Sản xuất vô trùng

1
 Sản xuất vô trùng – Tổng quan
• Các sản phẩm dược phẩm sau phải vô
trùng
– Thuốc tiêm, Các chế phẩm nhỏ mắt, các
dung dịch rửa vết thương, dung dịch
thẩm phân phúc mạc
• Hai loại sản phẩm vô trùng
– Loại mà có thể tiệt trùng ở công đoạn
cuối cùng
– Loại mà không thể tiệt trùng ở công đoạn
cuối cùng và phải pha chế vô trùng

2
 Sản xuất vô trùng – Tổng quan

Pha chế vô trùng

• Mục tiêu là để duy trì sự vô trùng của một
sản phẩm được pha trộn từ các thành
phần đã tiệt trùng
• Điều kiện tiến hành thao tác đảm bảo
tránh được sự nhiễm vi sinh vật

3
 Chế biến vô trùng – Tổng quan
Mục tiêu
• Xem xét các vấn đề cụ thể liên quan đến việc sản xuất
các sản phẩm pha chế vô trùng:
– Môi trường sản xuất
• Khu vực sạch
• Nhân viên
– Việc pha chế và lọc các dung dịch
– Mức độ nhiễm vi sinh vật trước khi lọc
– Tính toàn vẹn của màng lọc/thẩm định
– Các thiết bị/chuẩn bị bao bì tiệt trùng
– Quá trình đóng ống
– Thẩm định pha chế vô trùng
– Các vấn đề liên quan đến Thiết bị Isolators, BFS and
Bulk
4
 Môi trường sản xuất
Phân loại các khu vực sạch
– So sánh các hệ thống phân loại

WHO (GMP) Hoa Kỳ Hoa Kỳ thông lệ ISO/TC (209) EEC GMP

209E ISO 14644
Grade A M 3.5 Class 100 ISO 5 Grade A
Grade B M 3.5 Class 100 ISO 5 Grade B
Grade C M 5.5 Class 10 000 ISO 7 Grade C
Grade D M 6.5 Class 100 000 ISO 8 Grade D

Bảng 1

5
 Môi trường sản xuất
Phân loại các khu vực sạch
– Phân loại mức độ nhiễm tiểu phân (Bảng 2)

Cấp Trạng thái nghỉ Trạng thái hoạt động

sạch
Số lượng tối đa các tiểu phân cho phép /m3
0.5 - 5.0 µm > 5 µm 0.5 - 5.0 µm >5µ
A 3 520 20 3 520 20
B 3 520 29 352 000 2 900
C 352 000 2 900 3 520 000 29 000
D 3 520 000 29 000 not defined not defined

“Trạng thái nghỉ” - các thiết bị sản xuất đã được lắp đặt và đang
hoạt động đáp ứng được các yêu cầu của bên mua và nhà cung
cấp, nhưng không có mặt nhân viên vận hành
“ Trạng thái hoạt động” là điều kiện khi máy móc đang được vận
hành theo phương thức hoạt động xác định và với sự có mặt của
6
một số lượng nhân viên xác định
 Manufacturing Environment

Bốn cấp độ của khu vực sạch:

• Cấp D(tương đương với Class 100,000, ISO 8):
– Khu vực sạch để thực hiện các công đoạn ít quan trọng
hơn trong quá trình sản xuất sản phẩm vô trùng eg. Xử
lý các nguyen vật liệu sau khi rửa.
• Cấp C (tương đương với Class 10,000, ISO 7):
– Khu vực sạch để thực hiện các công đoạn ít quan trọng
hơn trong quá trình sản xuất sản phẩm vô trùng eg. Pha
chế dung dịch để lọc .
• Cấp B(tương đương với Class 100, ISO 5):
– Môi trường xung quanh cho cấp độ A, eg. Phòng sạch
mà trong đó có đặt Laminar .

7
 Manufacturing Environment
• Cấp A (tương đương với Class 100 (US Federal
Standard 209E), ISO 5 (ISO 14644-1):
– Khu vực cục bộ cho các thao tác có nguy cơ cao eg.
Đóng lọ, các nút, lọ mở, xử lý nguyên liệu vô trùng, các
nối vô trùng, chuyển các lọ để đông khô.
– Những điều kiện này được cung cấp bởi hệ thống thổi
khí laminar.
• Mỗi cấp độ sạch có tiêu chuẩn về các tiểu phân
và vi sinh vật
– Phân loại mức độ số lượng các tiểu phân trong không
khí được trình bày tại bảng 2 (See Table 2)

8
 Môi trường sản xuất
• Giới hạn mức độ ô nhiễm vi sinh vật

Cấp Lấy mẫu không Đặt đĩa thạch Đĩa thạch tiếp In găng tay
sạch khí (CFU/m3) (đường kính 90mm) xúc(đường (5 ngón tay)
(CFU/4hours) kính 55mm) (CFU/găng)
(CFU/đãi)
A <1 <1 <1 <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
CFU: số khuẩn lạc
Bảng 3
– Giá trị Trung bình
– Đặt riêng biệt từng đĩa thạch có thể trong thời gian ngắn hơn 4h
• Phải xây dựng các giới hạn cảnh báo và giới hạn hạn hành động cho
việc phát hiện mức độ ô nhiễm vi sinh và theo dõi xu hướng chất lượng của
không khí trong khu vực sản xuất
9
 Môi trường sản xuất
Giám sát môi trường sản xuất
• Vật lý
– Tiểu phân
– Sự chênh lệch áp suất
– Số lần trao đổi không khí, kiểu dòng không khí
– Thời gian làm sạch/phục hồi
– Nhiệt độ và độ ẩm
– Vận tốc dòng khí

10
 Môi trường sản xuất
Giám sát môi trường – Vật lý
• Kích thước các tiểu phân
– Tiểu phân là quan trọng vì chúng có thể gây ô nhiễm và
cũng mang theo vi sinh vật
– Môi trường quan trọng phải được đo ở chiều cao không
quá 30cm từ vị trí làm việc, trong luồng không khí và khi
đóng ống/các hoạt động đóng
– Tốt hơn là một đầu dò từ xa mà có thể theo dõi liên tục
– Khó khăn khi quy trình tự nó tạo ra các tiểu phân (e.g.
đóng bột)
– Cần thiết lập các giới hạn cảnh báo và hành động phù
hợp và xác định các hành động khắc phục nếu các giới
hạn vượt quá

11
 Môi trường sản xuất
Giám sát môi trường – Vật lý
• Chênh lệch áp suất
– Chênh lệch áp suất dương 10-15 Pascals cần được duy
trì giữa các phòng liền kề có cấp sạch khác nhau (với
cửa đóng)
– Khu vực có nguy cơ cao nhất cần phải có áp suất cao
nhất
– Áp suất phải được theo dõi liên tục và thường xuyên
ghi lại.
– Báo động phải có nếu có sai lệch về áp suất
– Bất kỳ sai lệch nào phải điều tra và phải xác định ảnh
hưởng lên chất lượng môi trường

12
 Môi trường sản xuất
Giám sát môi trường – Vật lý
• Số lần trao đổi không khí/kiểu dòng không khí
– Dòng không khí thổi qua khu vực nguy cơ cao phải là một chiều
(laminar flow) ở tốc độ đủ để quét các hạt bụi ra khổi khu vực đóng
thuốc /khu vực kín
– Để đạt được không khí cấp sạch B, C và D, số lần trao đổi không khí
cần phù hợp với kích thước phòng , với thiết bị và số nhân viên có mặt
tại đó
• Thời gian làm sạch/phục hồi
– Mức độ tiểu phân cho cấp sạch A “trạng thái nghỉ” phải đạt được sau
một thời gian làm sạch ngắn khoảng 15 – 20 phút sau khi kết thúc thao
tác sản xuất
– Số lượng các tiểu phân đối với cấp sạch A “trạng thái hoạt động” phải
được duy trì khi sản phẩm hoạc bao bì đựng sản phẩm để mở tiếp xúc
trực tiếp với môi trường

13
 Môi trường sản xuất
Giám sát môi trường – Vật lý
• Nhiệt độ và độ ẩm tương đối
– Nhiệt độ môi trường và độ ẩm phải thích hợp và
thoải mái cho người vận hành
• Tốc độ dòng không khí
– Tốc độ khí của hệ thống thổi không khí Laminar
khoảng 0,36 – 0,54 m/s tại vị trí xác định dưới 15 –
30 cm so với lọc cuối cùng hoặc hệ thống cung
cấp khí. Tốc độ gió ở vị trí làm việc không được
dưới 0,36m/s

14
 Môi
Nhân sự
trường sản xuất
• Số lượng tối thiểu nhân viên có mặt trong khu vực sạch
– Đặc biệt quan trọng khi đang tiến hành các thao tác vô trùng
• Việc thanh tra và kiểm soát phải được tiến hành từ bên
ngoài khu vực này
• Đào tạo tất cả nhân viên (kể cả những người làm vệ sinh
và bảo dưỡng máy móc)
– Đào tạo ban đầu và thường xuyên
– Sản xuất đúng đắn các sản phẩm vô trùng, tiêu chuẩn vệ sinh,
các kiến thức cơ bản về vi sinh vật
– Cần phải chính thức xác nhận và cho phép ra vào khu vực vô
trùng
• Các trường hợp đặc biệt
– Giám sát các nhân viên bên ngoài vd nhân viên hợp đồng về xây dựng,
bảo dưỡng
– Có quy trình loại nhiễm cẩn thận (e.g. nhân viên vừa tham gia vào quá
trình SX nguyên liệu có nguồn gốc động vật)

15
 Môi trường sản xuất
Nhân sự (2)
• Các tiêu chuẩn cao về vệ sinh các nhân và cấp độ sạch
– Không được vào các phòng sạch nêu bị ốm hoặc có các
vết thương hở
• Kiểm tra sức khỏe định kỳ
• Không thải ra các chất gây nhiễm, di chuyển chậm và
kiểm soát
• Không đưa vào các vi sinh vật nguy hiểm
• Quần áo bên ngoài không được đưa vào khu vực sạch
• Có quy trình thay trang phục và giặt trang phục
• Không có đồng hồ, đồ trang sức và mỹ phẩm
• Kiểm tra mắt nếu liên quan đến việc kiểm soát bằng mắt

16
 Môi trường sản xuất
Nhân sự(3)
• Trang phục có chất lượng thích hợp:
– Cấp độ D
• Tóc, râu, ria phải được che kín
• Quần áo bảo hộ và giầy thích hợp
– Cấp độ C
• Tóc, râu, ria phải được che kín
• Trang phục liền hay quần áo rời, khít cổ tay và cổ
áo ca, giầy và bao giầy thích hợp
• Không thải ra các sợi hoặc tiểu phân
– Cấp độ A and B
• Mũ chùm đầu che kín toàn bộ tóc, râu, ria phải
được che kín, khẩu trang, găng tay
• Không được thải, nhả ra sợi hoặc tiểu phân và giữ
lại các tiểu phân nhả ra từ cơ thể

17
 Môi trường sản xuất
Nhân sự (4)
• Quần áo bên ngoài không được đưa vào khu vực thay
trang phục dẫn đến phòng cấp B và C
• Các nhân viên làm việc ở khu vực cấp sạchA/B phải
được trang bị quần áo lao động được vô trùng sạch
cho mỗi ca làm việc
• Găng tay và khẩu trang phải được thay ít nhất sau mỗi
ca làm việc
• Găng tay phải được khử trùng thường xuyên trong
quá trình thao tác
• Giặt trang phục – cần có phương tiện giặt riêng
– Không làm hỏng quần áo và tuân theo một quy trình đã
được thẩm định (giặt và tiệt trùng)
• Thường xuyên giám sát vi sinh của người vận hành

18
 Pha chế vô trùng
• Trong pha chế vô trùng, mỗi thành phần đã được
tiệt trùng hoặc các thành phần được kết hợp với
nhau để tạo thành hỗn hợp rồi được tiệt trùng.
– Phổ biến nhất là pha chế dung dịch rồi qua lọc tiệt trùng
đóng vào bao bì đã được tiệt trùng (e.g hoạt chất và tá
dược hòa trong nước để pha chế thuốc tiêm)
– Có thể pha trộn các thành phần đã được tiệt trùng
trước đó rồi đóng vào các bao bì đã được tiệt trùng
– Có thể đóng bột đã được tiệt trùng trước đó
• Tiệt trùng bằng nhiệt khô hoặc bức xạ
• Được sản xuất từ một dung dịch đã được lọc vô trùng mà
sau đó được kết tinh và kết tủa vô trùng
– Yêu cầu cao hơn trong xử lý và thao tác với nguy cơ ô nhiễm
cao hơn trong quá trình chế biến

19
 Pha chế vô trùng
Pha chế và lọc dung dịch
• Dung dịch cần lọc tiệt trùng được pha chế trong môi
trường sạch cấp C
• Nếu không được lọc tiệt trùng, quá trình pha chế phải
được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A với
môi trường xung quanh là cấp độ B (e.g. thuốc
mỡ,kem,hỗn dịch và nhũ dịch vô trùng)
• Pha chế dung dịch được lọc qua màng lọc vô trùng
với kích thước lỗ lọc 0.22μm vào bao bì đã được tiệt
trùng từ trước
– Các loại lọc có thể loại bỏ vi khuẩn và nấm
– Không loại bỏ được tất cả các virut hoặc mycoplasmas
• Lọc cần thực hiện dưới áp suất dương

20
 Pha chế vô trùng
Pha chế và lọc dung dịch (2)
• Xem xét việc phối hợp quy trình lọc với xử lý bằng
nhiệt
• Nên sử dụng lọc hai lớp hoặc lọc lần 2 qua lọc có khả
năng giữ lại vi khuẩn ngay trước khi đóng lọ
• Các màng lọc không được nhả sợi , không được sử
dụng màng lọc chứa amiăng
• Không sử dụng cùng một lọc trong thời gian kéo dài
hơn 1 ngày làm việc trừ khi việc sử dụng như vậy đã
được thẩm định
• Khi các dung dịch bán thành phẩm được bảo quản
trong các bình kín, van cân bằng áp suất phải được
bảo vệ vd bằng màng lọc vi sinh vật không thân nước

21
 Pha chế vô trùng
Pha chế và lọc dung dịch (3)
• Giới hạn thời gian phải được thiết lập cho từng gia
đoạn pha chế , e.g.
– Khoảng thời gian tối đa giữa bắt đầu trộn bán thành
phẩm và tiệt trùng (bằng lọc)
– Thời gian cho phép lưu trữ tối đa bán thành phẩm sau
lọc trước khi đóng ống
– Sản phẩm tiếp xúc trên dây chuyền pha chế
– Bảo quản các bao bì/các thành phần đã tiệt trùng
– Tổng thời gian cho việc lọc để ngăn chặn vi khuẩn xâm
nhập vào từ bộ lọc
– Tổng thời gian tối đa cho các lọc ban đầu được dùng để
làm trong hoặc loại bỏ tiểu phân

22
 Pha chế vô trùng
Pha chế và lọc dung dịch (4)
• Đóng dung dịch có thể theo sau đó là quá trình đông
khô (freeze drying)
– Di chuyển các sản phẩm còn để hở tới thiết bị đông
khô (điều kiện cấp độA/B)
– Không Khí hoặc khí nito đưa vào buồng đông khô để
hoàn thành quá trình đông khô phải được qua lọc tiệt
trùng

23
 Pha chế vô trùng
Mức độ nhiễm vi sinh vật trước khi lọc
• Cần đưa giới hạn và việc kiểm tra được thực hiện trên
từng lô
• Phải có giới hạn hành động và giới hạn cảnh báo đối
với chỉ tiêu vi sinh vật và hành động được thực hiện
nếu giới hạn vượt quá
• Giới hạn nên phản ánh hợp lý mức độ nhiễm vi sinh
vật mà thường xuyên đạt được

24
 Pha chế vô trùng
Mức độ nhiễm vi sinh vật trước khi lọc (2)
• Không xác định giới hạn “tối đa” nhưng giới hạn không
được vượt quá khả năng giữ khuẩn đã được thẩm định
của màng lọc
• Kiểm soát mức độ nhiễm vi sinh vật cũng phải được
kiểm soát trong quá trình sản xuất
– Đặc biệt là khi sản phẩm hỗ trợ vi sinh vật phát triển và
/hoặc khi quy trình sản xuất liên quan đến việc sử dụng
môi trường nuôi cấy
• Nhiễm vi sinh vật quá mức có thể ảnh hưởng xấu lên
chất lượng sản phẩm và là nguyên nhân dẫn đến quá
mức nội độc tố / chất gây sốt

25
 Pha chế vô trùng
Tính toàn vẹn của màng lọc
• Các lọc với kích thước lỗ lọc là 0.22micromet (μm)
hoặc nhỏ hơn được sử dụng lọc các chất lỏng và khí
– Các lọc khí có thể được dùng để làm sạch hoặc che phủ
các đồ đựng đã đóng thuốc hoặc đưa chân không vào
buồng đông khô
• Tính toàn vẹn của của màng lọc phải được kiểm tra
trước khi lọc và ngay sau khi sử dụng
– Phương pháp đo áp suất điểm sủi bọt
– Đo chênh lệch áp suất trước và sau khi qua màng lọc
– Dòng khuếch tán
• Phương pháp được xác định bởi nhà sản xuất lọc và
các giới hạn được xác định trong quá trình thẩm định
lọc
26
 Pha chế vô trùng
Thẩm định lọc
• Lọc phải được thẩm định để chứng tỏ khả năng
loại bỏ vi khuẩn
– Kiểm tra khả năng giữ khuẩn của màng lọc bằng cách
lọc qua màng lọc một hỗn dịch vi khuẩn Pseudomonas
diminuta trong môi trường nuôi cấy tryptone soya
broath, hay môi trường dinh dưỡng tương đương có
nồng độ thích hợp sao cho mỗi cm2 bề mặt màng lọc có
ít nhất 107 CFU và tốc độ lọc lớn hơn 30Psi. Ủ dịch lọc ở
320c trong điều kiện hiếu khí, phải không được có vi
khuẩn phát triển

27
 Pha chế vô trùng
Thẩm định lọc (2)
– Thẩm định lọc cần thực hiện ở điều kiện xấu nhất e.g.
thòi gian lọc tối đa cho phép và áp suất tối đa
– Tiêu chuẩn cho kiểm tra tính toàn vẹn của màng lọc cho
việc lọc thông thường cần phải tương quan với tiêu
chuẩn đã xác định được khi thẩm định màng lọc

28
 Pha chế vô trùng
Thiết bi/thùng để pha chế và tiệt trùng
• Tất cả các thiết bị (bao gồm cả máy đông khô) và
thùng pha chế phải được tiệt trùng bằng chu trình
đã được thẩm định
– Yêu cầu áp dụng cho những thiết bị tiệt trùng tương tự
như áp dụng cho những sản phẩm tiệt trùng ở công
đoạn cuối
– Đặc biệt chú ý đến các nút - không được đóng gói chặt
vì có thể kết thành khối với nhau và ảnh hưởng đến việc
loại bỏ không khí trong giai đoạn chân không của quá
trình tiệt trùng
– Thiết bị được bọc và xếp tải để tạo điều kiện loại bỏ
không khí
– Đặc biệt chú ý đến các bộ lọc, vỏ và ống

29
 Pha chế vô trùng

Thiết bi/thùng pha chế và tiệt trùng (2)

• CIP/SIP quy trình
– Đặc biệt chú ý đến những điểm chết
• Hầm sấy nhiệt được sử dụng để tiệt trùng /loại
chí nhiệt tố cho các ống, chai thủy tinh
– Thường nhiệt độ cao trong thời gian ngắn
– Cần phải xem xét tốc độ băng tải
– Thẩm định việc khử chí nhiệt tố ( 3 logs endotoxin
units)
• Những vị trí khắc nghiệt nhất
– Hầm sấy cung cấp HEPA để lọc không khí

30
 Pha chế vô trùng
Thiết bi/thùng để pha chế và tiệt trùng (2)
• Máy móc phải được thiết kế sao cho dễ lắp đặt và tháo lắp,
làm sạch, làm vệ sinh và tiệt trùng
• Thiết bị phải được làm sạch thích hợp – Các vòng O và các miếng
đệm cần phải được loại bỏ để ngăn tích tụ bụi bẩn
• Nước rửa, tráng phải là nước pha tiêm
• Thiết bị phải để khô trừ khi tiệt trùng ngay sau khi làm sạch
(để ngăn sự tăng lên chất gây sốt )
• Phải xác định thời gian lưu trữ từ lúc tiệt trùng và đến khi
sử dụng (khoảng thời gian phải được đánh giá)

31
 Pha chế vô trùng
Thẩm định quy trình
• Không thể xác định được mức độ đảm bảo vô
khuẩn (SAL) cho việc chế biến vô trùng
• Thẩm định quy trình sản xuất vô trùng phải bao
gồm mô phỏng quy trình sản xuất bằng cách sử
dụng môi trường dinh dưỡng(media fill)
– Lựa chọn môi trường dinh dưỡng dựa vào dạng bào
chế của sản phẩm, tính đặc hiệu, độ trong thuận tiện
cho việc tiệt trùng
– Thử nghiệm mô phỏng quy trình càng giống càng tốt so
với các giai đoạn sản xuất vô trùng thường quy, trừ khi
có thể tạo nguy cơ gây nhiễm khuẩn và bao gồm tất cả
các công đoạn sx quan trọng

32
 Pha chế vô trùng
Thẩm định quy trình
- Các thử nghiệm mô phỏng quy trình phải tiến
hành 3 phép thử nghiệm mô phỏng liên tiếp
- Các thử nghiệm mô phỏng quy trình phải được lặp lại ở
những khoảng thời gian xác định và sau bất kỳ thay đổi
đáng kể về hệ thống làm nóng, thông gió, điều hòa
không khí (HVAC), thiết bị, máy móc, quy trình
- Thực nghiệm mô phỏng quy trình gồm các hoạt động và
những can thiệp xảy ra trong SX thường quy cũng như
những ĐK xấu nhất có thể xảy ra. Thực nghiệm mô
phỏng quy trình phải mang tính đại diện cho mỗi ca và
sự đổi ca để mô tả được đặc thù của các quy trình và
sự biến đổi theo thời gian
- Phải sử dụng đủ các bao bì cho đóng gói môi trường để
đảm bảo các đánh giá là có giá trị

33
 Pha chế vô trùng
Thẩm định quy trình
- Đối với các lô nhỏ, số lượng bao bì để đóng môi trường
phải tối thiểu bằng kích cỡ của lô sản phẩm
- Kết quả phải không có sự phát triển nào của vi khuẩn
- Khi đóng dưới 5000 đơn vị: không được phát hiện một
đơn vị nào bị nhiễm khuẩn
- Khi đóng gói từ 5000 đơn vị - 10000 đơn vị
+ nếu có 1 đơn vị bị nhiễm khuẩn, phải tiến hành thanh
tra và xem xét có lặp lại thử nghiệm mô phỏng quy trình
+ Nếu có hai đơn vị bị nhiễm khuẩn, cần phải thẩm định
lại quy trình cùng với việc tiến hành thanh tra
- Khi đóng gói trên 10000 đơn vị:
+ Nếu có một đơn vị bị nhiễm khuẩn, cần phải tiến hành
thanh tra
+ Nếu có hai đơn vị bị nhiễm khuẩn, cần phải thẩm định
lại quy trình cùng với việc tiến hành thanh tra
34
 Pha chế vô trùng
Thẩm định quy trình
- Thực nghiệm mô phỏng quy trình với bất kỳ cỡ mẫu
nào , sự cố nhiễm khuẩn gián đoạn là dấu hiệu của mức
độ nhiễm khuẩn nhẹ và cần phải tiến hành điều tra. Việc
điều tra các sự cố nghiêm trọng nên tính đến rủi ro tiềm
ẩn của quá trình tiệt trùng nếu thực nghiệm mô phỏng
quy trình đã thành công

35
 Chế biến vô trùng
Thẩm định quy trình (2)
• Chương trình đóng môi trường phải bao gồm các
hoạt động xấu nhất
– Yếu tố liên quan cỡ mẫu dài nhất (e.g. người vận
hành mệt mỏi)
– Số lượng đại diện, chủng loại và sự phức tạp của
can thiệp bình thường, can thiệp bất thường và
các sự cố (e.g. bảo trì, ngừng hoạt động, etc)
– Làm đông khô
– Lắp ráp các thiết bị vô trùng

36
 Pha chế vô trùng
Thẩm định quy trình (3)
• Các hoạt động trong điều kiện xấu nhất (tiếp)
– Số lượng nhân viên và các hoạt động của họ, thay
ca, thay trang phục
– Nối /tháo các thiết bị vô trùng
– Lấy mẫu vô trùng
– Tốc độ dây chuyền

37
 Pha chế vô trùng
Thẩm định quy trình (4)
• Các hoạt động trong điều kiện xấu nhất (tiếp)
– Kiểm tra cân
– Hệ thống đóng thuốc kín
– Các quy định cụ thể trong hướng dẫn pha chế
• Hồ sơ lô phải ghi lại các điều kiện và các hoạt động
• Không được sử dụng để biện minh cho các hành vi
gây rủi ro

38
 Pha chế vô trùng
Thẩm định quy trình (5)
Thời gian
– Phụ thuộc vào loại hình hoạt động
– Quy trình sử dụng Công nghệ thổi/đóng/hàn, kỹ thuật
cách ly – thời gian đầy đủ bao gồm cả thao tác và can
thiệp
– Cho các hoạt động thông thường cần phải bao gồm tổng
thời gian đóng
Kích cỡ
– 5000 - 10000 chấp nhận được hoặc cỡ cả lô nếu <5000
– Đối với các quy trình thủ công chuyên sâu, số lượng lớn
hơn được đóng
– Đối với công nghệ isolators, số lượng thấp hơn được
đóng

39
 Pha chế vô trùng
Thẩm định quy trình (6)
• Tần suất và số lượng
– 3 lô ban đầu, liên tiếp mỗi ca
– Sau đó nửa năm theo ca và theo quy trình
– Tất cả nhân viên phải tham gia hàng năm phù hợp
với nhiệm vụ thường xuyên
– Các thay đổi phải được đánh giá và phải thực hiện
tái thẩm định theo yêu cầu
• Tố độ dòng
– Tốc độ phụ thuộc vào loại quy trình

40
 Pha chế vô trùng

Thẩm định quy trình(7)

• Điều kiện môi trường
– Các điều kiện sản xuất thực tế phải đại diện (Số lượng nhân
viên, mức độ hoạt động v.v...) – Không có các biện pháp
phòng ngừa đặc biệt (không bao gồm điều chỉnh hệ thống
HVAC)
• Môi trường
– Cần xem xét việc sử dụng môi trường kỵ khí trong một số
trường hợp
– Cần phải kiểm tra đặc tính tăng trưởng của môi trường.

41
 Pha chế vô trùng
Thẩm định quy trình (8)
• Ủ , kiểm tra
– Trong khoảng nhiệt độ 20-35ºC.
– Kiểm tra được thực hiện những nhân sự có trình độ.
– Tất cả các đơn vị phải được ủ. Cần phải giải thích
cho bất kỳ đơn vị nào mà không ủ .
– Những đơn vị loại bỏ (và không ủ) phải phù hợp với
hoạt động thường xuyên (Mặc dù việc ủ có thể đưa ra
thông tin về nguy cơ can thiệp)
– Đối chiếu hồ sơ lô

42
 Pha chế vô trùng
Thẩm định quy trình(9)
• Giải thích kết quả
– Khi đóng gói dưới 5000 đơn vị:
• Không được một đơn vị nào bị phát hiện có nhiễm khuẩn
– Khi đóng gói từ 5000-10000 đơn vị
• Mội đơn vị bị nhiễm khuẩn, cần phải tiến hành thanh tra và
xem xét việc có lặp lại thực nghiệm mô phỏng quy trình
một lần nữa
• Hai đơn vị bị nhiễm khuẩn cần phải thẩm định lại quy trình
cùng với việc thanh tra
– Khi đóng gói trên 10000 đơn vị
• Nếu có 1 đơn vị bị nhiễm khuẩn, cần phải tiến hành thanh
tra
• Nếu có 2 đơn vị bị nhiễm khuẩn, cần phải thẩm định lại
cùng với việc tiến hành thanh tra

43
 Pha chế vô trùng
Thẩm định quy trình(10)
• Giải thích kết quả
– Mô phỏng quy trình phải được QC giám sát và các
đơn vị nhiễm có thể đối chiếu với thời gian và hoạt
động thực hiện mô phỏng quy trình SX (Video có
thể giúp)
– Lý tưởng nhất – không có ô nhiễm. Bất kỳ một ô
nhiễm nào cần phải điều tra.
– Bất kỳ vi sinh vật nào cô lập được phải nhận dạng
tới mức độ loài (xác định gen)
– Đóng môi trường chưa được thẩm định rất hiếm

44
 Pha chế vô trùng
Thẩm định quy trình (11)
• Xem xét hồ sơ lô
– Những hoạt động kiểm soát trong quá trình và kiểm soát
môi trường cần phải đưa vào hồ sơ lô và được xem xét
như là một phần của việc xem xét xuất xưởng
 Các kết quả kiểm tra trong quá trình và của phòng kiểm tra chất
lượng
 Các số liệu giám sát môi trường và nhân viên
 Đầu ra của các hệ thống phụ trợ (HEPA/HVAC, WFI, máy tạo hơi)
 Chức năng thiết bị ( những báo cáo về báo động, tính toàn vẹn của
màng lọc)
 Những can thiệp, Độ lệch, ngừng hoạt động – khoảng thời gian và
thời gian liên quan
 Những hướng dẫn bằng văn bản liên quan đến việc phải dọn
quang dây chuyền
 Gián đoạn về cung cấp điện

45
 Pha chế vô trùng
Các vấn đề bổ sung cụ thể đối với công
nghệ cách ly và công nghệ thổi đóng hàn
• Bộ phận cách ly
Quy trình khử nhiễm khuẩn sử dụng các chị thị sinh
học phù hợp(BI)
– Tập trung nhiều về tính toàn vẹn của găng tay –
kiểm tra hàng ngày, Cặp thứ hai của găng tay ở
trong găng của bộ phận cách ly
– Sự thận trọng đối với vô trùng truyền thống phải
được duy trì

46
 Pha chế vô trùng
• Thổi-Đóng -Hàn(BFS)
– Phải được đặt trong khu vực đạt cấp sạch ít nhất là
C
– Thiết bị này sử dụng trong sản xuất vô trùng được
trang bị air shower đạt cấp sạch A vơi điều kiện
quần áo cho cấp sạch A và B phải được sử dụng
– Thẩm định quá trình đẩy ra phải chứng minh được
rằng phá hủy được nội độc tố và các bào tử thử
thách trong vật liệu polyme
– Kiểm tra cuối cùng có thể phát hiện các lỗ rò

47
 Pha chế vô trùng

• Các vấn đề liên quan đến chế biến bán thành phẩm
vô trùng
• Áp dụng cho những sản phẩm mà không thể lọc được vào
thời điểm đóng lọ và yêu cầu chế biến vô trùng trong suốt
toàn bộ quá trình sản xuất.
• Việc chế biến vô trùng toàn bộ cũng phải được nghiên cứu
mô phỏng quy trình dưới điều kiện xấu nhất (Thời gian tối
đa của các hoạt động mở, số lượng người vận hành tối đa)
• Quy trình mô phỏng phải kết hợp với lưu trữ và vận
chuyển bán thành phẩm.
• Việc sử dụng nhiều lần từ một bán thành phẩm cùng được
bảo quản cũng nên được có trong trong thử nghiệm mô
phỏng quy trình
• Bảo đảm tính toàn vẹn của bình đựng bán thành phẩm
cùng với thời gian lưu trữ xác định .

48
 Pha chế vô trùng
• Chế biến bán thành phẩm (2)
• Mô phỏng quy trình cho giai đoạn đưa vào công
thức phải được thực hiện ít nhất hai lần/1 năm
• Phải được sản xuất trong hệ thống kín
• Thử nghiệm bổ sung
– Thử nghiệm độ vô trùng của sản phẩm trung gian
– Kiểm tra nội độc tố

49
 Useful Publications
• PIC/S Recommendation on the Validation of Aseptic
Processes
• FDA Guidance for Industry- Sterile Drug Products Produced
by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing
Process
• ISO 13408 Aseptic Processing of Health Care Products
– Part 1: General Requirements
– Part 2: Filtration
– Part 3: Lyophilization
– Part 4: Clean-In-Place Technologies
– Part 5: Sterilization-In-Place
– Part 6: Isolator Systems

Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -

50 Nanjing, November 2009