hipertiroidi
-gastrointestinal bozukluklar (malnutrisyon)
-ilaçlar (kortikosteroidler) (osteoblast aktivitesini azaltır)
OSTEOPENİ ve OSTEOPOROZ
• Kemiklerde yaşa bağlı görülen değişiklikler:
• Osteoblastların çoğalma ve biyosentez potansiyeli, büyüme
faktörlerine yanıtları azalır
• Bunun sonucunda kemik yapma kapasitesi azalır
• Bu durum senil osteoporoz olarak bilinir
• Düşük döngülü osteoporoz olarak kategorize edilir
 OSTEOPENİ ve OSTEOPOROZ
• Azalmış fiziksel aktivite:
• Fiziksel aktivitenin azalması senil osteoporoza katkıda bulunur
• Mekanik kuvvetler, kemiğin yeniden biçimlenmesini uyarır
• Egzersizin türü önemlidir
• Özellikle ağırlık egzersizleri daha etkin uyarı sağlar
• Hareketsiz ya da felçli bir uzuvda meydana gelen kemik kaybı bu
duruma örnektir
OSTEOPENİ ve OSTEOPOROZ
• Genetik faktörler:
• Tek gen bozuklukları (LRP5 mutasyonları) (osteoporoz olgularının çok
az bir kısmında)
• WNT sinyal yolağı genlerinin polimorfizmleri de osteoporoz ile
ilişkilidir
OSTEOPENİ ve OSTEOPOROZ
• Diyetteki kalsiyum durumu
-Adolesanların (özellikle kızların
diyetteki kalsiyum alımı düşüktür
-Bu durum kemik kitlesinin
tepe noktasını kısıtlar
OSTEOPENİ ve OSTEOPOROZ
• Hormonal etkiler:
• -menopoz sonrası dekadda yıllık kemik kaybı, kortikal kemiğin %2 si,
medüller kemiğin %9u kadar olabilir
• -östrojen yetersizliği en önemli rolü oynar
• -postmenopozal kadınların %40 ında osteoporoz gelişir
• -östrojenin azalmasına bağlı kemik yıkımı yanında yapım da artar
• -yıkım, yapımdan fazla olduğundan yüksek döngülü osteoporoz
görülür
OSTEOPENİ ve OSTEOPOROZ
• Hormonal etkiler:
• Azalmış östrojen, monositlerden inflamatuar sitokin salınımını
arttırabilir
• Sitokinler, osteoklast etkinliğini arttırır
• IL-6, TNF-alfa ve IL-1 gibi sitokinler de postmenopozal osteoporozda
etkilidir
OSTEOPENİ ve OSTEOPOROZ
• Histolojik olarak kemik kitlesi normal görünümdedir ancak yoğunluğu
azalmıştır
• Tüm vücut etkilenmiş olmasına rağmen bazı kemiklerde daha ağır
tutulum görülür
• Özellikle yüzey alanı fazla olan kemikler etkilenir
• Trabeküller incelir ve birbiriyle bağlantısını kaybeder
• Zamanla mikrofraktürler oluşur
• Zamanla çökme kırıklarına ilerler
‘serbest yüzen trabekül’
OSTEOPENİ ve OSTEOPOROZ
• Klinik bulgular hangi kemiğin tutulduğuna bağlıdır
• Torasik ve lomber bölgelerdeki kırıklar sıklıkla ağrılıdır
• Çok sayıda vertebra kırığı; boy kısalması, lomber lordoz ve kifoskolyoz
gibi şekil bozukluklarına neden olur
• Vertebra kırıkları, femur boynu ya da pelvis kırıkları hareketsizliğe
neden olur (pulmoner emboli ve pnömoni komplikasyonlar)
OSTEOPENİ ve OSTEOPOROZ
• Osteoporoz, düz grafilerde kolaylıkla saptanamaz
• Kan kalsiyum, fosfor ya da alkalen fosfataz seviyelerinin ölçülmesi
tanısal değildir
• Biyopsi nadiren yapılır
• Kemik kaybını en iyi değerlendiren yöntemlerden biri; x-ışını
absorbtiometrisi ve kantitatif bilgisayarlı tomografi gibi kemik
dansitesini ölçen özel radyografik tekniklerdir
OSTEOPENİ ve OSTEOPOROZ
• Senil ve postmenopozal osteoporozun önlenmesi ve tedavisi;
-egzersiz
-uygun kalsiyum ve D vitamini alınması
-yıkımı engelleyen farmakolojik ajanlar (bifosfonatlar)
-osteoklast aktivitesini azaltır
-osteoklast apoptozuna neden olur
-anti RANKL antikoru Denosumab
-menopozal hormon tedavisi (tromboz riskini arttırabilir)
RAŞİTİZM ve OSTEOMALAZİ
• D vitamini yetersizliği ya da metabolizmasının anormalliğine bağlı
klinik tablolardır
• Raşitizm: büyüme kıkırdaklarında kemik üretiminin aksadığı,
çocukluk çağında görülen şeklidir
• Osteomalazi : hastalığın, yeniden biçimlenme sırasında oluşan
kemiğin, az mineralize olduğu erişkin tipidir
• Temel problem: mineralizasyonun bozulması ve mineralize olmayan
matriksin birikmesidir
• D vitamini;
-kemik mineralizasyonu
-nöromüsküler iletimi desteklemek için yeterli plazma kalsiyum ve
fosfor seviyelerinin korunması
-ekstrasellüler sıvı kompartmanında iyonize kalsiyum
konsantrasyonunun korunmasını sağlar
• serum kalsiyum düzeyi düştüğünde paratiroid hormon salgılanması
ile hızla düzeltilir
• D vitamini:
- İnsanlar için en önemli D vitamini kaynağı güneş ya da yapay UV
etkisiyle; 7-dehidrokolesterol den kolekalsiferol (D3) oluşmasıdır
- D vitaminin %90 ı fotokimyasal olarak üretilir
- Az bir kısmı ise; derin deniz balıkları, bitki (ergosterol), tahıl
kaynaklıdır
• D vitamini Metabolizması:
1. Bağırsaklarda yağlarla birlikte emilmesi ya da derideki
prekürsörlerden (7-dehidrokolesterol) sentezi
2. Plazma alfa-globülin e bağlanarak karaciğere taşınma
3. Karaciğerde 25-hidroksilaz ile 25-hidroksivitamin D ye dönüşüm
4. Böbrekteki alfa1-hidroksilaz ile 1,25-dihidroksivitamin D ye
dönüşüm
• D vitamini Metabolizması
• Böbrekte 1,25-dihidroksivitamin D üretimi 3 mekanizma ile düzenlenir
-hipokalsemi: PTH salgılanması uyarılır---alfa-1 hidroksilazı aktive eder
-hipofosfatemi: alfa1-hidroksilazı doğrudan aktive eder
-1,25-dihidroksivitamin D düzeyinin artması ise alfa1- hidroksilazı
inhibe eder
• D vitamini fonksiyonları:
-düzenleyici DNA dizilerine bağlanır ve hedef genlerin transkripsiyonu
indükler
-1,25-dihidroksivitamin D reseptörleri nukleuslu hücrelerin çoğunda
bulunur
-en iyi bilinen fonksiyonu, plazma kalsiyum ve fosfor seviyelerinin
korunmasıdır
• D vitaminini aktif formu;
-kalsiyumun intestinal emilimini artttırır
-renal distal tubuluslerde kalsiyum emilimini uyarır
-kan kalsiyum düzeyinin regülasyonunda PTH ile birlikte görev alır
-kemiğin mineralizasyonunu destekler (osteoblastların kalsiyum
bağlayıcı protein (osteokalsin) sentezlemesini uyarır)
• ! PTH ile birlikte kalsiyum ve fosforun kemikten emilimini arttırır
• ! Diğer yandan, normokalsemik durumlarda, epifiz kıkırdak ve
osteoid matrikste kalsiyum birikimini sağlar
D VİTAMİNİ EKSİKLİĞİ
D VİTAMİNİ EKSİKLİĞİ
• D vitamini eksikliği, büyümekte olan çocuklarda raşitizme,
• Yetişkinlerde osteomalaziye neden olur
• Kalsiyum ve D vitamini eksik diyetlerden ve sınırlı güneş ışığına
maruz kalmaktan kaynaklanabilir
• Böbrek hastalıkları da fosfat kaybı ve 1,25-dihidroksivitamin D
sentezinde azalmaya neden olarak raşitizm ve osteomalaziye neden
olabilir
• Malabsobsiyon (yağda eriyen vitamin)
• Raşitizm ve osteomalazide temel sorun, mineralize olmayan kemik
matriksi fazlalığıdır
• Büyümekte olan kemiklerde epifizin yetersiz kalsifikasyonu sonucu
enkondral kemik büyümesi bozulur (uzun tubuler kemiklerin
oluşumu)
• Yetersiz kalsifikasyon sonucu, kıkırdak hücreleri olgunlaşamaz ve
kıkırdakta aşırı büyüme ile sonuçlanır
• Yetersiz mineralize kemikler üzerinde mikrokırıklar
• Gelişen kemikte yapısal sertliğin kaybından kaynaklanan iskelette
deformasyon
 deformiteler
• Oksipital kemiklerde düzleşme
• Kraniotabes
• Frontal çıkıntı
• Raşitik teşbih
• Güvercin göğüs deformitesi
• Uzun kemiklerde eğrilik
 toksisite
• Oral alım hipervitaminoza neden olabilir
• Organlarda metastatik kalsifikasyona neden olur
• Kemik ağrısı ve hiperkalsemi
• Yüksek dozlarda rodentisid
 HİPERPARATİROİDİ
• PTH aşırı üretimi----osteoklast aktivitesinde artış
• Kemik yıkımı ve osteopeni
• Tüm vücut etkilenir
• Falankslar, vertebralar ve femur proksimali daha belirgin etkilenir
• Erişkin yaşlarda hiperparatiroidi daha fazla görülür
• Multiple nöroendokrin neoplazi (MEN1 ve 2A) komponenti olarak ise
daha genç yaşlarda görülür
HİPERPARATİROİDİ
• Paratiroid hormonu:
-osteoklast aktivasyonu
-kalsiyum mobilizasyonu
-renal tübüllerde artmış kalsiyum tutulumu
-fosfatların idrarla atılımının artması
-böbreklerde aktif vitamin D (1,25 (OH)-D) sentezinin artması
-Aktif D vitamini bağırsaklardan kalsiyum emilimini arttırır
-sonuçta serum kalsiyum düzeyi artar
HİPERPARATİROİDİ
• Paratiroid hormonu:
• Serum kalsiyum düzeyinin artması, normal koşullarda paratiroid
hormonu üretimini baskılar
• Paratiroid bezinden otonom salgılama (primer hiperparatiroidi) ya da
alttaki böbrek hastalığı zemininde (sekonder hiperparatiroidi)
durumlarında hormon üretimi baskılanmaz
HİPERPARATİROİDİ
• Tedavi edilmemiş primer hiperparatiroidi, birbiri ile ilişkili üç iskelet
anormalliği gösterir
-osteoporoz:
- osteoklastlar, uzun eksen boyunca tüneller açarak trabekülleri ikiye
ayırır (dissekan osteitis)
-ilik mesafelerinin yerini fibrovasküler doku alır
-kahve rengi tümörler
-kemik kaybına yanıt olarak toplanan makrofajlar ve fibröz doku
‘kahverengi tümör’ olarak bilinen reaktif bağ dokuyu oluşturur (damarlanma
artışı, kanama, hemosiderin birikimi)
-Osteoitis fibroza sistika
 HİPERPARATİROİDİ
• Kemik kitlesi azaldıkça giderek sıklaşan kırıklar
• Kemiklerde şekil bozuklukları
• Eklem problemleri
• Rutin kan testleriyle erken tanınabilir
• PTH düzeylerinin normale dönmesi, kemik değişikliklerini tümüyle
tersine çevirebilir
• Sekonder hiperparatiroidide iskelet anormallikleri daha hafiftir
PAGET HASTALIĞI (OSTEOİTİS DEFORMANS)
• Düzensiz ve yapısal olarak sağlam olmayan, artmış kemik kitlesi
• Ardışık 3 evresi vardır
-başlangıçtaki osteolitik evre
-mikst osteoblastik-osteoklastik aktivite (osteoblastik aktivite baskınlığı
ile sonlanır)
-aktivitenin tükendiği nihai durgun osteosklerotik evre
PAGET HASTALIĞI (OSTEOİTİS DEFORMANS)
• Genellikle genç erişkinlikte başlar
• Hem genetik hem de çevresel faktörlerle ilişkilidir
• Ailesel olanların %50 sinde, sporadik olguların ise %10 unda SQSTM1
geninde mutasyon bulunur
• Bu mutasyonlar NF-kB nin aktivitesini arttırır (sonuçta osteoklast
aktivitesi artar)
• Bazı juvenil formlarda RANK aktive edici ya da OPG inaktive edici
mutasyonlar görülür
PAGET HASTALIĞI (OSTEOİTİS DEFORMANS)
• Histolojik olarak karakteristik özelliği; sklerotik evrede görülen
mozaik paternine sahip lamellar kemiktir
• Lamellar kemik parçalarını birleştiren belirgin sement hatları ile yap-
boz benzeri görünüm meydana gelir
• Sklerotik evrede kemik kalınlaşır
• Ancak yapısal stabilite olmadığından deformasyon ve kırılma eğilimi
görülür
• Diğer evrelerdeki bulgular spesifik değildir
• Litik evrede çok sayıda osteoklast ve resobsiyon çukurları görülür
 PAGET HASTALIĞI (OSTEOİTİS DEFORMANS)
• Vakaların %15 i monostotik
• Kalan kısmı poliostotik
• Özellikle aksiyel iskelet ve proksimal femur tutulur
• Çoğu olgu asemptomatiktir. Radyoloji ile rastlantısal olarak bulunur
• Ağrı sık görülür (mikrofraktürler, spinal ya da kraniyal sinir köklerini
sıkıştıran kemik büyümesi nedeniyle)
• Kraniyofasyal iskeletin büyümesi, leontiasis ossea (arslan yüzü) neden
olur
PAGET HASTALIĞI (OSTEOİTİS DEFORMANS)
• Üzerine binen ağırlık, femur ve tibialarda öne doğru yaylanmaya
neden olur
• Tebeşir tipi kırıklar da sık görülen komplikasyonlardandır
• Omurgada kompresyon kırıkları, buna bağlı omurilik hasarı ve kifoz
görülür
• Çoğu hastada serum kalsiyum ve fosfor normal olduğu halde alkalen
fosfat yüksektir
 PAGET HASTALIĞI (OSTEOİTİS DEFORMANS)
• Çeşitli tümör ve tümör benzeri durumlar gelişebilir
• Poliostotik tutulumda, osteosarkom gelişme riski daha yüksektir
• Hayatı tehdit eden bir hastalık değildir
• Bireylerin çoğunda belirtiler hafiftir
• Kalsitonin ve bifosfonatlarla tedavi sağlanır
teşekkür ederim…