A sejtadhézió

és a sejtek
kapcsolata
Miért fontos?
És aztán beszéljük meg, hogy hogyan
Mászkálnak egyáltalán a sejtjeink?

Hegyesi Hargita
Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai
Intézet
1
Kapcsolat a nukleoszkeletonnal, a sejtvázzal és az
extracelluláris mátrixxal
 Sejtadhézió
Kapcsolat sejtekkel és
az extracelluláris mátrixszal (ECM)

Fontos szerepe van:

-Embrionális fejlődésben: sejtlemezek és
tubulusok
-Sejt-sejt kapcsolat és kommunikáció
-Barrierek, membrán polaritás kialakításában
-mechanikai kapcsolat
-sejtmotilitás
-szignál transzdukció

-tumor progresszió
 Sejtadhézió

Élettani Kóros

szövetfejlődés
gyulladás
sebgyógyulás
fertőzések
véralvadás
trombózis
immunitás
tumormetasztázis
limfocita recirkuláció
(homing)

angiogenesis
„kórós” angiogenesis
Adhéziós molekulák jellemzése

Sejt-sejt vagy sejt-mátrix

Ion (Ca++, Mg++) függőség

Homofil v. heterofil kapcsolódás

Együttműködés a sejtváz komponensel

Időleges vagy állandósult struktúra része

5
Adhéziós molekula családok főbb típusai ill. képviselői

kadherinek 6
 Kadherinek

Ca2+ függő

Homofil kötődés

7
Kadherinek domén szerkezete

EC –extracelluláris
kadherin domén
ált. 3-5 Ca ++ ion
kötőhellyel

Elhelyezkedéstől függ,
hogy milyen linkeren
keresztül a citoszkeleton
melyik eleméhez
kapcsolódik

8
Kadherin család legfontosabb képviselői
Típus Lokalizáció Junkció
klass E Epitél Zonula adherens
zikus
N Neuron, HCS és szív izom, Zonula adherens
fibroblaszt Szinapszis

Mi lehet a típusa
P Placenta, epidermisz, emlő Zonula adherens
mirigyhám
A bőr alatti kötőszövetben

V Endotél Zonula adherens található cadherinnek?

Nem dezmokollin Hám Dezmoszóma

kl.
dezmoglein Hám Dezmoszóma

T kadherin Neuron, izom, szív -

Kadherin 23 Belső fül Sztereociliában

Aktin filamentum
Kapcsoló fehérjék:

Alfa, béta és gamma

katenin

Sejtvázelem:
aktin/mikrofilamentum

Ca 2+ függőség:
hiányában felbomlik a
kapcsolat

10
E kadherin szerepe a morula kialakulásában

11
Miért nem látunk mindenhol zöld jelet?

Anti-cadherin FITC

=
Ahol van cadherin
az zöld
 CAMs (cell adhesion molecules)

Immunglobulin szerű sejtadhéziós molekulák 14

Immunglobulin szerű sejtadhéziós molekulák

Ált. homofil kötődés

Ca++ ion független

Sejt/szövet specifikus:
VCAM1, ICAM, NCAM

Variánsok alternatív splicing révén 15

 NCAM szerepe az embrionális fejlődésben

Csoport adhézió

Önálló mászkálás

NO adhézió

www.erin.utoronto.ca/~w3bio315/lecture5.htm

Neural crest (velőléc): a velőcsőből lefűződő sejtek- ezek a sejtek a

vándorlásuk során változtatják az NCAM expressziót

16
Szelektinek

17
Szelektinek

Heterofil kötődés
Ca2+ függő
Sejt/szövet specifikus
• E – epithelial
• L – lymphoid
• P - platelet

18
Szelektinek szerepe: rolling

Megérkezik: szelektin az éren!

Letapad: A neutrofil integrinje hozzákapcsolódik

Az ICAM-hoz

Átmászik: PECAM jelenik meg az endotélen!

19
Integrinek

20
Integrinek

Ált. sejt-ECM között

RGD
de van sejt-sejt is

Heterodimer ( és )
sok variáció
ECM fehérjéket köt: pl.
fibronektin, laminin, kollagén

Ca2+ ion függő (alfa alegység)

RGD (Arginin, Glicin, Asparagin)

motívum
Humán sejtekben 18 α- és 8 β-alegység 24 féle
nem kovalensen kötött α–β heterodimereket formál

21
Integrin heterodimer kombinációk

ECM
molekuláival
kapcsolat

22
És ha elromlik?

veleszületett nefrotikus szindróma

 Integrin heterodimerek jellemzői

Integrin Ligand Előfordulás α vagy ß alegység mutációja

α5ß1 fibronektin általános Magzati letalitás, véredények, szomiták,

velőcső fejlődési zavara
α6ß1 laminin általános Magzati letalitás, súlyos bőr tünetek
(hólyagok)

α7ß1 laminin izom Izomdisztrofia

αLß2 ICAM fehérvérsejtek Leukocita migrációs zavar,,rekurrens

fertőzések, gyulladásos reakció

αIIbß3 fibrinogén trombocita Vérzési zavarok, vérlemezke aggregáció

hiánya, (oszteoporózis)

α6ß4 laminin Hemidezmoszó- Súlyos bőr tünetek (hólyagok)

ma az epitél
sejtekben
 Integrinek lehetnek aktivált és inaktivált állapotban

Inaktív Aktív

Ligandkötő fej

szárak

Transzmembrán domén

Citoplazmatikus farok

Aktív és inaktív állapotuk külső és belső szignálok

segítségével változhat
25
 Integrin és ECM molekula kapcsolat
szabályozása: kis G fehérjék

Fokális adhéziós kináz (FAK) +

- Protein kináz (PKC)

Integrinek és ECM kapcsolat szabályozás:

Kis G fehérjék
RRAS : kapcsolat létrejötte
HRAS: kapcsolat gátlása
Egyéb kis G fehérjék: RAC, CDC42, : szabályozás

26
Az integrinek receptor és ligand kapcsolatai

Mi van ha már nem kellene????

Psoriázis, Szklerózis multiplex:

Kísérleti Integrin antagonista terápia

 Integrinek: speciális funkció

kötődhetnek szolubilis ligandhoz is pl. fibrinogén

28
Mi az adhéziós fehérje neve?
A B C D

Ca2+

Ca2+
Egyéb adhéziós molekulák, pl a disztroglikán (proteoglikán)

ECM molekulákkal kapcsolódnak:

Melyikkel az ábra szerint?
A disztoglikán még egy
linkeren keresztül, ez
a……………………
kapcsolódik az aktin
filamentumhoz.

Fontos szerep: izomban –kapcsolat a disztrofinnal

Schwann sejtben: utrofin

31
 Duschenne izomdisztrófia
Duschenne
izomdisztrófia

X-hez kötött recesszív öröklődés

Duschenne izomdisztrófia és Becker
izomdisztrófia
Adhéziós molekula kapcsolatok kadherinekkel és
integrinekkel:Sejtkapcsoló struktúrák

www.cbrinstitute.org/.../media/image1.html 33
 A sejtkapcsoló struktúrák jellemzése

Sejt-sejt, sejt-mátrix
Ion (Ca++, Mg++) függőség
Állandó vagy időleges
Kapcsolódó sejtváz elemek

Funkció:
Lezárás és mechanikai kapcsolás
Mechanikai kapcsolás
Kommunikáció

34
Sejtkapcsoló struktúrák
Szoros illeszkedés (tight junction)
Zonula occludens

Adherens kapcsolat (adherent junction)

Zonula adherens

Dezmoszóma + interdigitáció
Macula adherens

Réskapcsolat
Gap junction

35
 Sejt-sejt és sejt - mátrixkapcsoló struktúrák

hemidezmoszóma Fokális kontaktus

www.nature.com/.../n4/fig_tab/5602508f3.html 36
Sejt-kapcsoló struktúrák

aktin

aktin

intermedier
filamentum

intermedier filamentum

aktin

37
Szoros illeszkedés (tight junction)
-mechanikai kapcsolat
- paracelluláris transzport
szabályozása
- apikális és laterális membrán
domének megtartása

aktin

38
Szoros kapcsolat(tight junction)

Nincs paracelluláris transzport

Zonula adherens: mechanikai kapcsolat

Fő adhéziós molekula: E cadherin

Kapcsoló fehérjék. Kateninek (a,b)
Aktin filamentumhoz kapcsolódik

www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=A... 40
Dezmoszóma: erős mechanikai kapcsolat

IF

Kadherinek: desmoglein és
desmokollin

plakk fehérjék:
plakoglobin,plakofillin
desmoplakin
Sejtváz: intermedier filamentum
Desmosome
Miért nem tudjuk lehámozni a bőrünket könnyedén?

És ha mutáció van a plakofillinben?

 Pemphigus vulgaris
bőr felületén, a szájüregben és a nemiszerveken laza falú, könnyen felszakadó, hólyagok alakulnak ki.

Autoantitestek: desmoglein 3 ellen

dezmoszóma nem megfelelő működése
44
 Kadherin család
legfontosabb képviselői és a sejtkapcsoló struktúrák

Típus Lokalizáció Junkció Melyik sejtadhéziós molekula található a

vékonybélhámsejt ZA-ben?
klas E Epitél Zonula adherens 1. E-Kadherin
szik 2. N-Kadherin
us N Neuron, HCS és szív izom, Zonula adherens 3. P-Kadherin
fibroblaszt Szinapszis
4. ZOI-1
5. ZOI-2
P Placenta, epidermisz, emlő Zonula adherens 6. Occludin
mirigyhám
7. Dezmokollin
V Endotél Zonula adherens

Ne dezmokollin Hám Dezmoszóma

m
kl. dezmoglein Hám Dezmoszóma

T kadherin Neuron, izom, szív -

Kadherin 23 Belső fül Sztereociliában

Réskapcsolat (gap junction)

Kommunikációs sejt-sejt kapcsolat

100-1000 konnexon/sejt
Fehérje alegység: konnexinek

46
 A réskapcsolat felépülése konnexin fehérjékből

Hány konnexin molekula?

Hányszor, hogy mindkét sejtet átérje?
Ca ion

Kizárási határ: M<1000

Kis metabolitok (pl Glukóz-P) megoszlása Sok-Sok Alacsony
Jeltovábbítás
• Másodlagos hírvivők, pl. cAMP, Ionok
Melyik folyamatban nem játszik szerepek sejtadhéziós molekula?
A: Mikrotubulus polarizáció
B: Embrionális fejlődés
C: Véralvadás
D: Fehérvérsejt vándorlás
E: Fibronektin kötődés

Melyik sejtkapcsoló struktúrában nincs aktin filamentum?

A: Féldezmoszóma
B: Adherens kapcsolat (ZA)
C: Szoros illeszkedés (TJ)
D: Fokális kontaktus
E: Mindegyikben van

Melyik adhéziós molekula működését szabályozza kalcium ion?

A. Kadherin
B. N-CAM
C. Proteoglikán
D. Ig szupercsalád
E. L-CAM

Melyiket nevezhetjük laminin receptornak is? A: disztroglikán B: disztrofin C: laminin D: Kollagén E: Integrin alfa
 Sejt-mátrix kapcsolatok

Hemidezmoszóma

Fokális kontaktus

49
 Hemidezmoszómák: erős mechanikai kapcsolat

bazális lamina
komponenseivel
kapcsolódnak az
integrinek

Adhéziós
molekula:integrin
Sejtváz elem:
intermedier filamentum

50
Sejtmozgás: sejtváz komponensek és motor
fehérjék segítségével

Két alaptípus:

Tubulin alapú mozgás: csilló, ostor, vezikuláris

transzport

Aktin alapú mozgás : amőboid, izom

Amőboid mozgás

Striamoeba
Migráló sejtek

amőbák monocita / makrofág

Az elmozduláshoz
felszínt igénylő
sejtek

fibroblaszt endotél
Amőboid mozgás
A.) A cytoplasma sol-gel átalakulása (hígabbá vagy tömöttebbé válása MF-ok lebomlása vagy polimerizációja révén.
Többnyire térben és időben szabályozott, jelek és jelátvitel révén. Jelentősége sejtvándorlásban, exocitózisban, stb.

B). Amöboid sejtvándorlás. A vándorlás képe a mikroszkópban. Elnevezés amőba-mozgásról.

Példák: granulocita, makrofág,

támasztószöveti sejtek, embrionális sejtek
vándorlása, idegsejt axonjának növekedési
kúpja.
.

Fehérvérsejt vándorlása baktérium felé

Részvétel mozgásfolyamatokban

Mechanizmus: a sejt elülső részén

lamellipodium nő ki (aktin-
polimerizáció!)
letapad integrinekkel az alaphoz
a sejt hátsó része kontrahál
myosinnal
a hátsó letapadások felszakadnak
a cytoplasma előrébb nyomódik
Fokális kontaktus

Aktin filamentumok
(stress rostok)

FAK: fokális
adhéziós kináz

Kapcsoló fehérjék pl.

talin
Adhéziós molekulák:
integrinek

56
 Minden mozgás alapja az adhézió:
Aktin filamentumok szerveződése
1 2
1.. filopódium: párhuzamos aktin
kötegek - kötegelő fehérjék pl.
fimbrin
2. lamellipódium:
2 ill. 3 dimenziós aktin hálózat
a membrán alatt
keresztkötő aktin fehérjék
pl. filamin
www.nature.com/.../n7001/fig_tab/430734a_
F1.html
 Sejtmozgás kapcsolata az ECM-mel

Integrinek,
Polarizált szelektinek
sejt; a részvétele;
frontális élén amőboid
mátrix bontó mozgás
enzim

e.g. macrophage
e.g. lymphocyte

Sejtcsoportok,
amelyeket sejtadhéziós
molekulák tartanak
össze - együtt
vándorolnak.

e.g. tumor cells

58
BLOOD, 1 NOVEMBER 2007 VOLUME 110, NUMBER 9
Kollektív migráció

mmc2.mp4

59
Csapdába esett makrofágok - ateroszklerózis

Monocita a
keringésben

‘gördülés’
Endotél
Szilárd
sejt
megtapadás

migráció
scavenger Az atherosclerosis
receptors hátterében kóros jel által
kiváltott makrofág-migráció
tunica áll. Az endotélen áthaladó
intima makrofágok csapdába
esnek, és ennek
macrophage eredményeként pathológiai
differentiation anyagcsere-folyamataik
révén habossejtekké
tunica alakulnak. A habossejtek
media tömege képezi a jól ismert
plakkokat.
Nature Medicine 8, 1235 - 1242 (2002)
60
Sebgyógyulás

és ha nem tökéletes….
Melyik sejt mozog?

Egészséges szervezet migrációt mutató A szervezetben megjelenő tumor

sejtjei (ld. Immun rendszer) kiváltotta sejtes védekezés, illetve
a tumoros sejtek áttétképzése
 Vinkulin talin
Hol van?
aktin

lpmt090.biomed.uni-erlangen.de/~gdiez/index.html
www.rothamsted.ac.uk/cpi/wdi/sk.html

citokeratin E kadherin

63
www.ii.bham.ac.uk/.../Cytoplasmic%20fibres.htm www.uib.no/.../gallery/pages/E-cadherin-2.html
Köszönöm a figyelmet!