Organska hemija II

Stereohemija

Biomolekuli

Heterociklična hemija
 Nomenklatura heterocikličnih jedinjenja

Trivijalna imena

Hantzsch-Widman-ova nomenklatura

Supstituciona nomenklatura

http://www.acdlabs.com/iupac/nomenclature/
 Nomenklatura heterocikličnih jedinjenja

Trivijalna imena

O N N N
H H

furan imidazol piridin karbazol

-oko 60 trivijalnih imena prihvaćeno od strane IUPAC

-trivijalna imena ne daju strukturne informacije

 Nomenklatura heterocikličnih jedinjenja

Hantzsch-Widman-ova nomenklatura
-koristi se za ciklična jedinjenja do 10 atoma

oksiran
O

Definiše heteroatom Definiše veličinu

prstena i stepen
nezasićenja
 Nomenklatura heterocikličnih jedinjenja

Hantzsch-Widman-ova nomenklatura

O oksa
S tia
N aza
P fosfa
B bora

Kod označavanja atoma heterocikličnih sistema

brojevima prednost opada od O ka B !!!
 Nomenklatura heterocikličnih jedinjenja

Hantzsch-Widman-ova nomenklatura
Maksimalno
Veličina prstena Zasićeni sisitemi
nezasićenje
-irin (samo za N) -iridin (samo za N)
3
-iren (za S i O) -iran (za S i O)
-et (-etin, jedna C=C) -etidin (samo za N)
4
-etan (za S i O)
-ol (-olin, jedna C=C) -olidin (samo za N)
5
-olan (za S i O)
-in -an (samo za N)
6
-inan (za S i O)
7 -epin -epan
8 -ocin -ocan
9 -onin -onan
10 -ecin -ecan
 Nomenklatura heterocikličnih jedinjenja

Hantzsch-Widman-ova nomenklatura

N O O O
azirin oksiren oksetan oksazol

N O
H

azepin oksepan
 Nomenklatura heterocikličnih jedinjenja

Hantzsch-Widman-ova nomenklatura
Položaj H-atoma
-koristi se kod sistema koji su delimično zasićeni
-H ima prednost u numeraciji atoma

N
O N N
H
2H-azirin
4H-piran 1H-pirol 3H-pirol
(ne 4H-pirol!!)
 Nomenklatura heterocikličnih jedinjenja

Hantzsch-Widman-ova nomenklatura
Delimična nezasićenost
-koristi se ime potpuno nezasićenog jedinjenja uz
dodoatak dihidro, tetrahidro...
-obeležavanje atoma brojevima ide od heteroatoma
prema “hidriranim” atomima

3
N NH 2 2,3-dihidro-1,2,5-tiadiazol
S
1
-položaj dvostruke veze može da se obeleži sa n (n=
broj atoma na kojem je dvostruka veza)
 Nomenklatura heterocikličnih jedinjenja

Hantzsch-Widman-ova nomenklatura
Kondenzovani sistemi
-koristi se trivijalno ime, ako je prihvaćeno
N N

N N
N N HN

-odabere se jedna komponenta kao glavna

a. N-prsten ima prioritet (N>O>S)
b. odabere se sistem sa najvećim brojem prstenova
c. Odabere se komponenta sa većim prstenom
d. Odabere se komponenta sa više heteroatoma
 Nomenklatura heterocikličnih jedinjenja
-odabere se jedna komponenta kao glavna
a. N-prsten ima prioritet (N>O>S)
b. odabere se sistem sa najvećim brojem prstenova
c. Odabere se komponenta sa većim prstenom
d. Odabere se komponenta sa više heteroatoma
glavna komponenta
sporedna komponenta
O N
N
O S N N

H
H S N
O N N N N N N

N O
O N
H
 Nomenklatura heterocikličnih jedinjenja

Hantzsch-Widman-ova nomenklatura
Kondenzovani sistemi
f N a 5 4
N
N e b HN
N 3
N N
d c 1 2
pirimidin imidazol

imidazo[1,5-a]pirimidin
 Nomenklatura heterocikličnih jedinjenja
Supstituciona nomenklatura
-koristi karbocikličnu nomenklaturu uz prefiks za
heteroatom
-najčešće se koristi za biciklične sisiteme
6 4 3
O
7 2
5 O
B 8 1
10
borabenzen 9
1,6-dioksaspiro[4.5]dekan
Petočlana jedinjenja sa jednim heteroatomom

.. X = O, S, NH
X

.. e-par uključen u aromatičnost

X
Petočlana jedinjenja sa jednim heteroatomom

-suficitarna jedinjenja
_

.. _
X X X
+ +

_
X X
+ +
 Petočlana jedinjenja sa jednim heteroatomom

Izračunata elektronska gustina

1.09
_ 1.087
1.2 N
H 1.647

1.0 1.067
1.078
O 1.71
 Pirol

4 3 
5
.. 2 
N
1 ..N ..N
H
1H-pirol 3H-pirol 2H-pirol
 Pirol
Neki prirodni piroli

N Cl
H Cl
OH
Cl
N N NO2
N Cl
H
N N
H OH O

porfirin Prirodni piroli sa antibiotskim dejstvom

Ph COOH Analgetik, jedan od 100 najbolje

N
prodavanih lekova u USA
O

Ketorolac
 Pirol
Dobijanje

Paal-Knorr-ova metoda
O
3
2
R R NH2
1 1 2
R R N R
3
O R

Knorr-ova metoda
O
OH COOMe 1
COOMe
NH2 1 R
1 R O COOMe 1
R R
2
O O 2
N R R
2
N R N
3
2 3
R R 3
R
MeO R
 Pirol
Osobine
Pirol je slaba kiselina pKa 17.5 (pirolidin pKa ~44, anilin pKa ~30).

N _N N
H

_ _
N N N
 Pirol
Osobine
Pirol je vrlo slaba baza
H
H
H
+ + +
N N H N
H H H H
pKa –3.8 pKa –5.9

2H-pirolijum katjon
(najstabilniji oblik)

+
N H
N
H pKa 3.7 H
 Pirol
Reaktivnost
Elektrofilna supstitucija

+
E E E

2 N H +
N H N
+
H
H H H

N
E+
E E
H
H H

3 N
+ +
N
H H

C-2 je reaktivniji
 Pirol
Reaktivnost
Elektrofilna supstitucija

N
H O

Ac2O SnCl4

SO3 HNO3
SO3H NO2
N N Ac2O N
piridin
H H H
 Pirol
Reaktivnost
Reakcije anjona

N COOH
H

t
N R
CO2 N
RX R H

RMgX

N N
H MgX
Reaktivnost zavisi od prirode
metala. Ako je N-metal veza
jonskog karaktera (M = K ili Na)
dobije se N-supstituisan proizvod.
Rastvarač utiče na reaktivnost.
 Pirol
Reaktivnost
Diels-Alder-ova reakcija
H
N

+
N
H

Reaktivnost se povećava prisustvom elektronakceptorske grupe na azotu

COOR
N
COOEt

+ COOEt

N
COOR COOEt COOEt
 Pirol
Reaktivnost
Redukcija i oksidacija

N N N N

H H H H

-pirolin -pirolin -pirolin pirolidin

O OH O
N N N
H H H

O OH

N N
H H
 Benzopirol

NH N
N
H

Indol Izoindol Indolizin

Benzo[b]pirol Benzo[c]pirol
 Benzopirol

R N
H
Ergot alkaloidi
R = OH lizerginska kiselina
N
R = NEt2 LSD
H

LSD (Lysergsäure-diethylamid)
1938, A.Hofmman (Sandoz, Bazel)
 Benzopirol
A.Hofmman
Last Friday, April 16,1943, I was forced to interrupt my work
in the laboratory in the middle of the afternoon and proceed
home, being affected by a remarkable restlessness, combined
with a slight dizziness. At home I lay down and sank into a not
unpleasant intoxicated-like condition, characterized by an
extremely stimulated imagination. In a dreamlike state, with
eyes closed (I found the daylight to be unpleasantly glaring), I
perceived an uninterrupted stream of fantastic pictures,
extraordinary shapes with intense, kaleidoscopic play of
colors. After some two hours this condition faded away.
 Benzopirol
A.Hofmman je ponovio eksperiment na sebi uzimajući
0.25mg supstance.

LSD se veže za dopaminske receptore, adrenoreceptore,

serotoninske receptore

Francis Crick, Jerry Garcia, Bill Gates, Aldous Huxley

 Indol

4 3
5
2
6 N
H
7
1
 Indol

Osobine
H
H

oligomeri
NH
+ H+ +

pKa –3.5

N
H
pKa 17

- H+

_N

Pirol je slaba baza; Kisele osobine su slične osobinama kod alkohola

 Indol

Sinteza
Fischer-ova sinteza
O

AcOH
+
NHNH2 N
H
 Indol

Reaktivnost
Elektrofilne supstitucije
E E
H H

+
N N+
3 H H

N
+
H
2 E
H
N
H

Hemijske osobine indola su slične osobinama pirola

 Indol

Neka jedinjenja
Izatin
O O

O OH
N N
H

-H+
_
O O O

_
O O O
N N N
_
 Indol

Neka jedinjenja
Izatin O
N OH O
NaOH
COOH
O O
N N NH2
H H

Br COOMe
Potrebna su dva Zn
ekvivalenta
RZnBr OH
COOMe
O
N
H

COOMe

O
N
H
 Furan
4 3 
..
5
O
2 O ..
1

O O O CH2 O

2-furil 3-furil 2-furfuril

O

2-furoil
 Furan
Dobijanje

Paal-Knorr-ova reakcija

2 3
2 3 R R
R R +
H
4
1 4
R
1 R
R R O
OO
 Furan
Osobine i reaktivnost

Uticaj induktivnog efekta Uticaj rezonantnog efekta

O

Dipolni momenat (0.7D)

 Furan
Osobine i reaktivnost
Baznost
H H
H H

OH O O
O O
+

H+
O

O H
+
 Furan
Osobine i reaktivnost
Elektrofilna supstitucija

+
E E E
+ +
O H O H O H

O
E E
H H
+ +
O O
 Furan
Osobine i reaktivnost

BuLi CO2

O O Li O COOH
 Furan
Osobine i reaktivnost
Dienske osobine

O O O
O

O O O
O

O
 Furan
Osobine i reaktivnost
Dienske osobine

Ac2O
AcO O NO2
O HNO3 O NO2

N
H2O

O O
 Furan

Derivati

H
O O
tetrahidrofuran O
furfural

Reaguje u većini reakcija

karakterističnih za aldehide
 Furan

Jedinjenja sa furanskim prstenom

O
SH N
O O2N O N NH2
H

furfuril tiol Nitrofurazon

(ima ga u kafi) (baktericidno dejstvo)

CHNO2
Me2N S
O N NHMe
H

ranitidin (zantac), H2 antagonist,

najprodavaniji lek osamdesetih
 Tiofen

4 3
Pošto je S manje elektronegativan od
5 S 2  N i O, delokalizacija S-elektrona je
efektivnija kod tiofena nego kod
1 pirola i furana.

S S

Pored ostalih, moguće su i rezonantne strukture koje uključuju

3d orbitale. Merenjima je pokazano da udeo 3d orbitala nije od
velikog značaja za aromatičnost tiofena
Petočlani heterocikli sa dva heteroatoma

X = N – pirazol (1,2-diazol)
X
N O – izoksazol (1,2-oksazol)
S - izotiazol (1,2-tiazol)
N
X = N – imidazol (1,3-diazol)
X O – oksazol (1,3-oksazol)
S - tiazol (1,3-tiazol)
 1,2-azoli

X = N – pirazol (1,2-diazol)
N
X O – izoksazol (1,2-oksazol)
S - izotiazol (1,2-tiazol)
Struktura
_ _

N N N_ _ N N
X X X X X
+ + + +

N N _ _
+ N
X X X
 1,2-azoli
X = N – pirazol (1,2-diazol)
N O – izoksazol (1,2-oksazol)
X S - izotiazol (1,2-tiazol)

Baznost
Baznost potiče od “piridinskog” azota. Direktna veza
N
X između dva heteroatoma značajno slabi baznost: pKa
NH3 9.2; NH2NH2 7.9; NH2OH 5.8.

H
+
Pirazol pKa 2.52
N N Imidazol pKa 7.0
X X + H
 1,2-azoli
X = N – pirazol (1,2-diazol)
N O – izoksazol (1,2-oksazol)
X S - izotiazol (1,2-tiazol)

Elektrofilna supstitucija
E E 1.08 0.99
H H
3 N
+
N
1.00 N 1.17
X X
+
O
E E 1.75
4 H
N
H
N elektronska gustina
+
X X
+
+

5 E
X
N
E
X
N+
E
X
N
H H H +
 1,3-azoli
N
X = N – imidazol (1,3-diazol)
X O – oksazol (1,3-oksazol)
S - tiazol (1,3-tiazol)

Struktura
_ _
N N N N N
_ _
X X X X X
+ + + +

_
N N
+
X X
 1,3-azoli
N
X = N – imidazol (1,3-diazol)
X O – oksazol (1,3oksazol)
S - tiazol (1,3-tiazol)

Baznost
N Baznost potiče od “piridinskog”azota, i zavisna je
značajno od interakcija sa drugim heteroatomom
X

H
+
N H N +

X X

imidazol > piridin > oksazol

 1,3-azoli
N X = N – pirazol (1,3-diazol)
O – izoksazol (1,3-oksazol)
X S - izotiazol (1,3-tiazol)

Elektrofilna supstitucija
+
N N N
E E
2 X H
+
X
E

H X H
+

E E
H N H N
4 +
X X
+
+
N N N

5 E
H
X E
H
X
+
E
X
H +
 Pirazol (1,2-diazol)

4 3
5 N 2 NH
N N
H

1
 Pirazol

Dobijanje

Iz 1,3-dikarbonilnih jedinjenja

O O
+ NH2NH2 N
N
H
 Pirazol

Reaktivnost

O2N
HNO3 HNO3
N N N
N H2SO4 N Ac2O N
H H
NO2
 Pirazol

Derivati
N NH
HO N O N
H H
pirazolon

N N
O N O N

antipirin aminopirin - antipiretici

 Imidazol

4 N
3 5 H
N 1
5 2 4 2
N N
H 3
1

Položaji 5 i 4 su ekvivalentni
Br
H
N N N

N N O2N N
H H

4(5)-metilimidazol 4(5)-brom-5(4)-nitroimidazol
 Imidazol

Dobijanje
1
O R
NH 4 OAc
O 2 N
1
R + R CH O
2
AcOH R
C O OEt Et O O C N
H
 Imidazol
Hemijske osobine
Elektrofilna supstitucija

H
N u kiseloj sredini N +

N N
H H
manje reaktivan od benzena u
kiseloj sredini,ali ne polimerizuje
 Imidazol
Hemijske osobine
Elektrofilna supstitucija
H O 2N H O 2N
N HNO3 N + N + N

N N N N
H H H H

SO3H
N
+
N _ N N
OH N N
N
N
H
N N S O 3H
H _
 Imidazol
Hemijske osobine
Nukleofilna supstitucija

N N
H N

N Br 200oC N
N
 Imidazol
Hemijske osobine
Alkilovanje
R R
N RX N RX N

N N N+ X-
H
R
 Imidazol
Hemijske osobine
Derivati

CH O

N
N
N
N H
ZnCl
H 2

C-H veza metil grupe ima kisele osobine

 Imidazol
Hemijske osobine
Derivati
H
N N
OH O
N N
H H

HO O
N N

N N
H H

H
N N

NH 2 NH
N N
H H
 Imidazol
Neka jedinjenja
HO OC
H2N N
H2N N
N
N H
H

histidin Histamin
-vazodilatator
-reguliše sekreciju HCl
-velika koncentracija u krvi
uzrokuje alergije
S
N NCN

N
N
H
cimetidin
N
H H (redukuje sekreciju HCl)
 Izoksazol (1,2-oksazol)
4 3

5 N2
O
1

-aromatičan

-vrlo slaba baza (pKa –2.97)

-manje reaktivan od furana, više od benzena, u

reakcijama elektrofilne supstitucije
 Izoksazol
Dobijanje

O O NO H O
NH2OH
1 2 1
R
1
R
2
R R R

N
O NO H R
2
O
NH2OH
1 2 1 2
R R R R
 Izoksazol
Hemijske osobine
Reakcije otvaranja prstena

1 1 1
R R R
_
OH N N
2
N 2 2
R O R O_ R O
 Izoksazol
Neka jedinjenja
OH
muscimol
H2N N (antagonist neurotransmitera
O 4-aminobuterne kiseline)

NH 2 CF3

leflunomid
H O (antireumatik)
N SO2 N
H
N
N
O O
sulfametoksazol
 Oksazol (1,3-oksazol)
4 3
N
5 2
O
1

-aromatičan

-vrlo slaba baza (pKa 0.8)

 Izotiazol(1,2-tiazol)
4 3

5 N 2
S
1

•Aromatičan karakter
•Vrlo slaba baza (pKa –0.51)
•Slabo reaktivan u reakcijam elektrofilne supstitucije
(položaj C4)
 Izotiazol(1,2-tiazol)

NH Sintetski zaslađivač
S
O
O
-H 2 O
saharin

CO OH
NH 3 KMn O 4

S O 2 Cl S O 2 NH 2 S O 2 NH 2
 Tiazol(1,3-tiazol)
4 N3
5 2
S
1

• Aromatičan karakter
• pKa 2.5 (oksazol: pKa 0.8)
 Tiazol(1,3-tiazol)

Reaktivnost
N N N
Cl H
S S S

elektrofilna
supstitucija
nukleofilna reagije sa jakim
supstitucija bazama
 Tiazol(1,3-tiazol)

_ N
Cl
+
N N
H2N
HO S

tiamin (aneurin, vitamin B1)

•Nalazi se u kvascu, pirinču...

•Posledice nedostatka su beriberi i polineuritis

 Tiazol(1,3-tiazol)

2 2
R + R
+
Tiamindifosfat N N
je koenzim dekarboksilaze 1
3
R NH2 1
_ 3
R NH3
R S R S

R
2 HOOC
+ O
N
_ O
+ H
1
R S

2 2
R 2
R + R
+ +
N H -CO2 N
N
1
R
1
S H R
1 R S OH
S
O H OH O _
O
 Tiazol(1,3-tiazol)

Derivati

3 3
R R
H
N NH2 O
+
1 2
R S R R
1
SH H R
2

tiazolidin
 Tiazol(1,3-tiazol)

Derivati
H
6 S1
5
7 N
2
penam
4 3
 Tiazol(1,3-tiazol)

Derivati
O
H H
R N
S Penicilin G R=CH2C6H5
H
N Penicilin F R=CH2CH=CHC6H5
O Ph
COOH
Ampicilin R= NH2
H

1929 A.Fleming Penicillium notatum inhibiše rast bakterija

1941 H.Florey i E.Chain su izolovali aktivnu komponentu-penicilin
1945 Struktura, koja je određena degradacijom, je potvrđena i
kristalografskom analizom
 Tiazol(1,3-tiazol)

Derivati
O
H H
S
Poseduje -laktamski prsten, od
R N
H kojeg potiče biološka aktivnost
N
O
penicilina. Aciluje amino grupe
COOH
enzima odgovornih za sintezu
polipeptida ćelijskog zida. Bakterije
razvijaju mehanizam zaštite sintezom
-laktamaza.
O
H
S O

N
Inhibitor -laktamaza.
O
COOH
Šestočlani heterocikli sa jednim heteroatomom

Piridin (azin)

4 
5 3 

6 2 
N
1
 Piridin
Struktura

N ..
 Piridin
Struktura
+

+ +
N
N N
_ _N _

-deficitaran prsten
Elektronska gustina
0.976
1.004
N
0.988
1.048
 Piridin
Baznost

+
H+
+ +
N N N N
N
+
H H H
H

pKa 5.2 (alifatični amini pKa~10, anilin 4.58)

 Piridin
Baznost derivata piridina

Supstituent pKa
2-NH2 6.86
N

3-NH2 5.98

4-NH2 9.17
N
2-OMe 3.28 Dimetilamino piridin(DMAP)
pKa 9.70
4-OMe 6.62

4-NO2 1.61
Baznost smanjuju elektronakceptorski
2-CN -0.26 supstituenti, a povećavaju elektrondonori
 Piridin
Dobijanje
Iz 1,5-dikarbonilnih jedinjenja
2 2 1 2
R
1
R R
1
R R R
NH 3 [O]

O O N N
H

Hantzch-ova sinteza

H H
O Et O O C C O OEt
C O OEt
+ + NH 3
C OMe H H
Me N Me
H
 Piridin
Hemijske osobine
Elektrofilne supstitucije

-deficitaran prsten

kinetički proizvod nastaje kordinacijom elektrofila

azotovim atomom

elektrondonori olakšavaju reakciju

reaktivnost piridina može da se uporedi sa reaktivnošću

nitrobenzena
 Piridin
Hemijske osobine
Elektrofilne supstitucije
+ +
2 H H H
N E N E N E
+

+
H H H

3 +
E
+
E E
N N N

E H E H E H
+
4 +

N N N
+
 Piridin
Hemijske osobine
Elektrofilne supstitucije

N+
H

Protonovanje piridina otežava elektrofilnu supstituciju.

Reaktivnost protonovanog piridina može da se uporedi
sa reaktivnošću 1,3-dinitrobenzena.
 Piridin
Hemijske osobine
Elektrofilne supstitucije

H O 3S H2S O 4 KNO 3 NO 2

SO3 H2S O 4
N N N
HgS O 4 350 o
200 o C

Br 2
500 o C

Br Br Br

+
N N
 Piridin
Hemijske osobine
Elektrofilne supstitucije

Prisustvo grupa sa +R i +I efektom povećava reaktivnost piridina

u reakcijama elektrofilne supstitucije

H H
N H2SO4 N

N HNO3 N NO2

H2SO4 NO2 O2N

+
N OH HNO3 N OH N OH
 Piridin
Hemijske osobine
Nukleofilne supstitucije
Piridin je reaktivniji od benezena u reakcijama nukleofilne
supstitucije.
_ _

2 X
N
X X
N Nu Nu N Nu
_

_
X X X
3 _
Nu
_
Nu Nu
N N N

Nu X Nu X Nu X
_ _

4
N N N
_
 Piridin
Hemijske osobine
Nukleofilne supstitucije-mehanizam
Adiciono-eliminacioni mehanizam

X X X X

2 _ _

X X X X
N Nu N Nu N N Nu
_ Nu

N X
Nu X Nu
Nu X Nu X
_ _

4 N X N
_
X N X N X
 Piridin
Hemijske osobine
Nukleofilne supstitucije-mehanizam
Eliminaciono-adicioni mehanizam

Nu
X Nu
baza Nu
3 +

N N N N

KNH2 NH2
Cl NH3 NH2
+
N N N
 Piridin
Hemijske osobine
Nukleofilne supstitucije

PhLi NaNH2

N Ph Et2O N N NH2

KOH 320oC

N OH
 Piridin
Hemijske osobine
Kvaternizacija

RI
_
N N + I
R

O
1
O
R Cl R OH
_ _ + 1
R
N + Cl N + Cl R O
N H
O R
 Piridin
Derivati
Hidroksi jedinjenja
_
OH O O

N N N+
H
H

_
N OH N O N O
H +
H

OH

N
 Piridin
Derivati
Metil piridini (pikolini)

1
R
N 2
R
H

C-H veza pokazuje kisele osobine, na čemu se

zasnivaju mnoge reakcije alkilpiridina. Sva tri
izomera su kiselija od toluena, ali su 2- i 4- izomer
kiseliji od 3-izomera. 2- i 4- izomer učestvuju u
mnogim reakcijama karakterističnim za karbanjone
 Piridin
Derivati
Metil piridini (pikolini)
+
+ +
N N
_ N N
_ _
2-metilpiridin

+
+ +
N N
_ N N
_ _

4-metilpiridin

+
+ +
N N
_ N N
_ _
3-metilpiridin
 Piridin
Derivati
Metil piridini (pikolini)
_ _

N CH
_ 2 N
_ CH2 N CH2 N CH2

2-metilpiridin
_
CH2 CH2 CH2 CH2
_ _

N N N N
_

4-metilpiridin
_ _
CH2 CH2 CH2 CH2

_ _
N N N N

3-metilpiridin
 Piridin
Derivati
Metil piridini (pikolini)

CH3I

BuLi RCHO OH

N N CH2 N R
_

CO2 -H2O

N R
COOH
N
 Piridin
Derivati
Metil piridini (pikolini)

COOEt
_

COOEt
COOEt
N N
COOEt

Piridin, kao elektronakceptor, omogućava nukleofilnu adiciju na

dvostruku C=C vezu
 Piridin
Derivati
Piridin N-oksid

CH3COOH

H2O2 N+
N
O_
 Piridin
Derivati
Piridin N-oksid

_ _
N N N+ N+
+ +
O_ O O O

N N + N +
+ N
O_ O_ O_ O_
 Piridin
Derivati
Piridin N-oksid
NH2

N+
H2/Pd
O_
S
NO2 OR

RONa

N+ N+ N+
}
O_
N
O_ O_ HX
X
S= NH2, OR, X

N-oksid je reaktivniji u N+
reakcijama elektrofilne O_

supstitucije od piridina X=Cl, Br

 Piridin
Derivati
Piridin N-oksid

2, 4
H
3
N+ N+
O_ OH

U kiseloj sredini može doći do protonovanja N-oksida. U tom

slučaju elektrofilna supstitucija se odigrava u položaju 3.
 Piridin
Derivati
Piridin N-oksid

CN CN

CH 3I NaCN - MeOH

N+ N+ N N
O_ OMe OMe +
2-cijano piridin
+
2-cijano izomer

O-alkilovani piridin N-oksidi lakše podležu nukleofilnim

supstitucijama od samog piridina
 Piridin
Neka jedinjenja
Nikotinska kiselina
C O OH CO OH
-CO2 HN O 3

N HO OC N N

Pripada grupi vitamina B; derivati se koriste kao vazodilatatori,

antikoagulanti...

NH 2 N N
H
N N N

niacin nikotin anabazin

 Piridin
Neka jedinjenja
Piridoksal
O

HO
OH

Pripada grupi vitamina B; koenzim enzima koji učestvuju u

metabolizmu aminokiselina
 Piridin
Neka jedinjenja
Nikotinamid adenin dinukleotid (NAD)
NH2 O
N
N NH2
O O
N
N O P O P O N Učestvuje u biološkim
O O +
OH OH redoks procesima
OH OH OH OH

Mehanizam
H O H H O
+ H+
NH2 + 2e NH2

N + - H+ N
R - 2e R

NAD+ NADH
 Benzopiridini

N N
N +

hinolin izohinolin hinolizinijum katjon

benzo[b]piridin benzo[c]piridin
 Hinolin

5 4
6 3 
7 2 
N
8 1

planaran

aromatičan (10elektrona)
 Hinolin
Dobijanje
Skraupova sinteza

OH NH2
H2SO4
OH +
OH N
 Hinolin
Dobijanje
Skraupova sinteza
NH2
H
OH N
H+ O
OH
OH
O

+
H

H H
N N N

OH
 Hinolin
Dobijanje
Skraupova sinteza- mogućnost dobijanja supstituisanih
derivata OMe

NH2 MeO N

Cl Cl

NH2 N Cl N

O
N
 Hinolin
Dobijanje
Neke od ostalih metoda
O O
O
a, c c b b
N NH2
NH2 O N
a
a

NH2

O
O

NO2
NO2
 Hinolin
Hemijske osobine
Baznost
+
H

N N +
H

pKa 4.9
 Hinolin
Hemijske osobine
Elektrofilne supstitucije

H E H E
+

5 N
+
N

N +
E
6 H
N

Položaji 5 i 8 su reaktivniji; u kiseloj sredini reakcija se odigrava na

hinolinijum jonu
 Hinolin
Hemijske osobine
Elektrofilne supstitucije
NO2
Br Br2 HNO3

CCl4/Py H2SO4
N N N
+

Br2 H2SO4
N
AgSO4
NO2
Halogenovanjem se dobiju Br
5 i 8 halogen derivati, ali
različiti mehanizmi vode +
različitim proizvodima N N
Br
 Hinolin
Hemijske osobine
Nukleofilne supstitucije

Položaji favorizovani za nukleofilnu supstituciju su 2 i 4.

Organometalni reagensi (RMgBr, RLi) mogu supstituisati
hidrid

Ph CN
Cl
Ph CN

Cl N NaNH2
Cl N
 Hinolin
Derivati
Metil derivati

N N

Metil grupe imaju slične osobine metil grupama piridina. C-H veze
pokazuju kisele osobine: 4 > 2 >> 3.

Moguće je selektivno deprotonovanje.

BuLi deprotonuje 2-metil
N
LDA (litijum diizopropilamid) deprotonuje 4-metil
 Hinolin
Neka jedinjenja
O
H
HO N
N
N
R O

N OH O

R = H cinhonidin kamptotecin
R = OMe hinin

N
HN

Cl N Hlorohin (antimalarik)
 Izohinolin

5 4
6 3
7 N 2
8 1

planaran

aromatičan (10elektrona)

pKa 5.14 (hinolin pKa 4.87)

 Izohinolin
Dobijanje
Iz feniletilamina

PCl 5
RC O Cl
NH 2 NH N
R
O R

RCHO [O]

+
H [O]
NH N
N

R R
R
 Izohinolin
Hemijske osobine
Elektrofilna supstitucija
5 NO 2

HNO 3
+
N N
H2 S O 4
80% NO 2
10%
N
Br
Br2
Al Cl 3

8
 Izohinolin
Hemijske osobine
Nukleofilna supstitucija

_
H
Nu
N
3

N
_
1
N_ N

Nu H Nu H
 Izohinolin
Hemijske osobine
Nukleofilna supstitucija

Cl Cl
CH 3 O Na
N CH 3 O H N
60 o C
Cl OMe

Cl OMe
CH 3 O Na
N CH 3 O H N
DMS O
100 o C
 Izohinolin
Hemijske osobine
Metil derivati

Kiselost C-H: 1-CH3 >> 3CH3

Ph CH O
N Zn Cl 2 N
100 o C
CH 3
20h, 70%

Ph
CH 3 Ph CH O Ph

N Zn Cl 2 N
160 o C
7d, 4%
 Izohinolin
Neka jedinjenja
Me O

N
Me O
OMe
N
OMe
Papaverin (vazodilatator) NH 2

Nomifensin
(antidepresant)
 Pirilijum soli

4
5 3
6 2
O
+
1

Aromatičan karakter

Znatno manje reaktivan od drugih

oksonijum katjona

Reaktivniji od piridinijum katjona

 Pirilijum soli
Struktura
+

+ +
O O O O
+

Ne reaguje sa elektrofilima

Lako reaguje sa nukleofilima

 Pirilijum soli
Nukleofilna adicija
Nu
2 O H

_
3 Nu
H
O O
+ +

Nu H

4
O

Reaktivnost: 2 > 4
Stereoelektronski efekti kontrolišu tok reakcije
 Pirilijum soli
Nukleofilna adicija

Me Me Me Me

NH 3

O O NH 2 O NH O NH 2
+

Me

N
 Pirilijum soli
Benzopirilijum soli

O O
+ +

Flavilijum soli

O O
O O
-H +
OH OH
HO O HO O
+H +
OH O
cijanin
 Pironi
O

O O O

2-piron 4-piron

_
O

O O_ O
+ +
 2-piron
Hemijske osobine
Aromatične osobine

HO3S NO2BF4 O2N

SO3

H2SO4 O O
O O O O

Aromatične osobine su slabo izražene

 2-piron
Hemijske osobine
Reakcije sa nukleofilima

CH3 MgI Na O H

O OH O O HO O O
CH3

NH3

O O O O
CH3 H2 N O O HO

N O
H
 4-piron
Osobine
Baznost
O OH

HCl
Cl- pKa 0.4
O O
+
Relativno visoka vrednost za pKa se pripisuje aromatičnom karakteru

O
HO
pKa 7.9
OH
O

2- i 3-hidroksi derivati pokazuju kisele osobine

 4-piron
Reaktivnost
O

Karbonilna grupa se ne ponaša kao tipičan keton. Nukleofili, kao što je

hidroksilamin, napadaju položaj 2 ili 6 pri čemu dolazi do otvaranja
prstena.
O O
RNH2

O N
R
Derivati amonijaka daju piridone
 4-piron
Reaktivnost

O O
_
HO

O H+ H H
O O
 Benzopironi

O
5 4 5
4
6 3 6 3
2 2
7 7
O O O
8 8
1 1
kumarin hromon
 Kumarini
Reaktivnost
_
HO

O O OH O
OH

Br2

Br
Br Br

O O O O
 Hromoni
Reaktivnost
O

Elektrofilna supstitucija: 6(C) i 8(C)

2-metil derivati poseduju kisele CH veze

2,3-C=C veza ima alkenske osobine

 Hromoni
Flavoni
O

Po svojoj reaktivnosti su slični hromonima

Nalaze se u bijkama, žute su boje

Koriste se kao boje

 Šestočlani sistemi sa dva heteroatoma

Diazini
N
N
N
N N N

piridazin pirimidin pirazin

pKa 2.3 pKa 1.3 pKa 0.4

Piridin pKa 5.2

 Piridazin

N
N

Aromatičan

Veća elektronska gustina je na 4(C) i 5(C)

Inertan prema elektrofilima

Halogeni u položajima 3 i 6 se lako supstituišu;

Nešto slabiju reaktivnost pokazuju halogeni u
položaju 4/5, ali i oni mogu da se supstituišu
 Pirimidin
N

Aromatičan

Inertan prema elektrofilima

Po reaktivnosti sličan 1,3-dinitro benzenu

 Pirimidin

Dobijanje
O
O
+ NH
H 2N NH 2 EtO O C C O OEt
O N O
H

Cl OH
P O Cl 3
N N N

N Cl N Cl HO N OH
 Pirimidin

Struktura

+
N N N
N
+
N + N
_ N
_
N
_
+
_ _ _
N N N

N + +
N N
 Pirimidin

Reaktivnost
Elektrofilna supstitucija

+
N 5 E
N
E
N
E
N
H H H
N + +
N N N

E H E H E H

N+ 4 N + N

N N N
+
 Pirimidin

Reaktivnost
Elektrofilna supstitucija

OH
+ OH
N N2
N
+ N N
N NH 2
N NH 2

Prisustvo aktivirajućih grupa je neophodno

 Pirimidin

Reaktivnost
Nukleofilna supstitucija
Cl Cl

N NH3 N

Cl N H2N N

NMe2 NMe2

N H2O N
+
N SMe H N O
H

Nukleofilna supstitucija se odigrava u položajima 2, 4 i 6.

Položaji 4 i 6 su reaktivniji od položaja 2
 Pirimidin

Reaktivnost
Nukleofilna supstitucija

Cl Cl NH2 Cl NH2 NH2

NH3 _
N N N N

Cl N Cl N Cl N
_ Cl N

Adiciono-eliminacioni mehanizam
 Pirimidin
Mehanizam dejstva 5-fluoro uracila– inhibicija timidilat sitaze
H
H H2N N N
H2N N N
tetrahidrofolat N
N N
N O
R HN
O N
HN
R
HN
uracil O N
O N
H
enzim O
H O
GLU
GLU
R = H, F enzim

H
H H2N N N
H2N N N
H
N
timin
N N
N O
HN
HN
O HN
CH3
HN O N
H
O
O N O
H GLU
GLU
 Pirimidin
Neka jedinjenja
O

NH
Barbiturna kiselina, pKa 3.9
O N O
H

O
R
R NH
Barbiturati pKa 7.5-8
O N O
H Sedativi; zbog sporednih efekata sve više se
zamenjuju benzodiazepinima
 Pirimidin
Neka jedinjenja
O
R Barbiturati
R NH

O N O
H
19th Century Russian
Icon of St. Barbara
1864
Adolph von Baeyer (Nobelova nagrada 1905) je sintetisao barbiturnu kiselinu
1903
Fischer and von Merring su sintetisali veronal (dietil barbiturna k.); dobio ime po
Veroni, gdje se von Merring nalazio u tom trenutku(???); vrlo sporo deluje i vrlo
sporo se metabolizuje (fizičko hemijske osobine!!!)
1912
Sintetisan luminal (etil-fenil barbiturna k.) koji je efikasniji od veronala
 Pirazin
N

Aromatičan

vrlo slaba baza, pKa 0.6

H
N N +

N N
+ +
H H
pKa 0.6 pKa – 6.6
 Pirazin
Struktura
+
N N N N

+ N
N N _N _

N - -R, -I efekat

N +
_
 Pirazin
Reaktivnost
Elektrofilne supstitucije

N OH N OH
Br2

N Br N
N

N COOH Cl2 N COOH

AcOH
N NH2 N NH
Cl

Neophodno je prisustvo aktivirajućih grupa !

 Pirazin
Derivati
Piperazin
H
N

N
H

Ponaša se kao sekundarni amin

pKa 9.8 (piperidin 11.2, morfolin 8.4)

H
N

O
morfolin
 Tiazini

NH N N
S S S

2H-1,2-tiazin 4H-1,2-tiazin 6H-1,2-tiazin

N N N

S S S

2H-1,3-tiazin 4H-1,3-tiazin 6H-1,3-tiazin

H
N N

S S
2H-1,3-tiazin 4H-1,3-tiazin
 Tiazini

Cefalosporini su derivati 1,3-tiazina.

O
N

O COOH
O
O N
H
N
S
H H
O
COOH
H2N
Cefalosporin C
 Tiazini
Mehanizam dejstva cefalosporina

O COOH COOH
O O
O N N Nu
Nu
NH2 NH2
S S
H H H H

Manje reaktivni od penicilina

Prisustvo C=C veze vrlo važno za reaktivnost

 Purin
6 7
1 5 N
N
8
2
N 4 N
H
3 9

7
H Ravnopravno zastupljeni u rastvoru;
N U čvrstom stanju, 7H izomer dominira
N

N N
 Purin

Odgovaraju položaju
2/4 kod pirimidina N
N

N N
H

Odgovara položaju
2 kod imidazola
 Purin
Kisele osobine
N
N

N N
H

-H+

_
N N _ N
N N N N
N

N N N N N
N N N _
_

Slaba kiselina, pKa 8.96

 Purin
Bazne osobine
N H +
N N
N

N N N
H N
H

H
N N +
N N

N N N N
+ H H
H

Slaba baza, pKa 2.30; najverovatnije se protonuje N1; ovaj

oblik je verovatno u ravnoteži sa ostalim protonovanim (N3 i N7)
oblicima
 Purin
Reaktivnost
Elektrofilne supstitucije
NH2
NH2
N Cl
N Cl Cl N
N N
+ + N Cl
H2N N N
H2N N N N2 H
H

Prisustvo aktivirajućih grupa je neophodno

 Purin
Reaktivnost
Nukleofilne supstitucije
Cl Nu

N
N Nu N
N Nu = HO-
Cl N N
Cl
Cl N N
Cl
NH3
H H
EtO-
OEt OEt

N _ N
N EtO N
Cl Cl
Cl N N EtO N N
H H

Reaktivnost 6 > 2 > 8

 Purin
Neka jedinjenja

NH2 O

N N
N HN

N H2 N N N
N H
H

adenin guanin

Ulaze u sastav nukleinskih kiselina

 Purin
Neka jedinjenja
O
H
N
HN
O Mokraćna kiselina
O N N
H H

N
N
Kofein
O N N

NH2

N
N
PPPO
O
N N ATP (adenozin trifosfat)

OH OH
 Pteridin
4 5
N 6
3N
Pirazino[2,3-d]pirimidin
2 7
N N
1 8

C-atomi su elektron deficitarni

Inertan prema elektrofilima

Reaguje sa nukleofilima
 Pteridin
Reaktivnost
OH OH

N H N _ N
H2O N -H+ N
N

N N N N N N

+H+

U vodi: OH
H N
N
Slaba baza pKa4.8 +
Slaba kiselina pKa11.2 N N
H
 Pteridin
Neka jedinjenja
O COOH

OH N COOH
H
N
N N
H
H2N N N

Folna kiselina – pripada grupi vitamina B

O O
H H
N O N O
HN HN

H2N N N H2N N N O
H

Pigmenti: ksantopterin leukopterin

 Pteridin
Neka jedinjenja
CH2OH
HO
4 10 5 HO
3N N
6 HO
CH2
2 N N 7 N N O
1 9 8
NH
N

benzopteridin O

Riboflavin
(vitamin B2)
 Sedmočlani heterocikli
Azepin

N N N N
H

1H 2H 3H 4H

1H- izomer je vrlo nestabilan (čak i na –78oC) i lako prelazi u

3H izomer u prisustvu baze ili kiseline
 Sedmočlani heterocikli
Osobine

N
N

Nemaju aromatičan karakter

Postoje u konformaciji lađe(kolevke)

 Sedmočlani heterocikli
Diazepini

N
N
N N N N
H H H

1,2- 1,3- 1,4-diazepin

1,2-diazepin postoji u više tautomernih oblika

 Sedmočlani heterocikli
Diazepini
N
N

N N
H H

Benzo[f]azepin Benzo[b]azepin

Cl N

N
O diazepam