FIZIKOHEMIJSKA KARAKTERIZACIJA LEKOVA

A. JONIZACIJA LEKOVA
1. Navedite osnovne fizikohemijske osobine lekova koje su, pored aktivnosti, od znaaja za
dejstvo leka u organizmu?
2. Navedite ta moe da dovede do smanjenja koncentracije leka na ciljnom mestu ukoliko su
lekovi:
a) veoma lipofilni..............................................................................................................................................
b) veoma polarni...............................................................................................................................................
3. Definiite pKa vrednost jedinjenja. Napiite HenderssonHasellbachovu jednainu za
izraunavanje pKa vrednosti slabih monoprotonskih kiselina i slabih monoprotonskih baza.
4. Nacrtajte grafik raspodele jonizovanih i nejonizovanih oblika monoprotonske kiseline ija
pKa vrednost je 4.4. Gde e se u najveem procentu odvijati resorpcija ovog leka?
5. Nacrtajte grafik raspodele jonizovanih i nejonizovanih oblika monoprotonske baze ija
pKa vrednost je 6.7. Gde e se u najveem procentu odvijati resorpcija ovog leka?
6. Nacrtajte grafik raspodele amfolita ije pka vrednosti su: pka 1= 2.4 i pKa2= 6.8. Zbog
ega zastupljenost nejonizovanog oblika amfolita u rastvoru ne dostie 100%
ni za jednu vrednost pH?
7. Ukoliko je pKa vrednost slabe monoprotonske kiseline za jednu pH jedinicu vea od pH
vrednosti okruenja, koliki e biti procenat jonizovanog oblika kiseline u rastvoru?
8. Ukoliko je pKa vrednost slabe monoprotonske baze za tri pH jedinice vea od pH
vrednosti okruenja, koliki e biti procenat jonizovanog oblika baze u rastvoru?
9. Na koji nain se, na osnovu poznate pKa vrednosti, moe izraunati pH vrednost leka u
vodenom rastvoru? Napiite izraz za izraunavanje pH.
10. pKa= 2.5 za kiselinu A, a pKa=3.5 za kiselinu B, koja kiselina je jaa i koliko puta?
11. pKa=2.8 za bazu A, pKa=4.8 za bazu B, koja baza je jaa i koliko puta?

12. Napiite reakciju disocijacije aspirina u eludanom soku. Nacrtajte grafik raspodele
jonizovanog i nejonozovanog oblika aspirina. Ukoliko je pK a vrednost aspirina 3.5, gde e se
lek uglavnom resorbovati, u elucu ili tankom crevu i zato? Ako je pH eluca 1.9, koliki e
biti procenat nejonizovanog aspirina u elucu (izraunati)?

Na koji nain se moe objasniti brzo delovanje aspirina?

13. pKa=10.2 za monoprotonsku bazu A, dok je pKa=9.3 za monoprotonsku bazu B. Koji od ova
dva leka e biti vie zastupljen u nejonizovanom obliku u plazmi? Koliki e biti procenat
nejonizovavnog oblika leka A, a koliki procenat nejonizovanog oblika leka B u plazmi?

14. Oznaite jonizujue centre sledeih jedinjenja.

CH3
H3C

OH
N
H

HO

NH2

OH

OH

Efedrin

Nikotinska kiselina

Tirozin

Koliko pKa vrednosti imaju data jedinjenja? Pretpostavite brojne vrednosti pK a za svaki
jonizujui centar prikazanih jedinjenja.

15. pKa vrednosti monoprotonskih kiselina koja sadre jednu COOH grupu, ukoliko ne
postoji jak uticaj ostalih supstituenata, su u oblasti od ........................ do ..................................
Objasniti zbog ega pka vrednosti trifluorosiretne kiseline i flumehina, ije su strukture
prikazane na slici, odstupaju od ovih vrednosti.

Trifluorosiretna kiselina
(pKa= 0.52)

Flumehin
(pK a= 6.27)

16. a) Objasnite zbog ega se pKa1 i pKa2 vrednost dikarboksilnih kiselina razlikuju.
.......................................................................................................................................................................
b) Na slici su prikazane dve dikarboksilne kiseline: maleinska kiselina i fumarna kiselina,
koje predstavljaju ............................................... izomere. Objasniti zbog ega se pKa vrednosti
dva prikazana izomera razlikuju.
..........................................................................................................................................................................

Maleinska kiselina
(pKa1=1.81, pKa2=5.85)

Fumarna kiselina
(pKa 1=2.80, pKa2=4.0)

17. Na slici su prikazane ftalna kiselina i olsalazin.

a) Obeleite jonizujue centre prikazanih ........................................................kiselina.
b) Objasnite zbog ega se pka2 vrednosti dva prikazana jedinjenja znatno razlikuju.
............................................................................................................................................................................
c) Navedite od kojih jonizujuih centara potiu vrednosti pKa 3 i
pKa4 ......................................................................................................................................

Ftalna kiselina
(pka1=2.70, pKa2=4.84)

Olsalazin
(pKa1=1.86, pKa2=2.85, pKa3=11.2, pKa4=12.2)

18. pKa vrednosti fenola su u oblasti od .................... do................... ,ukoliko ne preovladavaju

jaki uticaji drugih supstituenata. Objasnite usled kojih efekata prikazana jedinjenja na slici
imaju razliite pka vrednosti:

3-hlorofenol (pKa=8.81)
.............................................

4-hlorofenol (pKa=9.24)
...........................................

4-nitrofenol (pKa=6.9)
.............................................

.............................................
.............................................
...............................................
19. pKa vrednosti alkohola su oko ................................, ukoliko ne preovladavaju jaki uticaji
drugih supstituenata. Zaokruiti jonizujui centar askorbinske kiseline prikazane na slici.
Objasniti zbog ega je pka vrednost aksorbinske kiseline znatno viania (zaokruiti tano)
u odnosu na alkohole.

pKa = 4.0
20. Oekivane pKa vrednosti za alifatine amine su od .................. do ............................., a za
aromatine amine od ......................... do ......................., ukoliko ne preovladavaju jaki uticaji
drugih supstituenata.
Na slici su prikazani: A) metoprolol, B) benzokain, C) papaverin i D) amilorid. Obeleite
jonizujue centre prikazanih jedinjenja, napiite kojoj grupi amina pripadaju jonizujui
centri i poreajte prikazana jedinjenja po opadajuim vrednostima pK a.

21. Napiite strukture hlorsiretne i fluorosiretrne kiseline. Koja kiselina je jaa i zato?
Objasnite uticaj induktivnog efekta supstituenata na jainu kiselina na ovom primeru.

22. Uvoenjem halogena u kiselinu A dobijena je kiselina B ija pK a vrednost je smanjena za

2 jedinice. Jaina kiseline B u odnosu na kiselinu A je:
A. Poveana 100 puta
B. Smanjena 1000 puta
C. Poveana 2 puta
D. Nepromenjena
23. Zaokruite tane odgovore:
Grupe koje su donori elektrona poveavajusmanjuju jainu kiselina odnosno
poveavajusmanjuju pKa vrednosti kiselina, dok poveavajusmanjuju jainu baza, odnosno
poveavajusmanjuju pKa vrednosti baza.
Navedite primere grupa koje su donori elektrona.
24. Zaokruite tane odgovore:
Grupe koje su akceptori elektrona poveavajusmanjuju jainu kiselina odnosno
poveavajusmanjuju pKa vrednosti kiselina, dok poveavajusmanjuju jainu baza, odnosno
poveavajusmanjuju pKa vrednosti baza.
Navedite primere grupa koje su akceptori elektrona.
25. Koliki e biti procenat nejonizovanog oblika fenobarbitona (pKa = 7.4) u plazmi (pH =
7.4)? Na koji nain e jonizacija fenobarbitona u plazmi uticati na koncentraciju ovog leka na
ciljnom mestu delovanja? ta moe da se desi sa jonizovanim oblikom leka?
26. Oznaite jonizujue centre sledeih jedinjenja:
Cl

Cl

Cl
N

CH3
H3C

Cl

Cl

OH
O

Indometacin

Mikozanol

Ampicilin

Koje jedinjenje pokazuje kisele, koje bazne osobine, a koje jedinjenje je amfolit? Koliko pK a
vrednosti imaju prikazana jedinjenja?
27. Navedite dve eksperimentalne metode za odreivanje pKa vrednosti i opiite osnovni
princip metoda.

B: LIPOFILNOST LEKOVA
1.Definiite jednainama parametre lipofilnost logP i logD.
2. logP=2.3 za bazu A, dok je logP=4.3 za bazu B. Koje jedinjenje je lipofilnije i koliko puta?
3. Napiite jednainu za odreivanje logD pri odreenoj pH vrednosti za monoprotonsku
kiselinu, ukoliko je poznata pKa vrednost.
4. Napiite jednainu za odreivanje logD pri odreenoj pH vrednosti za monoprotonsku
bazu, ukoliko je poznata pKa vrednost.
5. Nacrtajte profil lipofilnosti slabe monoprotonske kiseline (logP=3.1, pK a=7.6). U kom
sluaju je logD=log P?
6. Nacrtajte profil lipofilnosti slabe monoprotonske baze (logP=2.7, pK a=3.8). U kojim
oblastima pKa preovladavala samo jonizujui oblik baze?
7. Nacrtajte profil lipofilnosti amfolita (logP= 2.7, pKa 1=2.8, pKa2=6.7). Objasnite kada je
logD jednak logPj. Zbog ega kod amfolita logD uobiajeno ne dostie maksimalnu vrednost
lipofilnosti (logP) ni u jednoj oblasti pH?
8. Opiite ukratko ponaanje veoma lipofilnih lekova u organizmu.
9. Opiite ukratko ponaanje veoma hidrofilnih lekova u organizmu.
10. Ukoliko je lipofilnost lekova direktno korelisana sa aktivnou leka, za to mogu da
postoje dva razloga. Koja?
11. U kom sluaju korelacija lipofilnosti sa aktivnou leka ima oblik parabole? Nacrtajte
parabolinu krivu zavisnosti aktivnosti leka od lipofilnosti i objasnite ta predstavlja logP 0.
12. Navedite primer lekova koji pokazuju zavisnost aktivnosti samo od jednog parametra
lipofilnosti. Objasnite mehanizam dejstva.
13. Koji e lek biti lek izbora: alilbarbiton (P=10.5), pentobarbiton (P=28) ili barbiton (P=
0.7), ukoliko elimo da postignemo maksimalnu apsorpciju leka sa istim dejstvom?
14. Na koji nain se moe poveati lipofilnost molekule? Navedite 3 grupe koje poveavaju
lipofilnost leka.
15. Na koji nain se moe smanjiti lipofilnost molekule? Navedite 3 grupe koje smanjuju
lipofilnost leka.

16. Navedite organske rastvarae koji se koriste za odreivanje lipofilnosti?

17. ta predstavlja logPeksp a ta logPra. Navedite po jednu metodu kojom se mogu dobiti
logPeksp, odnosno logPra i objasnite osnovne principe metoda.
18. Objasnite razliku izmeu koeficijenata P i D.
19. Izraunajte logD za monoprotonsku bazu A (P= 28, pK a = 2.8) i monoprotonsku bazu B (P=
46, pKa = 3.6) u plazmi (pH 7.4). Koliki je procenat nejonizovanog leka A i nejonizovanog leka
B u plazmi?
20. Navedite metode za eksperimentalno odreivanje logP.
21. Poreajte sledea jedinjenja po opadajuoj lipofilnosti:
CH3

CH3

CH3

OH

A.

Cl

B.

C.

22. Poreajte sledea jedinjenja po opadajuoj polarnosti:

COOH

COOH

OH

COOC6H5

OCOCH3

A.

OH

B.

C.

23. Modifikujte sledea jedinjenja da bi poveali njihovu lipofilnost:

COOH

A.

OH

B.

24. ta predstavlja vrednost supstituenata? Ukoliko supstitient ima (+) vrednost,

uvoenjem ovog supstituenta lipofilnost e se poveatismanjiti (zaokruiti tano).

25. Na osnovu tabela sa vrednostima fragmenata strukture, predvidite logP vrednost

prikazanih jedinjenja:

FRAGMENTI
C alifatian
Fenil
Cl
O2NO (nitratni estar)
IMHB (intramolekulske H-veze)
S
karboksil
amid, imid
hidroksi-, fenol, etar
amin
NO2 (alifatian)
(aromatian

vrednosti
+0.5
+2.0
+0.5
+0.2
+0.65
0.0
-0.7
-0.7
-1.0
-1.0
-0.85
-0.28

26. Oznaite jonizujue centre labetalola (na slici).

Nacrtati profil pH-zavisne lipofilnosti labetalola (Pka1=9.36, pka2=7.42, logP=1.48).

27. Objasnite Pravilo petice (Rule of 5) po Lipinskom.

28. Nacrtajte profil pH zavisne lipofilnosti cetrizina (na slici).

logP=1.5, pKa1= 2.9, pKa2=8.0

29. Na slici je prikazano jedinjenje koje sadri razlliite funkcionalne grupe. Oznaite
strukturne karakteristike koje doprinose polarnosti (oznaite sa P) odnosno lipofilnosti
(oznaite sa L) jedinjenja:

C. RASTVORLJIVOST LEKOVA
1. Definiite termodinamiku, kinetiku i osnovnu (intrinziku) rastvorljivost.
2. U kom sluaju je slaba rastvorljivost od koristi za lek?
3. Definiite jednainom efektivnu rastvorljivost S za monoprotonske kiseline, ukoliko je
poznata osnovna rastvorljivost i pKa vrednost jedinjenja.
4. Definiite jednainom efektivnu rastvorljivost S za monoprotonske baze, ukoliko je
poznata osnovna rastvorljivost i pKa vrednost jedinjenja.
5. Nacrtajte profil pH-zavisne rastvorljivosti monoprotonske kiseline (pK a=6.8, logS0=2.4).
6. Nacrtajte profil pH-zavisne rastvorljivosti monoprotonske baze (pK a=3.9, S0=3.3 gml-1).
7. Na osnovu empirijske formule jedinjenja i potencijala rastvaranja funkcionalnih grupa,
predvidite da li je kodein (na slici) rastvorljiv u vodi:

Nacrtajte strukturu kodein fosfata i na osnovu potencijala funkcionalnih grupa predvidite da

li e biti rastvorljiv u vodi.
8. Na osnovu empirijske formule jedinjenja i potencijala rastvaranja funkcionalnih grupa,
predvidite da li je sledee jedinjenje rastvorljivo u vodi:

9. Kada se uvode nove grupe zbog poveanja rastvorljivosti, potrebno je izvriti ponovno
testiranje bioloke aktivnosti jer:

a) grupe koje pokazuju kisele osobine...............................................................................................

b) grupe koje pokazuju bazne osobine...............................................................................................
10. Modifikujte sledee jedinjenje (na dva naina) da bi smanjili njegovu rastvorljivost.
COOH

OH

11. Na koji nain se moe poveati rastvorljivost sledeeg jedinjenja?

OH

HO

N
H

Normorfin
12. ta predstavlja rastvorljivost, a ta disolucija leka? Zbog ega je znaajno odreivanje
disolucije leka?
13. Nacrtajte profile pH-zavisne rastvorljivosti prikazanog jedinjenja:

Indometacin
(pKa=4.42, logS0=5.06)
14. Odredite potencijal stvaranja vodoninih veza sledeih supstituenata:

15. Navedite primer 2 funkcionalne grupe kod kojih pri rastvaranju preovlauju jon-dipol
interakcije sa vodom.

16. Objasnite zato je rastvorljivost prikazanog jedinjenja mala (0.45gl-1).

17. Objasnite princip standardne metode za odreivanje rastvorljivosti.

18. Prikazana je Abraham-ova jednaina za predvianje rastvorljivosti:

logSaq = 0.52 1.00R + 0.771 H +2.17H +4.24H 3.36H H 4.00Vx
Navedite koje osobine opisuju deskriptori u jednaini:
R- ..........................................................................
H.......................
H- .....................................................................
H-......................................................................
Vx-.........................................................................
19. Identifikujte strukturne karakteristikefunkcionalne grupe koje doprinose
rastvorljivosti u vodi prikazanog jedinjenja. Pretpostavite tip interakcija prikazanih
funkcionalnih grupa sa vodom.