‫'מחזור ‪ - 2026‬סמסטר א‬

‫נועה לוי‬

‫מחקרי התערבות‬

‫מטרות עיקריות של המחקר האפידמיולוגי‪:‬‬ ‫‪.1‬‬

‫להעריך את‪-‬‬ ‫א‪.‬‬
‫‪ ‬האפקטיביות (היעילות) של פעולות למניעה ולטיפול במחלה‬
‫‪ ‬תופעות הלוואי הקשורות בהתערבות ‪ -‬למשל אם הטיפול פוגע באיכות החיים‪ ,‬ייתכן שלא‬
‫נרצה להשתמש בו כי הוא לטווח הרחוק ירע את איכות החיים של המטופל‪.‬‬
‫לזהות את הגורמים הקשורים למחלה שאולי מגדילים את הסיכון למחלה וקשורים לסיבתיות (גורמי‬ ‫ב‪.‬‬
‫סיכון)‪.‬‬
‫מטרות עיקריות של מחקרי התערבות – ניסויים קליניים‪ :‬למעשה הם מתמקדים במטרה הראשונה של‬ ‫‪.2‬‬
‫המחקר האפידמיולוגי‪.‬‬
‫להעריך את האפקטיביות (היעילות) של פעולות למניעה וטיפול במחלה‪.‬‬ ‫א‪.‬‬
‫להעריך את תופעות הלוואי הקשורות בהתערבות‪.‬‬ ‫ב‪.‬‬
‫טרמינולוגיה‪-‬‬ ‫‪.3‬‬
‫מחלת לב כלילית = )‪Coronary heart disease (CHD‬‬ ‫א‪.‬‬
‫מחלות לב וכלי דם = )‪Cardiovascular diseases (CVD‬‬ ‫ב‪.‬‬
‫‪ ‬טרשת העורקים היא הגורם למחלות רבות בהן יש פגיעה בזרימת הדם‪ ,‬למשל‪:‬‬

‫שבץ‬ ‫‪o‬‬ ‫אי ספיקת כליות‬ ‫‪o‬‬

‫אוטם חד בשריר הלב (התקף לב) = )‪Myocardial infarction (MI‬‬ ‫ג‪.‬‬

‫טרשת עורקים = ‪Atherosclerosis‬‬ ‫ד‪.‬‬
‫‪ ‬היווצרות טרשת עורקים‪ :‬דופן העורק מצופה בעור פנימי דק‬
‫מאוד (אנדותל)‪ ,‬שחשוף לחומרים הזורמים בדם‪ .‬חשיפה‬
‫מתמדת לחומרים אלו פוגעת באנדותל וגורמים לפציעה אשר‬
‫מאפשרת חדירה של החומרים הללו אל תוך הדופן‪ .‬זוהי‬
‫תחילתה של טרשת העורקים‪ .‬בעקבות כך חלה היצרות של‬
‫כלי הדם העורקיים הגדולים והבינוניים‪ -‬כלי הדם המזרימים את הדם המחומצן מהלב לכל‬
‫חלקי הגוף ולשריר הלב‪.‬‬
‫‪ ‬כדי לפתור זאת עושים תהליך "צנתור" בו מכניסים סיב אופטי‪ ,‬בעזרתו משאירים בכלי הדם‬
‫התקן ששומר על המעבר פתוח וכך פותחים את הסתימה שנוצרה‪.‬‬
‫במחקר המדובר‪ -‬מצאו שיטה חדשנית לאבחון קבוצת הסיכון של המחלה‪ .‬החליטו שיגישו לרוב את הבירור‬ ‫‪.4‬‬
‫המסורתי ולחלק יעשו את הבירור הרגיל כולל את הבדיקה החדשה‪ .‬התוספת של הבדיקה החדשה היא‬
‫המשתנה הבלתי‪-‬תלוי‪ .‬המשתנה התלוי הוא משתנה התוצאה‪ .‬כך יוכלו להשוות את אמינות האבחון בתום ‪5‬‬
‫שנים ולהבין האם שיטת הבירור החדשה יעילה‪.‬‬
‫המהלך הטבעי של כאבים בחזה‪:‬‬ ‫‪.5‬‬

‫התפתחות‬ ‫הופעת‬ ‫תהליך אבחון‬ ‫התערבות‬

‫תהליך‬ ‫כאבים בחזה‬ ‫לפני אבחנה‬ ‫טיפול‬
‫ביולוגי‬ ‫מבדלת‬
‫'מחזור ‪ - 2026‬סמסטר א‬
‫נועה לוי‬

‫יתרונות אפשריים של ‪:CTA‬‬ ‫‪.6‬‬

‫גילוי טרשת בשלבים מוקדמים‪ :‬יכולה לסייע במניעה ראשונית ושניונית‬ ‫א‪.‬‬
‫הדגמת טרשת שאינה מודגמת בצנתור‬ ‫ב‪.‬‬
‫הדגמת חסימות לא אופייניות‬ ‫ג‪.‬‬
‫הדגמת מומים במערכת הכלילית ובזרימה הימנית‬ ‫ד‪.‬‬
‫אינה פולשנית‪ ,‬בניגוד לצנתור אבחוני‬ ‫ה‪.‬‬
‫מונחים‪:‬‬ ‫‪.7‬‬
‫‪Clinical trails‬‬ ‫א‪.‬‬
‫‪Randomized trails‬‬ ‫ב‪.‬‬
‫‪Experimental trails‬‬ ‫ג‪.‬‬
‫‪RCT = Randomized Controlled Trail‬‬ ‫ד‪.‬‬
‫ניסויים מניעתיים‪-Preventive trail -‬‬ ‫‪.8‬‬
‫בודקים את יעילותו של טיפול מסוים‪ ,‬הניתן לאנשים בריאים‪ ,‬ותכליתו‬
‫קביעה אקראית‬
‫השוואה בשיעור התחלואה בין קבוצות הניסוי‪.‬‬
‫ניסוי מניעה קהילתי‪-‬‬
‫ניסוי קהילתי בו נרצה לבדוק השפעה רחבת טווח‪ .‬בניסוי מסוג זה יש‬
‫בעיות רבות כיוון שנוכל "לפול" בהמון מקומו‪ .‬לדוגמא בניסוי מהמצגת‬
‫של שתיית מים‪ -‬אם אוכלוסייה מסוימת שותה מעיקר מים מינרלים‪,‬‬
‫הוספת פלואור למים לא תשפיע רבות כיוון שמרבית האוכלוסייה לא‬
‫קביעה‬
‫אקראית‬ ‫שותה מהברז גם כן‪.‬‬
‫ניסויים טיפוליים – ‪-Therapeutic trial‬‬ ‫‪.9‬‬
‫בודקים את יעילותו של טיפול מסוים‪ ,‬הניתן לאנשים שכבר חולים במחלה‪ ,‬ותכליתו השוואה בין טיפולים‬
‫שונים‪.‬‬
‫סוגי מניעה‪-‬‬ ‫‪.10‬‬
‫‪ ‬מניעה ראשונית‪-‬‬
‫‪ ‬ניעה שניונית‪ -‬ניסיון לאבחון בשלב מוקדם יותר מוקדם וכך הסיכוי שהתוצא שלהם יהיה‬
‫טוב יותר‪.‬‬
‫‪ ‬מניעה שלישונית‪ -‬האנשים כבר חולים‪ ,‬יש סימנים וסימפטומים וכעת עלינו לטפל בהם‬
‫בצורה הטובה ביותר על מנת למנוע סיבוכים‪.‬‬
‫הניסוי הספציפי‪ -‬ניסוי מניעתי‬ ‫‪.11‬‬

‫קביעה‬
‫אקראית‬
‫'מחזור ‪ - 2026‬סמסטר א‬
‫נועה לוי‬

‫שיקולים ועיקרים בעיצוב ותכנון ניסויים קליניים‪:‬‬ ‫‪.12‬‬

‫בחירת המשתתפים בניסוי‪-‬‬ ‫א‪.‬‬
‫‪ ‬יש להגדיר בכתב ובבירור את קריטריוני הכללה ( ‪ -)Inclusion crteria‬גיל‪ ,‬מין‪ ,‬מוצא‪,‬‬
‫תחלואה נלווית‬
‫‪ ‬הגדרת קריטריוני אי‪-‬הכללה‪ -‬מי מאלו שמתאימים לקריטריוני ההכללה לא יכללו‪ -‬נטילת‬
‫תרופות כלשהן‪ ,‬מסרבים לחתום על הסכמה מודעת‪ ,‬נשים בהריון‪.‬‬
‫‪ ‬כדי לאשר כל ניסוי יש לשלוח את פרוטוקול הניסוי לועדת הלסינקי‪ .‬תפקיד הועדה הוא‬
‫לשמור על המטופל‪/‬הנחקר‪ .‬כדי לוודא שמטרת המחקר ראויה ואינה פוגעת באנשים‬
‫המשתתפים בניסוי עצמו‪.‬‬
‫‪ ‬תוקף חיצוני – )‪ :External Validity (Generalizability‬היכולת להשליך מתוצאות המחקר‬
‫על כלל אוכלוסיית היעד‪ .‬תלוי עד כמה המדגם מייצג את כלל‬
‫החולים‪ .‬האם הממצאים שאני מצאתי על קבוצת הניסוי שלי‬ ‫‪Total‬‬
‫יעבדו טוב גם על האולוסייה הכללית?‬ ‫‪population‬‬
‫כדי לאפשר זאת‪ ,‬אוכילוסיית המחקר‪ -‬האוכלוסיה עליה אני‬
‫מבצעת את הניסוי צריכה להיות מייצגת עד כמה שאפשר לכלל‬
‫האוכלוסיה‪.‬‬
‫אוכלוסיית היעד = האוכלוסייה שממנה נדגם המדגם ושאליה‬
‫מכוון המחקר‪.‬‬
‫כדי לוודא שהאוכלוסיה הנבדקת אכן מייצגת את‬
‫כלל האוכלוסייה נשווה אותה בקריטריונים‬
‫ישבשים‪ -‬חתכתי גיל‪ ,‬מין‪ ,‬מדד סוציו‪-‬אקונומי ועוד‪.‬‬
‫כאשר מבצעים בחירת בחירת אוכלוסיית מחקר‪ ,‬יש‬
‫להסביר כיצד נבחרה אוכלוסיית המחקר שלי‪,‬‬
‫תרשים הזרימה יציין את השלבים בפירוט של מי‬
‫נכנס ומי יצא מהניסוי ובאיזה שלב‪.‬‬
‫ביקורות לניסוי‪-‬‬ ‫ב‪.‬‬
‫‪ ‬קבוצת ההשוואה‪ -Control group -‬השוואה היא חיונית במחקר האפידמיולוגי ובמיוחד‬
‫בניסוי קליני‪ .‬זוהי האות ‪ C‬של ‪.RCT = Randomized Controlled Trail‬‬
‫‪ ‬ביקורת היסטורית‪ -‬כל קבוצת החולים מקבלת את הטיפול החדש ומהלך המחלה מושווה‬
‫לדור קודם של חולים‪ ,‬מאותה מחלה ובאותו מוסד‪ .‬נשתמש בביקורת זו כאשר כבר החל‬
‫טיפול מסוים בשיטה חדשה‪ ,‬וכעת יש ערעור על שיטה זו‪ .‬מכיוון שכעת אין אנשים‬
‫המטופלים בשיטה ישנה אלא כולם מטופלים כבר עכשיו באופן זהה ולכן נבדוק בהשוואה‬
‫לדור קודם של חולים‪.‬‬
‫מחקרים הכוללים השוואה‪ -‬הקצאת המשתתפים בניסוי‪-Treatment allocation -‬‬ ‫ג‪.‬‬
‫‪ ‬המשמעות של הרנדומיזציה היא שלכל בן אדם שגייסנו לניסוי יש הסתברות שווה ליפול‬
‫לקבוצת הניסוי או לקבוצת הביקורת‪ .‬הרנדומיזציה גורמת לכך שהקבוצות יהיו דומות‪.‬‬
‫רנדומיזציה תיצור לנו קבוצת השוואה אידיאלית‪.‬‬
‫'מחזור ‪ - 2026‬סמסטר א‬
‫נועה לוי‬

‫‪ ‬מחקר ללא רנדומיזציה‪ -‬מחקר בו אין סיכוי שווה לכל משתתף להשתתף בכל קבוצת ניסוי‪.‬‬
‫מה שקורה בניסוי מסוג זה הוא שהמטופלים שקיבלו את החיסון ואלו שלא הם קבוצות‬
‫שונות ואז נוצר מצב שבוא השוני בתוצאות לא בהכרח אומר שהסינוי צלח‪ ,‬אלא שהגורמים‬
‫המשפיעים האחרים עלולים היו להשפיע ולהטות את תוצאות הניסוי‪.‬‬
‫הטיית בחירה‪ -‬כאשר אופן בחירת החשופים והלא חשופים (קבוצת ההתערבות‬ ‫‪o‬‬
‫והביקורת) גורמת לכך שמצאנו במחקר קשר בין החשיפה לתוצאה‪ ,‬כשבמציאות‬
‫אין קשר כזה – הקשר הוא תוצאה של הטיית הבחירה‪.‬‬
‫‪ ‬קבוצת הששוואה אידיאלית‪ -‬קבוצות בהן כל הגורמים שאינם נבדקים זהות בין‬
‫המשתתפים‪ .‬קבוצה זו נגזרת באופן אקראי ממדגם המחקר (על ידי רנדומיזציה) וכך‬
‫הקבוצות דומות בכל חוץ מאשר בהתערבות עצמה‪.‬‬
‫‪ ‬רנדומיזציה‪ -‬הקצאה אקראית‪-‬‬
‫המטרה‪ :‬למנועה התערבות חיצונית של החוקר בהקצאה – למנוע הטיית בחירה‪.‬‬
‫מטרת משנה‪ -‬להשיג ‪ 2‬קבוצות‪ ,‬הדומות ככל הניתן למעט הגורם‪/‬ההתערבות‬
‫הנחקרים‪.‬‬
‫זיווג של הנבדקים על ידי משתנים קבועים לא תספיק כיוון שישנם פרמטרים‬
‫שאיננו יודעים שעשויות להשפיע‪.‬‬
‫לכן יש לרנדומיזציה שני יתרונות‪ :‬הימנעות מהטיית בחירה‪ ,‬טיפול בערפלנים‬
‫אפשריים‪.‬‬
‫ערפלן = גורם שקשור לתוצאה באופן סיבתי וקשור לחשיפה‪ .‬אם הוא לא‬
‫מנוטרל במחקר אני עלולים למצוא במחקר קשר בין החשיפה לתוצאה‪,‬‬
‫כשבמציאות אין קשר כזה – הקשר הוא תוצאה של נוכחות הערפלן‪.‬‬
‫ערפלן יכול גם להסתיר קשר קיים או לשנות את עוצמת הקשר‪.‬‬
‫**לא מחייב בחומר!‬
‫שיטות מקובלות להקצאה אקראית‪:‬‬
‫חלוקה שוטפת‪ -‬אחד לכאן ואחד לכאן (חיסרון‪ -‬ניתן לחיזוי)‬ ‫‪)1‬‬
‫פתיחת מעטפה (שנבחרת אקראית) עם הגעת החולה‪ ,‬ושכוללת את החלופה‬ ‫‪)2‬‬
‫הנבחרת‪.‬‬
‫חלוקה אקראית בהכוונה בראש ובאקראי ממרכז בקרה חיצוני (תוכנת‬ ‫‪)3‬‬
‫מחשב)‪ .‬כיום בהרבה מהמקרים כל מטופל יקבל מספר והמחשב יחלק את‬
‫המספרים באופן רנדומלי‪.‬‬
‫סמיות בניסויים קליניים‪ -‬חשובה כדי לקבל תוצאות‬ ‫ד‪.‬‬
‫)‪Types of masking (blinding‬‬
‫‪Who are‬‬ ‫ניסוי עם כמה שפחות הטיה‪.‬‬
‫‪used in randomized trails‬‬
‫?‪masked‬‬
‫‪Single‬‬ ‫‪Double‬‬ ‫‪Triple‬‬
‫‪Participants‬‬ ‫‪X‬‬ ‫‪X‬‬ ‫‪X‬‬
‫‪ ‬ניסוי פתוח – ‪ -Open trial‬כולם יודעים מה‬
‫‪Data Collectors‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪X‬‬ ‫‪X‬‬ ‫קורה‪ .‬הן החוקר והן הנבדק מודעים להתצאת‬
‫‪Data Analysts‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪X‬‬
‫הנבדקים‪.‬‬
‫‪ ‬ניסוי חד סמיות – ‪ -Single blind study‬החולה לא יודע‪ .‬רק החוקר מודע להקצאת‬
‫הנבדקים‪.‬‬
‫'מחזור ‪ - 2026‬סמסטר א‬
‫נועה לוי‬

‫‪ ‬ניסוי כפול סמיות‪ -Double blind study -‬אף אחד לא יודע‪ .‬הן החוקר והן הנבחר לא‬
‫מודעים להקצאת הנבדקים‪ .‬ניסויים כאלו קל לבצע בתרופות‪ -‬כדורים‪ ,‬אמפולות ועוד ניתן‬
‫לייצר שיראו שצורה זהה וכך לא הרופא ולא המטופל ידעו‪.‬‬
‫‪ ‬ניסוי תלת סמיות‪ -Triple vlind study -‬גם החוקר‪ ,‬גם הנבדק וגם מנתח הנתונים לא‬
‫מודעים להקצאת הנבדקים‪ .‬בניסוי כזה ניתן שם לכל קבוצה וכך אף אחד לא ידע מהי כל‬
‫קבוצה‪ ,‬מנתח הנתונים ינתח ללא ידיעה מיהי כל קבוצה‪ ,‬ורק לאחר סיכום הנתונים חושפים‬
‫לכל את מהות הקבוצות‪.‬‬
‫היענות לטיפול – ‪ -Compliance‬כל ניסוי קליני חייב לכלול מרכיב של בקרה לגבי היענות‪ .‬עלינו‬ ‫ה‪.‬‬
‫לוודא שהאדם אכן עוקב אחרי הוראות הטיפול‪ .‬דרכים לבדיקה האם האם עקב אחר הוראות הטיפול‬
‫או שלא ביצע אותן‪:‬‬
‫‪ ‬דיווח עצמי‪ -‬יש לקחת בחשבון שלא תמיד כל האנשים לוקחים את כל המינון כל הזמן‪ ,‬ויש‬
‫לקחת בחשבון שלא תמיד נדע זאת‪.‬‬
‫‪ ‬בדיקת מטבוליטים בדם או בשתן‪ -‬ניתן להחדיר חומרים הניתנים למעקב‪.‬‬
‫‪ ‬ספירת הכדורים שנשארו‬
‫אי היענות – ‪ -Non-Compliance‬שוברת את הרנדומיזציה וגורמת להטיית בחירה ‪ +‬הופעת‬ ‫ו‪.‬‬
‫ערפלנים במחקר‪ .‬סוגי אי היענות‪:‬‬
‫אדם המסרב להמשיך – ‪Overt non-participants‬‬
‫אדם בפועל לא ממשיך אך לא מדווח על כך‪Convert non-comliers -‬‬
‫אדם הפסיק לקחת את הטיפול‪ ”drop out’s“ -‬אלו יכולים להיות גם אנשים‬
‫שנעלמו מהמעקב‪ -‬לא מגיעים לבדיקה‪ ,‬נהרגו בדרך לא קשורה לניסוי‪.‬‬
‫אדם מקבוצת הביקורת התחיל לקחת את הטיפול במקום‪/‬בנוסף‪”Drop in’s“ -‬‬
‫לעיתים במהלך בניסוי‪ ,‬למרות שחילקנו לקבוצות בעזרת רנדומיזציה‪ ,‬יהיה עלינו לשנות מיקום של‬
‫אדם ספציפי ולהעניק לו את הטיפול כטיפול "מציל חיים"‪.‬‬
‫כיום על פי צו בית משפט‪ -‬כל משתתף בניסוי יקבל את התרופה בחינם עד להכנסתה לסל הבריאות‬
‫במידה והטיפול נמצא כמיטיב את הטיפול ואיכותי‪.‬‬
‫כדי להקטין את אי‪-‬ההיענות‪ -Run in -‬ניסיון לנבא את רמת שיתוף הפעולה של המשפתתפים‪ :‬לפני‬
‫ההקצאה האקראית נותנים לכל המסכימים להשתתף בניסוי תרופת אינבו ובודקים את מידת‬
‫ההיענות‪ .‬כך אפשר לא לכלול בניסוי האמיתי אנשים שיש להם קושי להתמיד בנטילת התרופה‪.‬‬
‫ניתוח התוצאות‪ -‬כאן נכנס עניין של שיקול דעת‪ .‬כאן‬ ‫ז‪.‬‬
‫יגדיר החוקר במי הוא מתחשב בהתחשב בעובדה‬ ‫רנדומיזציה‪-‬‬
‫שקיימת מציאות בה כנראה לא כל המטופלים עבדו‬ ‫‪Randomized‬‬
‫על פי הפרוטוקול המלא‪ .‬ניתוח נתונים בגישה‬
‫שמרנית – ניתוח נתונים לפי הכוונה הטיפולית‪.‬‬ ‫קבוצת הנבדקים‬
‫‪Usual Care +‬‬ ‫קבוצת הביקורת‬
‫נשתמש בשיטה זו כדי לנטרל את דעתו של החוקר‪,‬‬ ‫‪Usual‬‬ ‫‪Care Only‬‬
‫‪CTA‬‬
‫וכך נשמור על הרנדומיזציה‪.‬‬
‫בניסוי קליני רנדומלי מבוקר נבצע ניתוח נתונים לפי‬
‫‪-non CTA‬‬ ‫‪CTA+‬‬
‫הכוונה הטיפולית‪ .‬זה אומר שנשתמש בניתוח‬ ‫אנשים שלא עקבו‬ ‫מציל‬ ‫כטיפול‬ ‫קיבלו‬
‫אחר הפרוטוקול‪/‬‬ ‫חיים‬
‫הנתונים השמרני ביותר ולא נוציא אף אדם‬ ‫פרשו‬

‫‪intention to treat : +CTA‬‬ ‫‪intention to treal : Usual care‬‬

‫'מחזור ‪ - 2026‬סמסטר א‬
‫נועה לוי‬

‫מהקבוצות שעברו רנדומליזציה‪ .‬זהו עיבוד נתונים שמרני כי הקבוצות "מלוכלכות" כי בשתי‬
‫הקבוצות אין מעקב של ‪ 100%‬אחר הפרוטוקול‪ .‬קבוצת הביקורת לא עקבה אחר הפרוטוקול כלל כי‬
‫אינה אמורה‪ ,‬והקבוצה השנייה מייצגת את המהלך הטבעי של החיים כי כך יהיה גם במציאות‪ .‬אם‬
‫למרות כל העיבוד השמרני נראה הבדל מובהק סטטיסטית בין שתי הקבוצות זו סימן שהטיפול‬
‫החדשני עובד‪.‬‬

‫ח‪.‬‬