1.

Giới thiệu chung:

1.1 Lịch sử:
Các kháng sinh đầu tiên được tìm ra thuộc nhóm kháng sinh quinolone là các
kháng sinh có hiệu lực tương đối thấp như axit nalidixic, được sử dụng chủ yếu
trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu.
Năm 1979, Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha công bố một bằng sáng chế về
các khám phá của kháng sinh norfloxacin, sau đó có nhiều nghiên cứu liên tiếp
chỉ ra rằng khi thực hiện một số thay đổi về cấu trúc norfloxacin bằng cách
gắn một nguyên tử flo vào vòng quinolone sẽ tạo ra một hoạt chất mới có khả
năng tăng cường dược lực kháng khuẩn đáng kể. Sau khi công bố thông tin
này, một số công ty dược phẩm khác đã khởi xướng các chương trình nghiên
cứu và phát triển với mục tiêu khám phá tìm ra thêm các kháng sinh kháng
khuẩn mới thuộc nhóm fluoroquinolone.
Tại công ty dược phẩm Bayer – một trong những công ty dược phẩm lớn
nhất toàn cầu đã thực hiện chương trình fluoroquinolone tập trung vào việc
kiểm tra tác động của những thay đổi rất nhỏ đối với cấu trúc norfloxacin. Năm
1983, công ty Bayer đã công bố dữ liệu về tiềm năng in vitro cho ciprofloxacin,
một loại kháng sinh fluoroquinolone mới có cấu trúc hóa học khác với
norfloxacin bởi sự hiện diện của một nguyên tử carbon. Sự thay đổi nhỏ này đã
dẫn đến kết quả tăng khả năng kháng khuẩn gấp hai đến 10 lần so với
norfloxacin trên hầu hết các chủng vi khuẩn gram âm. Quan trọng hơn, sự thay
đổi cấu trúc này đã dẫn đến một sự cải thiện gấp bốn lần trong hoạt động chống
lại mầm bệnh do vi khuẩn Gram âm gây ra điển hình như vi khuẩn
Pseudomonas aeruginosa, làm cho ciprofloxacin trở thành một trong những loại
thuốc mạnh nhất được biết đến để điều trị mầm bệnh kháng kháng sinh nội tại
này.
Dạng thuốc viên uống của ciprofloxacin là Ciprobay của Bayer đã được FDA
phê duyệt vào tháng 10 năm 1987, chỉ một năm sau khi norfloxacin được chấp
thuận. Năm 1991, công thức tiêm tĩnh mạch của ciprofloxacin đã được giới
thiệu.
Tên gọi Ciprofloxacin có lẽ bắt nguồn từ Danh pháp khoa học quốc tế: ci-
(thay đổi cycl-) + propyl + fluor- + ox- + az- + -mycin.
1.2. Tác dụng:
1.2.1. Dược động học:
Hấp thu: Ciprofloxacin hấp thu nhanh và dễ dàng ở ống tiêu hóa. Khi có thức
ăn và các thuốc chống toan, hấp thu thuốc bị chậm lại nhưng không bị ảnh
hưởng một cách đáng kể. Độ khả dụng sinh học của Ciprofloxacin khoảng 70-
80%.
 Phân bố: Nồng độ tối đa trong máu đạt được sau khi uống thuốc 60-90 phút.
Ciprofloxacin hiện diện với nồng độ cao tại những vị trí nhiễm trùng chẳng hạn
như trong dịch của cơ thể và trong các mô. Nồng độ thuốc trong mô thường cao
hơn nồng độ huyết thanh, đặc biệt là thận, túi mật, gan, phổi và tiền liệt tuyến.
Nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt 10% nếu màng não không bị viêm và 14-
37% nếu màng não bị viêm. Thuốc qua được hàng rào nhau thai và vào được
sữa mẹ
Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa ở gan và là chất ức chế isoenzyme
CYP1A2. Các chất chuyển hóa là oxociprofloxacin, sulociprofloxacin,
desethylene ciprofloxacin và formylciprofloxacin.
Đào thải: Ciprofloxacin phần lớn được bài tiết ở dạng không chuyển hóa ở cả
hai thận và một ít qua phân. Thời gian bán hủy 3-5 giờ. Sau khi truyền tĩnh
mạch, 75% liều được dùng sẽ bị bài tiết qua nước tiểu và thêm 14% qua phân.
Hơn 90% hoạt chất sẽ bị bài tiết trong 24h đầu tiên.
1.2.2. Đặc điểm tác dụng:
Ciprofloxacin là kháng sinh phổ rộng thế hệ thứ 2, thuộc nhóm kháng sinh
Quinolon, được biết đến là 1 trong những kháng sinh mạnh nhất hiện có để
điều trị bệnh nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm Pseudomonas aeruginosa gây
ra. Ciprofloxacin được sử dụng để điều trị nhiều bệnh nhiễm khuẩn như nhiễm
khuẩn xương và khớp, nhiễm trùng màng bụng, nhiễm trùng đường hô hấp,
nhiễm trùng da, sốt thương hàn, và nhiễm trùng đường tiết niệu,…
1.2.3. Cơ chế tác dụng:
Ciprofloxacin thuộc nhóm kháng sinh được gọi là quinolone. Nó hoạt động
bằng cách giết chết vi khuẩn nhờ ngăn chặn hoạt động của một loại enzyme có
tên là DNA-gyrase. Enzyme này có liên quan đến việc tái tạo và phục hồi DNA
của vi khuẩn. Nếu nó không hoạt động, vi khuẩn không thể tự phục hồi hoặc
sinh sản. Điều này đồng nghĩa thuốc sẽ giết chết và làm sạch vi khuẩn.
1.2.4. Tác dụng phụ:
Với một vài ngoại lệ, tác dụng phụ của ciprofloxacin không gây ra hậu quả
quá nghiêm trọng khi so sánh với các tính năng có lợi. Độc tính nhẹ ở liều điều
trị và thường giới hạn ở các rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, nôn và tiêu
chảy. Mặc dù kháng với nhóm kháng sinh này trong phế cầu khuẩn là rất hiếm,
tuy nhiên một số báo cáo cho thấy rằng kháng với ciprofloxacin đang tăng. Gần
đây, ciprofloxacin đã được báo cáo là một liệu pháp hiệu quả cho bệnh
than; tuy nhiên, cần một liều lớn do hàng rào máu não (BBB) và việc sử dụng
nhiều ciprofloxacin trong những trường hợp như vậy đã bị nghi ngờ gây ra
viêm màng não vô khuẩn và viêm khớp và do đó, cần phải tăng sự hấp thu của
não. Ciprofloxacin vẫn có hiệu quả như điều trị dự phòng bằng kháng sinh
trong sinh thiết tuyến tiền liệt, nhưng có sự gia tăng các biến chứng nhiễm
trùng và kháng. Phản ứng nhạy cảm với da đã được báo cáo trong quá trình
điều trị với ciprofloxacin. Mối quan tâm lớn nhất với việc sử dụng
ciprofloxacin ở trẻ em là tổn thương xương và khớp tiềm ẩn. Tác dụng hệ thần
kinh trung ương là loại tác dụng phụ phổ biến thứ hai liên quan đến trị liệu
bằng ciprofloxacin. Chóng mặt, mất ngủ và thay đổi tâm trạng thường xuyên
được quan sát thấy trong quá trình điều trị. Động kinh hoặc ảo giác cũng đã
được mô tả. Hiếm khi, sốc phản vệ và mất bạch cầu hạt đã được báo cáo. Việc
sử dụng ciprofloxacin để điều trị bệnh lao đa kháng thuốc ở trẻ em đã dẫn đến
sự xuất hiện của các bệnh phế cầu khuẩn xâm lấn.
Ciprofloxacin có thể gây ra nhiều tác dụng phụ, hãy ngừng dùng thuốc và gọi
ngay cho bác sĩ nếu bạn nhận thấy các tình trạng như:
- Lượng đường trong máu thấp như đau đầu, đói, đổ mồ hôi, khó chịu, chóng
mặt, buồn nôn, nhịp tim nhanh hoặc cảm thấy lo lắng, run rẩy.
- Các triệu chứng thần kinh xuất hiện trên tứ chi như tê, yếu, ngứa ran, đau rát.
- Thay đổi tâm trạng hoặc hành vi nghiêm trọng như lo lắng, bối rối, kích động,
hoang tưởng, ảo giác, vấn đề về trí nhớ, khó tập trung, có suy nghĩ tự tử.
- Dấu hiệu đứt gân như đau đột ngột, sưng, bầm tím, cứng khớp hoặc nghe
tiếng trong bất kỳ khớp nào.
- Đau dạ dày nghiêm trọng, tiêu chảy có máu.
- Tăng áp lực trong hộp sọ như đau đầu, ù tai, chóng mặt, buồn nôn, giảm thị
lực, đau sau mắt.
- Da hoặc mắt có dấu hiệu chuyển sang màu vàng.
- Phát ban da.
- Ngứa âm đạo hoặc tiết dịch.
1.2.5. Độc tính:
Việc lạm dùng liều cao làm cho Ciprofloxacin tiêu diệt hết các vi khuẩn có
lợi, gây mất cân bằng sinh thái vi khuẩn trong cơ thể. Trong thực tế, sau khi
dùng một liều mạnh Ciprofloxacin điều trị khỏi nhiễm khuẩn hô hấp, trẻ có thể
bị tiêu chảy do rối loạn vi khuẩn đường ruột. Trong vài năm gần đây, ngoài
việc xác nhận những độc tính này, các nhà y học còn thấy Ciprofloxacin gây
hại cho gan và thận.
1.3. Công thức hóa học:
Ciprofloxacin: C17H18FN3O3
Tên IUPAC:
1-cyclopropyl -6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-quinoline-3-carboxylic acid.
 Tính chất vật lý: Ciprofloxacin ở dưới dạng bột trắng, có vị đắng. Nó nên
được lưu trữ ở 4°C trong bóng tối để giảm thiểu sự xuống cấp do quang
điện. Nó tan chảy ở 313-315°C. Ciprofloxacin hòa tan tự do trong acid axetic
và ít tan trong nước, metanol, ethanol hoặc acetone. Các hằng số phân ly và
đẳng điện của ciprofloxacin bao gồm pKa1 = 6.09, pKa2 = 8.62 và pI = 7.14
(điểm đẳng điện, thu được bằng cách tính trung bình của pKa1và pKa2). Điều
này mô tả rằng ciprofloxacin có hai nhóm chức ion hóa là nhóm 6 carboxylic
và N-4 của nhóm thế piperazine. Do axit cacboxylic thường là axit mạnh hơn
nhóm amoni, nên hằng số ion hóa đầu tiên pKa1(6.09) tương ứng với sự phân
ly của một proton từ nhóm carboxyl, trong khi pKa2(8.62) tương ứng với sự
phân ly của proton từ N -4 trong nhóm piperaz. Ở độ pH sinh lý phù hợp nhất,
pKa2 giá trị là 8,25 và sự phân ly đáng kể của cả axit 6 carboxylic và nhóm 10-
(1-piperazino) cơ bản xảy ra, dẫn đến phân số đáng kể của các loài
zwitterionic.

Hình 1. Công thức cấu tạo của ciprofloxacin

Tính chất: Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho vòng benzene
phản ứng lại với các chất thay thế thơm có ái lực điện. Khi các nhóm thay thế
là đoạn mạch thẳng ortho và para đối với mỗi cái khác, tất cả các vị trí trong
vòng đều ít nhiều được hoạt hóa như nhau. Sự liên kết cũng làm giảm đáng kể
tính ba-zơ của oxy và ni-tơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính acid.
Năm 1980, người ta nhận thấy rằng việc đưa một nguyên tử flo vào
quinolone vòng (hình 1), tăng hoạt tính kháng khuẩn, tạo điều kiện cho thuốc
xâm nhập vào tế bào vi khuẩn, giúp mở rộng phổ hoạt động của thuốc thành
Gram dương vi khuẩn và tăng cường hoạt động chống lại vi khuẩn gram âm.
2. Tổng hợp Ciprofloxacin:
Phương pháp: Tổng hợp từ 2,4,5-trifluoro benzoyl clorua 2 và amino acrylate
3 ngưng tụ sau phản ứng cyclopropylamine, chu kỳ và ngưng tụ với piperazine
và cuối cùng là muối bằng hydrochloride để sản xuất thuốc kháng sinh
ciprofloxacin.
Chuỗi PƯ:

Sơ đồ khối :

3. Phương pháp đánh giá định tính:

Dựa vào cấu trúc và tính chất của Ciprofloxacin, có nhiều phương pháp xác
định hàm lượng trong nền mẫu thực phẩm như phương pháp phân tích phổ hấp
thu hồng ngoại, cho chế phẩm phản ứng của ion Cl-, sắc kí lỏng hiệu năng cao
HPLC với các đầu dò khác nhau như: đầu dò huỳnh quang, đầu đò photodiode
array, đầu đò UV...
Phân tích trắc quang:
Phương pháp trắc quang là phương pháp phân tích định lượng dựa vào hiệu
ứng hấp thụ xảy ra khi phân tử vật chất tương tác với bức xạ điện từ. Vùng bức
xạ được sử dụng trong phương pháp này là vùng tử ngoại gần hay khả kiến ứng
với bước sóng khoảng từ 200÷800nm.
 Phương pháp:
Dùng một số ion kim loại như Fe(III), Cu(II), Cđ(II), Mn(II)...để tạo phức
với nhóm quionlone.
Đo cường độ bước sóng của phức tạo thành bằng máy trắc quang.
Lập đồ thị biểu diễn cường độ hấp thu của chất tại bước sóng đó theo những
nồng độ khác nhau.

Hình 2. Phức tạo thành giữa Fe(III) với Ciprofloxacin (λmax = 430nm)
Phức hợp được tạo thành bởi các dung dịch nitrat sắt (III) và các dung dịch
ciprofloxacin mẫu và tiêu chuẩn đã tạo ra một hợp chất có màu vàng cam với
độ hấp thụ tối đa ở bước sóng 435nm, ổn định trong 60 phút.
Ngoài kim loại có thê dùng Chloranillic acid, tetracyanoethylene đề tạo hình
thành phức chất chuyên điện tích. Phức của Chloranillic acid có bước sóng
λmax = 520nm.
Phức của tetracyanoethylene hình thành với Ciprofloxacin có λmax = 335nm,
với Enrofloxacin là λmax = 290 nm. Quy trình này được ứng dụng trong việc
xác định thuốc với độ chính xác 99.91% đến 100.40% tùy theo từng chất.
Phương pháp đo quang phổ được đề xuất để đánh giá ciprofloxacin là nguyên
liệu thô và dạng viên và dung dịch tiêm truyền là phương pháp thay thế tốt cho
khuyến nghị của USP XXIII.
 Hình 3. Máy phân tích quang phổ
Ưu điểm: Phương pháp này sử dụng thiết bị đơn giản, dễ vận hành, chi phí
thấp nên được dùng đề kiểm tra độ tỉnh khiết của chất hữu cơ.
Nhược điểm: Độ chọn lọc không cao, độ nhạy kém, phân tích các chất ở
nồng độ cao.
4. Sản phẩm thương mại:
4.1. Ứng dụng và ảnh hưởng của Ciprofloxacin:
Ciprofloxacmn được dùng làm kháng sinh cho người và động vật. Hai loại
kháng sinh này được con người sử dụng khi mắc các chứng bệnh về đường hô
hấp, nhiễm trùng huyết xương khớp, viêm nhiễm cơ quan sinh dục...
Nhóm fluoroquinolone nói chung (Ciprofloxacin nói riêng) là nhóm kháng
sinh có độc tính cao, chỉ sử dụng với liều nhất định, được quy định rất chặt chẽ
và đều thuộc nhóm kháng sinh hạn chế sử dụng đối với trẻ em vì ảnh hưởng
đến quá trình tăng trưởng. Nhóm fluoroquinolone nếu dùng liều cao và kéo dài
sẽ làm ảnh hưởng trên sụn đầu xương và quá trình tăng trưởng của bé chậm lại,
bị lùn. (theo bác sĩ Đào Thị Yến Phi- Trung tâm đào tạo -bỗi dưỡng cán bộ y tế
Tp. HCM)
Trường hợp tồn dư 5ppb fluoroquinolone, nếu một người ăn trung bình 150-
200g thịt/ngày thì lượng fluoroquinolone đưa vào cơ thê khoảng 2ug/ngày. Với
lượng này sẽ không gây độc tính ngay, nhưng nếu tích lũy lâu dài hoặc ăn quá
nhiều sẽ bị tác hại.
 Bảng 1: Danh mục hóa chất kháng sinh bị hạn chế sử dụng theo quyết định
07/2005/QĐ-BTS

Ngoài ra, việc sử dụng tràn lan cho vật nuôi các loại kháng sinh trong danh
mục thuốc dùng cho người hoàn toàn có khả năng dẫn tới kháng thuốc ở vi
khuẩn. Như vậy sẽ ảnh hưởng đến khả năng điều trị các bệnh lý nhiễm trùng
trong cộng đồng loài người.
4.2. Một số loại thuốc trên thị trường:
Tên chung quốc tế: Ciprofloxacin.
Loại thuốc: Kháng sinh nhóm quinolon.

Hình 4: Thuốc Ciprofloxacin 500mg

 Dạng thuốc và hàm lượng:
- Dạng để uống là ciprofloxacin hydroclorid, dạng tiêm là ciprofloxacin
lactat.
- Viên nén 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 750 mg,
nang 200 mg.
- Ðạn trực tràng 500 mg.
- Thuốc tiêm 200 mg/100 ml, 100 mg/50 ml, 100 mg/10 ml.
- Thuốc nhỏ mắt 0,3%.
Chỉ định: Thuốc Ciprofloxacin được sử dụng theo chỉ định của bác sĩ
- Ciprofloxacin được sử dụng điều trị các bệnh nhiễm trùng nặng do vi khuẩn
gây ra và không có tác dụng điều trị các bệnh gây ra bởi virus. Không nên lạm
dụng thuốc vì có thể dẫn đến tình trạng kháng kháng sinh.
- Ciprofloxacin thường được sử dụng trong các nhiễm khuẩn mắt (viêm kết
mạc hoặc giác mạc, viêm bờ mi, viêm tuyến mi cấp và viêm túi lệ), nhiễm
khuẩn tai (viêm tai ngoài, viêm tai giữa cấp và viêm tai giữa có mủ mãn tính,
phòng ngừa trong phẫu thuật vùng tai) và một số nhiễm trùng khác…
Chống chỉ định:
- Bệnh nhân dị ứng với bất kì thành phần nào của thuốc hoặc có tiền sử bệnh
dị ứng.
- Phụ nữ có thai, cho con bú hoặc dự định mang thai do ciprofloxacin được
xếp vào nhóm C (thuốc có nguy cơ) đối với phụ nữ có thai theo FDA.