IZRADA TOKSIKOLOŠKIH PROFILA

U OKVIRU PROCJENE RIZIKA

Vježba br.14. i 15.
• Toksikologija je naučna disciplina koja se bavi proučavanjem
štetnih učinaka hemijskih supstanci na žive organizme te procjenom
vjerovatnosti njihova pojavljivanja.

• Ekološka toksikologija i ekotoksikologija su grane toksikologije

koje podrazumijevaju znanstvena istraživanja potencijalnih
toksičnih, odnosno štetnih učinaka različitih polutanata iz okoliša na
živi svijet (ljude, biljke i životinje) unutar ekosistema.
• Toksikološki profili su jedinstveni skup toksikoloških
informacija o određenoj opasnoj supstanci. Svaki
toksikološki profil pregledno odražava sveobuhvatnu i
opsežnu procjenu, sažetak i interpretaciju dostupnih
toksikoloških i epidemioloških podataka o nekoj
supstanci.
• Agencija za toksične supstance i registar bolesti
(ATSDR-Agency for Toxic Substances and
Disease Register) pravi „Toksikološke profile“ za
opasne supstance koje se nalaze na Nacionalnoj
listi prioriteta (NPL).
• Ove opasne supstance se rangiraju prema
učestalosti pojavljivanja na NPL, toksičnosti i
potencijalnoj izloženosti ljudi. Toksikološki profili
razvijeni su sa liste prioriteta od 275 supstanci
• Agencija za toksične supstance i registar bolesti (ATSDR) sa
sjedištem u Atlanti, u državi Georgia, je federalna agencija za
javno zdravstvo američkog Ministarstva zdravlja i ljudskih
usluga.
• ATSDR štiti zajednice od štetnih zdravstvenih uticaja povezanih
s izlaganjem prirodnim i umjetnim opasnim supstancama.
• To rade reagirajući na hitne slučajeve u oblasti zdravlja;
istražujući nove opasnosti po zdravlje iz životne sredine;
provođenjem istraživanja o zdravstvenim uticajima nalazišta
opasnog otpada; izgradnjom i pružanjem djelotvornih smijernica
za državnim i lokalne partnere u zdravstvu.
• Toksikološki profili su sažeti rezultati ATSDR-a o tome
da li i na kojim nivoima ekspozicije se javljaju štetni
učinci na zdravlje i nivoima na kojima se ne javljaju
štetni učinci na zdravlje.
• Toksikološki profili su namjenjeni stručnjacima za
zaštitu okoliša i zdravlje, javnom sektoru, te
zainteresovanim privatnim organizacijama i grupama.
• Primarni korisnici ovih dokumenata su zdravstveni
radnici, naročito oni zdravstveni radnici koji nemaju
mogućnosti i resurse za prikupljanje i razmatranje svih
toksikoloških podataka.
• Toksikološki profili daju sintezu i interpretaciju
podataka, što ih razlikuje od obične recenzije.
• Sveobuhvatni zakon o ekološkoj reakciji, kompenzaciji i odgovornosti
(CERCLA - The Comprehensive Environmental Response,
Compensation, and Liability Act) zahtijeva da Agencija toksičnih
supstanci i registra bolesti (ATSDR) zajedno s američkom Agencijom za
zaštitu okoliša (EPA) razvije popis opasnih supstanci koje se najčešće
nalaze u objektima na CERCLA Nacionalnoj listi prioriteta (NPL-National
Priorities List)
• pripremi toksikološke profile za svaku supstancu uključenu na listu
prioriteta opasnih supstanci, utvrdi značajne nivoe izloženosti čovjeka
(SHELs-significant human exposure levels) opasnim supstancama u
okolišu i pridružene akutne, subakutne i hronične zdravstvene efekte
• osigura pokretanje programa istraživanja radi ispunjavanja identificiranih
potreba za podacima u vezi sa tim supstancama
• ATSDR minimalni nivoi rizika (MRL-Minimal risk
levels) razvijeni su kao početni odgovor na ovaj
zahtjev.

• MRL je procjena dnevne izloženosti čovjeka opasnoj

supstanci za koju postoji vjerovatnoća da neće imati
primjetan rizik za nastanak štetnih zdravstvenih
nemalignih učinaka tokom određenog vremena
izlaganja.
• Tokom razvoja toksikoloških profila MRL se dobije kada
ATSDR utvrdi da postoje dovoljno pouzdanih podataka za
identificiranje ciljanih organa djelovanja ili najosjetljivijih
zdravstvenih učinaka tokom određenog trajanja izloženosti i
određenog puta izloženosti određenoj supstanci.

• MRL se zasnivaju samo na zdravstvenim nemalignim

efektima i ne temelje se na razmatranju malignih efekata.
• Ako je put izloženosti udisanje, onda je MRL izražen u
jedinici – milioniti dio cjeline (ppm) za plinove i isparljive
tvari ili u miligramima po kubnom metru (mg / m3) za
čestice.
• Peroralni MRL izraženi su kao miligrama po kilogramu
dnevno (mg / kg / dan).
• MRL-ovi zračenja izraženi su kao vanjska izloženost u
jedinicama milisiverta (mSv).
• ATSDRD koristi NOAEL (no observed adverse effect -
najviša doza uz koju se ne pojavljuje štetni efekat) pristup
da izvede MRL.
• Iako se preferiraju podaci iz studija na čovjeku, MRL-ovi se
često moraju temeljiti na studijama na životinjama zbog
nedostatka relevantnih studije na čovjeku.
• Određivanje MRL-ova je namijenjeno kao skrining alat koji
će pomoći zdravstvenim radnicima da odluče koji su prioriteti.
• ATSDR pretpostavlja da su ljudi osjetljiviji od životinja na
učinke opasnih supstanci, na koje određene osobe mogu biti
posebno osjetljive.
• Predloženi MRL-ovi prolaze rigorozni postupak pregleda.
• Preispituje ih radna grupa za zdravstvene efekte / MRL u
Odjelu za Toksikologiju i Nauku o Ljudskom Zdravlju;
stručni panel vanjskih recenzenata;
• Radna grupa za MRL na nivou agencije uz sudjelovanje
drugih saveznih agencija, uključujući EPA-u i dostavljaju
se na javno komentarisanje.
• Svaka MRL podložna je promjenama ukoliko postanu
dostupne nove informacije uporedo s ažuriranjem
toksikološkog profila.
• Da bi dobili MRL za neku supstancu, naučnici pregledaju podatke
o hemikaliji ili supstanci, uključujući:

- Načine na koje bi ljudi mogli biti izloženi supstanci (putem hrane,

pića, udisanja?)
- Koliko dugo su ljudi izloženi supstanci;
- Koncentracija supstance i njeni potencijalni uticaji na zdravlje;
- Koliko je osoba stara kad je izložena (dijete ili odrasla osoba?);
- Da li su podaci u vezi sa ispitivanjima na životinjama ili na osnovi
izloženosti ljudi. Ponekad informacije o zdravstvenim efektima na
ljude možda nisu potpune. U tim slučajevima, naučnici s ATSDR
mogu koristiti studije na životinjama kada bi zdravstveni efekti
kod životinja mogli biti slični zdravstvenim efektima kod ljudi;
• Izrada toksikoloških profila se odvija u dvije faze:

(1) NACRTI: Toksikološki profili se prvo izrađuju u obliku

nacrta. ATSDR objavljuje nacrte profila za 90-dnevno
razdoblje za javno komentarisanje u Federalnom registru.

(2) ZAKLJUČCI: Nakon 90-dnevnog perioda za komentare,

ATSDR razmatra da uvrsti sve komentare u dokumente i
nakon toga finalizira toksikološke profile.
• Toksikološki profili sadrže podratke o :
- uticaju na zdravlje
- značaju za javno zdravlje
- toksikokinetici
- biomarkerima ekspozicije,
- efektu i osjetljivosti,
- interakcijama s drugim hemikalijama,
- sudbini u okolišu,
- nivoima u okolini i biološkim tkivima i tečnostima,
- fizičkim i hemijskim svojstvima,
- informacije u vezi sa proizvodnjom, uvozom, izvozom, upotrebom
i odlaganjem
- informacije o propisima i smijernicama i dr.
Kako bi pomogli ljudima da budu zdravi i sigurni, Agencija za Toksične supstance
i registar bolesti (ATSDR):
• prikuplja što je moguće više informacija o hemikalijama koje mogu biti opasne
• objavljuje ove podatke kao Toksikološke profile.
• Kako napraviti toksikološki profil?
Odrediti prioritete za toksične supstance.
- Napravi se lista sa toxičnim supstancama od prioriteta
(SPL-Substance Priority List)
Prioriteti se određuju na osnovu toga:
- koliko su supstance toksične,
- koliko često se javljaju,
- kolika je vjerovatnoća da će ljudi biti izloženi tim
supstancama.
Odabrati toksikološki profil.
- Na osnovu SPL liste
- Na osnovu novih istraživanja
- Ako individue, organizacije ili agencije
zahtijevaju toksikološki profil
- Svake godine ATSDR traži nominacije za
toksikološke profile.
- Članovi iz vladinih organizacija, privatnih
organizacija ili javnosti mogu prijaviti
hemikalije koje za njih predstavljaju najveću
brigu.
 Opsežan pregled literature.

- Okupljaju se i pregledaju sva objavljena

naučna istraživanja dostupna za formiranje
kompletne slike za svaku supstance.
- Zatim se kreiraju nacrti toksikoloških profila.
 Razviti HGVs (Health Guidance Values)
- Naučnici pregledaju nacrte i određuju MRLs
(Minimal risk levels-Minimalni nivoi rizika)
- To znači određivanje koliko kontakta/ekspozicije
neke vrste neće dovesti do obolijevanja ( npr
udisanje toksičnih gasova ili konzumiranje
kontaminirane vode)
- MRLs mogu pomoći javnozdravstvenim
profesionalcima da znaju ko je u riziku od
obolijevanja u određenoj lokaciji.
 Izvršiti opsežan interni i eksterni pregled profila.

- Uključuju se druge vladine agencije

- Eksperti unutar CDC/ATSRD
Izvršiti nezavisnu istorazinsku recenziju (peer review)

- Nevladini nezavisni eksperti vrše recenziju profila.

- Profili se revidiraju u skladu sa tim recenzijama.
- Komentari recenzija se postavljaju na web
 Nacrt toksikoloških profila se postavlja na web i
pozivaju se recenzije i komentari o istom na web
stranici www.regulations.gov
- Period za javno komentiranje traje 90 dana.
- Nacrt toksikološkog profila se objavljuje preko
najava Federalnog registra i na web stranicu
ATSRD-a.
 Recenzija i odgovor na javne komentare.

- Sumiraju se svi komentari tokom perioda od

90 dana i profil se revidira u skladu sa tim.
- Komentari budu dostupni na web stranici
www.regulations.gov
 Kompletan dodatni pregled, stručni pregled i odobrenje unutar
agencije.

Postavljanje konačne verzije toksikološkog profila na web.

- Na stranici ATSDR-a se objavi da su dostupni novi toksikološki
profili
- Svi toksikološki profili su dostupni na:
http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/index.asp.
• Svaki profil uključuje sljedeće:
(A)Ispitivanje, sažetak i interpretaciju dostupnih
toksikoloških informacija i epidemioloških procjena
otrovnih supstanci a bi se utvrdili nivoa izloženosti koji
predstavljaju rizik za zdravlje ljudi i prateći akutni i
hronični zdravstveni efekti;
• (B) Utvrđivanje da li su odgovarajuće
informacije o uticaju svake supstance na
zdravlje dostupne ili u procesu razvoja za
određivanje nivoa izloženosti koji
predstavljaju značajan rizik za zdravlje ljudi
uslijed akutne i hronične izloženosti
• (C) Ako je prikladno, identifikaciju
toksikoloških ispitivanja koja su potrebna za
identifikaciju vrsta ili nivoa izloženosti koja
može predstavljati značajan rizik od štetnih
zdravstvenih efekata kod ljudi.
• Epidemiološke studije mogu pružiti važne informacije u
vezi s odnosom između zdravstvenih učinaka i izloženosti
opasnoj tvari.
• One mogu biti važno sredstvo prilikom pokušaja
identifikacije i karakterizacije zdravstvenih rizika zbog
izlaganja opasnosti supstanca.
• Dobro sprovedena epidemiološka ispitivanja imaju
prednost u odnosu na toksikološke studije za životinje pri
procjeni rizika tokom kreiranja toksikoloških profila.
• Općenito, epidemiološkim ispitivanja je dat veći prioritet
u odnosnu na toksikološke studije na životinjama.
• Prilikom izrade toksikoloških profila, prednost
imaju epidemiološke studije koje sadrže
potrebne podatke, koje pobijaju prethodne
podatke i zaključke.
• Ukoliko epidemiološka studija potvrđuje
vjerovatnost izvedenog MRL-a, takva studija
također ima prednost.
• Evaluiranje epidemiološke studije
• Potencijal za izloženost ljudi opasnim supstanci u okolišu
važan je u razmatranju procjene rizika prilikom izrade
toksikoloških profila. Iako ima manju prednost u odnosnu
na epidemiološke i toksikološke studije, uzima se u obzir
pri ažuriranju toksikoloških profila.
• Za određivanje potencijala za izloženost opasnoj
supstanci u okolišu u obzir se uzimaju: ekološki i biološki
monitoring, toksokokinetika, sudbina u okolišu,
informacije o ispuštanju u okoliš, bioraspoloživost,
bioakumulacija, te hemijska i fizička svojstva.
• Toksikokinetika neke supstance, uključujući
njenu apsorpciju, raspodjelu, metabolizam i
izlučivanje može značajno uticati na
zdravstvene učinke uzrokovane tom
supstancom, stoga toksikokinetičke studije
mogu poboljšati postupak procjene rizika.
• Informacije o sudbini opasnih supstanci u okolišu
(podjela među različitim okolišnim medijima, transport,
transformacija ili aktiviranje) doprinose razumijevanju
postojanosti supstance u okolišu i kako to utiče na
potencijal za izlaganje čovjeka toj supstanci u okolišu.
• Nove informacije o hemijskim i fizičkim svojstvima bi
također mogle biti korisne u procjeni sudbine supstance u
okolišu.
• Podaci o izloženosti čovjeka (nivoi opasnih tvari ili
metabolita u biološkom tkivu ili u okolišu) iz
odgovarajuće odabrane populacione skupine ili
mjesta izloženosti vrijedni su jer omogućavaju
izravno mjerenje izloženosti ljudi opasnim
supstancama.
• Podaci o profesionalnoj izloženosti također
doprinose razumijevanju potencijalnih zdravstvenih
efekata kod ljudi izloženih opasnim supstancama.
• Nekoliko drugih faktora također može uticati na proces
procjene rizika i oni se razmatraju a to su: novi propisi i
smijernice, podaci o interakciji s drugim kemikalijama,
biomarkeri izloženosti, fiziološki zasnovani
farmakokinetički modeli (PBPK-Physiologically based
pharmacokinetic modelling) /
• Razvoj novih propisa ili smjernica ukazuje na to da
postoje novi dokazi ili da je došlo do preispitivanja
postojećih dokaza i takvi podaci imaju vrijednost u
procjeni rizika.
• Toksikološki profil za olovo
Hvala na pažnji!