AMPLIACION

DE QUIMICA
ORGANICA AVANZADA. QUIMICA DE
HETEROCICLOS
Captulo 3. Biciclos condensados de compuestos heterocclicos
aromticos de cinco eslabones.

Bibliografa

Heterocyclic Chemistry. M. Sainsbury. The Royal Society of Chemistry, 2001. ISBN 0-85404652-6.
Heterocyclic Chemistry. J. A. Joule, K. Mills, G. F. Smith. Stanley Thornes, 1972. ISBN 0-74874069-4
Contenido

Indol: Propiedades. Reactividad qumica: SEAr, SNAr. Reacciones de metalacin. Derivados

importantes de pirrol. Sntesis de pirrol. Otros heterociclos: benzo[b]furanos y
benzo[b]tiofenos. Isoindol.

3.1. Indol: propiedades.

El indol, benzoindol o benzo[b]pirrol, es la estructura base para un gran nmero de
alcaloides y compuestos qumicos con inters teraputico. El triptfano, un aminocido
proteicognico,1 tiene estructura de indol y es esencial para promover la liberacin del
neurotransmisor serotonina, involucrado en la regulacin del sueo y el placer. Tanto la
serotonina como la melatonina mantienen la estructura de indol.

La estructura del cido lisrgico tambin contiene indol. Este cido se obtiene a partir
de los alcaloides presente en el cornezuelo o ergot (Claviceps purpurea)2 y es precursor de la
droga LSD. Fue sintetizado por primera vez por el qumico suizo Albert Hofmann en 1938 en los
laboratorios Sandoz de Basilea (Suiza), durante un programa de investigacin dirigido a
encontrar posibles usos medicinales de los alcaloides del grupo ergolina, presentes en el
1

Aminocidos que forman las protenas de los seres vivos.

Hongo parasitario de hierbas y cereales, sus alcaloides son txicos y tienen un amplio espectro de
accin en el cuerpo, incluidos efectos vasoconstrictores a nivel circulatorio o de neurotransmisin.
Provocan la enfermedad conocida como ergotismo o fuego del infierno.
2

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cornezuelo del centeno. Posteriormente se extendi su uso como droga por lo que fue
prohibido en los aos 60 del siglo XX.

La definicin de aromaticidad desarrollado por Hckel solo se aplica a sistemas

monocclicos, pero indol, considerado como la fusin de dos ciclos pirrol y benceno, se
considera aromtico tambin. No obstante la fusin modifica las propiedades de ambos
componentes del sistema bicclico. Las estructuras cannicas muestran una densidad
electrnica entre el nitrgeno y C-3 implicando carcter de enamina. La deslocalizacin de la
carga en el anillo implica una desestabilizacin de la forma resonante.

3.2. Reactividad qumica: SEAr, SNAr.

La sustitucin electrfila, a diferencia de pirrol, se da preferentemente en la posicin
C-3 debido al carcter de enamina. La posicin C-2 no permite la resonancia con el par
electrnico del nitrgeno y la deslocalizacin de la carga positiva en complejo- interrumpe la
aromaticidad del benceno.

En el caso de protn, el equilibrio est desplazado hacia la adicin se da tambin en la posicin

C-3 ms que a N-1.

Nitracin. La reaccin directa de nitracin da a lugar a la introduccin del grupo nitro en el

anillo bencnico, en posicin C-5. La protonacin inicial seguida de ataque nuclefilo del anin
bisulfato provoca la eliminacin del sistema -excedente y posterior nitracin del anillo
bencnico en posicin para al grupo activante. La nitracin en el pirrol puede conseguirse en
condiciones no cidas con el reactivo nitrante, nitrato de benzoilo.

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Sulfonacin. La sulfonacin de indol slo se da en posicin C-3 y se consigue utilizando el

complejo piridina-trixido de azufre en piridina como disolvente.

Halogenacin. Los derivados halogenados en C-3 o C-2 son inestables. La reaccin con indoles
sustituidos en C-3 se dan a travs de la adicin inicial del halgeno sobre C-3 seguida de
transposiciones a posiciones vecinas. La yodacin se consigue mediante la formacin de I+
mediante el uso de yodo en presencia de KOH en DMF.
Acilacin. La acilacin con anhdrido actico se da a elevada temperatura (140C) dando a lugar
a la formacin de 1,3-diacetilindol que tras hidrlisis bsica proporciona 3-acetilindol.
Particularmente eficaz es la reaccin con cloruro de oxarilo cuyo producto es intermedio en
una sntesis de serotonina.

La reaccin de Vismeier es la ruta ms eficiente para obtener 3-formilindoles y otros 3acilindoles usando amidas in lugar de DMF. La reaccin intramolecular permite la formacin de
ciclos condensados.

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A partir de 3-formilindol se puede sintetizar derivados de triptamina que forman una familia
de compuestos con actividad como neurotransmisor.

Una reaccin interesante es la reaccin con carbenos. En esta reaccin se da la formacin de

cetonas al mismo tiempo que se produce derivados de quinolinas dependiendo del intermedio
de reaccin.

Alquilacin. El indol no reacciona con haluros de alquilo a temperatura ambiente. 3-metilindol

puede obtenerse con MeI a 80C en DMF. Por encima de esa temperatura se observa
polimetilaciones para formar 1,2,3-trimetil-3H-indol, observndose reacciones de
transposicin desde C-3.

La transposicin ha sido comprobada mediante marcaje isotpico obtenindose mezcla

equimolecular de productos finales.

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La reaccin de Mannich3 se da a baja temperatura y en condiciones neutras se produce

la alquilacin en el nitrgeno. A mayores temperaturas en agua o cido actico se obtiene el
producto de sustitucin en C-3. El producto formado, N,N-3-(dimetilamino)metilindol
(gramina), puede ser metilado y desplazado el grupo amonio por nuclefilos.

La reaccin con ,-insaturados da a lugar, en condiciones catalticas de cidos, a la alquilacin

en C-3, excepto para nitroeteno que es suficientemente electrfilo para no necesitar catlisis.

Los derivados sililados dan preferentemente la reaccin de ipsosustituicin y son una

alternativa a las alquilaciones sin necesidad de utilizar medio cido.

El indol como pirrol o furano experimenta pocos procesos de sustitucin nuclefila. La

reaccin se favorece en aquellos ciclos con sustituyentes nitro en el benceno y cuando el
protn unido al nitrgeno se ha sustituido. Esta reaccin se denomina sustitucin nuclefila
vicaria (VNS).

El intermedio electrfilo puede ser sintetizado por separado como un slido cristalino conocido como
+
la sal de Eschenmoser (Me2N =CH2I ).

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Para que se d la reaccin es necesario que en el reactivo nuclefilo haya un grupo saliente
(cloruro en el ejemplo) para dar eliminacin en posicin al grupo nitro y facilitar la
rearomatizacin del anillo.
3.3. Reacciones de metalacin.
El indol presenta un hidrgeno unido a nitrgeno que puede ser abstrado mediante el
uso de bases fuertes (BuLi). El anin indolilo formado tiene dos formas resonantes con carga
negativa en N-1 y C-3. De estas dos posiciones el primero tiene mayor carcter nuclefilo pero
existen gran dependencia de la naturaleza del in metlico y el disolvente. En disolventes no
polares y el uso de magnesianos como base se favorece la reactividad de C-3. Los derivados
inicos de sodio y potasio tienden a reaccionar por el nitrgeno.

La reaccin de N-alquilacin puede llevarse a cabo utilizando mtodos de transferencia de fase

utilizando un catalizador de transferencia de fase entre una fase orgnica y otra acuosa. Con
indoles N-sustituidos la metalacin se da en C-2.

La reactividad del indol permite proteger N-1 y posterior reaccin en el anillo. El compuesto Nsufonato estabiliza el intermedio litiado mediante quelacin intramolecular. La reaccin de
desproteccin es una hidrlisis (normalmente en medio bsico) de la amida formada facilitada
porque el nitrgeno forma parte del ciclo -excedente.

Los 3-litioindoles pueden prepararse mediante reaccin de intercambio a partir de los 3bromoindoles a baja temperatura para evitar reacciones de isomerizacin a los 2-litioindoles
ms estables trmicamente.

Los derivados de Grignard de indol no son tan inicos como en el caso de litio, por
tanto son nuclefilos ms blandos, aumentando la regioselectividad en C-3.

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3.4. Derivados importantes de indol.

Un derivado importante de indol es el escatol (3-metilindol),4 que es, junto a la
androstenona, responsable del olor sexual de los cerdos no castrados destinados a consumo
humano y causante del gusto desagradable de la carne del animal. Muchos indoles son activos
biolgicamente como triptamina precursor de las hormonas serotonina y melatonina. Pero el
derivado ms importante desde un punto de vista industrial es la indigotina, componente
principal del colorante ndigo tradicionalmente usado en el tintado de ropa. La indigotina
puede obtenerse a partir de indicano (3-glucosilindol) de origen vegetal a partir de reacciones
de hidrlisis y posterior oxidaciones.

El derivado 6,6-dibromoindigo (prpura de Tiro, prpura real o imperial) de un intenso color

prpura se utilizada en las capas de los emperadores romanos. Se obtenida de la mucosidad
del molusco del mediterrneo Murex Brandaris.
3.5. Sntesis de indoles.
La reaccin de sntesis de indoles ms conocida es la reaccin de indolizacin de
Fischer (1883). La reaccin consiste en la adicin de fenilhidrazina a un aldehdo o cetona con
grupo metileno en posicin en medio cido, seguida de formacin de ciclo mediante una
ciclacin [3,3]-sigmatrpica y salida de una molcula de NH4+.

El escatol se encuentra en el alquitrn de hulla y en las heces de mamferos al ser producto del
metabolismo del aminocido triptfano por microorganismos en el tracto digestivo. Tambin se
encuentra en baja concentraciones en flores y aceites esenciales, incluido los de las flores de naranja,
jazmn por lo que se emplea como fragancia y fijadores en muchos perfumes.

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La reaccin [3,3]-sigmatrpica es una reaccin pericclica, movimiento electrnico de

electrones en un estado de transicin cclico que forma enlaces y . La transposicin de
Cope y la de Claisen son ejemplos de esta reaccin.

La reaccin de Fischer est controlada por las posibles formas enlicas de la cetona de partida.
Si hay varias posiciones con hidrgenos en posicin , se pueden obtener mezcla de indoles. Si
la hidracina no es simtrica la sustitucin dar tambin mezcla de productos.

La sntesis de Wender de indoles (1981) parte de un derivado de anilina activado que

tras reaccin con BuLi y t-BuLi, reacciona con un derivado -bromo cetona. Esta sntesis
permite controlar los sustituyentes en las posiciones C-2 y C-3 del indol. El primer equivalente
de BuLi permite la desprotonacin de la amida y la segunda adicin de t-BuLi permite el
intercambio de halgeno, proceso que favorece el proceso de ciclacin. La etapa final de
hidrlisis genera el indol correspondiente.

Otro mtodo para obtener indoles es la sntesis de Bischler (1892) a partir de anilina y bromo cetonas en medio cido. Para sintetizar indoles no sustituidos en posiciones C-2 y C-3,
debe partirse del dietilacetal del bromoacetaldehido.

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La sntesis de Leimgruber-Batcho (1985) tambin permite la sntesis de indoles no sustituidos

en C-2 y C-3. Parte de la reaccin de 2-nitrotolueno con dimetilacetal de N,Ndimetilformamida en DMF y calentando. La reduccin del producto obtenido con Zn en AcOH
forma la correspondiente anilina intermedia que evoluciona hasta formar el indol.

3.6. Otros heterociclos: benzo[b]furanos y benzo[b]tiofenos. Isoindol.

Estos compuestos son menos comunes que indol. En el caso de benzofurano, el grado
de aromaticidad es menor que en el indol por lo que sufre procesos de reduccin y oxidacin
con facilidad. La SEAr se da con preferencia en C-2 lo que indica la escasa estabilizacin del
intermedio por parte del heterotomo. La adicin de cloro y bromo proporcionan productos
de halogenacin en C-2 y C-3. El posterior tratamiento con base da a lugar a la formacin de 2
y 3-halobenzofuranos.

En el caso de benzotiofeno, el heterociclo es ms resistente a la apertura de ciclo. La oxidacin

con H2O2 en AcOH a 95C permite obtener 1,1-dixidos. Por otro lado la reduccin con Na en
EtOH o trietilsilano en TFA forma el 2,3-dihidrobenzotiofeno. La reaccin de SEAr da productos
de sustitucin en C-3 junto con pequeas cantidades del producto de reaccin en C-2.
La ruta general para la sntesis de benzofuranos y benzotiofenos requiere de la
ciclohidratacin de 2-hidroxi o 2-sulfanilbencil cetonas o aldehdos. As 2-acetilbenzofurano
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puede obtenerse por reaccin con la sal sdica de 2-formilfenolato con cloropropanona. Una
reaccin similar permite obtener 2-acetilbenzotiofeno a partir de 2-formilbencenotiolato.

3-Metiltiofeno puede prepararse de forma eficiente a partir de bencenotiolato con

bromopropanona y ciclacin con un catalizador de Lewis como ZnCl2.
O
Cl
SNa

ZnCl2
S

-H2O

El isoindol (benzo[c]pirriol) es mucho menos estable que su ismero indol debido a su

menor carcter aromtico como muestra su estructura no completamente becenoide. La baja
estabilidad hace que presenta alta tendencia a adicionar reactivos que promueva la formacin
de la estructura de benceno.

La sustitucin en N-2 aumenta la estabilidad del heterociclo y se da la reaccin con electrfilos

en posicin C-1 o C-3 (equivalentes si el isoindol es simtrico).

El isoindol tiene una gran tendencia a dar reacciones de cicloadicin con dienfilos a travs de
las posiciones C-1 y C-3.

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Problemas

1.- Proponer una sntesis del aminocido triptfano (mezcla racmica) a partir de indol.
2.- El cido 3-indolcarboxlico descarboxila con facilidad en medio cido. Proponer un
mecanismo que explique este hecho experimental. Segn esto, es de esperar que el
compuesto cido 2-(indol-2-il)actico sea estable en medio cido.
3.- Cul ser el resultado de la reaccin de fenilhidracina con 1-(feniltio)propan-2-ona?
4.- Proponer una sntesis de los siguientes indoles:

5.- Sugerir una estructura para el producto tetracclico C18H19ON, formado al tratar 3metilindol con cloruro de 2-hidroxi-3,5-dimetilbencilo en DMF a una temperatura superior a
100C.
6.- Llevar a cabo las siguientes transformaciones:

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