Bài 5

Thuốc an thần, gây ngủ

Mục tiêu học tập
1. Trình bày được cấu trúc chung, phân loại theo cấu trúc hóa học và theo tác dụng
của nhóm thuốc an thần - gây ngủ.
2. Giải thích được mối liên quan cấu trúc tác dụng của nhóm thuốc an thần – gây ngủ;
ứng dụng của mối liên quan này trong bào chế và sử dụng của nhóm thuốc .
3. Giải thích được mối liên quan cấu trúc - tính chất lý hoá của nhóm thuốc; ứng dụng
của mối liên quan này trong bào chế, kiểm nghiệm và sử dụng nhóm thuốc an thần – gây
ngủ.
4. Giải thích được mối liên quan cấu trúc – tính chất lý hoá của mỗi dược chất thuộc
nhóm thuốc an thần – gây ngủ; ứng dụng của mối liên quan này trong bào chế, kiểm
nghiệm và sử dụng các thuốc thuộc nhóm này.
Nội dung

1. Đại cương

1.1. Khái niệm

Sự lo âu, bồn chồn có thể được xác định như là trạng thái cảm xúc thể hiện sự e dè,
sợ hãi. Trong một số ít trường hợp, cảm xúc lo âu đôi khi có ý nghĩa tốt, hữu ích (thí dụ,
lo âu trước một kỳ thi có tác dụng làm cho sinh viên biết xếp đặt một kế hoạch ôn tập chu
đáo hơn). Nhưng thực tế, đa số các trường hợp lo âu căng thẳng sẽ có thể gây nhiều tác
hại. Sự lo âu, căng thẳng được xem như là một bệnh lý. Các chất dẫn truyền thần thần
kinh, các chất điều hòa chức năng thần kinh (thí dụ adenosin), các chất neuropeptid (thí
dụ cholecystokinin, corticotropin- releasing factor và neuropeptid Y) được cho là có liên
quan đên bệnh lý lo âu, căng thẳng. Hiện nay, chứng cứ mạnh mẽ nhất thể hiện trong các
tài liệu là có sự liên quan của các chất dẫn truyền thần kinh như GABA (g-aminobutyric
acid), norepinephrin và serotonin đối với bệnh lý lo âu, căng thẳng thần kinh.

Thuốc an thần và gây ngủ là những thuốc có tác dụng khắc phục chứng mất ngủ, lo
lắng, Căng thẳng tạm thời hay mạn tính do rối loạn thần kinh trung ương. Nhóm này còn
gọi là nhóm thuốc ức chế thần kinh trung ương. Thuốc an thần và giải lo âu là các thuốc
giảm kích thích thần kinh trung ương, giảm quá trình hưng phấn vỏ não.

1.2. Phân loại

* Thuốc an thần mạnh (major tranquilizers)
 Nhóm này còn được gọi là thuốic liệt thần, an thần chủ yếu. Thuốc gây trạng thái
thờ ơ lãnh đạm, cải thiện được triệu chứng của bệnh thần kinh phân liệt, dùng trong khoa
tâm thần, trị loạn thần.

*     Thuốc an thần nhẹ (minor tranquilizers)

Thuốc này còn gọi là an thần thứ yếu, giải lo âu, có tác dụng giảm kích thích giảm
xúc cảm, mất cảm giác lo âu, hồi hộp và căng thẳng tinh thần.

* Thuốc ngủ

Thuốc có tác dụng ức chế thần kinh trung ương tạo trạng thái buồn ngủ, đưa dần đến
giấc ngủ gần như giấc ngủ sinh lý. Khi dùng liều thấp, thuốc có tác dụng an thần kinh,
liều cao hơn có thể tạo trạng thái mê. Liều rất cao có thể gây tử vong do ức chế hô hấp
mạnh.

Về phương diện hóa học, thuốc ức chế thần kinh trung ương gồm các dẫn chất có
cấu trúc khác nhau, phổ biến hiện nay là các benzodiazepin, kê đến các barbituric. Một số
ít là dẫn chất có cấu trúc piperidindion, carbamat, aldehyd... Thuốc an thần — gây ngủ và
thuốc giải lo âu khó phân định. Thông thường với liều nhỏ, đa số các thuốc có tác dụng
an thần, liều cao hơn gây ngủ. Khi quá liều gây ngộ độc thuốc có thể tử vong do ức chế
hô hấp mạnh.

Trong lâm sàng, việc sử dụng thuốc an thần - gây ngủ khá phổ biến. Các trường hợp
bị mất ngủ có nguyên nhân bị căng thẳng xảy ra trong thời hạn ngắn thường đáp
ứng tốt khi điều trị với thuốc an thần - gây ngủ.

Các thuốc ngủ sử dụng hiện nay tác dụng khá hiệu quả, tuy vậy nhu cầu về loại thuốc ngủ
mới, an toàn và hiệu quả hơn vẫn đang được mong đợi. Thuốc ngủ lý tưởng nên bao gồm
các đặc điểm sau: (1) ức chế trong thời gian ngắn trạng thái ý thức thuận lợi cho việc tạo
ra giấc ngủ mà không có tác dụng kéo dài (gây ngủ, lơ mơ sau khi tỉnh giấc), (2) không
có tác dụng phụ suy giảm hô hấp (kể cả khi ở liều cao) và (3) không gây nghiện, quen
thuốc.

*     Phức hợp thụ thế GABA - Benzodiazepin

GABA là chất dẫn truyền thần kinh ức chế chủ yếu trong hệ thần kinh trung ương.
Hiện nay đã xác định được hai nhóm thụ thể GABAa và GABAB, trong đó vai trò của thụ
thể GABAB chưa được biết rõ hết.

Phức hợp thụ thể GABAA chứa một số vị trí kết hợp riêng biệt đối với các thuốc tác động
trên hệ thần kinh.

Benzodiazepin, chất phổ biến nhất trong nhóm thuốc điều trị lo âu, tương tác với các
vị trí kết hợp (tiểu thể ) trong phức hợp thụ thể GABAA. Trước khi phát hiện thụ thể
GABAA, vị trí để tương tác giữa benzodiazepin kết dính được gọi tên là thụ thể
benzodiazepin (BZR).

Các chất đồng vận kết dính vối thụ thể GABAa (BZR) và gia tăng tác động của
GABA (an thần, chống co giật). Đổi ngược lại, các chất đối vận, khi kết hợp thụ
thể GABAa sẽ kích thích tác động ngược lại (tăng sự lo âu, khởi đầu co giật).

Theo cấu trúc hóa học phân thành hai nhóm: dẫn chất benzodiazepin và dẫn chất acid
barbituric

2. Dẫn chất benzodiazepin

2.1. Cấu trúc – danh pháp

Cấu trúc – danh pháp

1,4 –benzodiazepin

Đây là nhóm thuốc đầu tiên dùng điều trị chứng lo âu. Clodiazepoxid là chất đầu
tiên của nhóm này được sử dụng trong lâm sàng từ 1960. Ưu điểm về tính hiệu quả và an
toàn trong sử dụng, khiến cho thuốc này trở nên ưu thế hơn các nhóm khác thí dụ
barbiturat.

Ngày càng nhiều dẫn chất benzodiazepin mới được phát hiện, và các chất mới này
có nhiều ưu điểm nổi trội so với chất cũ. Các tiêu chí để lựa chọn thuốc tốt nhất bao gồm:
(1) là tốc độ và mức độ hấp thu, (2) là có hay không sự tạo thành chất chuyển hóa có tác
dụng, và (3) là mức độ thân dầu (lipophilicity) của thuốc. Thí dụ: một chất hấp thu nhanh,
phân bố mạnh trong lớp lipid, và không có chất chuyển hóa có tác dụng, sẽ là thuốc có
hiệu quả cao khi dùng gây ngủ, nhưng sẽ kém hiệu quả nếu dùng điều trị chứng lo âu
mạn tính. Ngược lại, một thuốc hấp thu chậm, chất chuyển hóa có tác dụng và tính thân
dầu yếu sẽ thích hợp để điều trị chứng lo âu hơn là làm thuốc ngủ.

Đến nay đã có hàng nghìn dẫn chất benzodiazepin được tổng hợp và sàng lọc

tác dụng dược lý. Trong số đó, có khoảng vài chục dẫn chất benzodiazepin được cấp
phép lưu hành trong điều trị.
 

Cấu trúc một số dẫn chất benzodiazepin có trên thị trường

2.2. Tính chất lý hóa - ứng dụng

Bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng. Dạng base tan trong dung môi hữu cơ (alcol,
cloroform...) không tan, hoặc thực tế không tan trong nước.

Tất cả đều có hấp thu, cực đại ở vùng tử ngoại (đặc điểm định tính của benzodiazepin).
Nhậy cảm vối ánh sáng hoặc nhiệt, đặc biệt clodiazepoxid.

* Tính kiềm:

Do có 2 N trong nhân, các benzodiazepin thể hiện tính kiềm, trong số đó

clodiazepoxid có tính kiềm khá mạnh (do có thêm nhóm NH-CH3). Do vậy có thể phản
ứng tạo muối với acid (HCl) và được ứng dụng để định lượng trong môi trường khan
(HClO4, CH3COOH khan, chỉ thị lục malachit).

* Phản ứng phân hủy vòng diazepin:

Dưới tác dụng của HCl ở 100°C, vòng diazepin bị phá vỡ tạo ra orthoamino-
benzophenon:

Nếu dẫn chất không thế ở N-1 (thí dụ: clodiazepoxid, nitrazepam, oxazepam...), chất
tạo thành có nhóm amin bậc nhất, có thế định tính bằng phản ứng diazo hóa, sau kết hợp
với amin [N-(1-naphtyl)etylendiamin] tạo các dẫn chất phẩm màu azoic
- Clodiazepoxid: đỏ carmin

- Nitrazepam: màu đỏ

- Oxazepam: đỏ tím

Ngược lại, các chất có nhóm thế alkyl (thí dụ: nhóm thế -CH3 ở N1, của
diazepam, medazepam...), bị phân hủy tạo N-methylaminobenzophenon không cho
phản ứng tạo phẩm màu azoic.

2.3. Liên quan cấu trúc – tác dụng

Liên quan cấu trúc và tác dụng an thần - giải lo âu của 5-phenyl-1,4- benzodiazepin-
2-on được mô tả trong các tài liệu nghiên cứu của Sternbach.

Tóm tắt như sau:

Vòng A (nhân benzen), Vòng benzen hay dị vòng thơm, Vòng thơm benzen, khi
được thế bằng nhóm hút điện tử ở vị trí 7 làm tăng hoạt tính, ngược lại sự thế vào các vị
trí khác (6, 8, 9) nói chung lầm giảm tác dụng an thần - giải lo âu. Các dẫn xuất 1,4-
diazepin khác vòng A thay bằng nhân thơm dị vòng, nói chung có tác dụng yếu hơn nếu
so với dẫn chất có vòng A là phenyl

Vòng B

Nhóm nhận điện tử (thí dụ nhóm carbonyl) khi gắn vào vị trí 2 của vòng B là cần
thiết để thuốc kết hợp với thụ thể. Các electron của nhóm carbonyl phải ở cùng chung
mặt phẳng của vòng A, và tốt nhất là 2 nhóm nhận điện tử phải cùng ở trong một mặt
phẳng không gian mới có tác dụng.

Sự thay thế nguyên tố sulfur (S) cho oxygen (O) ở vị trí số 2 (thí dụ quazepam) có
thể tạo ra sự tương tác chuyên biệt hơn với thụ thể sub—benzodiazepin, nhưng vẫn giữ
nguyên tác dụng giải lo âu.
 Một sự thay thế tại nhóm methylen ở vị trí số 3 hoặc N imin của vòng B, làm mất
tác dụng đồng vận Aagonist), nhưng không tạo được tác dụng đối vận (antagonist), thí dụ
trường hợp của clobazam.

Các dẫn chất thế với nhóm 3-hydroxy có nhiều tiềm năng hơn và cho tác động
nhanh hơn so với các dẫn chất không có nhóm thế hydroxy ở vị trí này.

Ester hóa nhóm 3-hydroxy có thể làm giảm tác dụng.

Mặc dù độ dài dây nhánh của N-alkyl không ảnh hưởng nhiều đến tương tác giữa
thuốc và thụ thể, nhưng các nhóm cồng kềnh không gian (tert-butyl) làm giảm đáng kể
tác dụng.

In vitro, các dẫn chất không có nối đôi ở vị trí 4,5 hoặc nitơ ở vị trí 4, khả năng kết
hợp với thụ thể vẫn không bị giảm, nhưng in vivo tác dụng giải lo âu giảm đáng kể nếu
cấu trúc C=N biến đổi thành C-N. Một số dẫn chất có cấu trúc C-N có thể bị tác động của
quá trình oxy hóa để biến ngược lại nhóm C=N.

Vòng C (5-Phenyl)

Vòng phenyl (C) không cần thiết cho sự kết hợp với thụ thể benzodiazepin, tuy vậy
vòng thơm này đóng góp phần quan trọng tạo ra tính chất thân dầu (kỵ nước) của dẫn
chất, hoặc cho các tương tác không gian với thụ thể. Nhóm này nếu ở cùng mặt phẳng với
vòng A sẽ có thể có ảnh hưởng nhiều đến tác dụng dược lý.

Sự thay nhóm thế ở vị trí 4' (para của vòng C) không tạo ra hiệu quả nào cho tính
chất đồng vận, nhưng nếu thay thế ở vị trí 2' (ortho) cũng không làm giảm đi tính chất
đồng vận. Điều này cho thấy ảnh hưởng về không gian quan trọng hơn là ảnh hưởng về
điện tích.

Ngưng tụ nổi 1,2 của vòng B với một vòng "giàu điện tử" (nghĩa là có khả năng
nhận proton), thí dụ vòng s-triazol hoặc imidazol cũng tạo được hiệu quả dược lý tương
tự, do các chất này có ái lực tốt với các thụ thể benzodiazepin.

Các chất s-triazolo-benzodiazepin (triazolam, alprazolam và estazolam) và  imidazo-

benzodiazepin (midazolam) được sử dụng rất phổ biến trong lâm sàng.(292)
2.4. Tác dụng – chỉ định

Tác dụng

Benzodiazepin có tác động tăng cường tác động của GABA (acid g-
aminobutyric), chất dẫn truyền thần kinh ức chế. Chất này khi kết hợp với phức hợp
thụ thê GABAa - kênh Cl, làm kênh này được mở ra, dẫn đến sự tăng phân cực màng
tế bào. Kết quả tạo sự giảm áp trên hệ thần kinh trung ương - tác dụng an thần, hoặc
gây ngủ.

Bình thường một protein nội sinh chiếm giữ các receptor này làm cho GABA
không gắn được vào receptor GABAA, khi đó kênh Cl- bị khép lại.

Do có ái lực mạnh hơn protein nội sinh, benzodiazepin sẽ chiếm chỗ protein nội sinh
tạo điều kiện cho GABA gắn được vào receptor của nó và làm mở kênh Cl -.

Chỉ định

Nhóm benzodiazepin gồm các chất có tác dụng thay đổi từ an thần, giải lo âu, thư
giãn cơ đến gây ngủ, chỉ định các thuốc-này cũng rất khác nhau như: an thần và giải lo
âu, gây ngủ, thư giãn cơ, chống co giật.

* An thần nhẹ (tác dụng trấn an thần kinh, nhất là giải lo âu):

Oxazepam, lorazepam (tác dụng ngắn hạn).

Clodiazepoxid, diazepam, lorazepam ngoài dạng viên uống, còn có bột pha tiêm dùng khi
cần tác dụng nhanh (nguy hiểm).

Các thuốc an thần dùng liều cao cũng có hiện tượng gây ngủ.

* Gây ngủ:
- Nitrazepam, flunitrazepam: có tác dụng kéo dài.

- Loprazolam, lormetazepam, temazepam, triazolam: tác dụng ngắn hạn.

Các chất này tạo giấc ngủ dễ dàng, sâu rộng, yên tĩnh, tỉnh táo khi thức dậy.

* Chống co giật: clonazepam, diazepam, tetrazepam

* Trị động kinh: diazepara

* Thư giãn cơ: tetrazepam

Tác dụng phụ

Độc tính thấp, ít tai biến

Liều cao: đau đầu, chóng mặt, lú lẫn, suy hô hấp, hạ huyết áp (dạng tiêm)

Thận trọng

- Người bị tâm thần, trầm cảm, có khuynh hướng tự tử.

- Người có bệnh đường hô hấp, nhược cơ.

- Phụ nữ có thai, nuôi con bú, dị ứng benzodiazepin

- Giảm liều ở người già, người suy nhược (lú lẫn, ngủ lịm, kiệt sức)

 - Nhận định chung: nhóm benzodiazepin có nhiều ưu điểm:

+ Tác dụng chọn lọc và an toàn

+ ít tác dụng trên hô hấp

+ ít tương tác khi phối hợp thuốc

+ Mức độ quen thuốc ít hơn các thuốc khác.

3. Dẫn chất acid barbituric

3.1. Cấu trúc

Các barbituric có những đặc tính dược lý học khác với benzodiazepin. Các chất này
ức chế thần kinh trung ương do tác động trên trục não - tủy sống và ức chế hoạt động
thần kinh, cũng như cơ xương, cơ trơn, và cơ tim. Tùy thuộc vào từng chất, liều dùng, và
đường dùng, các barbiturat thể hiện khả năng ức chế trên thần kinh trung ương với nhiều
mức độ khác nhau: an thần, gây ngủ, chống co giật hoặc gây mê.

Hiện nay, barbituric sử dụng cho mục đích an thần, gây ngủ ở mức độ hạn chế, do
độc tính cao của chúng (đặc biệt khi so sánh với các benzodiazepin).

Độc tính đáng kể nhất là ức chế mạnh trên thần kinh trung ương, tác động gây cảm ứng
enzym chuyển hóa các thuốc khác ở gan. Ngoài ra các barbituric còn gây ra sự quen
thuốc và nghiện.

Tác động gây mê và chống co giật là chỉ định khác còn được sử dụng với mức độ phổ
biến hơn của nhóm dẫn chất này.

3.2. Danh pháp

Acid barbituric không có tác dụng an thần gây ngủ, nhưng sự thay thế thích hợp tạo
các dẫn chất barbituric đem lại các tác dụng dược lý quan trọng của chúng:

- Khi ít nhất một nguyên tố hydrogen trên nitơ được thay bằng một gốc alkyl thích hợp sẽ
tạo thành được nhiều dẫn chất barbiturat cho tác dụng an thần gây ngủ mạnh.

- Khi một nguyên tử oxygen thay bằng S, tạo thành dẫn chất thiobarbital, với các dẫn chất
chính: pentiobarbital, thiobarbital,...

Các dẫn chất barbituric có tác dụng gây ngủ thường dùng trong điều trị như:
barbital, phenobarbital, mephobarbital, butobarbital, amobarbital,. heptabarbital,
vinylbarbital, allobarbital., secobarbital, pentobarbital, hexobarbital…
R1 R2: alkyl (thẳng, no, chưa no, aryl, vòng...); R;ì: methyl, H; X: O hoặc S Thường dạng
enol có H linh động, tạo muối tan trong nước với các chất kiềm

3.3. Liên quan cấu trúc – tác dụng

Nhóm thế R1 & R2

- Nhóm thế R1, và R2 phải là các chuỗi hydrocarbon:

- Mạch từ 1-5 C: có tác dụng tăng hoạt rính

- Mạch = 5 C: tác dụng gây ngủ giảm (có thể gây co giật)

- Mạch chưa no: hoạt tính tăng

- Gốc phenyl: mất tác động gây ngủ

- Nhóm thế R1 hoặc R2 là phenyl: tăng tác động chống co giật Nhóm
thế R3

- Nhóm -CH3: gây ngủ mạnh

Nhóm thế trên Nitơ

- Nếu thế trên cả 2 N bằng nhóm methyl gây co giật, không dùng trị liệu

Nguyên tố X

- Thay thế nguyên tố O bằng S: tác động mạnh và cực ngắn, dùng gây tê  

3.4. Tính chất lý hóa và ứng dụng

Tinh thể không màu, hay bột tinh thể trắng.

 Dạng acid bền vững ngoài không khí. Dạng muối (Na, K) dễ bị phân hủy (do carbonic)
tạo barbituric acid.

Dạng acid ít tan hoặc không tan trong acid, dễ tan trong môi trường kiềm, tan trong
dung môi hữu cơ (cloroform, ethyl acetat), thăng hoa. Dạng muối dễ tan trong nước, dùng
pha tiêm. Dạng muối dễ hút nước, thường đóng ống dạng bột, pha trước khi dùng.

Dung dịch dễ bị phân hủy bởi nhiệt, do vậy dung dịch chỉ dùng trong thời gian ngắn.
Hầu hết không mùi, riêng thiobarbituric có mùi khó chịu đặc trưng.

Phản ứng chung

- Nhóm chức diimid dễ bị thủy phân

- Nung trong kiềm: phản ứng phân hủy kèm theo giải phóng amoniac

- Tính acid: tạo muối với kiềm mạnh, tan trong nước

- Phản ứng với kim loại màu (Cu2+, Ag+, CO+) tạo tủa có màu

- Với dung dịch CuSO4 tạo tủa màu tím hoa cà

Chú ý: trong cùng điều kiện:

- Thiobarbiturat tạo tủa màu lục

- Hydantoin tạo tủa màu xanh

- Dẫn chất carbamat không cho màu

- Với dung dịch AgNO3 trong Na2CO3 tạo tủa trắng bạc barbituric

- Với dung dịch muối cobalt / amoniac, ethanol hay methanol tuvệt đối tạo phức màu tím
không bền (phản ứng PARRI)

* Phản ứng phân biệt của các barbituric

- Xác định nhóm thế riêng biệt bằng các phản ứng đặc trưng:

Thí dụ phenobarbital cho phản ứng của phenyl: nitro hóa (KNO3/H2SO4) tạo sản phẩm
màu vàng cam hoặc brom hóa (nước brom) tạo tủa vàng; với pentobarbital: xác
định S bằng phản ứng oxy hóa (H2O2 hay Br2) tạo gốc sulfat, gốc này tạo tủa với thuốc
thử BaCl2,.

- Phản ứng vi tinh thể của Deniges: mỗi barbituric ở dạng acid vừa mới kết tinh có hình
thể đặc biệt khi soi dưới kính hiển vi.
Kiểm nghiệm

Các phản ứng màu xem phần tính chất hóa lý.

Ngoài ra còn dùng các phương pháp IR, UV để định tính.

Định lượng

- Phương pháp đo acid.

- Phương pháp môi trường khan.

- Phương pháp đo bạc.

- Phương pháp đo brom.

3.5. Tác dung – độc tính

Tác dụng

* Gây ngủ, an thần

Dùng cho các trường hợp mất ngủ đầu giấc, mất ngủ cuối giấc, mất ngủ hoàn toàn.

Các thuốc thông dụng: barbital, pentobarbital, butobarbital,...

* Chống co giật trong động kinh

Metharbital, phenobarbital chống động kinh ở liều gây ngủ

Mephobarbital chống động kinh ở liều không gây ngủ,...

Các thuốc secobarbital, amobarbital dùng trong chống co giật cấp.

* Giảm đau

Thuốc thông dụng: butobarbital

* Gây mê

Các thuốc có tác dụng cực ngắn được dùng trong gây mê.

Tiền mê: pentobarbital.

Khởi mê và gây mê ngắn hạn (tiêm tĩnh mạch): methohexital, thiamylal, thiopental (dạng
muôi natri).
Độc tính

Độc tính cấp

Liều 5-10 lần liều

gây ngủ: gây mất phản xạ, hạ huyết áp, hôn mê, ngạt thở.

Độc tính mạn

 Gây quen thuốc, nghiện thuốc ở các bệnh nhân sử dụng lâu dài.

Thận trọng: người già, người bệnh gan, thận nặng, không dùng các barbiturat, do các
thuốc này thải trừ chậm (thí dụ phenobarbital).

Phenobarbital không dùng cho các chỉ định thông thường, chỉ dùng mỗi trường hợp động
kinh.

Ngộ độc barbiturat xảy ra khi dùng quá liều điều trị, với các triệu chứng ngủ li bì bất
thường, suy hô hấp và tuần hoàn. Trường hợp nặng có thể tử vong do liệt hô hấp.

 Điều trị ngộ độc barbiturat, trước đây dùng strychnin để trị triệu chứng, ngày nay dùng
chất đối vận là flumazenil. 

Tác dụng ngắn (sau 10 phút và kéo dài 2-4 giờ) 

3.6. Dược chất đại diện

3.6.1. Diazepam

  C16H13ClN2O         ptl: 284.

Tên khoa học: 7-cloro-1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on

Tính chất

Bột kết tinh màu trắng ánh vàng nhạt, không mùi. Dễ tan trong các dung môi hữu cơ, khó
tan trong nước. Nóng chảy ở 131-1350c.

Kiểm nghiệm

Định tính

- Dung dịch pha trong acid sulfuric đậm đặc cho huỳnh quang xanh - lục - vàng khi soi
dưới đèn UV 365 nm.

 - Hấp thụ UV: dung dịch diazepam pha trong H2SO4 0,5%/ methanol, có 3 cực đại hấp
thu ở 242, 258 và 366 nm.

Định lượng
Phương pháp acid base trong môi trường khan acid acetic, chất chuẩn độ acid percloric.

Tác dụng và chỉ định

Diazepam là thuốc thuộc nhóm benzodiazepin, có tác dụng an thần gây ức chế hệ thần
kinh trung ương tùy theo liều.

Nhóm thuốc này được dùng điều trị lo âu, mất ngủ, động kinh và co thắt cơ. Diazepam
được dùng để làm giảm triệu chứng của rối loạn lo âu, hồi hộp. Diazepam cũng được
dùng điều trị hồi hộp, run, sảng, co giật và ảo giác do cai rượu. Điều trị giảm co thắt cơ
trong một số bệnh thần kinh. Dùng dập tắt cơn co giật và có thể phối hợp với một số
thuốc khác để điều trị co giật tái diễn nặng.

Chống chỉ định

Các benzodiazepin như diazepam có thể gây ra những vấn đề ở thai nhi, không nên dùng
trong thời gian có thai (3 tháng đầu).

Không dùng cho bệnh nhân nhược cơ, glaucoma góc hẹp, trẻ < 6 tuổi.

Thận trọng cho phụ nữ có thai và đang nuôi con bú, người lái tàu xe.

Tác dụng phụ

Những tác dụng phụ hay gặp nhất của diazepam là ngủ gà, mệt mỏi và lảo đảo. Diazepam
hiếm khi có phản ứng ngược gây hưng phấn, co thắt cơ, mất ngủ và cáu gắt.

Lú lẫn, trầm cảm, rối loạn ngôn ngữ và nhìn đôi cũng là những tác dụng phụ hiếm gặp
của diazepam.

Tương tác thuốc

Bệnh nhân đang dùng diazepam cần tránh rượu.

Diazepam có thể dẫn đến nghiện (phụ thuộc), đặc biệt khi dùng liều cao kéo dài.

Vì khả năng gây nghiện của diazepam, bệnh nhân không bao giờ được tự ý tăng liều, ở
bệnh nhân nghiện diazepam, ngừng thuốc đột ngột có thể dẫn đến các triệu chứng cai
(mất ngủ, đau đầu, buồn nôn, nôn, kém minh mẫn, ra mồ hôi, lo âu và mệt mỏi). Co giật
có thể xảy ra ở những ca có hội chứng cai nặng. Do đó bệnh nhân dùng diazepam trong
thời gian dài nên giảm liều từ từ dưới sự theo dõi của thầy thuốc hơn là bỏ thuốc đột ngột.
Cimetidin có thể kéo dài thời gian tác dụng của diazepam và cần giảm liều khi dùng đồng
thời hai thuốc này.

Liều dùng
 An thần gây ngủ: người lớn 5-15 mg/ngày, người già giảm 2,5-7,5 mg/ngày

3.6.2. Alprazolam

ALPRAZOLAM

   C17H13ClN4            P.t.l: 308,8

Tác dụng

Alprazolam là thuốc thuộc nhóm benzodiazepin, là thuốc an thần gây ức chế hệ thần kinh
trung ương tùy thuộc liều. Các thuốc này được dùng điều trị chứng lo sợ, mất ngủ và co
thắt cơ.

Chỉ định

Alprazolam được dùng điều trị các rối loạn lo hãi và cơn hoảng loạn.

Các rối loạn lo hãi đặc trưng bởi cảm giác lo âu và sợ hãi vô nguyên cớ, gây ra các triệu
chứng căng thẳng, đau nhức, run, thở gấp, cảm giác ngột ngạt, hồi hộp, đổ mồ hôi, bàn
tay lạnh và ẩm, kém minh mẫn, bốc hỏa, giật mình hoảng hốt, mất tập trung và mất ngủ.

Alprazolam được chuyển hóa ở gan và bài xuất chủ yếu qua thận.

Cần giảm liều alprazolam ở bệnh nhân có bất thường ở thận.

Tác dụng phụ

Những tác dụng phụ hay gặp nhất của alprazolam khi dùng liều thấp là đờ đẫn hoặc thiếu
minh mẫn. Tác dụng phụ của liều cao hơn (dùng điều trị cơn hoảng loạn) bao gồm mệt
mỏi, rối loạn trí nhớ, rối loạn ngôn ngữ, táo bón, thay đổi sự thèm ăn dẫn đến thay đổi
trọng lượng.
Chống chỉ định

Các benzodiazepin như alprazolam có thể gây dị tật thai nhi không nên dùng ở phụ nữ có
thai (3 tháng đầu).

Thận trọng khi dùng cho bà mẹ đang cho con bú, người vận hành máy móc, lái tàu xe.

Tương tác thuốc

Không nên dùng alprazolam cùng với ketoconazol hoặc itraconazol.

Bệnh nhân đang uống các benzodiazepin nên tránh dùng rượu.

Alprazolam có thể dẫn đến nghiện (phụ thuộc), đặc biệt khi dùng liều cao kéo dài. Do
khả năng gây nghiện của alprazolam, bệnh nhân không bao giờ được tự ý tăng liều.

Ở bệnh nhân đã nghiện alprazolam, ngừng thuốc đột ngột có thể dẫn đến các triệu chứng
cai thuốc (mất ngủ, đau đầu, buồn nôn, nôn, đờ đẫn, đô mồ hôi, lo âu và mệt mỏi).

Co giật có thể xảy ra ở những trường hợp có hội chứng cai nặng hơn. Do đó, bệnh nhân
dùng alprazolam trong thời gian dài cần giảm liều từ từ dưới sự theo dõi của bác sĩ hơn là
ngừng thuốc đột ngột.

Dạng dùng

Viên nén 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg.

Bảo quản: thuốc hướng thần (thuốc kê đơn)