UNIVERZITET U SARAJEVU

PRIRODNO-MATEMATIKI FAKULTET
ODSJEK ZA BIOLOGIJU

Genska osnova diabetes mellitusa

- Magistarski program-

Student: Adnan Husi

Mentor: prof. dr. Izet Eminovi

SARAJEVO, 2016.

SADRAJ
1. Uvod.....................................................................................................................................1
1.1. Klasifikacija eerne bolesti.............................................................................................3
1.2. Dijagnoza eerne bolesti.................................................................................................4

2. eerna bolest tip 1.........................................................................................................5

2.1. Genetika predispozicija za nastanak eerne bolesti tip 1..............................................6

3. eerna bolest tip 2.........................................................................................................8

3.1. Genetika predispozicija za nastanak eerne bolesti tip 2..............................................9

4. Zakljuak.........................................................................................................................10
5. Literatura.........................................................................................................................11

1. Uvod
eerna bolest ili dijabetes (lat. diabetes mellitus)skupina je metabolikih
poremeaja karakteriziranih hiperglikemijom nastalom zbog poremeaja u izluivanju
inzulina i/ili djelovanju inzulina, a kliniki se javlja u etiri osnovna oblika, koji se razlikuju
prema svojoj etiologiji, terapijskom pristupu i prognozi (Poljianin& Metelko, 2009). Ovo
oboljenje poznato je ve hiljadama godina, a najraniji zapis je zabiljeen na Eberus papiru, u
Egiptu, 1500 godina prije Krista (Majki-Singh, 2003). Ime diabetes dao je Arekeus u 2.
stoljeu nove ere, na osnovu grke rijei koja znai protok kroz sifon. U 18-om vijeku
utvreno je da je slatka supstanca u urinu eer, pa je dodata rije mellitus ili medeni
(Majki-Singh, 2003). Dijabetes melitus je vrlo teka, hronina, doivotna bolest. Danas
zauzima etvrto ili petomjesto uzroka smrtnosti u razvijenim zemljama (Vrca-Botica et al.,
2009). eerna bolest multifaktorijalna je bolest koja se pod uticajem okolinih faktora
razvija u genetski osjetljivih pojedinaca, pa se stoga i rizine faktore za pojavu bolesti moe
podijeliti u one vezane za pojedinca, kao to su spol, dob i genetski faktori, i okoline,
potencijalno preventabilne faktore (Poljianin & Metelko, 2009). Najrairenija je meu
hroninim bolestima, a danas naalost poprima epidemijske razmjere (Vrca Botica, 2009).
Prema procjenama Meunarodne dijabetike udruge (IDF, International Diabetes
Federation), uestalost eerne bolesti u svijetu 2007. godine iznosila je 6% u starosnoj
skupini izmeu 20 i 79 godina (Poljianin & Metelko, 2009; Maga, 2012). Smatra se da
trenutno u svijetu 366 miliona ljudi boluje od ove bolesti, a do 2030. godine oekuje se
poveanje broja dijabetiara na oko 552 miliona. To je posljedica porasta broja stanovnika,
urbanizacije, nezdrave ishrane i nedovoljnog kretanja (Helji et al., 2005). Broj oboljelih se
poveava u svim dravama, a oko 80% dijabetiara ivi u zemljama u razvoju ili
novoindustrijaliziranim dravama (Maga, 2012; Poljianin & Metelko, 2009). Procjenjuje se
da e 2025. godine u zemljama sa visokom uestalou ove bolesti, 7-13% (u nekim
zemljama i do 40%) zdravstvenog prorauna biti potroeno na lijeenje osoba sa eernom
bolesti, a pojedine zemlje ve najavljuju bankrot zdravstvenog sistema u narednom desetljeu
(Meksiko) ili dva desetljea (SAD, Australija) ukoliko se ne poduzmu hitne akcije (Poljianin
& Metelko, 2009) (Slika 1.). Prema procjenama ADA (engl. American Diabetes Association),
trenutni trokovi lijeenja eerne bolesti u SAD-u iznose preko 174 milijardi dolara (Maga,
2012).

Slika 1. Prosjeni zdravstveni trokovi osoba sa eernom boleu u svijetu($), 2007

(Preuzeto iz: Poljianin & Metelko, 2009)
3

Prema trenutnoj klasifikaciji (1997), eerna bolest pojavljuje se u 4 osnovna tipa:

tipovi 1 i 2, drugi specifini tipovi i gestacijski dijabetes.
Dijabetes mellitus tip 1 je kompleksna, polifaktorska i poligenska, autoagresivna
bolest. Ranije se smatrala oboljenjem koje iskljuivo zahvaa djecu, adolescente i mlae
odrasle osobe, pa su je esto nazivali mladenaki (engl. juvenile) dijabetes. Najnovija
saznanja ukazuju na nastanak i/ili pojavu bolesti u bilo kojoj ivotnoj dobi (krabi, 2003).
Multifaktorijalno je oboljenje koje nastaje kao posljedica genetskih faktora i uslova
spoljanje sredine (Majki-Singh, 2003). Nastanak dijabetesa tipa 1 obino je nagao i s
izraenim simptomima: uestalo mokrenje, prekomjerna e i suhoa usta, izrazit umor i
manjak energije, stalna glad, nagli gubitak teine, smetnje vida i ponavljane infekcije. Stoga
se ova bolest obino dijagnosticira jako rano (Petrii & Vuli-Prtori, 2009).
Danas je prepoznati i oblik dijabetesa tipa 1 koji se razvija kod odraslih (LADA;latent
autoimmune diabetes of adults) (Slika 2.). LADA se ponekad naziva dijabetes tipa 1,5
(Pavli-Renar, 2009).
Dijabetes tipa 2 nije autoimuna bolest, ve nastaje kada guteraa ne stvara dovoljnu
koliinu inzulina ili se proizvedeni inzulin ne koristi uinkovito zbog neosjetljivosti staninih
receptora na inzulin(Petrii & Vuli-Prtori, 2009).Tip 2 je najuestaliji oblik eerne bolesti
(od 90 do 95% bolesnika ine pacijenti sa ovim tipom dijabetesa (Vrca-Botica, 2009; VrcaBotica et al., 2009). Uzrok ovoga tipa dijabetesa nije pouzdano utvren, no smatra se da
kombinacija nekih rizinih faktora, poput debljine i tjelesne neaktivnosti, te starija ivotna
dob imaju glavnu ulogu u nastanku bolesti (Petrii & Vuli-Prtori, 2009). Bolest se sporo
razvija, i ima dugu asimptomatsku fazu.U trenutku klinikog otkrivanja bolest je najee
prisutna ve 5-12 godina (Vrca-Botica, 2009; Vrca-Botica et al., 2009). Treba naglasiti da svi
tipovi eerne bolesti prolaze kroz period poremeaja tolerancije glukoze i/ili poremeaje
glukoze natate, stanja predijabetesa(Petrii & Vuli-Prtori, 2009).
eerna bolest je danas 4. vodei globalni uzrok smrti, oboljeli ive 5-10 godina krae
nego osobe bez eerne bolesti, a sve to najveim dijelom zbog kardiovaskularnih
komplikacija. Kardiovaskularne bolesti koje nastaju kao komplikacija eerne bolesti su:
infarkt miokarda, zatajenje srca, generalizirana kardiovaskularna bolest, iznenadna smrt,
modani udar, generalizirana bolest aorte i perifernih krvnih ila (Poljianin & Metelko,
2009).

Slika 2. Kontinuum karakteristika bolesti: od tipa 1 do tipa 2. *Debljina linije oznaava

jainu karakteristike (Preuzeto iz: Pavli-Renar, 2009)
4

1.1. Klasifikacija eerne bolesti

Klasifikaciona ema iz 1979. godine poznaje dva velika glavna oblika
dijabetesa i to tip I (insulin-zavisan) diabetes mellitus (IDDM) i tip II (insulin-nezavisan)
diabetes mellitus (NIDDM) (Majki-Singh, 2003). Radna grupa ADA 1995. godine je
preispitala klasifikaciju diabetes mellitusa, da bi revidirana klasifikacija iz 1997. godine
eliminisala i nazive insulin-zavisan i insulin-nezavisan diabetes mellitus, koji su sada poznati
pod novim nazivima tip 1 i tip 2(Majki-Singh, 2003; Zjai-Rotkvi, 2002). Prema
klasifikaciji iz 1997. godine, eerna bolest pojavljuje se u 4 osnovna oblika koji se razlikuju
prema svojoj etiologiji, terapijskom pristupu i prognozi (Tabela 1.) (Poljianin & Metelko,
2009; Majki-Singh, 2003).
Tabela 1. Klasifikacija eerne bolesti (Preuzeto iz: Poljianin & Metelko, 2009)
Tip bolesti
1.

Tip 1

2.

Tip 2

3.

Drugi specifini tipovi

4.

Gestacijski

Obiljeja
uzrokovan razaranjem -stanica guterae i
posljedinim apsolutnim nedostatkom inzulina
uzrokovan inzulinskom rezistencijom i
neodgovarajuimnadomjesnim inzulinskim
luenjem
uzrokovani drugim razlozima npr.: genskim
poremeajem-stanine funkcije, genskim
poremeajem inzulinskog djelovanja, bolestima
egzokrinog dijela guterae, lijekovima,
hemikalijama
ispoljen ili dijagnosticiran prvi puta tijekom
trudnoe

U skupini eerne bolesti tipa 1 razlikuju se dva podtipa: autoimuni (1A) i idiopatski
(1B). Kod dijabetesa tipa 2 takoer razlikujemo dva podtipa: sa inzulinskom rezistencijom
(2A) i sa defektom inzulinske sekrecije (2B). Skupina drugih specifinih tipova, etioloki je
heterogena skupina, uzrokovana raznim stanjima i bolestima kao to su genetski defekti
funkcije -stanice (npr. MODY), genetski defekti inzulinskog djelovanja, bolesti egzokrinog
dijela guterae (npr. pankreatitis, trauma/pankreaktomija, neoplazma, cistina fibroza,
hemokromatoza), endokrinopatije (npr. akromegalija, Cushingov sindrom, glukagonom,
feokromocitom, hipertiroidizam), uzrokovane lijekovima ili kemikalijama, infekcijama te
drugi genetski sindromi povremeno povezani sa eernom bolesti (npr. Downov sindrom,
Klinefelterov sindrom, Turnerov sindrom, Wolframov sindrom) (Stipani, 2010; Poljianin
& Metelko, 2009; Helji et al., 2005).
Gestacijski dijabetes mellitus je obino asimptotski.Kod ena koje nisu u stanju da
poveaju izluivanje inzulina razvija se ovaj tip dijabetesa. Patofiziologija gestacijskog
dijabetesa jo nije dovoljno poznata; ukljuuje porodinu anamnezu diabetes melitusa,

debljinu, komplikacije u prethodnoj trudnoi i godine starosti (Majki-Singh, 2003). Javlja se

u otprilike 4% trudnoa (Koki, 2009).
1.2. Dijagnoza eerne bolesti
Dijagnoza eerne bolesti postavlja se temeljem vrijednosti glukoze odreenih
u krvi nakon gladovanja(natate), tijekom OGTT-a (oral glucose tolerance test) ili sluajnim
uzimanjem uzorka krvi, uz nazonost klinikih znakova bolesti ili njihovo odsustvo (Tabela
2.)(Poljianin & Metelko, 2009; Vrca-Botica, 2009; Helji et al., 2005; Zjai-Rotkvi,
2002).
Tabela 2. Dijagnostiki kriteriji eerne bolesti; WHO 1999 (Preuzeto iz: Poljianin &
Metelko, 2009)
Koncentracija glukoze mmol/l
Dijagnostiki
kriteriji;
WHO 1999

Puna krv

Plazma

Venska

Kapilarna

Venska

Kapilarna

Natate

6.1

6.1

7.0

7.0

Nakon 2 h
tijekom OGTT-a

10.0

11.1

11.1

12.2

Samo uzorak uzet nakon nonog gladovanja od najmanje 8 sati moe se smatrati
uzorkom natate, a ukoliko se provodi test oralnog optereenja glukozom, uzorak je potrebno
uzeti natate i zatim 2 sata nakon oralnog optereenja sa 75 g suhe glukoze otopljene u vodi
(Poljianin & Metelko, 2009).
Ostale dijagnostike pretrage su:
- IRI (inzulinski imunoesej) radi se OGTT uz istovremeno mjerenje nivoa inzulina (Helji et
al., 2005).
- C- peptid (connection peptide) ili vezivni peptid. Sa molekulom inzulina ini proinzulin.
Kako se C-peptid i inzulin lue u ekvimolarnim koncentracijama, nivo C-peptida u plazmi
odgovara nivou izluenog inzulina. Vrlo je znaajan u dijagnostici diabetes mellitusa tipa 1,
gdje nalazimo vrlo niske ili nemjerljive koncentracije C-peptida (Helji et al., 2005).
- Glikozilirani hemoglobin HbA1c (normalne vrijednosti < 6%); znaajan parametar ali
vie za ocjenu regulacije eerne bolesti i po preporuci ekspertnog tima WHO ne bi ga trebalo
koristiti kao rutinsku pretragu u dijagnostici dijabetesa (Helji et al., 2005).
- Fruktozamin (glikozilirani protein) normalne vrijednosti 2,0 - 2,8 mmol/l; govori za
prosjenu glikemiju u posljednjih 15-tak dana; kao i HbA1c znaajniji je za procjenu
regulacije eerne bolest (Helji et al., 2005).
6

2. eerna bolest tip 1

Prema starijoj klasifikaciji, eernu bolest tipa 1 nazivalo se juvenilnim
dijabetesom. Meutim, ova bolest moe nastati u bilo kojoj ivotnoj dobi. U mlaih ljudi
esto poinje naglo, s ispoljenim simptomima hipoglikemije (e, poliurija, polidipsija). U
starijih je poetak bolesti obino sporiji, izgleda kao da se radi o tipu 2 eerne bolesti.
Posljednjih se godina za ovaj tip bolesti predlae termin LADA (latent autoimmune diabetes
in adults).Prema trenutnoj klasifikaciji, eerna bolest tipa 1 definira se nedostatkom inzulina
sa ili bez naznake autoimune destrukcije -stanica Langerhansovih otoia (Pavli-Renar,
2009). Veina epidemiolokih podataka za tip 1 eerne bolesti potie iz studija provedenih u
Europi tako da su precizni podaci poznati samo za manji dio svjetske populacije. Incidencija
tipa 1 eerne bolesti pokazuje znaajne geografske, kalendarske, dobne i spolne varijacije.
Sveukupna dobno standardizirana incidencija eerne bolesti u dobi od 0 do 14 godina varira
od 0,1/100 .000 u Zunyiu (Kina) i Caracasu (Venecuela) do 37/100 000 u Sardiniji i
49/100.000 u Finskoj. Openito se moe rei da bijelci imaju vie stope incidencije, dok je
bolest izrazito rijetka u mnogih domorodakih populacija i Azijata (Poljianin & Metelko,
2009). Preko 75% sluajeva ovog oboljenja javlja se prije 30-te godine ivota, mada se moe
pojaviti u bilo koje starosno doba (Majki-Singh, 2003).
Iako je eerna bolest tipa 1 genetski predodreena, ona se u svega 12-15% sluajeva
javlja kao obiteljska sklonost. To nije jednostavno nasljedna bolest po tipu autosomnodominantnog i/ili recesivnog nasljeivanja, ve velik broj gena sudjeluje u pojaanoj
osjetljivosti meusobno aditivnim i interaktivnim uinkom. Incidencija eerne bolesti tipa 1
takoer je povezana i sa spolom. Uoeno je da se vrak incidencije u djevojica javlja neto
ranije nego u djeaka, no u visokorizinim populacijama u Europi postoji suviak incidencije
u mukih bolesnika, posebno naglaen nakon puberteta. Mnogi okolini faktori povezuju se
sa poveanim rizikom od razvoja ove bolesti. Meu najeim su virusi coxsackie B,
citomegalovirus, enterovirusi, echovirusi, Epstein Barr virus, virus parotitisa, rotavirusi,
kratko trajanje dojenja i rano izlaganje proteinima kravljeg mlijeka, nitrozamini, nizak unos
cinka, nedostatak vitamina D, starija dob roditelja, poroajna teina, stresni dogaaji itd.
(Poljianin & Metelko, 2009).Porast incidencije zabiljeen irom svijeta i porast oboljelih u
migracijskim populacijama podupiru vanost faktora okolia (Akerblom et al., 2002).
Meu virusima, najvei znaaj pridaje se enterovirusima, posebno Coxsackie B
virusima, koji esto izazivaju infekcije u djece i adolescenata, a u fazi viremije lako se mogu
proiriti i na pankreas (Stipani, 2010; Hyoty& Taylor, 2002).U ljudi dokazi da rana
izloenost proteinima kravljeg mlijeka dovodi po poveanog rizika od tipa 1 eerne bolesti,
dolaze iz istraivanja koja ukazuju na inverznu korelaciju izmeu duine dojenja i pojave
bolesti. Zabiljeeno je da je dvostruko vei rizik obolijevanja prisutan u djece dojene krae
od 3-4 mjeseca (Stipani, 2010). Osamdesetih godina prolog stoljea zapaeno je da porast
teine u ranoj dobi poveava rizik za razvoj tipa 1 eerne bolesti, a kasnija istraivanja
ukazala su da i ubrzani rast tijekom cijelog djetinjstva nosi isti rizik. Budui da ubrzani rast
podrava poveanu potrebu za inzulinom on bi mogao biti vaan faktor u razvoju ove bolesti.

Od toksina koji se estu susreu u hrani i vodi za pie, a povezuju se s razvojem bolesti,
vanost se pridaje nitratima i nitritima (Akerblom et al., 2002).
2.1. Genetika predispozicija za nastanak eerne bolesti tip 1
Rizik da neko oboli od eerne bolesti tipa 1 u opoj populaciji je 0,4%.Rizik
za ovaj tip u Sjevernoj Americi i Europi (izuzevi Skandinaviju) iznosi 1:500 odnosno 0,2%
(Stipani, 2010; krabi, 2003). Sklonost obolijevanju se moe naslijediti ali veina
bolesnika, njih oko 85%, obolijevaju sporadino (Poljianin & Metelko, 2009). Ova se
vrijednost penje na 2% u sluaju kada majka ima tip 1 eerne bolesti, odnosno na 7% ako
otac boluje od ove bolesti. Rizik da braa ili sestre oboljele osobe obole od ove bolesti je 6%
(15 puta vea nego u opoj populaciji). Rizik nastanka tipa 1 eerne bolesti meu
monozigotnim blizancima penje se ak do 27% (Stipani, 2010; Poljianin & Metelko,
2009; Winter, 2007).
Tip 1 eerne bolesti poligenski je uzrokovana, s time da je vie gena
istovremeno u meudjelovanju s faktorima okolia. Vie od 20 gena povezuje se s razvojem
tipa 1, ali za sada, uloga je potvrena u samo nekoliko njih. Geni imaju rizinu i zatitnu
ulogu, a osnovni genski preduvjet za razvoj bolesti poremeaj je ravnotee izmeu rizinih i
zatitnih gena
(Stipani, 2010).
Najznaajniji rizini geni koji pokazuju visoku penetraciju su geni glavnog sustava
tkivne snoljivosti (engl. major histocompatibility complex, MHC) razreda II i I, koji se kod
ovjekazovu HLA (engl. human leukocyte antigen) geni (krabi, 2003). 95% osoba s tipom
1 eerne bolesti imaju barem jedan HLA-DR3 i/ili -DR4 alel. Od toga je 40% heterozigota
za HLADR3/-DR4, a po uestalosti slijede HLA-DR4 i -DR3 homozigoti te HLA-DR4/DRX
heterozigoti. Samo u 5% oboljelih nedostaju HLA-DR3 ili -DR4 aleli. Zatitnu ulogu od
razvoja bolesti imaju aleli DR2 i DR5. HLA-DQ aleli s rizikom za razvoj bolesti su
DQA1*0501-DQB1*0201 udrueni sa DR3 i DQA1*0301-DQB1*0302 udrueni sa DR4.
Osobe heterozigoti za DQA1*0501-DQB1*0201/ DQA1*0301-DQB1*0302 imaju 32 puta
vei rizik za razvoj tipa 1 eerne bolesti (Slika 3.) (Stipani, 2010; krabi, 2003).

Slika 3. HLA regija hromosoma 6. Pokriva gotovo 50% genetike predispozicije za

nastanak eerne bolesti tipa 1 (Preuzeto iz: Stipani, 2010)
HLA-DQB1*0602 visoko je zatitan za razvoj tipa 1 eerne bolesti i samo jedna od
15000 osoba koje nose taj alel e razviti bolest (Greenbaum et al., 2000). Alel DQA1 koji na
poziciji 52 kodira arginin i alel DQB1 koji na poziciji 57 ne kodira asparagin znatno
poveavaju rizik za pojavu bolesti. Zatitni aleli DR2 i DR5 udrueni su sa sljedeim
DQA1 DQB1 haplotipovima: DQA1*0102-DQB1*0602 i DQA1*051-DQB1*031
(Mehers&Gillespie, 2008; Winter, 2007).
HLA regija, smjetena na hromosomu 6, odgovorna je za 40-50% genske
predispozicije za razvoj tipa 1 eerne bolesti. Ostalih gena koji imaju ulogu u razvoju ove
bolesti ima vie od 20, ali do sada samo za neke postoje adekavatno potkrijepljene naune
studije, obino provedene i na razliitim populacijama (Stipani, 2010; krabi, 2003).
Najvaniji su:
Gen za inzulin (INS)
Velika vanost se pridaje genu za inzulin na hromosomu 11p15, odnosno regiji
varijabilnog broja uzastopnih ponavljanja (engl. variable number of tendem repeats,
VNTR)otkrivenom 1983. godineu promotoru gena za inzulinkoji je vaan u regulaciji
koliine proizvedenog inzulina.
Aleli ove regije podijeljeni su u tri razreda.Aleli razreda I povezani su s
razvojem tip 1, tip 2 i LADA eerne bolesti, dok aleli razreda III imaju zatitnu
ulogu.Studije genske ekspresije pokazale su da aleli razreda I doprinose ekspresiji gena za
inzulin u pankreasu (Stipani, 2010).
Gen za protein 4 vezan uz citotoksini T limfocit (CTLA4)
1966. godine gen za CTLA4 smjeten na hromosomu 2q33 prepoznat je kao jo jedan
gen koji moe doprinjeti razvoju eerne bolesti tipa 1.To je povrinska molekula na
9

aktiviranim T limfocitima koja smanjuje njihovu aktivnost.

Mutacija ili disregulacija CTLA4 mogu poveati samoreaktivnost T limfocita i
doprinjeti procesu autoimunosti (Stipani, 2010).
Gen za protein tirozin fosfatazu-22 (PTPN22)
Gen za PTPN22 smjeten na hromosomu 1q13 koji kodira limfoid-specifinu
fosfatazu je 2004. godine povezan s rizikom obolijevanja od tipa 1 eerne bolesti. Ima ulogu
u prevenciji spontane aktivacije T limfocita (Winter, 2007; Haller et al., 2005).
Gen za receptor interleukina 2 (IL2RA/CD25)
Gen za IL2RA na hromosomu 10p15 koji kodira lanac receptora za IL-2, 2005.
godine je doveden u vezu sa tipom 1 eerne bolesti. IL-2 je osnovna molekula u regulaciji
proliferacije T limfocita.
Polimorfizmi unutar ovog gena smanjuju koncentraciju receptora IL-2, a
posljedino tome smanjuje se i proliferacija T limfocita (Mehers & Gillespie, 2008; Haller et
al., 2005).

Genska regija za interferon induciranu helikazu (IFIH1)

Gen za IFIH1 otkriven 2006. godine na hromosomu 2q24.3, gen je koji se takoer
povezuje s nastankom eerne bolesti tipa 1.
Smatra se da gen za IFIH1 doprinosi prirodnom imunolokom odgovoru oslobaajui
citokine interferon i inducirajui apoptozu stanicama napadnutim virusom. Ovo saznanje
jepotvrdilo injenicu da virusi i enterovirusi mogu doprinjeti inicijaciji eerne bolesti tipa 1
(Hyoty& Taylor, 2002).

3. eerna bolest tip 2

eerna bolest tip 2 je najei oblik eerne bolesti (deset puta je uestaliji od
tipa 1). U razvijenim zemljama, tip 2 se javlja kod 85% oboljelih od dijabetesa, dok u
zemljama u razvoju dostie skoro 100% (ivanovi et al., 2010). Uestalost dijabetesa tipa 2
varira u razliitim zemljama i etnikim grupama, od najvee kod Pima Indijanaca (50,3/1000
osoba) do najnie kod ruralnih Afrikanaca (1,2/1000 osoba)(Majki-Singh, 2003).
Dijabetes melitus tipa 2 heterogena je skupina oboljenja karakterizirana razliitim
stupnjevima inzulinske rezistencije, poremeenim djelovanjem i/ili luenjem inzulina uz
poveanje proizvodnje glukoze u jetri, procesom glukoneogeneze (Koki, 2009). Dijabetesu
tipa 2 prethodi predijabetes koji karakteriziraju tri oblika poremeaja homeostaze glukoze:
oteenje tolerancije glukoze natate, oteenje tolerancije glukoze i kombinacija oteenja
glukoze postprandijalno i natate (Koki, 2009).
Predijabetes je veoma rasprostranjen (smatra se da ga ima oko 40% osoba starosne
dobi 40-74 godina), pa je neophodno obratiti panju na ovaj podatak u svakodnevnoj
klinikoj praksi. Osobe sa predijabetesom su pod visokim rizikom za razvoj dijabetesa i
kardiovaskularnih bolesti i upravo one ine idealnu ciljnu grupu za programe prevencije
10

(Koki, 2009; Lali, 2005).

Uglavnom se moe regulirati ispravnom prehranom, tabletama i redovitom tjelesnom
vjebom, a injekcije inzulina mogu se upotrijebiti za metaboliku kontrolu u kasnijem
razvoju bolesti (Petrii & Vuli-Prtori, 2009).
Faktori rizika za razvoj ovog tipa bolesti su brojni. Osim genetskih faktora (2-6 puta
vei je rizik u osoba iji roditelji ili roaci imaju bolest), rizini faktori za pojavu bolesti su i
spol (razliiti omjeri u razliitim okruenjima), nain prehrane, intrauterino okruenje
(imprinting, programming), poroajna teina, spolni hormoni (sniene razine testosterona u
mukaraca i poviene razine androgena u ena; inzulinska rezistencija), alkohol (relativni
rizik je smanjen kod umjerenih i povremenih uivaoca), kafa (uz ekstenzivnu konzumaciju
prepolovljen rizik), puenje (Poljianin & Metelko, 2009).
U najveem broju studija, kao najvaniji faktori rizika za nastajanje dijabetesa
mellitusa tipa 2 navode se gojaznost i sedentaran nain ivota (ivanovi et al., 2010;
Poljianin & Metelko, 2009; Petrii & Vuli-Prtori, 2009).

3.1. Genetika predispozicija za nastanak eerne bolesti tip 2

Kao to je ve ranije reeno, dijabetes tipa 2 determinisan je genetikim(2-6
puta vei je rizik u osoba iji roditelji ili roaci imaju bolest) i faktorima ivotne sredine.
Primjenjeno je nekoliko pristupa za identifikaciju gena koji su ukljueni u
osjetljivost za dijabetes tip 2.Kod ljudi se primjenjuju tri naina i to: skeniranje gena,
identifikacija varijanti kandidovanih gena i gensko profilisanje izraavanja na tkiva
dijabetiara i ne-dijabetiara. Brojna skeniranja gena irom svijeta su u toku, a prvi gen koji
je otkriven primjenom ovog pristupa je NIDDM1, naen kod meksikih Amerikanaca. Ovaj
gen kao i njemu blizak lokus su poligeni kod ovog oboljenja (Majki-Singh, 2003).
Prema istraivanjima iz 2010. godine, pronaeno je vie od
36gena koji doprinose riziku za dijabetes tipa 2.Najznaajni iz ove skupine su TCF7L2,
prvobitno identificiran kod islandskog stanovnitva i KCNQ1, provobitno identificiran u
azijskim populacijama (Slika 4.) (Herder & Roden, 2010).

Slika 4. KCNQ1 gen je smjeten na hromosomu 11, na poziciji 15.5 (Preuzeto sa:
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/KCNQ1)

11

TCF7L2 kodira transkripcijski faktor (engl. transcription factor 7-like 2) koji je

ukljuen u razvoj i funkciju -stanica guterae. KCNQ1 kodira podjedinicu K + kanala, koji
su izmeu ostalog, eksprimirani i u otoiima pankreasa (Slika 5.) (Herder & Roden, 2010).

Slika 5. KCNQ1 podjedinica u K+ kanalu (Preuzeto sa:

http://www.hindawi.com/journals/njos/2014/237431/fig6/)

4. Zakljuak
eerna bolest je multifaktorijalna bolest koja se pod utjecajem okolinih
faktora razvija u genetskiosjetljivih pojedinaca.eerna bolest veliki je javnozdravstveni
problem s obzirom na veliki broj oboljelih, ali i izraeni trend daljnjeg porasta prevalencije i
incidencije. Najrairenija je meu hroninim bolestima, a danas poprima epidemijske
razmjere.Osobe oboljele od eerne bolesti znaajno ranije umiru od kardiovaskularnih
bolesti nego one bez dijabetesa.Bolesnik s dijabetesom umire 5 do 10 godina ranije od svojih
vrnjaka bez dijabetesa. Bolest se sporo razvija, ima dugu asimptomatsku fazu. 90-95%
bolesnika ine pacijenti s tipom 2 dijabetesa. U trenutku klinikog otkrivanja bolest je ve
trajala 5-10 godina, a komplikacije su ve razvijene. Dijabetes tipa 1 i tipa 2, iako sline
bolesti, imaju i znaajne razliitosti, a to je prije svega dob u kojoj se javljaju, etiologija
nastanka te mogunosti lijeenja.
Tip 1 eerne bolesti poligenski je uzrokovana, s time da je vie gena
istovremeno u meudjelovanju s faktorima okolia. Vie od 20 gena povezuje se s razvojem
tipa 1, ali za sada, uloga je potvrena u samo nekoliko njih. Geni imaju rizinu i zatitnu
ulogu. Najznaajniji rizini geni koji pokazuju visoku penetraciju su HLA geni. HLA regija,
smjetena na hromosomu 6, odgovorna je za 40-50% genske predispozicije za razvoj tipa 1
eerne bolesti. Ostalih gena koji imaju ulogu u razvoju ove bolesti ima vie od 20, a
najznaajniji su: gen za inzulin, gen za protein 4 vezan uz citotoksini T limfocit, gen za
protein tirozin fosfatazu-22, gen za receptor interleukina 2 i gen za IFIH1.
Nastanak dijabetesa tipa 2 ovisi o genetikim faktorima i faktorima ivotne

12

sredine.Prema istraivanjima iz 2010. godine, pronaeno je vie od 36 gena koji doprinose

riziku za dijabetes tipa 2. Najznaajni iz ove skupine su geni TCF7L2 i KCNQ1.

5. Literatura
Akerblom, H. K., Vaarala, O., Hyty, H., Ilonen, J. & Knip, M. (2002). Environmental factors
in the etiology of type 1 diabetes. Am J Med Genet. 115 (1): 18-29.
Greenbaum, C. J., Schatz, D. A., Cuthbertson, D., Zeidler, A., Eisenbarth, G. S. & Krischer, J.
P. (2000). Islet cell antobody-positive relatives with human leukocyte antigen
DQA1*0102,DQB1*0602: identification by the Diabetes Prevention Trial-Type 1. Clin J
Endocrinol Metab. 85 (3): 1255-1260.
Haller, M. J., Atkinson, M. A. & Schatz, D. (2005). Type 1 diabetes mellitus: etiology,
presentation and menagement. Pediatr Clin N Am. 52: 1553-15.
Helji, B., Hrisafovi, Z., Velija, Z., Burekovi, A. & Stevanovi, D. (2005). Vodi za
diabetes mellitus. Ministarstvo zdravstva Kantona Sarajevo.
Herder, C. & Roden, M. (2010). Genetics of type 2 diabetes: pathophysiologic and clinical
relevance. Eur J Clin Invest. 41 (6): 679-92.
Hyoty, H. & Taylor, K. W. (2002). The role of virusis in juman diabetes. Diabetologia. 45:
1353-1361.
Koki, S. (2009). Dijagnostika i lijeenje eerne bolesti tipa 2. MEDIX. 80/81. pp. 90-98.
13

Lali, N. (2005). Prevencija tipa 2 dijabetesa. 1 izd. Beograd, Srpsko lekarsko drutvo.
Maga, S. (2012). Diabetes and coronary artery disease: the importance of glycemic control.
Kardio list. 7(1-2): 27-32.
Majki-Singh, N. (2003). Etiologija diabetes mellitusa. Jugoslov Med Biohem. 22 (1): 5-11.
Mehers, K. L. & Gillespie, K. M. (2008). The genetic basis for type 1 diabetes. Br Med Bull.
88: 115-129.
Pavli-Renar, I. (2009). Dijagnostika i lijeenje eerne bolesti tipa 1. MEDIX. 80/81. pp.
100-106.
Petrii, A. & Vuli-Prtori, A. (2009). Neki prediktori suoavanja sa dijabetesom tipa 1 i 2.
Dru. Istra. Zagreb. 1-2 (99-100): 47-65.
Poljianin, T. & Metelko, . (2009). Epidemiologija eerne bolesti u Hrvatskoj i svijetu.
MEDIX. 80/81. pp. 82-88.
Stipani, G. (2010). Incidencija, klinika prezentacija i regionalne razlike u tipu 1 eerne
bolesti u djece u dobi od 0 do 14 godina u Hrvatskoj: devetogodinje praenje. Doktroska
disertacija, Zagreb: Sveuilite u Zagrebu: Medicinski fakultet.
krabi, V. (2003). Genetika tip 1 eerne bolesti. Paediatr Croat. 47 (1): 131-137.
Vrca-Botica, M. (2009). Nove spoznaje o ranom otkrivanju dijabetesa mellitusa u obiteljskoj
medicini. MEDIX. 80/81. pp. 221-24.
Vrca-Botica, M., Kati, M. & Kati-Miloevi, I. (2007). Early detection of diabetes mellitus
in family medicine. Med Jad. 37 (3-4): 81-84.
Vrdoljak, D. & Pavlov, R. (2014). Diabetes in Elderly. Coll. Antropol. 38 (2): 243246.
Winter, W. E. (2007). Diabetes autoimmunity. In: Lifshitz, F. (ed.). Pediatric Endocrinology.
5th edition. Informa Helthcare USA, Inc. pp. 83-99.
Zjai-Rotkvi, V. (2002). Racionalno lijeenje dijabetesa tipa 2. Medicus. 11 (1): 79-85.
ivanovi, D., ipeti, S., Stamenkovi-Radak, M. & Milain, J. (2010). Potencijalni faktori
rizika za nastajanje dijabetesa melitusa tipa 2. Med Pregl . 63 (3-4): 231-236.
Internet stranice:
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/KCNQ1
http://www.hindawi.com/journals/njos/2014/237431/fig6/

14