‫דניאל בר‪2026 ,‬‬

‫שיעור ‪ – 16‬קומפלקס פירובט דהידרוגנאז ומעגל קרבס – ד"ר רונית רותם – ‪29.03.2020‬‬
‫הנשימה התאית‪:‬‬
‫הנשימה התאית זהו תהליך פירוק מולקולות עתירות אנרגיה‪ ,‬ליצירת חומרים אחרים‪,‬‬
‫ולהנעת תהליכים בתא‪ .‬מתקבל ‪ ATP‬ממעבר אלקטרונים מרמת אנרגיה גבוהה לרמת‬
‫אנרגיה יותר נמוכה‪.‬‬
‫הפקת האנרגיה בגוף מתבצעת בשלושה שלבים‪:‬‬
‫א‪.‬גליקוליזה – שלב אנאירובי – מפרקים גלוקוז לשתי טריאוזות של פירובט‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫מיקומה בציטוזול‪ .‬נוצרים ‪ 2ATP+2NADH‬לאחר מכן יש שתי אפשרויות‪:‬‬
‫‪ ‬תסיסה של פירובט ללקטאט או אתנול‪ .‬תהליך זה דורש הרבה‬
‫חומר מחזר – ‪.NADH‬‬
‫‪ ‬מעבר למיטוכונרידה לקומפלקס פירובט דהידרוגנאז‪.‬‬
‫* קולט האלקטרונים הסופי אינו החמצן (מימן‪ ,‬גופרית‪ ,‬אמוניה‪ ,‬ניטריט ‪,‬ברזל‪)...‬‬
‫מבחינה אנרגטית‪ :‬נוצר ‪ – ATP + 2 NADH 2‬בשרשרת הנשימה ה‪ NADH-‬יומר ל‪-‬‬
‫‪.ATP‬‬

‫ב‪ .‬שלב אירובי – הפירובט נכנס למיטוכונדריה‪ ,‬ושם הוא פוגש פירובט‬ ‫‪‬‬
‫דהידרוגנאז‪ ,‬ובהמשך הופך לאצטיל ‪.CoA‬‬

‫*מתבצע בנוכחות חמצן‪ ,‬והוא קולט האלקטרונים הסופי‪.‬‬

‫ג‪ .‬מעגל קרבס – נכנסים למעגל קרבס ומייצרים מולקולות שוות אנרגיה ונשאי מימנים‪,‬‬
‫שתלכנה לשרשרת הנשימה‪ ,‬ושם המימנים שיחזרו למטריקס יגרמו ליצירת ‪.ATP‬‬
 ‫מיטוכונדריה‪:‬‬
‫המיטוכונדריון ‪ -‬אברון תוך תאי בו הופך המזון לאנרגיה‬
‫כימית זמינה בצורת ‪ .ATP‬המיטוכונדריה היא שם כללי‬
‫לבין ‪ 200-500‬מיטוכונדריונים שיש בתא‪ ,‬לכן היא לא‬
‫בדיוק אברון‪.‬‬
‫המיטוכונדריון מורכב משתי ממברנות‪:‬‬
‫ממברנה חיצונית – אינה סלקטיבית‪ ,‬כלומר‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫חדירה לחומרים שיגיעו מהציטוזול‪.‬‬
‫ממברנה פנימית – סלקטיבית‪ .‬על גביה מתרחש הזרחון החמצוני ושרשרת‬ ‫‪‬‬
‫הנשימה‪ .‬יש לה קפלים שנקראים ‪ - cristae‬שמטרתן להגדיל את שטח הפנים‬
‫שלה‪.‬‬
‫*מטריקס ‪ -‬חלל נוזלי שנמצא בתוך הממברנה הפנימית‪ .‬כל תהליכי החמצון הסופיים‬
‫של המעגלים המטבוליים בגוף – קומפלקס פירובט דהידרוגנאז‪ ,‬מעגל קרבס‪ ,‬חמצון‬
‫חומצות אמינו וכו' – יתרחשו בתוך המטריקס‪.‬‬
‫*החלל הבין ממברנלי – נזרקים לשם מימנים מהמטריקס‪ ,‬ובשרשרת הנשימה נראה שהם‬
‫יחזרו חזרה למטריקס‪ ,‬והם אלה שישמשו את המפל ליצירת ה‪.ATP-‬‬
 ‫פירובט דהידרוגנאז קומפלקס (‪:)PDC‬‬
‫פירובט דהידרוגנאז (‪ )E1‬זהו למעשה האנזים הראשון שהפירובט פוגש עם כניסתו‬
‫למטריקס של המיטוכונדריה‪.‬‬
‫שם‪ ,‬תתרחש שרשרת של ‪ 5‬ריאקציות עוקבות‪ ,‬שמורכבת מ‪ 3-‬אנזימים ו‪ 5-‬קופקטורים‬
‫(סייעים לא חלבוניים שעוזרים לפעילות האנזים)‪.‬‬
‫‪ 3‬אנזימים‪:‬‬
‫‪ Pyrovate dehydrogenase (E1) – 20-30‬עותקים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Dihydrolipoyl transacetylase (E2) – 60‬עותקים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Dihydrolipoyl dehydrogenase (E3) – 6‬עותקים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫משמעות העותקים היא‪ ,‬שניתן להוביל הרבה תהליכים כאלה במקביל‪.‬‬
‫‪ 5‬קופקטורים‪:‬‬
‫‪Lipoate‬‬ ‫‪‬‬
‫‪TPP‬‬ ‫‪‬‬
‫‪+NAD‬‬ ‫‪‬‬
‫‪FAD‬‬ ‫‪‬‬
‫‪CoA‬‬ ‫‪‬‬
‫מגיבים ותוצרים‪ :‬פירובט יהפוך ל‪ acetyl CoA-‬תוך כדי שחרור ‪CO2‬‬
‫‪−3.7 lck‬‬ ‫מבחינה אנרגטית‪ :‬ריאקציה אקסורגונית‪ ,‬כלומר‪ ,‬פולטת אנרגיה‪ .‬מפיקה‬

‫מנגנון הפעולה‪:‬‬
 ‫שלב ‪ :1‬דה‪-‬קרבוקסילציה –‬
‫אנזים‪Pyruvate dehydrogenase (E1) :‬‬
‫פעולה‪ :‬תולש ‪ CO2‬מפירובט (בעל ‪ 3‬פחמנים)‪ ,‬שנפלט מהמערכת‪.‬‬
‫תוצר‪ :‬אצטיל מופעל שקשור ל‪( TPP-‬תיאמין פירופוספט – נגזרת של ויטמין ‪ --- .)B1‬בעל‬
‫‪ 2‬פחמנים‪.‬‬

‫שלב ‪ :2‬טרנס‪-‬אצליציה = העברת אצטיל לחומצה ליפואית מחומצנת‬

‫אנזים‪Dihydrolipoyl transacetylase (E2) :‬‬
‫פעולה‪ :‬החומצה הליפואית קשורה לאנזים ‪ E2‬כקבוצה פרוסטטית‪ ,‬במצבה המחומצן‪.‬‬
‫האצטיל שקשור ל‪ TPP-‬נמסר לחומצה הליפואית‪.‬‬

‫ברגע שהאצטיל נקשר לחומצה הליפואית‪ ,‬היא עוברת חיזור והקשרים הדיסולפידיים‬
‫שלה נפתחים‪( .‬האצטיל נקשר ל‪.)S1 -‬‬
‫תוצר‪lipoate-thioester :‬‬

‫שלב ‪ :3‬טרנס‪-‬אצילציה נוספת – העברת אצטיל ל‪:CoA-‬‬

‫אנזים‪ - Dihydrolipoyl transacetylase (E2) :‬זה למעשה המשך ישיר של שלב ‪.2‬‬
‫פעולה ‪ :‬האנזים מסיר את האצטיל מהחומצה הליפואית‪ ,‬ומעביר אותו ל‪.CoA-‬‬
‫תוצרים‪ :‬אצטיל ‪ + CoA‬חומצה ליפואית מחוזרת‪ .‬האצטיל ‪ CoA‬משתחרר‪.‬‬

‫***מה לא מסודר כרגע? – האתר הפעיל של ‪ ,E2‬שכזכור‪ ,‬קשורה אליו במקור חומצה‬
‫ליפואית מחומצנת – ובשלב זה היא מחוזרת‪ .‬השלבים הבאים קשורים אליה‪.‬‬
 ‫שלב ‪ :4‬חמצון החומצה הליפואית ע"י ‪FAD‬‬
‫אנזים‪Dehydrolipoyl dehydrogenase (E3) :‬‬
‫פעולה‪ :‬באתר הפעיל של האנזים נמצאת מולקולת ‪ – FAD‬נשא של מימנים‪ .‬הוא לוקח‬
‫את המימנים מהחומצה הליפואית המחוזרת (‪ 2‬מימנים סה"כ – אחד מכל תיאול)‪ ,‬והוא‬
‫הופך ל‪ .FADH2-‬בכך הוא מחזיר את החומצה הליפואית למצבה המחומצן והמקורי –‬
‫נוצרים קשרים דיסולפידיים‪.‬‬
‫‪+HDAF‬‬
‫→‬
‫¿‬ ‫¿‪2‬‬
‫‪DAF‬‬ ‫‪+ 2H‬‬
‫תוצרים‪ :‬חומצה ליפואית מחומצנת‪FADH2 ,‬‬

‫‪HDAF‬‬ ‫→ ¿ ‪2+‬‬
‫‪DAF‬‬ ‫‪+ 2H‬‬ ‫¿¿ ‪+‬‬
‫שלב ‪:5‬‬
‫¿¿‪+‬‬ ‫¿¿ ‪+‬‬ ‫¿¿‪+‬‬
‫‪DAN‬‬ ‫‪+ 2H‬‬ ‫‪HDAN‬‬
‫→‬ ‫‪+H‬‬
‫ה‪ FADH2-‬מוסר את שני המימנים שלו ל‪ , +NAD-‬הוא משחרר מימן אחד חזרה וכך‬
‫מכל מולקולת פירובט מקבלים ‪ .NADH‬בנוסף‪ ,‬השתחרר ‪ FAD‬במצב המנוחה שלו‪.‬‬
‫***נשים לב בגליקוליזה קיבלנו שתי מולקולות פירובט מכל מולקולת גלוקוז‪ .‬לכן‬
‫ממולקולת גלוקוז אחד נקבל בסך הכל ‪.2NADH‬‬

‫‪-‬בשרשרת הנשימה‪ ,‬מכל ‪ NADH‬נייצר ‪ – 3ATP‬לכן ממולקולת גלוקוז אחת – ‪.6ATP‬‬

‫מנגנוני הבקרה לפירובט דהידרוגנאז‪:‬‬

‫במצבים של מחסור באנרגיה – נרצה להפעיל את התהליך‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במצב של עודף אנרגיה – נרצה לעכב את התהליך‪.‬‬ ‫‪‬‬
 ‫א‪.‬בקרה קוולנטית – ע"י מצב זרחון האנזים‪.‬‬
‫פוספורילציה (זרחון) – מנטרלת את פעילות האנזים‪ .‬נעשית באמצעות אנזימים‬ ‫‪‬‬
‫ממשפחת ‪– kinase‬קינזות)‬
‫דה‪-‬פוספורילציה (הסרת זרחן) – מפעילה את האנזים‪ .‬נעשית באמצעות אנזימים‬ ‫‪‬‬
‫ממשפחת ‪( phosphatase‬פוספטזות)‬

‫ב‪ .‬בקרה אלוסטרית – הבקרה היא על ידי התוצרים‪:‬‬

‫‪Acetyl CoA‬‬ ‫‪‬‬
‫‪NADH‬‬ ‫‪‬‬
‫זהו למעשה משוב שלילי ‪ -‬אם יש הרבה תוצרים‪ ,‬כלומר – אנרגיה רבה‪ ,‬לכן הם יעכבו‬
‫את הפירובט דהידרוגנאז קומפלקס על ידי כך שהם יעברו לתהליכי בנייה – למשל‪,‬‬
‫לביוסינתזה של חומצות שומן (נעשית כאשר יש עודף אנרגיה בגוף)‪.‬‬
‫היבט קליני – מחסור בפירובט דהידרוגנאז‪:‬‬
‫משמעות הדבר היא שלא מיוצר אצטיל ‪ CoA‬בפירובט דהידרוגנאז קומפלקס‪ .‬לכן‪ ,‬יווצרו‬
‫יותר מטבוליטים אחרים שניתן לייצר מפירובט‪:‬‬
‫לקטאט = חומצה לקטית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אוקסלו‪-‬אצטאט = חומצה אוקסלית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אלאנין = חומצה אמינית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כפי שניתן לראות‪ ,‬נוצרות המון חומצות מטאבוליות‪ .‬מצב זה נקרא חמצת מטבולית‬
‫כרונית‪ .‬הדבר עשוי להביא להפרעה בפינוי הכליות‪ .‬כמו כן‪ ,‬מדובר במצב מאד רעיל‬
‫שעשוי להוביל לפגיעות נוירולוגיות – שעשויות להביל למוות‪ .‬לדיאטה קטוגנית בד"כ‬
‫השפעה חיובית‪.‬‬
‫‪ = *Lactic acidosis‬עלייה ברמת הלקטט מעבר לגבול הנורמה‪.‬‬

‫מחסור בתיאמין‪:‬‬
‫תיאמין – הצורה הפעילה של ויטמין ‪ ,B1‬צורכים אותו דרך המזון בלבד‪.‬‬
 ‫המוח זקוק לקומפלקס ‪ PDH‬פעיל‪ ,‬גלוקוז ונשימה אנאירובית‪ .‬חוסר חמור בויטמין ‪B1‬‬
‫גורם לינדרום שנקרא בריברי‪ .‬מדובר בשיתוק התחושות של הידיים והרגליים ולעתים של‬
‫הגוף כולו‪ ,‬אובדן תיאבון‪ ,‬עצירות‪ ,‬דיכאון‪ ,‬קשיי ריכוז‪ ,‬דופק מוגבר‪ ,‬עייפות‪ ,‬אבדן זיכרון‪,‬‬
‫בלבול נפשי‪ ,‬שיתוקים‪ ,‬בחילות וכו'‪.‬‬
‫סוכר‪ ,‬עישון ואלכוהול גורמים לסילוק תיאמין מהגוף‪ .‬אצל אלכוהוליסטים‬ ‫‪‬‬
‫למשל‪ ,‬הכבד נפגע והיכולת שלו לעכל ‪ TPP‬יורדת‪.‬‬
‫‪ – TPP‬קובצה פרוסטטית שנמצאת ב‪ 3-‬אנזימים שנמצאים במסלולי פירוק של סוכרים‪:‬‬
‫)‪ – Pyruvate dehydrogenase (E1‬עושה דה‪-‬קרבוקסילציה חמצונית לפירובט‪.‬‬
‫‪-α‬קטוגלוטרט דהידרוגנאז – אנזים של מעגל קרבס שעושה דה‪-‬קרבוקסילציה‬
‫חמצונית ל‪ -α-‬קטוגלורט‪.‬‬
‫טרנסקטולאז ‪ -‬מזרז הפיכת סוכרים ‪ C4,5‬לסוכרים ‪ C3,7‬במסלול‬
‫הפנטוז‪-‬פוספט‪ .‬מחסור בו גורם לפגיעה במעגל קרבס‪.‬‬
‫למה חוסר ב‪ TPP-‬גורם לנזקים חמורים‪,‬‬
‫בעיקר במערכת העצבים?‬
‫‪.1‬מערכת העצבים תלויה אך ורק בגלוקוז‬
‫כמקור לאצטיל ‪ CoA‬ול‪-α-‬קטוגלוטרט‪,‬‬
‫הנכנסים למעגל קרבס כמקורות אנרגיה‬
‫יחידים‪.‬‬
‫‪ .2‬הצטברות פירובט הופכת ללקטט‪,‬‬
‫והתחמוצת הזאת עשויה להיות רעילה מאד‬
‫ולהזיק הן למערכת העצבים והן לשרירים‪.‬‬

‫פרשת רמדיה‪:‬‬
‫בתחילת ‪ 2003‬פותחה "רמדיה סופר פורמולה צמחית" ‪ ,‬נפלה שגיאה בפענוח‬ ‫‪‬‬
‫ריכוז הוויטמין ‪ B1‬במוצר‪ .‬הערך שהתקבל בחישוב השגוי היה גבוה מהקצובה‬
‫היומית המומלצת לפעוטות‪ ,‬כך שלא הוסף תיאמין למוצר החדש‪.‬‬
‫לאחר כחצי שנה הגיעו פעוטות עם תסמינים נוירולוגיים למרכזים רפואיים ברחבי‬ ‫‪‬‬
‫המדינה ‪..‬התסמינים כללו אפתיה‪ ,‬פרכוסים‪ ,‬ועוד‪ .‬בשל הפיזור ברחבי הארץ לא‬
‫בלט המכנה המשותף בין הפונים השונים‪.‬‬
‫ב‪ 5-‬בנובמבר ‪, 2003‬שכבו מונשמים ארבעה תינוקות עם תסמינים דומים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במקביל‪ ,‬ולאחר שפורסם בכלי התקשורת שיש בעיה עם הפורמולה הצמחית‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫הבחינה ד"ר אביבה פתאל‪ ,‬נוירולוגית ילדים מהמרכז הרפואי בת"א‪ ,‬כי תסמיני‬
‫הליקויים תואמים לתסמיני מחלת הבריברי והעלתה השערה שהמקור בהיעדר‬
‫ויטמין ‪ B1‬בפורמולה‪ .‬בבדיקות נמצא כי שיעור וויטמין במוצר אכן נמוך מהדרוש‪.‬‬

‫מעגל קרבס‬
 ‫זהו השלב הסופי בחמצון מולקולות ה"דלק" (תרכובות מוסרות אלקטרונים ומימנים)‪.‬‬
‫תפקידים‪:‬‬
‫יצירת ‪ ATP‬וכן נשאי אלקטרונים שילכו אח"כ לשרשרת הנשימה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫סיפוק תוצרים ביניים (מטבוליטים) הנדרשים לריאקציות ביוסינתטיות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מיקום המעגל – המטריקס במיטוכונדריה (פרט לשלב ‪)6‬‬ ‫שלבי המעגל‪:‬‬
‫שלב‬ ‫אנזים‬ ‫סובסטרט‬ ‫תוצר‬ ‫רגולציה‬
‫‪-1‬דחיסה‬ ‫א‪.‬אצטיל ‪Citrate CoA‬‬ ‫א‪ .‬ציטראט – חומצת הלימון (‪6‬‬ ‫*מעוכב‬
‫‪synthase‬‬ ‫(‪ 2‬פחמנים)‬ ‫פחמנים)‪.‬‬ ‫ע"י‬
‫בין אצטיל ‪CoA‬‬ ‫‪.ATP‬‬
‫ל‪-‬אוקסלאוצטא‬ ‫חד כיווני‬
‫ט‪.‬‬
‫***זו תגובה מאוד‬
‫אקסותרמית‪ ,‬לכן‬ ‫חשיבותו – מקור לחומצות שומן ב‪.‬‬
‫התגובה האחרונה‬ ‫אוקסלואצטאט‬ ‫וסטרואידים‪ ,‬מקור לחומרים‬
‫תהיה מאד‬ ‫(‪ 4‬פחמנים)‬ ‫מחזרים‪.‬‬
‫אנדותרמית‬
‫ב‪ .‬שחרור ‪CoA‬‬

‫‪ -2‬איזומריזציה‬ ‫‪Aconitase‬‬ ‫ציטראט (‪6‬‬ ‫איזו‪-‬ציטראט (‪ 6‬פ')‪.‬‬

‫באמצעות‬ ‫פחמנים)‬
‫דה‪-‬הידרוגנציה‬
‫והידרוגנציה‬
‫מחדש על עמדה‬
‫אחרת‪.‬‬

‫חשיבותו – מאפשר גישה נוחה‬

‫יותר לדה‪-‬קרבוקסילציה‬
‫חמצונית‪.‬‬

‫‪–3‬‬ ‫איזו‪-‬ציטראט ( ‪Isocitrate‬‬ ‫‪-α‬קטו‪-‬גלוטרט (‪ 5‬פ')‬ ‫מעכבים‪:‬‬

‫דה‪-‬קרבוקסילצ‬ ‫‪dehydrogenase‬‬ ‫‪ 6‬פ')‬ ‫*‪ATP‬‬
‫יה חמצונית‬ ‫*‪NADH‬‬
‫חד כיווני‬
‫*גם זו תגובה‬ ‫מזרזים‪:‬‬
‫מאד‬ ‫*‪ADP‬‬
‫אקסותרמית‪,‬‬ ‫* ‪aC + 2‬‬
‫לכן ממשיכה‬
‫באותו כיוון‪.‬‬ ‫*נפלט ‪CO2‬‬
‫‪+‬‬
‫*‪NADH+H ‬‬
‫‪ -4‬דה‬ ‫‪α-Ketoglutarate‬‬ ‫‪-α‬‬ ‫סוקצניל ‪ 4( CoA‬פח')‬ ‫מעכבים‪:‬‬
‫קרבוקסילציה‬ ‫‪dehydrogenase‬‬ ‫קטו‪-‬גלוטרט (‬ ‫*‪ATP‬‬
‫‪ 5‬פ')‬ ‫*‪NADH‬‬
‫גם זו תגובה‬ ‫חד כיווני‬
‫מאד‬ ‫*סוקציני‬
 ‫אקסותרמית‪,‬‬ ‫ל‬
‫לכן ממשיכה‬ ‫‪CoA‬‬
‫באותו כיוון‪.‬‬

‫*נפלט ‪CO2‬‬
‫‪+‬‬
‫*‪NADH+H ‬‬
‫‪ -5‬מעבר‬ ‫‪Succinyl-CoA‬‬ ‫סוקצניל ‪CoA‬‬ ‫סוקצינט (‪ 4‬פחמנים)‬ ‫*תלוי‬
‫מסוקצניל ‪CoA‬‬ ‫‪synthetase‬‬ ‫(‪ 4‬פח')‬ ‫בויטמין‬
‫לסוקצינט‬ ‫‪B2‬‬
‫באתר הפעיל שלו‬
‫‪ +‬זרחון ברמת‬ ‫יושבת חומצת‬ ‫*סוקצינט‬
‫האמינו היסטידין‪ ,‬המצע (יצירת‬ ‫מפעיל‬
‫‪ GTP‬על חשבון‬ ‫והיא נקשרת‬
‫לסוקצינול ‪ .CoA‬שבירת קשר‬ ‫*נפלט ‪CoA‬‬ ‫*אוקסלו‪-‬‬
‫בנוסף‪ ,‬נקשר אליו עתיר אנרגיה עם‬ ‫אצטט‬
‫פוספט‬ ‫פוספט‪ ,‬שמחליף‬ ‫*‪GDP → GTP‬‬ ‫מעכב‬
‫במולקולה‬ ‫את ה‪. CoA-‬‬
‫אחרת)‬
‫כך נוצר‬
‫זהו השלב‬ ‫הסוקצינט‪ ,‬והוא‬
‫היחיד שבו‬ ‫יוצא‪ ,‬והפוספט‬
‫נוצרת אנרגיה‬ ‫נשאר באתר‬
‫ישירות‬ ‫הפעיל‪.‬‬

‫לאחר מכן נכנסת‬

‫מולקולת ‪GDP‬‬
‫ותולשת את‬
‫הפוספט‪ ,‬וכך נוצר‬
‫‪.GTP‬‬

‫‪ -6‬חמצון‬ ‫‪Succinate‬‬ ‫סוקצינט (‪4‬‬ ‫פומרט (‪ 4‬פחמנים)‬

‫סוקצינט‬ ‫‪dehydrogenase‬‬ ‫פחמנים)‬
‫לפומרט‪.‬‬
‫*חלק משרשרת‬
‫מתבצע‬ ‫הנשימה – ה‪-‬‬
‫בממברנה‬ ‫‪ FADH2‬מועבר‬
‫הפנימית של‬ ‫ישירות לשרשרת‬
‫המיטוכונדריה‬ ‫הנשימה‪.‬‬ ‫*נוצר ‪ – FADH2‬היחיד במעגל‪.‬‬
‫‪ -7‬הידרציה של‬ ‫‪Fumarase‬‬ ‫פומרט (‪4‬‬
‫פומרט ליצירת‬ ‫פחמנים)‬ ‫מלט (‪ 4‬פחמנים)‬
‫מלט‬

‫‪ -8‬דהידרוגנציה‬ ‫‪Malate‬‬ ‫מלט (‪4‬‬ ‫אוקסלו‪-‬אצטאט (‪ 4‬פחמנים)‬

‫של מלט ליצירת‬ ‫‪dehydrogenase‬‬ ‫פחמנים)‬
‫אוקסלואצטאט‪.‬‬
‫שלב מאוד‬
‫אנדותרמי‬

‫הוא אינו יכול לחדור את‬

‫המיטוכונדריה‪ ,‬לכן הוא צריך‬
‫להפוך לאספרטאט או‬
‫אספרגינין‪ ,‬שיש להם נשא‬
‫שיוצא לציטוזול – שם יוכלו‬
‫להפוך לחומצות אמינו נוספות‪.‬‬

‫*נוצר ‪NADH‬‬

‫בסה"כ – מעגל אקסותרמי‪ ,‬זו הסיבה לכך שהוא ספונטני (הוסבר בשיעור ביואנרגיה)‪.‬‬
‫→ ‪Acetyl-CoA + oxaloacetate → citrate → isocitrate → α-ketoglutarate‬‬
‫‪succinyl-CoA → succinate → fumarate → malate → oxaloacetate‬‬
‫דרך לזכור את התוצר של כל שלב‪:‬‬

‫מבחינת תהליכים‪:‬‬
‫דחיסה >>> איזומריזציה (דהידרציה והידרציה) >>> דה‪-‬קרבוקסילציה >>>‬
‫דה‪-‬קרבוקסילציה >>> זרחון ברמת המצע >>> דהידרוגנציה >>> הידרציה >>>‬
‫דהידרוגנציה‬
‫מבחינה אנרגטית‪ ,‬בסך הכל‪:‬‬
‫‪ acetyl-CoA yields 3 NADH+ 1 FADH2 + 1 GTP + 2 CO2 1 ‬‬
‫→‪ATP (from 3 NADH)+ 2 ATP (from 1 FADH2) 9 ‬‬ ‫‪‬‬
‫‪+ 1 ATP (from 1 GTP) = 12 ATP‬‬
‫אך נשים לב שבסופו של דבר מגלוקוז אחד מקבלים שתי מולקולות אצטיל ‪ ,CoA‬לכן‬
‫מפירוק גלוקוז וכניסת התוצרים למעגל קרבס לאחר קומפלקס הפירובט דהידרוגנאז –‬
‫נקבל ‪ 24‬מולקולות ‪.ATP‬‬
‫***נשים לב שזהו מסלול קטבולי‪ ,‬כלומר‪ ,‬מייצר אנרגיה בעיקר כאשר הגוף זקוק‬
‫לאנרגיה נוספת ‪ .‬לכן‪ ,‬כאשר יש הרבה אנרגיה הוא יואט‪ ,‬כאשר יש מחסור באנרגיה הוא‬
‫יואץ – אך הוא לעולם לא פוסק באופן מלא‪.‬‬
 ‫פירוט על הרגולציות של מעגל קרבס‪:‬‬
‫ישנן רגולציות שונות לאנזימים שונים במעגל קרבס‪ .‬אך נשים לב‪ ,‬שלאחר שהגענו‬
‫לסוקציניל ‪ – CoA‬לא ניתן להאט יותר את המעגל‪ ,‬זהו מצב מחייב‪.‬‬
‫א‪ .‬תחילת המעגל – דחיסת אציטיל‪ CoA-‬עם אוקסאלואצטט – האנזים ציטראט סינתאז‬
‫מעוכב אלוסטרית על ידי ‪ ,ATP‬היות שבמצב של עודף אנרגיה – אנחנו פחות זקוקים‬
‫למסלולים יוצרי אנרגיה‪ .‬במצב של עודף אנרגיה‪ ,‬האצטיל ‪ CoA‬יילך לסינתזה של‬
‫חומצות שומן‪ ,‬ובכך המעגל יעוכב‪.‬‬
‫ב‪ .‬איזו‪-‬ציטרט דהידרוגנאז (האנזים של שלב ‪– )3‬‬
‫מעכבים‪ – ATP,NADH :‬מאותה סיבה שצוינה לעיל‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מפעיל‪ – ADP :‬כזכור‪ ADP ,‬הוא חיישן האנרגיה של התא‪ .‬אם הוא נוצר בקצב‬ ‫‪‬‬
‫גבוה‪ ,‬סימן שיש מחסור באנרגיה – לכן הוא יאקטב את פעילות האנזים‪.‬‬
‫ג‪ α-KG .‬דהידרוגנאז (האנזים של שלב ‪ – )4‬מעוכב על ידי ‪ NADH‬וכן על ידי סוקציניל‬
‫‪ – CoA‬כלומר‪ ,‬על ידי התוצריפ שלו עצמו– מעיד על עודפים‪.‬‬
‫*** למותר לציין שהויסות על קומפלקס פירובט דהידרוגנאז משפיע גם הוא על מעגל‬
‫קרבס‪ .‬בעודפי אנרגיה ו‪ ATP-‬מיוצר פחות אוקסאלואצטט‪.‬‬
 ‫***יצירת ‪ Acetyl CoA‬זהו תהליך בלתי הפיך‪.‬‬

‫מעגל קרבס כמקור לפרה‪-‬קורסרים ביוסינתטיים‪:‬‬

‫מעגל קרבס הוא תהליך אמפיבולי (=עוסק בבנייה ובפירוק)‪ .‬חלק ממרכיבי המעגל‬
‫משמשים לתהליכים אנאבולים וחלק לתהליכים קטבולים‪ .‬חלק מתוצרי הביניים שבו‬
‫מהווים מקור לסינתזה של חומצות אמינו‪,‬חומצות שומן וסוכרים ומקור לתרכובות של‬
‫‪ 6,5,4‬פחמנים הנוצרות במעגל‪.‬‬
‫‪ – α‬קטוגלוטרט – יהיה בהמשך בסיס לחומצות אמינו‪ ,‬וכאשר נוסיף לו חומצה‬ ‫‪‬‬
‫אמינית במקום קרבוניל בפחמן אלפה נקבל גלוטמט‪.‬‬

‫ריאקציות אנאפלרוטיות = ריאקציות המספקות למעגל קרבס את אחד מתוצרי הביניים‬

‫שלו (והן נמצאות מחוץ למעגל)‪.‬‬
‫לדוגמה‪:‬‬
‫‪etamatulG‬‬ ‫‪etaratulgotek‬‬
‫‪→ α−‬‬ ‫‪‬‬
‫כאשר מסירים את הקבוצה האמינית מפחמן האלפה של גלוטמט ומחליפים אותה‬
‫בקרבוניל – נקבל ‪-α‬קטוגלוטרט‪ .‬כלומר‪ ,‬אחד מתוצרי מעגל קרבס‪.‬‬
 ‫‪etavuryP‬‬ ‫‪etatecaolaxO‬‬
‫‪OC‬‬
‫‪+‬‬ ‫→‪2‬‬ ‫‪‬‬
‫באמצעות האנזים ‪ pyruvate carboxilase‬והכנסת קב' קרבוקסילית – נוכל‬
‫לקבל אוקסלואצטאט – אחד מתוצרי המעגל‪.‬‬

‫***(ניתן לקבל מפירובט גם מלט – לא ציינה בשיעור)‪.‬‬

‫שאלה לדוגמה‪:‬‬
‫איזה מהריאקציות הבאות היא ריאקציה אנפלרוטית?‬
‫א‪ .‬היפוך פוספואנול פירובט לפירובט‬
‫ב‪ .‬היפוך פירובט לפוספואנול פירובט‬
‫פסלנו את התשובות האחרות היות שאלו בכלל‬
‫היפוךהמעגל‪.‬‬
‫אוקסלואצטט לפירובט‬ ‫לא תוצרי‬
‫ג‪.‬‬
‫ד‪ .‬היפוך פירובט לאוקסלואצטט‬
‫ה‪ .‬היפוך פירובט ללקטט‬
‫היבט קליני – חוסר בפומראז‪:‬‬
‫חוסר בפומראז ‪ -‬מחלה תורשתית ‪ ,‬שני ההורים נשאים ומכילים רמות מופחתות בחצי‬
‫של האנזים‪ ,‬אך נורמליות מבחינה קלינית‪ .‬נובעת ממוטציה בגן המקודד לאנזים‪.‬‬
‫לחולים קשת רחבה של תסמינים‪ :‬אפילפסיה‪ ,‬אי יכולת ללכת או לשבת זקוף‪ ,‬קשיים‬
‫בדיבור‪ ,‬עיוותים גופניים‪ .‬חסרים אזורים שונים במוח‪ .‬לרבים מהילדים יש רמת ‪ IQ‬של ‪25‬‬
‫בלבד‪ .‬אין מרפא‪.‬‬
‫***המחסור הפומרז‪ ,‬כפועל יוצא‪ ,‬יוצר מחסור במלט‪.‬‬
 ‫המאזן האנרגטי של מעגל קרבס‪:‬‬
‫כפי שכבר ראינו‪ ,‬במעגל קרבס‪ ,‬קיבלו מגלוקוז אחד – ‪ 24‬מולקולות ‪ 12 ATP( ATP‬עבור‬
‫כל אצטיל ‪.)CoA‬‬
‫בשקלול עם ה‪ ATP-‬שהתקבל בגליקוליזה ובקומפלס פירובאט דהידרוגנאז‪ ,‬קיבלנו סה"כ‬
‫‪ 36-38‬מולקולות ‪.ATP‬‬