‫בדיקות דיאגנוסטיות ותוכניות סקר‬

‫בעידן של הצפת מידע ובדיקות שמגיעות בשוק חשוב שנשאל את עצמנו את השאלות הבאות‪:‬‬

‫מה משמעות הבדיקות ותוצאותיהן ?‬

‫עד כמה המידע שעולה מהבדיקות מהימן?‬

‫האם לבדיקה יש משמעות קלינית‪ ,‬טיפולית? (או שמא מדובר בסקרנות אינטלקטואלית)‪ .‬לדוג'‪ ,‬אם יש‬
‫חולה עם סכרת‪ ,‬אי ספיקת לב ובעיות כרוניות נוספות שאובחן סרטן גרורתי‪ ,‬האם יש לי בכלל טעם לבצע‬
‫לו בדיקה גנטית כדי להתאים לו טיפול – יכול להיות שבגלל מצבו הבריאותי הגרוע בכלל אני לא אוכל‬
‫לתת לו טיפול‪.‬‬

‫מדדי תוקף למבחנים‪:‬‬

‫כל בדיקה שמבצעים בקליניקה (אנמנזה‪ ,‬בדיקות מעבדה‪ ,‬הדמיה‪ ,‬אק"ג‪ )...‬אמורה להבדיל לנו בין בריאים‬
‫וחולים‪ ,‬יכולתה לעשות את ההבדלה הזו קובעת את התוקף של המבחן‪.‬‬

‫ההשפעה של סוג המשתנה הנבדק על תוצאות המבחן‬ ‫‪.1‬‬

‫משתנה דיכוטומי ‪/‬משתנה עם תוצאה דיכוטומית‪ :‬לדוג' מבחן מנטו – נשאות של שחפת‪ ,‬שיכולה להופיע‬
‫כמחלה פעילה או כנשאות כרונית‪ .‬התשובה היא כן או לא‪ .‬קל לקבוע מתי אדם הוא בריא או חולה‪.‬‬

‫משתנה רציף‪ :‬ל"ד‪ ,‬כוסטרול‪ ...‬יותר קשה לקבוע איפה עובר הגבול בין אדם בריא לחולה‪ .‬זה ייקבע ע"י‬
‫ערך סף ‪ cut off‬מסוים‪.‬‬

‫השוואה תוצאות המבחן לתבחין הזהב ‪: the gold standart‬‬ ‫‪.2‬‬

‫הדרך הטובה ביותר לקביעת תוקף ומהימנות של בדיקה חדשה‪ :‬נשווה את תוצאות הבדיקה עם התוצאות‬
‫ה"נכונות" (ה‪ .)gold standart-‬לדוג'‪ ,‬תבחין הזהב של ממוגרפיה יהיה ביופסיה של הרקמה החשודה‪.‬‬
‫התוצאות יכולות להיות‪ .true positive, false positive, true negative, false negative :‬אבל אנחנו לא‬
‫נשתמש בכל ההזדמנויות שלנו בתבחין הזהב – מדובר במבחנים יקרים‪ ,‬מסוכנים יותר לחולים (לא נשלח‬
‫כל אדם עם כאב בחזה לצנתור)‪ ,‬ארוכים יותר וכו' וכו'‪..‬‬

‫**דוג'‪ -‬בדיקת גלוקוז בדם בצום לגילוי סוכרת‪ .‬תבחין הזהב יהיה בדיקת המסת סוכר‪ .‬יכול להיות שה‪cut‬‬
‫‪( off‬ערך הסף) יאתר לי נכון יותר בריאים או חולים‪ ,‬ובמציאות זה מלמד אותנו עד כמה שאנחנו צריכים‬
‫את תבחין הזהב כדי לתקף את הבדיקה‪ .‬במציאות יש חפיפה ‪ overlap‬בין הערכים ואנחנו צריכים‬
‫להחליט אם לשים את ערך הסף למטה ולהסתכן ב‪ false positive‬ולהפך‪ ,‬ויהיו לי שיקולים‬
‫קליניים‪-‬כלכליים (אם יש לי מחלה שקריטי לזהות אותה מוקדם‪ ,‬אני אתסכן ב‪ false positive‬ואם יש לי‬
‫מחלה שבדיקות ההמשך עבורה נורא יקרות אני אתסכן ב‪.)false negative‬‬

‫משמעות ה‪ :FN-‬בתקופה שבין הבדיקות שנראות לכאורה תקינות‪ ,‬האדם עלול לפתח מחלה‪.‬‬
 ‫מדדים של תוקף – רגישות וסגוליות‬ ‫‪.3‬‬

‫בדוג' שךנו‪ ,‬ניקח מחקר בדק את היכולת לאבחן בעזרת צילומי חזה שחפת‪.‬‬

‫רגישות ‪ – sesnitivity‬איזה אחוז מתוך החולים בתבחין הזהב המבחן שלנו מאתר נכון כחולים? רגישות‬
‫היא תכונה של המבחן עצמו ולא תלויה בפרמטרים כמו הימצאות המחלה באוכ'‪ .‬בדוג' שלנו זה ‪.73%‬‬

‫סגוליות ‪ – specificity‬יכולת המבחן לזהות נכון את כל הנבדקים הבריאים ‪ ,TN‬מתוך הקבוצה של‬
‫הבריאים בתבחין הזהב? בדוג' שלנו זה ‪.97%‬‬

‫תוקף ‪ – validity‬מידת ההסכמה בין הבדיקה לבין תבחין הזהב‪.‬‬

 ‫תוקף המבחן – שימוש במבחנים מרובים בטור(‪ )sequential‬ובמקביל (‪:)simoltanous‬‬ ‫‪.4‬‬
‫מבחן בטור – בבדיקה לסרטן מעי גס‪ ,‬נעשה קודם כל בדיקה לגילוי דם בצואה ורק את החיוביים‬ ‫‪.1‬‬
‫נשלח לבדיקה נוספת – קולנסקופיה‪ ,‬שהיא פולשנית‪.‬‬
‫כדי שאדם יוגדר כחולה הוא צריך לצאת חולה בשתי הבדיקות (חיתוך)‬ ‫‪.a‬‬
‫כדי שאדם יוגדר כבריא מספיק שהוא ייצא בריא באחת (או יותר) מהבדיקות (גם)‬ ‫‪.b‬‬

‫מבחן במקביל – לאבחון סרטן שד‪ ,‬נשלח את המטופל גם לאולטרסאונד וגם לממגורפיה במקביל‬ ‫‪.2‬‬
‫– כל אחת מהדיקות בודקת נגעים מעט אחרים – ומספיק שאחת מהן חיובית מספיק שנמשיך‬
‫הלאה ונגדיר את המטופלת כחולה – לא נרצה לפספס אף לא מטופלת אחת‪.‬‬
‫מספיק שאחד משני המבחנים יהיה חיובי כדי שהחולה יוגדר כחולה‪ ,‬לכן כאן הרגישות‬ ‫‪.a‬‬
‫שלנו מוגברת (גם)‬
‫כדי לאתר אדם כבריא ‪ 2‬המבחנים צריכים להיות שליליים – מורידים את הסגוליות‬ ‫‪.b‬‬
‫ומעלים את הרגישות (חיתוך)‬

‫ערך מנבא שלילי וערך מנבא חיובי‪:‬‬ ‫‪.5‬‬

 ‫אם נסתכל על השורות בטבלה ולא על העמודות כמו שעשינו עד עכשיו‪ ,‬השורה למעלה מסתכלת על‬
‫האנשים שהם חיוביים במבחן שלנו‪ .‬ניקח את המקרה של אמיר פיי גוטמן ז"ל שאובחן עם לימפומה‬
‫באמצעות בחינה – בהינתן העבודה שהוא יצא חיובי במבחן‪ ,‬מה הסיכוי שיש מחלה באמת?‬

‫מה החלק של ה‪ TP-‬מתוך ה‪ ?TP+TN -‬זה ערך מנבא חיובי‪.‬‬

‫בשורה התחתונה השאלה היא אחרת – לדוג'‪ ,‬מטופלת שבסיטי רואים גוש גדול בקיבה והגדלה של‬
‫בלוטות לימפה‪ ,‬עושים לה קולנסקופיה שרואים בה כיב שנראה ממאיר אבל בביופסיה הרקמה אינה‬
‫סרטנית‪ ,‬ואז נשאלת השאלה האם בהינתן תוצאה שלילית המטופלת בריאה?‬

‫מה החלק של ה‪ TN‬מתוך ה‪ ?FN+TN‬זה ערך מנבא שלילי‪.‬‬

‫השפעת הימצאות וסגוליות על הערך המנבא‪:‬‬ ‫‪.6‬‬

‫הרגישות והסגוליות הן מדדים יציבים שמאפיינים את התבחין‪.‬‬

‫ערך מנבא חיובי ושלילי הם לא מדדים יציבים של המבחן – הם תלויים בהימצאות המחלה באוכ'‬
‫הנבדקת‪:‬‬

‫כשהימצאות מחלה עולה – ערך מנבא חיובי עולה‪ ,‬ערך מנבא שלילי יורד‪.‬‬

‫כשהימצאות מחלה יורדת – ערך מנבא חיובי יורד‪ ,‬ערך מנבא שלילי עולה‪.‬‬

‫דוגמה‪ :‬סרטן לבלב‪ ,‬סגוליות ורגישות ‪ 90‬אחוז‪ .‬רוצים לבדוק את הבדיקה האבחנתית על אוכלוסיה רחבה‬
‫ובוחרים מבוגרים מעל גיל ‪. 55‬כשמריצים את המבחן רואים שאיתר ‪ 90‬אחוז מהחולים‪ 490,32 -‬חולים‪,‬‬
‫אבל הערך המנבא חיובי הוא נמוך להחריד =‪ .0.005‬המבחן איתר מעל ‪ 6‬וחצי מיליון איש כחיוביים למרות‬
‫שהם בריאים‪ .‬מחלה עם המצאות נמוכה – שילמנו בערך מנבא חיובי נמוך והטעיה של הרבה מאוד‬
‫אנשים‪ .‬כבר בנקודה זו נוכל להסיק שיש בדיקות שיהיו בעייתיות לאבחון מחלות נדירות‪.‬‬

‫דוגמה ‪ :2‬לוקחים אוכלוסייה של ‪ 10,000‬אנשים‪ ,‬משתמשים במבחן עם רגישות ‪ 99‬אחוז וסגוליות ‪90‬‬
‫אחוז‪ .‬המבחן מאתר ‪ 594‬חולים ומתוכם באמת ‪ 99‬חולים‪ .‬הערך המנבא החיובי הוא ‪ 17‬אחוז‪ .‬אם מעלים‬
‫את ההימצאות המחלה ל‪ 5‬אחוז‪ ,‬ומשתמשים באותן רגישות וסגוליות מאתרים נכון ‪ 495‬חולים מתוך ‪970‬‬
‫כך שהערך המנבא החיובי עלה ל‪ .51-‬כלומר‪ ,‬העלייה בהימצאות הביאה איתה עליה בערך המנבא החיובי‪.‬‬
‫העלנו את משקל המשבצת על ‪, TP‬ככל שהערך של ‪ TP‬עלה (‪ a‬בטבלה) עלה גם ערך המנבא החיובי (\‪a‬‬
‫]‪ )[a+b‬עיקר העליה בערך מנבא חיובי היא כבר בהתחלה‪.‬‬

‫כשיש מחלה עם אחוז נמוך מאוד באוכלוסיה‪ ,‬כלומר ההימצאות שלה נמוכה מאוד‪ ,‬הערך המנבא יהיה‬
‫מאוד נמוך ונאתר חלק גדול באוכלוסיה כ‪. FP-‬לא נרצה לעשות עבורה בדיקת סקר‪ .‬נרצה לעשות בדיקת‬
 ‫סקר במחלות עם הימצאות גבוהה וערך מנבא חיובי גבוה וסביר שגם ההיענות של האוכלוסיה תהיה‬
‫גבוהה‪.‬‬
‫* בקרב חולים מאושפזים שיעור מחלות הלב גבוה הרבה יותר מבקרב שחקני כדורגל‪ ,‬לכן הערך‬
‫המנבא החיובי של שחקני הכדורגל יהיה הרבה יותר נמוך עבורם ולא יהיה כדאי לבצע בדיקת סקר‪.‬‬

‫מהימנות ‪:reliability‬‬
‫יכולת כלי המדידה לספק תוצאות עקביות בניסיונות חוזרים‬
‫מקורות למהימנות נמוכה (הטיית מדידה)‪:‬‬
‫‪ :Intra-subject variation‬שונות בתנאי המדידה (מקום‪ ,‬זמן‪)....‬‬ ‫‪.1‬‬
‫מכשיר מדידה מקולקל ‪ /‬לא מכוייל‪ ,‬יביא לשגיאות קבועות‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫שונות בין מכשירים‪ ,‬תביא לשונות אקראית בתוצאות‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫‪ :Intra-observer variation‬שונות בקריאות חוזרות ע"י אותו בודק ‪ -‬רלוונטי לכל בדיקה שיש בה‬ ‫‪.4‬‬
‫אספק סובייקטיבי‪.‬‬
‫‪ :Inter-observer variation‬שונות בין בודקים – כל רופא יאבחן מעט אחרת‪.‬‬ ‫‪.5‬‬
‫התוצאות האפשריות‪:‬‬

‫‪.6‬‬
‫*מדדים לאמוד שונות בין בודקים ‪ -‬דיונים בהסכמה –יש אנשים שאומרים שצריך להתעלם מתא ‪,d‬‬
‫שמציג מטופל שיצא כשלילי בשתי בדיקות של שני בודקים שונים‪ .‬זאת משום ש‪d -‬יתן אחוז הסכמה‬
‫שהוא מעבר להסכמה אמיתית ‪ -‬כל הבודקים יסכימו ש‪ d-‬בריא‪ ,‬פחות מעניין לבחון אותו‪ ,‬ולכן טוענים‬
‫שיש להתייחס רק לתאים האחרים בהם לפחות אחד הקוראים ראו את הבדיקה כפתולוגית‪.‬‬
 ‫הערכת תוכניות סקר באוכלוסייה‪:‬‬ ‫‪.8‬‬

‫באמצעותם נרצה לגלות מחלה בשלב מוקדם עוד לפני שהופיעו סימפטומים‪ .‬בנוסף‪ ,‬נרצה שיהיה דבר‬
‫שנוכל לעשות בקליניקה על מנת להשפיע על מהלך המחלה‪ .‬אנחנו רוצים לוודא שאנחנו גם לא גורמים‬
‫לנזק ולמזער סיכונים – בקולונסקפיה לגילוי סרטן מעי גס אנחנו עלולים לגרום לניקוב מעי‪ .‬בנוסף אנחנו‬
‫נרצה לדעת את העלות של המבחן עצמו וגם של המבחנים שיבואו לאחריו‪.‬‬

‫**לדוג'‪ ,‬בדיקת ‪ PSA‬לגילוי מוקדם של סרטן הפרוסטטה‪ ,‬בעקבותיה חלה עליה במס' המקרים‬
‫המאובחנים‪ .‬נרצה לשאול אם הגילוי הזה הוא טוב ומה דעתנו לגביו‪ .‬שואלים עצמנו מספר שאלות‪:‬‬
‫האם ניתן לגלות את המחלה מוקדם– האם ניתן יהיה לבצע התערבות קלינית שתהיה לה השפעה‬ ‫‪.1‬‬
‫כלשהי על מהלך המחלה?‬
‫מה הרגישות והסגוליות של התבחין?‬ ‫‪.2‬‬
‫מה הערך המנבא של התבחין?‬ ‫‪.3‬‬
‫מה הסיכון לנבדקים – אין בדיקה שאין לה סיכון מסוים‪ ,‬לדוגמה בקולונוסקפיה ב‪1000:1‬‬ ‫‪.4‬‬
‫בדיקות יכול להיות נקב של המעי‪.‬‬
‫מה המשמעות של תוצאות תבחין חיוביות שהן שגויות‪? FP‬‬ ‫‪.5‬‬
‫מה העלות של גילוי מוקדם מבחינת הקצאת משאבים‬ ‫‪.6‬‬
‫מה מפיקים ביחס לעלות שמשלמים?‬ ‫‪.7‬‬

‫משמעות קלינית‪:‬‬
‫ירידה בתמותה‬ ‫‪.1‬‬
‫ירידה בשיעור הקטלניות בקרב החולים‬ ‫‪.2‬‬
‫עליה באחוז המקרים שהתגלו בשלב מוקדם‬ ‫‪.3‬‬
‫ירידה שיעור הסיבוכים‬ ‫‪.4‬‬
‫מניעה או ירידה בשיעור החזרה של המחלה‬ ‫‪.5‬‬
‫שיפור באיכות החיים בקרב הנבדקים‬ ‫‪.6‬‬

‫בעקבות התחלת התהליך הסרטני‪ ,‬למשל‪ ,‬החולה חווה סימפטומים‪ ,‬בעקבותיהם קורת אבחנה‬
‫ובעקבותיה טיפול כלשהו‪ ,‬ולאחר מכן המחלה נמשכת ככרונית או שחלה תמותה‪.‬‬
 ‫מניעה ראשונית חלה לפני השלב הפרה‪-‬קליני‪ ,‬לפני התפתחות המחלה‪ ,‬נרצה למנוע ‪ OUTCOME‬רפואי‬
‫עתידי על ידי דיאטה ופעילות גופנית‪ .‬המניעה השניונית נועדה לגלות את המחלה בשלב מוקדם‪ ,‬כאשר‬
‫היא פרה‪-‬סימפטומטית‪ ,‬כדי לתת טיפול ולשנות את מהלכה‪ .‬המניעה השלישונית נועדה כדי לצמצם את‬
‫הנזק של המחלה ולמנוע את הסיבוכים שלה‪.‬‬
‫הזמן בין גילוי המחלה לפני הסימפטומים לגילוי המחלה מהבדיקה שלנו נקרא ‪.Time Lead‬‬

‫התנאים לקיום בדיקת הסקר‪:‬‬

‫מתקיים שלב פרה‪-‬קליני שניתן לגילוי מוקדם–נרצה שהשלב יהיה ממושך‪ ,‬כך שנספיק לבדוק‬ ‫‪.1‬‬
‫ולאבחן אותה‪.‬‬
‫בהעדר גילוי מוקדם המחלה תתקדם לשלב הקליני– יהיה שווה לבצע את הבדיקה רק אם מדובר‬ ‫‪.2‬‬
‫במחלה שמתפתחת ומשפיעהבאופן שלילי על בריאות האדם‪ ,‬ויש לנו אפשרות לבצע התערבות‬
‫קלינית כדי לטפל במחלה או למנוע את התפתחותה‪ .‬אחרת אין צורך בבדיקת הסקר‪ .‬למשל‪,‬‬
‫פוליפים שיש להם פוטנציאל להפוך לסרטן‪.‬‬

‫הטיות בחירה ‪:selection bias‬‬ ‫‪.1‬‬

‫הטיית מתנדבים (‪)referral bias, volunteer bias‬‬

‫האם אלו שנסקרו דומים בתכונותיהם לאלו שלא נסקרו?‬ ‫‪.a‬‬

‫‪ .i‬בד"כ מתנדבים הם בריאים יותר ובעלי הענות טובה להמלצות רפואיות לעומת הכלל‪.‬‬
‫‪ .ii‬נצפה תמותה נמוכה יותר בקרב הנסקרים‪ ,‬שאינה קשורה לסיקור אלה לתכונותיהם‪ ,‬אפילו אם‬
‫הגילוי המוקדם לא השפיע לטובה‪.‬‬
‫‪ .iii‬מתנדבים עשויים להיות בעלי סיכון עודף והתנדבו בגלל חרדה עקב סיפור משפחתי חיובי‪.‬‬

‫הבעיה‪ :‬איננו יודעים באיזה כיוון פעלה הטיית הבחירה‪.‬‬

‫הטיית זמן ‪– lead time bias‬בעקבות בדיקת הסקר שאיתרה את המחלה בשלב מוקדם‪ ,‬האדם שרד‬ ‫‪.2‬‬
‫לכמה שנים אבל לבסוף מת באותה נקודת זמן בדיוק שבה היה מת גם אם לא היה יודע שחולה‪.‬‬
‫כלומר‪ ,‬הבדיקה רק "השיגה" למטופל יותר זמן של ידיעה שהוא חולה מאובחן‪ ,‬אבל לא שינינו כלום‬
‫מבחינה קלינית‪ .‬אפשר לומר שאפילו הזקנו לו בידיעה הזו‪ ,‬בגלל הרגשות השליליים שמלווים באבחון‪.‬‬
‫למשך הזמן שנוסף לידיעת החולה נקרא ‪. Time Lead‬בדיקה שמאופיינת בהטיית זמן תהיה כזו שיש‬
‫לה יכולת לתת ידיעה אבל אין לה אפשרות להשפעה קלינית‪ .‬אנחנו מעוניינים שלגילוי כן תהיה‬
‫משמעות קלינית‪ ,‬כך שנוכל לבצע התערבות שתגרום למטופל לשרוד עם המחלה או אפילו להירפא‪.‬‬

‫הטיית גילוי יתר ‪– - overdiagnosis\overdetection‬מזהים הרבה פעמים אנשים עם מחלה שאין‬ ‫‪.3‬‬
‫לה משמעות קלינית‪ ,‬לדוגמה סרטן פרוסטטה‪ .‬אם מבצעים נתיחה לאחר המוות מעל גיל ‪ , 80‬לרוב‬
‫האנשים יש איזשהו שלב של התפתחות סרטן כזה‪ .‬הם לא מתו מהמחלה אלא שמתו איתה‪ .‬אם‬
‫עוקבים ומתעדים את המקרים האלה‪ ,‬רואים בנתונים כמות גדולה של חולים‪ ,‬אבל אין לכך משמעות‬
‫קלינית כי לא היה דבר לעשות כדי לטפל בכך וזו לא הסיבה לתמותה‪ .‬בנוסף‪ ,‬יש אנשים שהם ‪FP‬‬
‫ונראה עליה שקרית בתוחלת החיים בין מי שעבר בדיקת סקר ומי שלא‪ ,‬כי הבריאים כמובן ישרדו‬
‫יותר שנים‪.‬‬
 ‫יתרונות וחסרונות של מבחני סיקור‪:‬‬

‫דוג'‪-‬מקרה בוחן של סוכרת וסרטן לבלב‪:‬‬

‫רקע‪ 50 :‬אחוז מקרים של סרטן לבלב מתפתחים כשלוש שנים לאחר אבחנת סוכרת חדשה‪ ,‬לכן‬
‫המאובחנים הוגדרו כקבוצה בסיכון‪.‬‬
‫מהלך הניסוי‪ :‬הריצו ביג דאטא על שינויים ברמות הסוכר כדי לזהות מתוכם מי נמצא בסיכון מוגבר‪.‬‬
‫מהבדיקה התקבלה הפרדה בין חולי סוכרת מסוג ‪ 2‬לחולים עם בעיות סוכר שנובעות מהתפתחות סרטן‬
‫הלבלב‪.‬‬
‫המסקנות‪ :‬את האנשים שנמצאו בסיכון מוגבר שלחו ל‪ MRI/CT-‬כדי לבדוק‪ ,‬ומי שמתוכם שנמצא כחולה‬
‫סרטן נשלח לניתוח‪ ,‬מי שלא נמצא חולה נשאר במעקב‪ .‬מדובר במניעה שניונית משום שהתהליך הביולוגי‬
‫התחיל‪ ,‬נרצה לזהות אותה בשלב מוקדם לפני הופעת הסימפטומים‪ .‬מדובר במבחן בטור – רק אנשים‬
‫שזיהינו כסיכוי גבוה בשלב הראשון עוברים לשלב השני‪ .‬במקרה הזה‪ ,‬חשוב לנו להעלות את הסגוליות –‬
‫מאחר שהמחלה נדירה נעדיף לאבחן קודם כל שמו שצריך את הבריאים‪ .‬היתרון‪ ,‬מכיוון שהגדרנו‬
‫אוכלוסית סיכון מראש‪ ,‬הערך המנבא של אוכלוסיית הסקר יותר גבוה‪.‬‬