HÜCRE DÖNGÜSÜ;

Mitoz ve Mayoz
Bölünme
Prof.Dr. Nurten KARA
Tıbbi Biyoloji ve Genetik AD.

07. 11. 2019

Hedefler

Hücre döngüsündeki basamaklar ve

kontrol sistemleri (G1, G2 ve M
kontrol noktaları)
Kontrol noktalarına ait özelleşmiş
proteinler (protein kinazlar,
siklinler ve tümör baskılayıcı
proteinler)
Hücrede mitoz bölünme evresine
nasıl geçilir?
Mitoz bölünme
a. Karyokinez nasıl gerçekleşir?
b. Sitokinez nedir?
Mayoz bölünme (I. ve II. mayozda
gerçekleşen olaylar)
Mitoz ve mayoz arasındaki
farklılıklar.
Hücre Bölünme Döngüsü
 Birbirine bağlı dört süreçten oluşur.
 Hücre büyümesi
 DNA replikasyonu
 Kromozomların yavru hücrelere dağılması
 Hücre Bölünmesi
Hücre bölünmesine hazırlık kromatin
yapılanma-Histon modifikasyonları
 Ökaryotik hücrelerde, kromatin remodeling (yapılanma) olarak
adlandırılan ve replikasyon ya da transkripsiyonun başlaması için
öncelikle kromatin katlanması ile paketlenmiş DNA’nın açılması
gerekir.

 DNA’nın paketlenmesinde rolü olan histon proteinlerinin

asetillenmesi ile nükleozom şeklinde paketlenmiş DNA’nın
gevşetilerek açılması sağlanır. Bunun tersi durumda histon
deasetilazlar histon proteinlerinin yapısındaki asetil gruplarını
kopararak kromatinin katlanmasına neden olurlar.

 Diğer bir kromatin yapılanması, histon yapısında bulunan bazik

aminoasitlere metil gruplarının bağlanmasıdır. Metilasyon kromatin
katlanmasına neden olmaktadır.

4
Hücre Döngüsünün Evreleri
 Ökaryotik hücre döngüsü, kültür ortamında
her 24 saatte bir bölünen insan hücreleri
ile gösterilmiştir.
 Hücre döngüsü iki bölüme ayrılır.

İnterfaz
Mitoz
Hücre Döngüsü
 İnsanda, 24 saatlik bir hücre döngüsünde interfaz üç
evreden oluşur.
 G1 evresi; 11 saat sürer, hücre metabolik olarak aktif olup
sürekli büyür. Protein sentezlenir fakat DNA replikasyonu
yoktur.
 Sentez evresi; 8 saat sürer, DNA replikasyonu
gerçekleştirilir.
 G2 evresi; 4 saat sürer, hücre büyümesi devam eder,
mitoza hazırlık için proteinler sentezlenir.
 Mitoz ve sitokinez; 1 saat sürer
Diğer hücreler
 Maya; 90 dk.
 Erken embriyonik
hücreler: 30 dk.
 Bakteri: 20 dk.
Embriyonik hücre siklusu; embriyonik hücreler çok hızlı bölündükleri için
döngü içinde büyüyemezler. G1 ve G2 yoktur, kısa bir sentez ve mitoz fazı ile
hücre döngüsü gerçekleştirilir.
Ökaryotik hücrede hücre döngüsünün safhaları
Tomurcuklanan maya hücre döngüsünün hücre dışı sinyaller ile denetimi
Hayvan hücre döngüsünün büyüme faktörleriyle düzenlenmesi
Büyüme faktörleri hayvan hücre döngüsünü, geç G1’de restriksiyon noktası denilen
noktada kontrol eder. G1 evresinde büyüme faktörleri yoksa, hücreler döngüde G 0
denilen sessiz evreye girerler.
 Hücre dışı sinyaller ile hücre
döngüsünün düzenlenmesi
 Platelet-derived Growth factor (PDGF): Bağ doku ve nöroglia hücrelerinin
çoğalmasını
 Epidermal Growth Factor (EGF): Birçok hücre tipinin çoğalmasını
 İnsulin like Growth factor (IGF-1): yağ hücreleri ve bağ doku hücrelerinin
çoğalmasını
 Trasforming Growth Factor (TGF): Hücre tipine bağlı olarak hücrelerin
farklılaşmasını düzenler
 Fibroblast Growth Factor (FGF): Fibroblast ve endotel hücrelerin
çoğalmasını
 Nerve Growth Factor (NGF): Bazı duyu ve merkezi sinir sistemi nöronlarının
hayatta kalma süresini uzatır.
 İnterlökin 2: T lenfositlerin çoğalmasını
 Hemotopoietic Cell Growth Factors: Kan hücrelerinin oluşumunu sağlar.
Sinyal aktarım yolakları
Hücre Döngüsünün Kontrolü
 Hücre döngüsü denetim noktaları
 G1/S kontrol noktası: Bir önceki mitozu izleyen
dönemde hücrenin eriştiği boyutu ve DNA’nın
hasar görüp görmediğini denetler.
 G2/M denetim noktası: Mitoza girilmeden önce
hücrenin fizyolojik koşulları değerlendirilir. Eğer
DNA replikasyonu ya da herhangi bir DNA
hasarının onarımı tamamlanmamış ise, bu olaylar
tamamlanana kadar hücre döngüsü durdurulur.
 M denetim noktası: Kinetokorda bir hata olursa,
M denetim noktası, mitozu metafazda durdurur.
Hücre döngüsünde görev alan proteinler;
hücre döngüsü düzenleyicileri

 Hücre döngüsünün devamını kontrol

ederler. Protein ve enzimlerden oluşurlar;
1. Siklinler
2. Siklin bağımlı kinazlar (siklin-CDKs)
3. Siklin bağımlı kinaz inhibitörleri (CDKI)
 SİKLİNLER
 Siklinler A,B,D ve E şeklinde gruplandırılan
hücre döngüsünü düzenleyen protein ailesidir.
 Hücre döngüsünün belirli fazlarında farklı
siklinler görev yapar.
 Cdk’lar ile kompleks oluşturdukları zaman aktif
duruma geçerler
 Hücre döngüsü boyunca sentez ve yıkıma bağlı
olarak siklin konsantrasyonları yükselip azalırlar.
Siklin-bağımlı Kinazlar (Cdk)
 Cyclin bağımlı kinazlar (Cdk): Ökaryotlarda Cdk üyeleri 1’den
7’ye kadar numaralandırılmıştır. Hücre döngüsünde Cdk1,
Cdk2, Cdk4 ve Cdk6 şeklinde gruplandırılmıştır.

 Cdk’ların kinaz aktivitesinin uyarılması için belirli siklinler, belirli

Cdk’lar ile kompleks yapılar meydana getirirler. Cdk’lar; serin,
threonin veya tirozin gibi amino asitlerden fosfatlanarak
aktifleşirler.

 Cdk’ların fosforillenmesi, CAK (Cdk aktifleştiren kinaz) olarak

adlandırılan ve Cdk7’nin siklin H ile kompleks oluşturması ile
meydana gelen bir enzim tarafından katalizlenir. Cdk7/siklinH
transkripsiyon faktörü TFII-H’ın bir alt birimidir.
Hücre siklusunun işleyişi
G1 fazında; Cdk4/Cdk6, cyclin D ile kompleks oluşturur
ve Retinoblastoma (Rb) proteinini fosforile eder.
Rb’nin inaktivasyonu ile E2F-1 transkripsiyon faktörü
Rb’den ayrılır ve replikasyonda gerekli olan
proteinlerin sentezlenmesi amacıyla transkripsiyonu
başlatır.
G1’den S fazına geçişte; Cdk2 ile cyclin E kompleksi
etkilidir.
S fazında; Cdk2 ile cyclin A kompleks oluşturarak
replikasyon sistemini aktive eder.
G2 fazında; Cdk2, cyclin B ile kompleks oluşturarak G2
fazında bazı proteinlerin fosforilasyonunu sağlar.
Mitoz fazında; Cdk1 ve B/A tipi cyclinler aktiftir.
Hücre bölünmesi tamamlandıktan sonra kısa sürede
inaktive olurlar
Hücre döngüsünün Rb ve E2F ile düzenlenmesi Fosfatlanmamış
durumdaki Rb, E2F tarafından kontrol edilen genlerin transkripsiyonunu
baskılamak üzere E2F ailesi üyelerine bağlanır. Rb’nin, G1’in sonunda
Cdk4,Cdk6/siklinD kompleksleri tarafından fosforillenmesi E2F’den
ayrılmasına neden olur. Böylece, E2F, hücre döngüsünün ilerlemesi için
gerekli proteinleri kodlayan hedef genlerin ekspresyonunu uyarır.
 Siklin ve CDK’ların hücre döngüsündeki
fonksiyonları

Siklin Siklin bağımlı İşlevi

kinaz
D (D1, D2 ve D3) CDK4 G1 regülatörüdür.
G1/S kontrol noktasını
CDK6
geçtikten sonraki
ilerleme

E, A CDK2 Erken S fazında

DNA sentezinin
başlaması
B, A CDK1 G2’den M’e geçiş
Hücre döngüsünün baskılayıcıları (inhibitörleri)

cip/kip family: CDK interacting protein/Kinase inhibitory protein

INK4a/ARF: Inhibitor of Kinase 4/Alternative Reading Frame

CDK inhibitörleri
Hücre döngüsü kontrol noktalarının
düzenlenmesi
 G1 kontrol noktası:
 Retioblastoma (RB) proteini: Tümör baskılayıcı bir
proteindir. Hücre döngüsünün G1 fazında hücreyi
durdurur.
 P53 proteini: Tümör baskılayıcı bir proteindir ve G1’in
regülatörüdür. DNA hasarı p53 fosforilasyonu, ve
aktivasyonu ile sonuçlanır.
Aktive olmuş p53 hücre döngüsünün ilerlemesini
durdurur. DNA tamiri için bir hücre döngüsü inhibitörü
olan p21 proteininin sentezlenmesi için p21 geninin
transkripsiyonunu uyarır. Hasar tamir edilemez ise p53
hücreyi apoptoza yönlendirir.
Hücre döngüsünün durdurulmasında
p53’ün rolü. Memeli hücrelerinde DNA hasarı
durumunda hücre döngüsünü durdurmada p53
proteini anahtar rol oynar. ATM ve Chk2 protein
kinaz tarafında fosfatlanan p53 düzeyi DNA
hasarına yanıt olarak hızla artar. Daha sonra
P53 proteini Cdk inhibitörü p21’i kodlayan genin
transkripsiyonunu aktive eder ve Cdk2/cyclin E
veya cyclin A kompleksinin baskılanmasına yol
açarak hücre döngüsünü durdurur.
P21’in DNA hasarıyla
uyarılması
DNA hasarı, hücre içi p53
düzeyinde artışa neden olur ve
p53, bir Cdk inhibitörü olan p21’i
kodlayan genin transkripsiyonunu
başlatır.
Sentezlenen P21 ptoteinleri,
Cdk2/siklin E veya A
komplekslerine bağlanarak hücre
döngüsü ilerleyişini
durdurmasının yanı sıra, direkt
olarak PCNA* ( DNA polimeraz
delta (δ)’nın bir alt birimi) ile
etkileşerek DNA sentezini
durdurabilir.

*PCNA: proliferating cell nuclear antigen

DNA replikasyonunun sınırlanması; DNA replikasyonunun başlaması için gerekli olan
MCM proteinleri (minichromosome maintenance protein complex) , DNA replikasyonunun
her hücre döngüsünde bir kez gerçekleşmesini sağlar. MCM proteinleri DNA’ya sadece
G1’de bağlanabilir ve S evresinde DNA replikasyonu başladıktan sonra MCM proteinleri
ayrılır ve böylece, mitoz sonlanıncaya kadar ikinci bir replikasyon başlayamaz. (ORC:
Origin recognition complex)
G2 kontrol noktası
 S fazında DNA’nın replike olduğunun ve replikasyon
hatası olup olmadığının kontrolü için S fazından sonra ve
mitozun başlamasından önce gerçekleşen ikinci bir kritik
kontrol noktasıdır.
 CDK1 aktivitesi: mitoza girişi kontrol eder. CDK1’in
fosforilasyonu onun aktivitesini baskılar. CDK1’in siklin
B’ye bağlanması ve hücre döngüsünün ilerlemesi için
fosforilasyonun kalkması gerekir.
 Cdc25C fosfataz: CDK1’i baskılayan fosforilasyonun
uzaklaştırılmasını katalize eder. Cdk1-siklin B kompleksi
mitozu aktive eder. Mitozdaki kromozom ayrılmasından
önce hücre döngüsünün durdurulması gerekiyorsa ATM
ve ATR tümör baskılayıcıların faaliyetleri ile cdc25
baskılanabilir.
Hücre döngüsünün DNA hasarı kontrol noktalarında durdurulması DNA hasarını tanıyan protein
kompleksleri içinde yer alan ATM ve ATR protein kinazlar aktive edilir. ATR, tek zincirli ya da henüz
replikasyonu tamamlanmamış DNA tarafından, ATM ise genellikle çift zincir kırıkları tarafından aktive
edilir. ATR ve ATM daha sonra sırasıyla Chk1 ve CHk2 protein kinazları fosforile ederek aktive ederler.
Chk1 ve Chk2, Cdc25 protein fosfatazları fosforile ederek baskılarlar. Cdc25 fosfatazlar, Cdk1 ve
Cdk2’nin aktivasyonu için gerekli olduklarından, baskılanmaları G1, S ve G2 evrelerinde DNA hasarı
kontrol noktalarında hücre döngüsünün durmasına neden olur.
MPF’nin yapısı: Olgunlaşmayı ilerleten faktör olarak adlandırılan MPF
(Maturation Proliferating Factor), siklinB ve Cdk1 protein kinazdan oluşan bir
dimerdir.
Mitotik protein kinazlar: Mitoz evresinin başlangıcında Cdk1, Aurora ve Polo-like protein
kinazlar, bir pozitif geri besleme döngüsü sayesinde aktive edilirler. Condensin, cohesin,
nükleer zarfın bileşenleri, golgi matriksi proteinleri ve sentrozom, kinetekor ve
mikrotübüller ile bağlantılı proteinleri fosforile ederek mitoz sırasında çok sayida nükleer
ve sitoplazmik değişikliği uyarırlar.
Cohesinler ve condensinlerin aktivasyonu Cohesin’ler S evresi boyunca DNA’ya
bağlanarak replikasyondan sonra S ve G2 evrelerinde kardeş kromatidler arasındaki
bağlantıyı korurlar. Hücre M evresine girerken, cohesin’ler Aurora B ve Polo-like
kinazlarca condensin’ler ise Aurora B ve Cdk1 kinazlarca, fosforile edilirler.
Condensin’ler sentromerler haricinde kromozom boyunca cohesin’lerin yerini alırlar ve
kromatinin yoğunlaşmasını sağlarlar.
 İğ kontrol noktası ve anafaza geçiş

Anafaza doğru ilerleme, anafaza ilerleten kompleks/siklozom (APC/C) übikitin ligazın aktivasyonu aracılığı
ile sağlanır. İğe tutunmamış kinetekorlar, bir protein kompleksinin (mitotik kontrol noktası kompleksi, MCC)
oluşmasına ve APC/C’yi baskılamasına yol açarlar. Tüm romozomalar hizaya girdiklerinde baskılayıcı
kompleks oluşmaz ve APC/C aktive edilir. APC/C siklin B’yi übikitin ile işaretleyerek degradasyonuna ve
Cdk1’in inaktivasyonuna yol açar. Ayrıca separazı aktive ederek kardeş kromatidleri bir arada tutan bağı
kırar ve anafazı başlatır.
Eukaryotik bir hücre
kaç kez bölünebilir?
 Somatik hücrelerde kromozom uçlarının (telomer)
replikasyonu yapılamadığı için memeli hücreleri yaklaşık
olarak 50 kez bölünürler

Telomerler de yer alan, yüzlerce veya binlerce kez tekrarlanan TTAGGG dizileri
vardır. Bu dizilerden her hücre bölünmesi sırasında 35 ile 50 tekrar dizisi
kaybolur. Gittikçe kısalan kromozomlar nedeniyle hücre artık bölünemez.
Hücre Bölünmesi- Mitoz
Sentrioller ve iğ ipçikleri
SİTOKİNEZ
Sitokinez genellikle anafazın
başlamasından hemen sonra
MPF(cdk1/siklinB)’nin
inaktivasyonu ile başlar.
Sitokinez plazma zarının altında,
aktin ve miyozin II
filamanlarından oluşan kasılan
halka ile sağlanır.
Kasılma plazma zarının içe
çekilmesiyle devam eder ve
sonunda hücre ortasından
daralır.
İki yavru hücrenin arasındaki
köprü kırılır ve plazma zarı
tekrar kapatılır.
Nükleus zarının yıkılması: Nükleer lamina dağılınca, nükleus zarı
parçalanarak vezikülleri oluşturur. B-tipi lamin bu veziküllere bağlı kalırken,
lamin A ve C serbest dimerler olarak salınır.
Nukleus zarının yeniden
oluşumu
Nükleus zarfının yeniden
yapılanmasındaki ilk basamak zar
veziküllerinin kromozomlara
bağlanmasıdır. Bu olay integral zar
proteinleri ve B-tipi laminler
aracılığıyla gerçekleşir. Daha sonra
veziküller kaynaşır, nükleer lamina
yeniden kurulur ve kromozomlar
yoğunluğunu kaybeder.
Spermatogenez
 Çoğalma evresi: Embriyonal evrede başlayan
spermatogoniumların çoğalması doğumdan sonra ileri
yaşlara kadar devam eder.
 Büyüme evresi: Spermatogonialar I.mayozun profaz
evresini tamamlar, primer spermatositler oluşur.
 Olgunlaşma evresi: I.ve II mayoz bölünme gerçekleşir.
Sperm oluşumu yaklaşık 72 gün sürer. Olgun sperm
hücresi haploid genetik materyal içerir ve oositin
(yumurtanın) genetik materyali ile birleşerek diploid
genetik materyal içeren zigotu oluşturur.
Oogenez
 Çoğalma evresi: Embriyonal ve fetal hayatın
sonuna kadar ovaryumda yaklaşık 1-2 milyon
olgunlaşmamış oogonium bulunur. Ergenliğe
gelindiğinde yaklaşık 400 000 oogonium kalır.
 Büyüme evresi: oogonium ana hücresi hacim
olarak büyür ( vitellüs birikimi olur). I.mayozun
profaz evresi tamamlanarak primer oosit oluşur.
 Olgunlaşma evresi: I. mayoz bölünme
tamamlanır. Döllenme olduğu takdirde II. Mayoz
gerçekleşir.
Yumurta hücresinin mayozu;
Mayoz bölünme diploten
aşamasında durdurulur ve bu
bekleme döneminde oosit büyür.
Oosit daha sonra, hormonal
uyarıya yanıt olarak, mayoza
yeniden başlar ve ilk mayotik
bölünmeyi, küçük bir kutup cismi
oluşturan asimetrik sitokinezle
tamamlar.
Çoğu memeli oositleri metafaz
II’de tekrar durdurulur.
Döllenme ve mayozun tamamlanması
Döllenme, metafaz II’den anafaz II’ye geçişi
indükleyerek, oosit mayozunun
tamamlanmasına ve ikinci kutup (genellikle
bozulur) cisminin çıkışına yol açar.
 I. MAYOZ PROFAZI
 Leptoten: Kromatin iplikleri kalınlaşmaya başlar.
 Zigoten: Anne ve babadan gelen homolog kromozomlar yan yana
gelirler. Sinaptonemal kompleks oluşur.
 Pakiten: Kromatidler sentromer ile birbirlerine bağlantılıdır.
Kromozom kolları arasında kiyasma oluşur. Rekombinasyon (krossing
over) çapraz değişim noktalarında gerçekleşir
 Diploten: Sinaptonemal kompleks diploten evresinde kaybolur,
homolog kromozomlar ayrılır. Ancak metafazda doğru dizilmeleri
için kiyasmata ile bağlı kalırlar.
 Diakinez: Homolog kromozomlar kross-over sonrası dahada
kalınlaşıp belirgin hale gelirler. Çekirdekçik kaybolur. Çekirdek zarı
dağılır ve profaz sona erer.
Sinaptonemal kompleks; Kromatin halkaları, birbirine fermuar
benzeri bir yapıyla bağlanan, lateral elemanlara tutunur.
Mayoz profazı
Krossing-over
Krossing-over
 Tetrad üzerindeki  İki ve üçüncü
alleller kromatidler arasında
 ABCDEFG krossing-over
 ABCDEFG
 BCDEFG
 ABcdefg
 abcdefg
 abCDEFG
 abcdefg
 abcdefg
I.Mayoz
Mayoz ve mitozun
karşılaştırılması
 Mayoz ile Mitozun Karşılaştırılması
Mitoz Mayoz
Yer Tüm dokularda Sadece testis ve ovaryum
Ürün Diploid 2 somatik hücre Haploid 4 adet sperm ve
yumurta hücreleri
DNA replikasyonu ve hücre Replikasyon ve hücre Replikasyon bir kez, hücre
bölünmesi bölünmesi bir kez yapılır bölünmesi iki kez yapılır

Profaz süresi Kısa, insanda ~ 30 dk Mayozda uzun ve

komplekstir, tamamlanması
yılları alabilir.
Homolog kromozomların Yok Var (1.mayozda)
eşleşmesi
Rekombinasyon Nadir ve abnormaldir Normal olarak her kromozom
kolunda en az bir kez
Kardeş hücreler arasındaki Genetik olarak birbirinin aynı Farklı (rekombinasyon)
ilişki
MİTOZ ve MAYOZUN ÖNEMİ

 Mitoz  Mayoz
 Büyüme ve  Genetik bilgi korunarak
rejenerasyonu sağlar. türün devamı sağlanır
 Çeşitliliği sağlar
 KAYNAKLAR

 Cooper GM, Hausman RE., Hücre, Moleküler Yaklaşım, 7. Baskı,

Çeviri Editörleri: Sakızlı M, Atabey N. 2016, İzmir Tıp Kitapevi.
 -The Cell - A Molecular Approach Cooper, Geoffrey M. Sunderland
(MA): Sinauer Associates, Inc.; c2000.
 -Molecular Biology of the Cell. Alberts, Bruce; Johnson, Alexander;
Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter, Peter New York
and London: Garland Science; c2002
 -www.ncbi.nlm.nih.gov/books