FIZIKOHEMIJSKA KARAKTERIZACIJA LEKOVA

A. JONIZACIJA LEKOVA
1. Navedite osnovne fizikohemijske osobine lekova koje su, pored aktivnosti, od znaaja za dejstvo leka u organizmu? 2. Navedite ta moe da dovede do smanjenja koncentracije leka na ciljnom mestu ukoliko su lekovi: a) veoma lipofilni.............................................................................................................................................. b) veoma polarni............................................................................................................................................... 3. Definiite pKa vrednost jedinjenja. Napiite HenderssonHasellbachovu jednainu za izraunavanje pKa vrednosti slabih monoprotonskih kiselina i slabih monoprotonskih baza. 4. Nacrtajte grafik raspodele jonizovanih i nejonizovanih oblika monoprotonske kiseline ija pKa vrednost je 4.4. 5. Nacrtajte grafik raspodele jonizovanih i nejonizovanih oblika monoprotonske baze ija pKa vrednost je 6.7. 6. Nacrtajte grafik raspodele amfolita ije pka vrednosti su: pka1= 2.4 i pKa2= 6.8. 7. Ukoliko je pKa vrednost slabe monoprotonske kiseline za jednu pH jedinicu vea od pH vrednosti okruenja, koliki e biti procenat jonizovanog oblika kiseline u rastvoru? 8. Ukoliko je pKa vrednost slabe monoprotonske baze za tri pH jedinice vea od pH vrednosti okruenja, koliki e biti procenat jonizovanog oblika baze u rastvoru? 9. Na koji nain se, na osnovu poznate pKa vrednosti, moe izraunati pH vrednost leka u vodenom rastvoru? Napiite izraz za izraunavanje pH. 10. pKa= 2.5 za kiselinu A, a pKa=3.5 za kiselinu B, koja kiselina je jaa i koliko puta? 11. pKa=2.8 za bazu A, pKa=4.8 za bazu B, koja baza je jaa i koliko puta?

12. Napiite reakciju disocijacije aspirina u eludanom soku. Nacrtajte grafik raspodele jonizovanog i nejonozovanog oblika aspirina. Ukoliko je pKa vrednost aspirina 3.5, gde e se lek uglavnom resorbovati, u elucu ili tankom crevu i zato? Ako je pH eluca 1.9, koliki e biti procenat nejonizovanog aspirina u elucu (izraunati)? Na koji nain se moe objasniti brzo delovanje aspirina?

13. pKa=10.2 za monoprotonsku bazu A, dok je pKa=9.3 za monoprotonsku bazu B. Koji od ova dva leka e biti vie zastupljen u nejonizovanom obliku u plazmi? Koliki e biti procenat nejonizovavnog oblika leka A, a koliki procenat nejonizovanog oblika leka B u plazmi?

14. Oznaite jonizujue centre sledeih jedinjenja.

CH3 H3C N H OH
N

HO NH2
O

Efedrin

Nikotinska kiselina

OH

Tirozin

OH

Koliko pKa vrednosti imaju data jedinjenja? Pretpostavite brojne vrednosti pKa za svaki jonizujui centar prikazanih jedinjenja.

15. pKa vrednosti monoprotonskih kiselina koja sadre jednu COOH grupu, ukoliko ne postoji jak uticaj ostalih supstituenata, su u oblasti od ........................ do .................................. Objasniti zbog ega pka vrednosti trifluorosiretne kiseline i flumehina, ije su strukture prikazane na slici, odstupaju od ovih vrednosti.

Trifluorosiretna kiselina (pKa= 0.52)

Flumehin (pKa= 6.27)

16. a) Objasnite zbog ega se pKa1 i pKa2 vrednost dikarboksilnih kiselina razlikuju. ....................................................................................................................................................................... b) Na slici su prikazane dve dikarboksilne kiseline: maleinska kiselina i fumarna kiselina, koji predstavlaju ............................................... izomere. Objasniti zbog ega se pKa vrednosti dva prikazana izomera razlikuju. ..........................................................................................................................................................................

Maleinska kiselina (pKa1=1.81, pKa2=5.85)

Fumarna kiselina (pKa1=2.80, pKa2=4.0)

17. Na slici su prikazane ftalna kiselina i olsalazin. a) Obeleite jonizujue centre prikazanih ........................................................kiselina. b) Objasnite zbog ega se pka2 vrednosti dva prikazana jedinjenja znatno razlikuju. ............................................................................................................................................................................ c) Navedite od kojih jonizujuih centara potiu vrednosti pKa3 i pKa4 ......................................................................................................................................

Ftalna kiselina (pka1=2.70, pKa2=4.84)

Olsalazin (pKa1=1.86, pKa2=2.85, pKa3=11.2, pKa4=12.2)

18. pKa vrednosti fenola su u oblasti od .................... do................... ,ukoliko ne preovladavaju jaki uticaji drugih supstituenata. Objasnite usled kojih efekata prikazana jedinjenja na slici imaju razliite pka vrednosti:

3-hlorofenol (pKa=8.81) ............................................. .............................................

4-hlorofenol (pKa=9.24) ........................................... .............................................

4-nitrofenol (pKa=6.9) ............................................. ...............................................

19. pKa vrednosti alkohola su oko ................................, ukoliko ne preovladavaju jaki uticaji drugih supstituenata. Zaokruiti jonizujui centar askorbinske kiseline prikazane na slici. Objasniti zbog ega je pka vrednost aksorbinske kiseline znatno via/nia (zaokruiti tano) u odnosu na alkohole.

pKa = 4.0 20. Oekivane pKa vrednosti za alifatine amine su od .................. do ............................., a za aromatine amine od ......................... do ......................., ukoliko ne preovladavaju jaki uticaji drugih supstituenata. Na slici su prikazani: A) metoprolol, B) benzokain, C) papaverin i D) amilorid. Obeleite jonizujue centre prikazanih jedinjenja, napiite kojoj grupi amina pripadaju jonizujui centri i poreajte prikazana jedinjenja po opadajuim vrednostima pKa.

21. Napiite strukture hlorsiretne i fluorosiretrne kiseline. Koja kiselina je jaa i zato? Objasnite uticaj induktivnog efekta supstituenata na jainu kiselina na ovom primeru.

22. Uvoenjem halogena u kiselinu A dobijena je kiselina B ija pKa vrednost je smanjena za 2 jedinice. Jaina kiseline B u odnosu na kiselinu A je: A. Poveana 100 puta B. Smanjena 1000 puta C. Poveana 2 puta D. Nepromenjena 23. Zaokruite tane odgovore: Grupe koje su donori elektrona poveavaju/smanjuju jainu kiselina odnosno poveavaju/smanjuju pKa vrednosti kiselina, dok poveavaju/smanjuju jainu baza, odnosno poveavaju/smanjuju pKa vrednosti baza. Navesti primere grupa koje su donori elektrona. 24. Zaokruiti tane odgovore: Grupe koje su akceptori elektrona poveavaju/smanjuju jainu kiselina odnosno poveavaju/smanjuju pKa vrednosti kiselina, dok poveavaju/smanjuju jainu baza, odnosno poveavaju/smanjuju pKa vrednosti baza. Navesti primere grupa koje su akceptori elektrona. 25. Koliki e biti procenat nejonizovanog oblika fenobarbitona (pKa = 7.4) u plazmi (pH = 7.4)? 26. Oznaite jonizujue centre sledeih jedinjenja:
Cl

O Cl N CH3 H3C O OH O

Cl

O N Cl N Cl

Indometacin

Mikozanol

Ampicilin

Koje jedinjenje pokazuje kisele, koje bazne osobine, a koje jedinjenje je amfolit? Koliko pKa vrednosti imaju prikazana jedinjenja? 27. Navedite dve eksperimentalne metode za odreivanje pKa vrednosti i opiite osnovni princip metoda.

B: LIPOFILNOST LEKOVA
1.Definiite jednainama parametre lipofilnost logP i logD. 2. logP=2.3 za bazu A, dok je logP=4.3 za bazu B. Koje jedinjenje je lipofilnije i koliko puta? 3. Napiite jednainu za odreivanje logD pri odreenoj pH vrednosti za monoprotonsku kiselinu, ukoliko je poznata pKa vrednost. 4. Napiite jednainu za odreivanje logD pri odreenoj pH vrednosti za monoprotonsku bazu, ukoliko je poznata pKa vrednost. 5. Nacrtajte profil lipofilnosti slabe monoprotonske kiseline (logP=3.1, pKa=7.6). U kom sluaju je logD=log P? 6. Nacrtajte profil lipofilnosti slabe monoprotonske baze (logP=2.7, pKa=3.8). U kojim oblastima pKa preovladavala samo jonizujui oblik baze? 7. Nacrtajte profil lipofilnosti amfolita (logP= 2.7, pKa1=2.8, pKa2=6.7). Objasnite kada je logD jednak logPj. 8. Opiite ukratko ponaanje veoma lipofilnih lekova u organizmu. 9. Opiite ukratko ponaanje veoma hidrofilnih lekova u organizmu. 10. Ukoliko je lipofilnost lekova direktno korelisana sa aktivnou leka, za to mogu da postoje dva razloga. Koja? 11. U kom sluaju korelacija lipofilnosti sa aktivnou leka ima oblik parabole? Nacrtajte parabolinu krivu zavisnosti aktivnosti leka od lipofilnosti i objasnite ta predstavlja logP0. 12. Navedite primer lekova koji pokazuju zavisnot aktivnosti samo od jednog parametra lipofilnosti. Objasnite mehanizam dejstva. 13. Koji e lek biti lek izbora: alilbarbiton (P=10.5), pentobarbiton (P=28) ili barbiton (P= 0.7), ukoliko elimo da postignemo maksimalnu apsorpciju leka sa istim dejstvom? 14. Na koji nain se moe poveati lipofilnost molekule? Navedite 3 grupe koje poveavaju lipofilnost leka. 15. Na koji nain se moe smanjiti lipofilnost molekule? Navedite 3 grupe koje smanjuju lipofilnost leka. 16. Navedite organske rastvarae koji se koriste za odreivanje lipofilnosti?

17. ta predstavlja logPeksp a ta logPra. Navedite po jednu metodu kojom se mogu dobiti logPeksp, odnosno logPra i objasnite osnovne principe metoda. 18. Objasnite razliku izmeu koeficijenata P i D. 19. Izraunajte logD za monoprotonsku bazu A (P= 28, pKa = 2.8) i monoprotonsku bazu B (P= 46, pKa = 3.6) u plazmi (pH 7.4). Koliki je procenat nejonizovanog leka A i nejonizovanog leka B u plazmi? 20. Navedite metode za eksperimentalno odreivanje logP. 21. Poreajte sledea jedinjenja po opadajuoj lipofilnosti:
CH3
CH3
CH3

OH

Cl

A.

B.

C.

22. Poreajte sledea jedinjenja po opadajuoj polarnosti:

COOH OH
COOH OCOCH3
COOC6H5 OH

A.

B.

C.

23. Modifikujte sledea jedinjenja da bi poveali njihovu lipofilnost:

COOH OH

A.

B.

24. ta predstavlja vrednost supstituenata? Ukoliko supstitient ima (+ ) vrednost, uvoenjem ovog supstituenta lipofilnost e se poveati/smanjiti (zaokruiti tano).

25. Na osnovu tabela sa vrednostima fragmenata strukture, predvidite logP vrednost prikazanih jedinjenja:

FRAGMENTI C alifatian Fenil Cl O2NO (nitratni estar) IMHB (intramolekulske H-veze) S karboksil amid, imid hidroksi-, fenol, etar amin NO2 (alifatian) (aromatian

vrednosti +0.5 +2.0 +0.5 +0.2 +0.65 0.0 -0.7 -0.7 -1.0 -1.0 -0.85 -0.28

26. Oznaiti jonizujue centre labetalola (na slici).

Nacrtati profil pH-zavisne lipofilnosti labetalola (Pka1=9.36, pka2=7.42, logP=1.48). 27. Objasnite Pravilo 5 (Rule of 5) po Lipinskom.

28. Nacrtajte profil pH zavisne lipofilnosti cetrizina (na slici).

logP=1.5, pKa1= 2.9, pKa2=8.0 29. Na slici je prikazano jedinjenje koje sadri razlliite funkcionalne grupe. Oznaite strukturne karakteristike koje doprinose polarnosti (oznaite sa P) odnosno lipofilnosti (oznaite sa L) jedinjenja:

C. RASTVORLJIVOST LEKOVA
1. Definiite kinetiku i intrinziku rastvorljivost. 2. U kom sluaju je slaba rastvorljivost od koristi za lek? 3. Definiite jednainom efektivnu rastvorljivost S za monoprotonske kiseline, ukoliko je poznata intrinzika rastvorljivost i pKa vrednost jedinjenja. 4. Definiite jednainom efektivnu rastvorljivost S za monoprotonske baze, ukoliko je poznata intrinzika rastvorljivost i pKa vrednost jedinjenja. 5. Nacrtajte profil pH-zavisne rastvorljivosti monoprotonske kiseline (pKa=6.8, logS0=2.4). 6. Nacrtajte profil pH-zavisne rastvorljivosti monoprotonske baze (pKa=3.9, S0=3.3 gml-1). 7. Na osnovu empirijske formule jedinjenja i potencijala rastvaranja funkcionalnih grupa, predvidite da li je kodein (na slici) rastvorljiv u vodi:

Nacrtajte strukturu kodein fosfata i na osnovu potencijala funkcionalnih grupa predvidite da li e biti rastvorljiv u vodi. 8. Na osnovu empirijske formule jedinjenja i potencijala rastvaranja funkcionalnih grupa, predvidite da li je sledee jedinjenje rastvorljivo u vodi:

9. Kada se uvode nove grupe zbog poveanja rastvorljivosti, potrebno je izvriti ponovno testiranje bioloke aktivnosti jer: a) grupe koje pokazuju kisele osobine............................................................................................... b) grupe koje pokazuju bazne osobine...............................................................................................

10. Modifikujte sledee jedinjenje (na dva naina) da bi smanjili njegovu rastvorljivost.
COOH

OH

11. Na koji nain se moe poveati rastvorljivost sledeeg jedinjenja?

HO OH

N H

Normorfin 12. ta predstavlja rastvorljivost, a ta disolucija leka? Zbog ega je znaajno odreivanje disolucije leka? 13. Nacrtajte profile pH-zavisne rastvorljivosti prikazanog jedinjenja:

Indometacin (pKa=4.42, logS0=5.06) 14. Odredite potencijal stvaranja vodoninih veza sledeih supstituenata:

15. Navedite primer 2 funkcionalne grupe kod kojih pri rastvaranju preovlauju jon-dipol interakcije sa vodom.

16. Objasnite zato je rastvorljivost prikazanog jedinjenja mala (0.45gl-1).

17. Objasnite princip standardne metode za odreivanje rastvorljivosti.

18. Prikazana je Abraham-ova jednaina za predvianje rastvorljivosti: logSaq = 0.52 1.00R + 0.771 H +2.17 H +4.24 H 3.36 H H 4.00Vx Navedite koje osobine opisuju deskriptori u jednaini: R- .......................................................................... H....................... H- ..................................................................... H-...................................................................... Vx-......................................................................... 19. Identifikujte strukturne karakteristike/funkcionalne grupe koje doprinose rastvorljivosti u vodi prikazanog jedinjenja. Pretpostavite tip interakcija prikazanih funkcionalnih grupa sa vodom.