‫שיבר‬

‫יסודות ביוכימיים‪ :‬ליפידים – ד"ר יהודה קמרי‬

‫שיעור ‪ 1‬חומצות שומן‬

‫המרצה‪ :‬ד"ר יהודה קמרי ממרכז הליפידים בשיבא‪.‬‬

‫ליפידים הם מולקולות אורגניות הידרופוביות – שאינן נמסות במים‪.‬‬

‫שמן לעומת שומן – שומנים (טריגליצרידים לרוב) שהם מוצקים בטמפ' החדר‪ ,‬לעומת שמנים שהם נוזליים בטמפ' החדר‪.‬‬

‫שומן מורכב מפוספוליפידים וטריגליצרידים‪.‬‬

‫טריגליצריד – גליצרול עם ‪ 3‬פחמנים שלכל אחד קבוצה הידרוקסילית‪.‬‬
‫חומצות שומן נקשרות לפחמנים השונים בקשר אסטרי‪ ,‬בכל אחד מהעמדות של הגליצרול ומתקבל וטרי‪-‬אציל‪-‬גליצרול‪,‬‬
‫שמכונה טריגליצריד‪.‬‬
‫פוספוליפיד – נקשר קשר אסטרי לשתי העמדות הראשונות ובשלישית ההידרוקסיל נקשר לפוספט ואליו נקשר שייר טעון‪.‬‬
‫מתקבלת מולקולה עם חלק הידרופובי (שתי חומצות השומן) וחלק הידרופילי (הפוספט והשייר מהפחמן השלישי)‪ .‬זוהי דוגמה‬
‫למולקולה אמפיפטית – מולקולה עם חלק הידרופובי וחלק הידרופילי‪ .‬החלק ההידרופובי של כל חומצת שומן פונה לחלק‬
‫ההידרופובי של חומצת השומן שממול‪ ,‬כך שיש יציבות באמצעות קשרי משיכה ודחיה של מים ושומן ואין קשר קוולנטי‪.‬‬

‫תפקידים‪:‬‬

‫‪ ‬רכיבים מבניים בממברנה – הממברנה מכילה כולסטרול‪ .‬כולסטרול יכול להיות חופשי או אסטרי‪ .‬כולסטרול אסטר –‬
‫כולסטרול שקשור לחומצת שומן‪ .‬בממברנת התא‪ ,‬וגם במעטפת של ליפופרוטאין יש כולסטרול משני הצדדים‪ .‬תפקידו‬
‫של הכולסטרול החופשי לייצב את הממברנה משום שהוא ריגידי – ככל שיש יותר ממנו בממברנה כך היא נוקשה יותר‪.‬‬
‫כלומר‪ ,‬שצריך לשמור על מידה מספקת אך מוגבלת ממנו כדי שהממברנה לא תהיה פלואידית אך גם לא נוקשה מדי‪ .‬יש‬
‫מנגנוני בקרה אדוקים אשר שומרים את כמות הכולסטרול החופשי בממברנה‪.‬‬
‫בליבת הליפופרוטאינים בזרם הדם יש כולסטרול אסטר‪ ,‬אשר מגיע מהמעי ומהכבד‪ ,‬והוא פזור על חלקיקי כולסטרול‬
‫שונים‪ .‬זאת לעומת המעטפת שלהם‪ ,‬שמכילה כאמור כולסטרול חופשי‪.‬‬
‫בהמשך נכיר גם את הספינגוליפידים‪.‬‬
‫‪ ‬אגירת אנרגיה – הטריגליצרידים אוגרים אנרגיה כמאגרים ניידים המשונעים בין מקום למקום באמצעות‬
‫הליפופרוטאינים‪.‬‬
‫‪ ‬הגנה – על עצבים ועצמות‪ ,‬כמרפדים את המבנים מתחת לעור‪.‬‬
‫‪ ‬ויטמינים‪ ,‬הורמונים ו‪ – Second Messengers -‬ויטמינים והורמונים חיוניים לתפקוד התקין‪ ,‬השליחים הם מולקולות‬
‫מובילות‪.‬‬

‫חומצת שומן‬

‫שרשרת פחמנים שבקצה שלה יש קבוצה קרבוקסילית‪ .‬היא מאופיינת על פי מספר הפחמנים שלה לאורך השרשרת‪.‬‬
‫השרשרת יכולה להיות נטולת קשרים כפולים – ארבעת קשרי הפחמנים יהיו "מלאים" ובמקרה זה המולקולה תכונה מולקולה‬
‫רוויה ‪ .Saturated‬לחלופין‪ ,‬השרשרת יכולה להכיל מספר קשרים כפולים‪ ,‬ובמקרה זה המולקולה תקרא בלתי רוויה‬
‫שיבר‬

‫‪ ,Unsaturated‬ויהיו בה קשרי פחמן‪-‬פחמן שהם כפולים‪ .‬קשרים כפולים יוצרים קשיחות ובעקבות זאת ‪ ,Kink‬שהוא עיקום‬
‫בצורת המולקולה‪.‬‬

‫ליפופרוטאינים (הרחבה עליהם בהמשך) נוצרים בכבד או במעי ומועברים לזרם הדם‪ .‬הם עשירים בטריגליצרידים‪.‬‬
‫במעי – השומנים מתפרקים לחומצות שומן חופשיות‪ ,‬נספגים ונארזים מחדש לליפופרוטאינים‪ .‬החלקיקים הללו שנוצרים במעי‬
‫נקראים חילומיקרונים‪.‬‬
‫בכבד – נוצרות חומצות שומן מסוכרים בתהליך ליפוגנזה‪ .‬מדובר בחומצות שומן עודפות בגלל כמות גדולה של סוכרים‪ ,‬ושומן‬
‫זה נארז לחלקיקי ‪.V-LDL‬‬

‫תכונות של חומצות השומן‬

‫‪ ‬לרוב יש מספר זוגי של פחמנים בשרשרת‪ ,‬בין ‪ 14‬ל‪ .24-‬השכיחות ביותר הן בעלות ‪ 16-18‬פחמנים‪ ,‬והבלתי רוויות‬
‫שכיחות לעומת הרוויות‪.‬‬
‫‪ ‬טמפ' התכה – יש הבדל בתכונות הפיזיקליות של חומצות השומן – לבלתי רוויות יש טמפ' התכה נמוכה יותר‪ .‬כך‬
‫למשל‪ ,‬רוב חומצות השומן בשמן הן בלתי רוויות‪ .‬ככל שהשרשאות ארוכות יותר‪ ,‬טמפ' ההתכה גבוהה יותר‪ ,‬ולכן‬
‫נמצא את השומן מסוג זה לרוב כרקמת שומן מוצקה‪.‬‬
‫תערובת עשירה בחומצות שומן בלתי רוויות תמצא לרוב במצב נוזלי כשמן בטמפ' של עד ‪ 4‬מעלות‪ ,‬ואילו לאחר קירור‬
‫היא תהפוך לרקמת שומן מוצקה‪.‬‬
‫‪ ‬מיקום הקשרים הכפולים – השכיח הוא בעמדה מספר ‪ ,9‬אולם הוא יכול להיות גם בעמדות רחוקות יותר כמו בעמדה‬
‫‪ 12‬או ‪ .15‬המרחק בין קשר כפול אחד לשני הוא ‪ 3‬פחמנים‪.‬‬
‫‪ ‬צורת האיזומרים – קונפורמצית ה‪ Cys-‬שכיחה יותר מה‪.Trans-‬‬
‫‪ ‬השוואת בע"ח וצמחים – בתאים אנימליים אין פיצולים של השרשראות הפחמניות לעומת בצמחים‪.‬‬
‫‪ – pH ‬ב‪ pH-‬פיזיולוגי חומצות השומן מיוננות‪.‬‬
‫שיבר‬

‫‪ ‬מעבר בזרם הדם – חומצות שומן חופשיות יכולות להסתובב במחזור הדם‪ ,‬אולם רק כאשר הן נישאות על גבי‬
‫אלבומין‪ .‬רוב חומצות השומן החופשיות לא מסתובבות באופן חופשי בזרם הדם אלא אגורות בליפופרוטאינים‪.‬‬
‫‪ ‬הכולסטרול אסטר נמצא בליבה של חלקיקים עשירים בכולסטרול כמו ‪.LDL-Cholesterol‬‬

‫נומנקלטורה‬

‫בתמונה שלמטה‪ ,‬בחלק העליון ניתן לראות את חומצות השומן הרוויות בעלות ‪ 0‬קשרים כפולים‪ ,‬שהן בעלות סיומת ‪.–noate‬‬
‫לעומת זאת‪ ,‬הסיומת ‪ Decenoate‬מייצגת קשר כפול אחד‪ .‬הסיומת ‪ Decadienoate‬מייצגת שני קשרים כפולים‪ .‬הסיומת‬
‫‪ Decatrienoate‬מייצגת שלושה קשרים כפולים‪ .‬הסיומת ‪ Tetraenoate‬מייצגת ארבעה קשרים כפולים‪ .‬מציינים אם‬
‫המולקולה בציס או טראנס‪.‬‬
‫לדוגמה‪ ,‬חומצה ארכידונית היא בעלת ‪ 20‬פחמנים עם ‪ 4‬קשרים כפולים בפחמן ‪.5,8,11,14‬‬

‫מספור פחמנים‪:‬‬

‫‪ .1‬מספרים ‪ – 3 ,2 ,1‬פחמן מספר ‪ 1‬יהיה הפחמן הקרבוקסילי‪.‬‬

‫‪ .2‬אותיות יווניות ‪ – α,β‬פחמן מספר ‪ 1‬ליד הקבוצה הקרבוקסילית‪ ,‬כלומר מספר ‪ 2‬אם מתחילים בפחמן הקרבוקסילי‬
‫יקבל את הכינוי אלפא‪ .‬הפחמן שלידו יהיה פחמן בטא‪.‬‬
‫‪ .3‬הספירה אומגה ‪ -‬הפחמן האחרון בצד המתילי נקרא פחמן אומגה‪ .‬כך למשל‪ ,‬אומגה ‪ 3‬תהיה מולקולה שבה‬
‫הקשר הכפול הוא בעמדה ‪ 3‬מהקצה המתילי‪ ,‬אומגה‪ .‬אומגה ‪ 6‬תהיה מולקולה שבה הקשר הכפול הוא בעמדה ‪.6‬‬

‫חומצות שומן בלתי רוויות מתחלקות ל‪:‬‬

‫‪ – MUFA‬קשר כפול אחד‪ ,‬סיומת ‪.Enoic‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪ 2 – PUFA‬קשרים כפולים ‪ 3 ,)18:2 ,16:2( Dienoic‬קשרים כפולים ‪ 4 ,)18:3( Trienoic‬קשרים כפולים ‪20( Tetraenoic‬‬ ‫‪-‬‬
‫פחמנים‪ 4:‬קשרים כפולים)‬

‫‪ MUFA‬נחשבות חומצות שומן בריאות יותר מ‪ ,PUFA-‬ומצויות בשמן תירס ושמן חמניות‪.‬‬

‫שומן ציס נחשב בריא יותר משומן טראנס‪ ,‬משום שצורת שומן טראנס דומה יותר לחומצות שומן רוויות שהן ישרות‪ .‬המבנה‬
‫הפיזיקלי של החומצות בממברנה והתכונות שנלוות לו משפיעות על התפקוד‪ .‬ככל שצורכים יותר שומן טראנס‪ ,‬כך הוא מגביר‬
‫את רמת הכולסטרול‪.‬‬

‫חומצות שומן בלתי רוויות יכולות להפוך לרוויות בחימום‪ ,‬כך הופכים שמן למרגרינה‪.‬‬

‫מתייחסים לגודל השרשראות הפחמניות‪:‬‬

‫קצרות ‪ – Short Chain FA‬בעלות מספר פחמנים קטן מ‪.6-‬‬ ‫‪-‬‬

‫בינוניות ‪ – Medium Chain FA‬בעלות ‪ 6‬עד ‪ 12‬פחמנים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫ארוכות ‪ – Long Chain FA‬בעלות ‪ 13‬עד ‪ 21‬פחמנים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫ארוכות מאוד ‪ – Very Long Chain FA‬בעלות יותר מ‪ 22-‬פחמנים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫שיבר‬

‫קיימים אנזימים ספציפיים לכל אורך של שרשרת‪ ,‬המותאמים לביצוע הפעולות הביולוגיות השונות‪ .‬משום כך‪ ,‬לאורכים הללו‬
‫יש חשיבות רבה לתהליכים בגוף‪.‬‬

‫חומצות שומן חיוניות – שהגוף אינו יודע לסתנז‪ Linoleic Acid .‬היא פרקורסור של חומצה אראכידונית – ‪.Archidonic Acid‬‬
‫‪ Linolenic Acid‬היא אומגה ‪ .3‬הן חיוניות משום שאין אנזימים שיודעים להוסיף קשרים כפולים מעבר לפחמן מס' ‪.9‬‬

‫ניצול חומצות השומן לקבלת אנרגיה – ניתן לקבל חומצות שומן מחלבונים‪ ,‬רב‪-‬סוכרים ושומנים‪.‬‬
‫המסלול הקטבולי‪:‬‬

‫שלב ‪ – 1‬פירוק לאבני בניין‪ :‬סוכרים מתפרקים לגלוקוז‪ ,‬חלבונים לחומצות אמינו‪ ,‬טריגליצרידים לחומצות שומן חופשיות‬
‫וגליצרול‪ .‬התהליך נקרא ליפוליזה‪.‬‬

‫שלב ‪ – 2‬אוקסידציה של חומצות השומן‪ ,‬הופכים את חומצת השומן החופשית ל‪. Acetyl Co-‬‬

‫שלב ‪ – 3‬נוצר ‪ NAD‬ו‪ NADH-‬וממנו מתקבלת ‪ 30%‬מהאנרגיה‪ .‬כמו כן‪ ,‬אצטיל קו‪ A-‬נכנס למעגל קרבס וממנו מתקבלת ‪70%‬‬
‫מהאנרגיה‪.‬‬

‫ליפאזות‬
‫שיבר‬

‫ליפוליזה – פירוק הטריגליצרידים לחומצת השומן וגליצרול באמצעות אנזים ליפאזות‪.‬‬

‫‪ ‬ליפאזות מעיים – ‪ – Intestinal Lipases‬רובן ליפאזות המופרשות מהלבלב אל המעי ושם מבצעות את הפירוק‪.‬‬
‫הליפאזה עולה על ליבת החלקיק המכונה כילומיקרון‪ ,‬כדי לנוע בזרם הדם ולהגיע למעי‪.‬‬
‫‪ ‬ליפאזות אחרות – ליפאזות אדיפוציטיות (של רקמות שומן) ‪ Adipocytes lipase‬עוברת על ידי הורמונים ליפוליטים‬
‫כמו גלוקגון‪ ,‬אפינפרין‪ .ACTH ,‬גליקוגן סופח מים‪ ,‬וכך מרקמה באותה מסה מקבלים יותר אנרגיה‪ .‬ליפאזות של רקמות‬
‫שומן מעוכבות על ידי אינסולין ‪( Insulin‬הוא מופרש כאשר רמות הגלוקוז גבוהות ומהוות מקור אנרגתי ולכן אין צורך‬
‫בפירוק שומנים)‪ .‬סוג נוסף של ליפאזה הוא הליפופרוטאין ליפאז (‪.)LPL‬‬
‫‪ – )Xenical( Orlistat ‬תרופה להרזיה המעכבת את הליפאזות של מערכת העיכול ובכך מעכבת את צריכת‬
‫הטריגליצרידים‪.‬‬

‫רה‪-‬אסטריפיקציה – התהליך של קשירה בחזרה של חומצות השומן לגליצרול ליצירת טריגליצריד‪ .‬אקטיבציית הליפאזה‬
‫המפרקת טריגליצרידים מרקמת השומן היא באמצעות רגולציה הורמונלית‪ .‬מצב של רעב‪ ,‬סטרס או פעילות גופנית הוא מצב‬
‫קטבולי שבו הטריגליצרידים מפורקים על ידי ליפאזה של רקמת השומן‪ .‬במצבים אלה יש צורך באנרגיה ממאגרי השומן‪ ,‬ומשום‬
‫כך‪ ,‬הגלוקגון מופרש ומפעיל את פירוק השומנים‪ .‬בניגוד לכך‪ ,‬לאחר האוכל כשצורכים שומנים או סוכרים‪ ,‬מבצעים‬
‫‪ ,Lypogenesis‬בנייה של שומנים‪ .‬את תהליך זה מתווך האינסולין‪ ,‬ולכן רמתו בדם עולה לאחר הארוחה‪.‬‬

‫‪ – Signal Transduction‬קישור של ההורמון לרצפטור שלו על ידי ‪ Cyclic AMP‬שהוא ‪ .Second Messenger‬הוא נקשר‬
‫לאנזים קינאזה ‪ Active Protein Kinase‬ומאקטב אותו‪ .‬קורית פוסופורילציה של האנזים‪ .‬האנזים האקטיבי שהוא ליפאזה‬
‫מפרק את השומנים לחומצות שומן וגליצרול‪ .‬זהו מסלול ‪ Metabolic Switch‬שמבוקר על ידי הורמוני סטרס כמו אפינפרין‪.‬‬

‫אינסולין מבצע את הפעולה ההפוכה‪ ,‬כאשר נקשר לרצפטור הוא מעכב את הפעילות של ה‪ Hormone Sensitive Lipase-‬ולכן‬
‫כאשר רמתו נמוכה‪ ,‬יש בקרה כפולה‪ .‬במצב של סטרס או רעב‪ ,‬ההורמונים כמו אפינפרין מאקטבים את האנזימים לפירוק‬
‫שיבר‬

‫השומן‪ ,‬ומצד שני‪ ,‬רמתו של האינסולין שהוא אנטי‪-‬ליפוליטי נמוכה‪ ,‬ולכן הוא לא מעכב את הפירוק‪ .‬כתוצאה מכך‪ ,‬מתפרק‬
‫הרבה שומן‪.‬‬

‫הפוספורילציה גורמת לאקטיבציה‪ ,‬והדה‪-‬פוספורילציה של הפוספטזות מובילה לדה‪-‬אקטיבציה של האנזים‪.‬‬

‫מקורות לטריגליצרידים‬

‫‪ .1‬ספיגה מהמעי – שומנים המתפרקים במערכת העיכול נספגים מהמעי ונישאים על הכילומיקרונים‪.‬‬
‫‪ .2‬ייצור בכבד – מסוכרים שמקורם ממערכת העיכול‪ .‬הם עולים על ה‪ V-LDL-‬ומופרשים לזרם הדם‪.‬‬

‫ליפופרוטאין ליפאז ‪ LPL‬הוא ליפאז שיושב בקפילרות של הרקמות‪ ,‬וכשמגיע חלקיק עשיר בטריגליצרידים הוא מבצע ליפוליזה‬
‫של הטריגליצרידים שבליבת החלקיק‪ .‬כך חומצות השומן מגיעות לרקמות ובתא הן עוברות בטא‪-‬אוקסידציה ליצירת אנרגיה‪.‬‬
‫אנזים זה נוצר באדיפוציט בתאי הרקמה‪ ,‬ולאחר מכן יוצא החוצה מהתא אל האנדותל של הקפילרות‪.‬‬

‫אוקסידציה של חומצת שומן – ‪FA Activation and Mitochondria Entry‬‬

‫שלב ‪ – 1‬אקטיבציה של ‪ CoA‬ויצירה של חומצת שומן שקשורה אל ‪ CoA‬הנקראת ‪ .Fattic Acyl CoA‬הראקציה הכימית‬
‫שמאפשרת את המעבר היא דרך קרניטין‪ ,‬כאשר ההידרוקסיל של הקרניטין נקשר לחומצת השומן ונוצר ‪ Acyl carnitine‬שיכול‬
‫להיכנס על ידי טראנס לוקאז מהציטופלסמה למיטוכונדריה‪ .‬במיטוכונדריה הוא הופך בחזרה לאציל ‪ CoA‬על ידי ‪ CPT-1‬שעושה‬
‫העברה ומחבר ביניהם‪ .‬חשוב להדגיש שהאנזים יודע להעביר חומצות שומן באורך ‪ Medium/ Long Chain FA‬בלבד‪.‬‬

‫התהליכים הם הפוכים‪ ,‬ולכן אחת הדרכים לבצע בקרה של ייצור חומצות השומן היא על ידי ‪ .Melonyl CoA‬סינתזת חומצות‬
‫השומן נעשית על ידי אצטיל ‪ CoA‬ומלוניל ‪ .CoA‬במצב מטבולי של ביוסינתזה של חומצות שומן רמת המלוניל עולה‪ .‬מלוניל‬
‫‪ CoA‬מעכב את ה‪ ,CPT-1-‬ולכן נוצר מצב שבו נוצר הרבה סובסטרט והוא מעכב את כניסת חומצות השומן למיטוכונדריה‪ .‬הוא‬
‫מעכב את התהליך ההפוך – בטא‪-‬אוקסידציה‪ ,‬שכדי שיתאפשר חומצת השומן צריכה להיכנס למיטוכונדריה‪.‬‬
‫שיבר‬

‫חסר בקריטין‬

‫מצב של חסר קרניטין יכול להיגרם בגלל חסר תזונתי‪ ,‬בעיה בספיגתו במעי או פגם בטרנפסורטר שמכניס את הקרינטין לתא‪.‬‬
‫כתוצאה מכך‪ ,‬חומצות השומן הקצרות הנכנסות בדיפוזיה יכולות להמשיך להיכנס‪ ,‬רק חומצות השומן בגודל ‪Medium/Long‬‬
‫לא מצליחות להיכנס‪ .‬קורה מצב שבו אין אפשרות לנצל את חומצות השומן‪.‬‬

‫הטיפול במצב הוא מתן חומצות שומן קצרות או תזונה עתירת קרינטין‪.‬‬

‫בטא‪-‬אוקסידציה‪:‬‬

‫‪ .1‬דה‪-‬הידרוגנציה ראשונה ‪ – 1st Dehydrogenation‬נוצר קשר כפול בין פחמן אלפא לפחמן בטא על ידי אנזים הנקראים‬
‫‪ Acyl CoA Dehydrogenase‬ונוצרת מולקולה שנקראת ‪ FAD .Tans-Enoyl CoA‬הופך ל‪.FADH-‬‬
‫‪ .2‬הידרציה – נכנסה מולקולת מים והתקבלה מולקולה של ‪.3-L-hydroxyacil CoA‬‬
‫‪ .3‬דה‪-‬הידרוגנציה שנייה ‪ – 2nd Dehydrogenation‬נוצר ‪ ,Beta-keto-Acyl CoA‬פחמן עם קשר כפול לחמצן‪ ,‬קטון בפחמן‬
‫האלפא ובפחמן הבטא‪ NAD .‬הופך ל‪.NADH-‬‬
‫‪ .4‬תיאוליזיס – פירוק של הקשר ‪ SH‬וכניסה של ‪ CoA‬נוסף לפחמן שהיה בטא‪ .‬חלה הוצאה של ‪ Acetyl CoA‬וכניסה של‬
‫פחמן בטא‪ .‬נוצרה חומצת שומן קצרה יותר ב‪ 2-‬פחמנים מהמקורית ו‪.Acetyl CoA-‬‬

‫בכל שלב כזה מתקבלת מולקולה אחת של ‪ ,FADH2‬מכל אחת מקבלים ‪ 2‬מולקולות של ‪ ,ATP‬ומולקולה אחת של ‪,NADH‬‬
‫שמכל אחת מהן מקבלים ‪ 3‬מולקולות של ‪ .ATP‬לכן מתקבלות בסך הכל ‪ 5‬מולקולות ‪.ATP‬‬
‫שיבר‬

‫ישנה מחלה שבה יש חוסר של האנזים ‪ Acyl-CoA-dehydrogenase‬בשכיחות של כ‪ .1:14,000-‬היא מופיעה בערך גיל‬
‫שנתיים‪ ,‬משום שסביב מחלה שקורת בתקופה הגמילה מההנקה התינוק נכנס למצב של צום וחייב להשתמש במאגרי‬
‫האנרגיה‪ .‬מאחר שלתינוק שסובל מחסר זה אין יכולת לבצע את הבטא‪-‬אוקסידציה‪ ,‬גופו משתמש בסוכרים בצורה מוגברת‬
‫והוא עלול להגיע להיפוגליקמיה‪ .‬הטיפול יהיה להפסיק את הצום ולספק פחמימות כדי שהתינוק ישתמש בהן להפקת‬
‫האנרגיה‪.‬‬

‫במצב של מחלה‪ ,‬קרבוקסילציה מתבצעת גם בצד המתילי‪ ,‬ואז הבטא‪-‬אוקסידציה חלה בשני הצדדים‪ .‬במצב פתולוגי‬
‫הקרבוקסילציה לא תקינה‪ ,‬ולכן יופיעו חומצות שנוכל להבחין בהן‪.‬‬

‫האנרגיה המושגת מבטא‪-‬אוקסידציה‬

‫משתמשים ב‪ NAD-‬ו‪ .FAD-‬בשלב הראשון יש קיצור של שני פחמנים כי יוצא ‪ Acetyl CoA‬ומשתחררים ‪ FADH2‬ו‪.NADH-‬‬
‫האוסקידציה נעשית בפירוק של ‪ ,Acetyl CoA‬שבכל אחד מהם יש שני פחמנים‪ .‬בשרשרת של ‪ 16‬פחמנים‪ ,‬מבצעים ‪7‬‬
‫חיתוכים ומתקבלים ‪ 8‬זוגות של ‪.Acetyl CoA‬‬

‫ב‪ 7-‬המעגלים‪ ,‬מקבלים בכל חיתוך ‪ 5‬מולקולות ‪ ,ATP‬כלומר ‪ 35‬מולקולות ‪.ATP‬‬

‫‪ 2 ATP‬מ‪ 3 ATP + FADH-‬מ‪ NADH-‬ו‪ 12 ATP + H-‬מ‪.Acetyl CoA-‬‬

‫בשלב השני של ‪ 8 Acetyl CoA‬מקבלים ‪ 96‬מולקולות ‪ ,ATP‬ולכן מ‪ 96+35 -‬מתקבלות בסך הכל ‪ 131‬מולקולות ‪ .ATP‬השקענו‬
‫מראש אנרגיה בהכנסת חומצת השומן ולכן ‪ 131‬פחות ‪ .2‬בסך הכל מתקבלות‪ 129 :‬מולקולות ‪.ATP‬‬

‫מעגל קרבס‬

‫האוקסולאצטט מתקבל מגלוקוז בלבד‪ ,‬וכניסתו תלויה בגלוקוז ובאנזים פירובט‪-‬קרבוקסילאז‪ .‬יצטבר אצטיל ‪ CoA‬במצב של‬
‫בעיה בהכנסת הסוכר לתוך התא‪ .‬כשחסר אינסולין שיכניס סוכר לתא אין כניסה של אוסקולאצטט‪ ,‬ולכן המעבר המסומן‬
‫באדום הוא חשוב‪.‬‬

‫‪ Succinyl CoA‬מתייחס לחמצון חומצות שומן אי זוגיות – נדבר עליו בהמשך‪.‬‬

‫שיבר‬

‫אוקסידצית חומצות שומן בלתי רוויות‬

‫‪ .1‬כאשר הקשר הכפול בעמדה זוגית (כמו ‪ – )12‬בכל פעם מורידים אצטיל ‪ CoA‬ולבסוף יוצא שהקשר הכפול נמצא‬
‫בעמדה ‪ 4‬לאחר הורדת הפחמנים‪ .‬כשזה קורה‪ ,‬האנזים הראשון אציל‪-‬דה‪-‬הידרוגנאז יוצר קשר כפול בין עמדה אלפא‬
‫לעמדה בטא‪ ,‬ונוצר מצב בלתי נסבל מבחינה אנרגתית – קשר כפול ברווח של שני פחמנים בלבד‪ .‬האנזים רדוקטאז‬
‫מזיז את הקשר בכך שמפרק קשר כפול אחד ומעביר את הקשר הכפול בין פחמן ‪ 3‬ל‪ .4-‬ממצב זה‪ ,‬האנזים איזומראז‬
‫שאינו משנה את מספר המימנים‪ ,‬מעביר את הקשר הכפול לעמדה בטא בין ‪ 2‬ל‪ ,3-‬ומכאן ניתן להמשיך את הבטא‪-‬‬
‫אוקסידציה‪ .‬כלומר‪ ,‬כשהקשר הכפול נמצא בעמדה זוגית יש צורך בשני אנזימים – אחרי הדה‪-‬הידרוגנציה הראשונה‪,‬‬
‫נוצר המצב הבלתי נסבל‪ ,‬מבוצעת רדוקציה‪ ,‬לאחר מכן הקשר הכפול זז מבלי לשנות מאזן מימנים ורק אז נמשכת‬
‫האוקסידציה‪.‬‬
‫‪ .2‬כאשר הקשר הכפול בעמדה אי‪-‬זוגית (כמו ‪ – )9‬כשמורידים זוגות של ‪ Acetyl CoA‬מגיעים למצב שבו הקשר הכפול‬
‫בעמדה ‪ ,3‬ואז נדרש רק האנזים איזומראז‪ ,‬אין צורך ברדוקטז כי לא צריך להעביר אותו ל‪.3-‬‬

‫אם מספר הפחמנים אי זוגי‪ ,‬מגיעים לבסוף למולקולה עם ‪ 3‬פחמנים המכונה פרופוניל ‪ CoA‬צריך לבצע קרבוקסילציה ונוצר‬
‫סוקסיניל ‪.CoA‬‬
‫שיבר‬

‫אוקסידציה של חומצות שומן ארוכות‬

‫שרשרת של מעל ‪ 21‬פחמנים לא תוכל להיכנס למיטוכונדריה משום שאין מנגנון שמאפשר זאת‪ .‬משום כך‪ ,‬בשרשראות כאלה‬
‫התהליך של הבטא‪-‬אוקסידציה יתבצע בפרוקסיזומים (‪ )peroxisome‬בציטופלסמה‪ ,‬שם האנזים יבצע ראקציה שהתוצר שלה‬
‫מי חמצן‪ .‬החשיבות היא במצב שבו יש מחלה גנטית‪ ,‬שבה האנזים שאמור לעשות את הבטא‪-‬אוקזידציה אינו פעיל‬
‫והשרשראות מצטברות בפרוקסיזום‪ .‬אמרנו שכדי לייעל את תהליך הבטא‪-‬אוקסידציה עושים קרבוקסילציה גם בחלק המתילי‬
‫ואז יש קרבוקסיל בשני הקצוות כדי לזרז את הקרבוקסילציה‪ .‬תינוקות החולים במחלה ימותו בשנה הראשונה לחיים בגלל‬
‫הצטברות שרשראות השומן הארוכות‪.‬‬

‫גופי קטון‬

‫מקבלים אנרגיה דרך אוקסידציה של חומצות שומן המפיקה ‪ .Acetyl CoA‬בכבד מקונדנסציה נוצר ‪ Aceto Acetyl CoA‬ונוצרת‬
‫מולקולה של ‪ HMG CoA‬שבה ‪ 6‬פחמנים‪ .‬המולקולה הזו היא אחת מאבני הבניה ביצירת כולסטרול‪ ,‬היא נוצרת בציטופלסמה‪.‬‬
‫סטטינים הם תרופה המעכבת את האנזים שפועל עליה‪ ,‬ולכן מעכב את יצירת הכולסטרול‪ .‬ממולקולת ה‪Aceto Acetyl CoA-‬‬
‫נוצרת (בסופו של התהליך) אצטו‪-‬אצטט שהיא חומצה שהיא גוף קטון‪ .‬גופי הקטון נוצרים במצב של רעב בכבד ומועברים‬
‫לשרירים‪ ,‬לכליות וללב‪ .‬מאצטואצטט אפשר לקבל עוד ‪ ,Acetoacetate‬שהיא גוף הקטון העיקרי שבו משתמשים לאנרגיה‪ ,‬וכן‬
‫לייצר גופי קטון נוספים – בטא‪-‬הידרקוסיבוטראט ואצטון‪ .‬האנזים ‪ CoA Transferase‬מקבל ‪ CoA‬ויוצר ‪ Acetoacetyl CoA‬מ‪-‬‬
‫‪ Succynyl CoA‬ומבצע דחיסה (קונדנסציה) ומקבלים ‪ 2 Acetyl CoA‬המשמש לאנרגיה ‪ .ATP‬כלומר‪ ,‬קיבלנו מקור אנרגיה‬
‫פיזיולוגי שמשמש למצב של רעב‪ .‬במצבים קיצוניים המוח משתמש גם הוא בגופי הקטון‪ ,‬ככל שהרעב נמשך‪.‬‬
‫שיבר‬

‫תהליך היצירה של גופי הקטון – מ‪ Acetoacetyl CoA-‬מתקבל ‪ 3-Hydroxy Methylglutaryl CoA‬וממנו מתקבלים ‪ 3‬גופי‬
‫הקטון‪.‬‬

‫תהליך השימוש בגופי קטון – האנזים שבעזרתו מנצלים את גופי הקטון הוא ה‪ .CoA Transferase-‬הוא לא קיים בכבד אלא‬
‫בכליות‪ ,‬בלב ובמח‪ ,‬ולכן הכבד הוא המקור העיקרי ליצור גופי קטון אבל לא יודע להשתמש בהם‪.‬‬

‫תמצות התהליך‪ :‬מ‪ Acetoacetyl CoA -‬נוצר ‪  3-Hydroxymethylglutaryl‬נוצר ‪  Acetoacetate‬במסלולים שונים הוא‬
‫יוצר‪ 3 hydroxybutyrate, Acetone‬ו‪.Acetyl CoA-‬‬
‫האנזים ‪ CoA Transferase‬מבצע דחיסה על ‪  CoA + Succynyl CoA‬נוצר ‪.Acetoacetyl CoA‬‬

‫מצב של קטואצדוזיס הוא מצב פתולוגי בסוכרת‪ .‬זהו מצב בו אין אינסולין‪ ,‬המדכא את הליפוליזה‪ ,‬ולכן האנזים לא מדוכא ויש‬
‫פירוק תמידי של רקמת השומן בגלל ליפוליזה מוגברת‪ .‬כל חומצות השומן הולכות לכבד והוא מבצע בטא‪-‬אוקסידציה עודפת‬
‫שמביאה ליצירה עודפת של גופי קטון‪ ,‬נוצרת כמות גדולה של חומצה‪ ,‬רמות הסוכר עולות מאוד‪.‬‬

‫למה זה קורה?‬
‫במצב תקין‪ ,‬הסוכר עובר גליקוליזה והופך לאוקסלואצטט והפירובט על ידי דה‪-‬הידרוגנאז יוצר ‪ .Acetyl CoA‬נוצר ציטראט שהוא‬
‫הסיגנל שיוצא מהמיטוכונדריה‪ .‬פירובט נכנס למיטוכונדריה וכאשר מצטבר ‪ Acetyl CoA‬הוא יכול לצאת החוצה לציטוזול‪ ,‬וזה‬
‫שיבר‬

‫מהווה הסיגנל ליצור חומצות שומן‪ .‬הפירובט מתפרק בחזרה לאוקסולאצטט‪ ,‬שהופך למאלאט ואז בחזרה לפירובט ונוצר‬
‫‪ ,NADPH‬ולאצטיל ‪ ,CoA‬ואלה משמשים לסינתזת חומצות שומן‪ .‬כשהסוכר נכנס לתוך התא והתהליך קורה באופן תקין‬
‫בכמויות מספקות‪ ,‬חלה סינתזה של חומצות שומן ונוצר בציטופלסמה הרבה אצטיל ‪ CoA‬לסינתזת חומצות שומן‪.‬‬

‫במצב של חוסר באינסולין‪ ,‬הסוכר לא נכנס לתוך התא‪ ,‬האוקסלואצטט במיטוכונדריה תלוי באספקת הסוכר‪ ,‬ולכן כאשר אין‬
‫סוכר תוך תאי רמת האוקסלואצטט יורדת‪ .‬מצד שני‪ Acetyl CoA ,‬הולך ומצטבר כי יש ליפוליזה של רקמת שומן ובטא‪-‬‬
‫אוקסידציה בכבד‪ .‬האצטיל ‪ CoA‬המוגבר במיטוכונדריה גורם ליצירה של גופי קטון‪.‬‬

‫קטואצידוזיס – אין אינסולין‪ ,‬ולכן סוכר לא נכנס לתאים‪ ,‬אין מספיק אוקסולאצטט ויש הרבה ‪ Acetyl CoA‬במיטוכונדריה‪,‬‬
‫ובעקבות זאת נוצרים גופי קטון‪.‬‬

‫ביוסינתזה של חומצות שומן‬

‫יצירת חומצות שומן מפחמימות – פירובט נכנס למיטוכונדריה ונוצר אצטיל ‪ .CoA‬ציטרט מהווה סיגנל ליצירת חומצות השומן‪.‬‬
‫הייצור קורה בעיקר בכבד ברקמת השומן‪ ,‬אך גם בהנקה‪.‬‬

‫משתתפות בייצור המולקולות אצטיל ‪ CoA‬ומלוניל ‪( CoA‬שבו קבוצה קרבוקסילית נוספת)‪ .‬הפחמן השלישי משומש לצורך‬
‫הריאקציה‪ ,‬אך לא נכנס למולקולת התוצר‪ .‬כל אחד מהם תורם ‪ 2‬פחמנים ומתקבלים ‪ 8‬זוגות אצטיל ‪ .CoA‬נוצרת חומצת שומן‬
‫‪.16:0‬‬

‫השלב המבוקר הוא יצירת המלוניל ‪ CoA‬מאצטיל ‪ CoA‬על ידי האנזים ‪.)Acetyl CoA carboxylase( ACC‬‬

‫האנזים ‪ – Fatty Acid Synthase‬קומפלקס חלבונים של שתי יחידות עם ‪ 7‬אתרים קטליטיים‪ ,‬שבמרכזו יש חלבון הנקרא ‪ACP‬‬
‫‪ – Acyl Carrier Protein‬עם שתי קבוצות ‪ SH‬שכל אחת קושרת אצטיל ‪ CoA‬ומלוניל ‪ CoA‬וסביבן ‪ 6‬אנזימים שעושים שלב‬
‫אחר שלב את סינתזת חומצת השומן‪:‬‬

‫‪ .1‬אצטיל טרנספראז – מעמיס אצטיל ‪ CoA‬על גבי ה‪ .ACP-‬קשירה של פחמנים לציסטאין‪.‬‬

‫‪ .2‬מלוניל טרנספראז – מעמיס מלוניל ‪ CoA‬על גבי ה‪ .ACP -‬מתקבל קישור של ‪ 2‬פחמנים לציסטאין ו‪ 3-‬פחמנים‪.‬‬
‫‪ .3‬סינתאז – מבצע את החיבור בין האצטיל למלוניל‪ .‬מוציא את ה‪ Co2-‬של המלוניל ‪ CoA‬ומכניס במקום שני פחמנים‪.‬‬
‫נוצרת שרשרת עם שתי קבוצות קטון‪.‬‬
‫‪ .4‬רדוקציה – צריך לחזר כי הקשרים רוויים עם מימן‪.‬‬
‫‪ .5‬דה‪-‬הידרציה‬
‫‪ .6‬רדוקציה‬
‫‪ .7‬העברה של קבוצת אצטיל – בשלב הראשון היו רק ‪ 2‬פחמנים ולאחר החיזור השני נוצרו ‪ 4‬פחמנים אז ‪ 2‬פחמנים‬
‫עוברים ויכנס במקומם מלוניל ‪ .CoA‬הטרנפראז של המלוניל יכניס את המלוניל‪.‬‬

‫מתייחסים לשלבים ‪ 4‬עד ‪ 6‬כרדוקציה‪.‬‬

‫מתרחשים ‪ 7‬מעגלים ליצור חומצה פלמיטית ואז שחרור של תיו‪-‬אסטראז‪.‬‬
‫אינסולין מעלה את פעילותם של כל האנזימים הללו המשמשים לסינתזה לש חומצות שומן‪.‬‬
‫שיבר‬

‫בקרה של הביוסינתזה‬

‫‪ Acetyl CoA Carboxylase‬הוא האנזים העיקר‪.‬‬

‫הוא עובר בקרה חיובית על ידי‪:‬‬

‫ציטראט – רמה גבוהה שלו בפלסמה מהווה סיגנל לסינתזה של חומצות שומן‪ .‬הוא נקשר לאנזים ועל ידי שינוי‬ ‫‪-‬‬
‫קונפורמציה מעלה את הפעילות שלו‪.‬‬
‫אינסולין – מעלה את רמת האנזים לכיוון הליפוגנזה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫הוא עובר בקרה שלילית על ידי‪:‬‬

‫‪ – Palmitoyl CoA‬התוצר‪ ,‬לכן כאשר רמתו גבוהה זה מעכב ייצור נוסף שלו‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪ – AMP‬רמה נמוכה שלו תעכב אנזים קטבולי כדי שלא תהיה סינתזה‪ ,‬אלא שיהיה יצור של אנרגיה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫שיבר‬

‫גלוקגון – תמיד הפוך מאינסולין‪ ,‬מעכב את הביוסינתזה ומעודד בטא‪-‬אוקסידציה‬ ‫‪-‬‬

‫אפינפרין – מעכב את הביוסינתזה ומעודד בטא‪-‬אוקסידציה‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫פוספורילציה – במקרה הזה דווקא גורמת לדה‪-‬אקטיבציה של האנזים‪ ,‬לרוב פוספורילציה תגרום לאקטיבציה‪.‬‬ ‫‪-‬‬

‫סטורציה של חומצות שומן‬

‫אם ניקח חומצה לינולאית ‪ Linoleic Acid‬שהיא חומצת שומן חיונית‪ ,‬כמו ‪ 18:2‬עם קשרים כפולים ב‪ ,9:12-‬על ידי דה‪-‬סטורציה‬
‫(הכנסת עוד קשרים כפולים) ואלונגציה (הוספת פחמנים) מקבלים ‪.Archidonic Acid‬‬

‫התהליך קורה על גבי גופים בציטופלסמה הנקראים מיקרוזומים‪ ,‬על יד אנזים תיוקינאזה ‪.Thiokinase‬‬

‫בשלב הראשון יש דה‪-‬סטורציה – הכנסה של קשר כפול‪ .‬זה יכול להתבצע כאמור רק נמוך יותר מפחמן מס' ‪ .9‬האנזימים‬
‫שיודעים לעשות זאת פועלים רק ‪ ,upstream‬ולכן ‪ 3‬פחמנים למעלה מ‪ 9-‬יהיה בעמדה ‪ .6‬מכך נוצרת שרשרת של ‪ 18‬עם‬
‫לושה קשורים כפולים עם ‪.6,9,12‬‬

‫בשלב השני יש הארכה – מוסיפים שני פחמנים בצד הקרבוקסילי על ידי מלוניל ‪ .CoA‬מתקבלים ‪ 20‬פחמנים‪ ,‬כאשר קודם‬
‫הקשר הכפול היה בעמדה ‪ ,6‬כעת הוא יהיה בעמדה ‪ ,8‬ולכן הספירה הופכת ל‪( 8,11,14-‬תמיד סופרים מהצד הקרבוקסילי)‪.‬‬

‫בשלב השלישי יש דה‪-‬סטורציה – הכנסה נוספת של קשר כפול‪ ,‬שתוביל לכך שהקשרים הכפולים יהיו בעמדות ‪.5,8,11,15‬‬
‫שיבר‬

‫ריאקצית הדה‪-‬סטורציה היא לא פשוטה – ישנו מעבר של מימנים לחמצן כפי שמתואר להלן‪:‬‬

‫ההבדלים בין ביוסינתזת חומצות שומן לבטא‪-‬אוקסידציה‪:‬‬

‫‪ .1‬פיזיולוגית – סינתזה היא אחרי ארוחה עשירה בפחמימות‪ ,‬ולעומתה הדגרדציה של היא במצב של רעב‪ ,‬כאשר אין‬
‫אינסולין ובעקבות זאת יש ליפוליזה מוגברת‪ .‬חומצות שומן חופשיות ילכו לכבד ותחול בטא‪-‬אוקסידציה‪.‬‬
‫‪ .2‬מצב הורמונלי – סינתזה קורת במצב של אינסולין גבוה וגלוקגון נמוך ואילו במצב של פירוק יש אינסולין נמוך וגלוקגון‬
‫גבוה‬
‫‪ .3‬מיקום – הסינתזה בעיקר בכבד והפירוק בכבד ובשריר‬
‫‪ .4‬המדור התאי – הסינתזה בציטוזול ואילו הפירוק במיטוכונדריה‪.‬‬
‫‪ .5‬הסינגל – בסינתזה הציטראט שיוצא מהמיטוכונדריה לציטוזול‪ ,‬ובפירוק קרניטין שמכניס מהציטוזול למיטוכונדריה‪.‬‬
‫‪ .6‬הנשאים – בסינתזה בעיקר אציל ובדגרדציה ‪.Coenzyme A‬‬
‫‪ .7‬קו‪-‬אנזימים – בסינתזה בעיקר ‪ NADPH‬בחיזור‪ ,‬ובפירוק ‪ NAD, FAD‬בחמצון‬
‫‪ .8‬התורם‪/‬תוצר עיקרי – בסינתזה מלוניל ‪ CoA‬ובפירוק ‪ Acetyl CoA‬שהוא תוצר הבטא‪-‬אוקסידציה‪.‬‬
‫‪ .9‬המשפעל והמעכב – בסינתזה המשפעל הוא ציטראט והמעכב הוא התוצר שהוא שרשרת ארוכה של ‪,Acyl CoA‬‬
‫בפירוק המעכב והמשפעל הוא ‪Malonyl CoA‬‬
‫שיבר‬

‫מבט‪-‬על על המערכת בגוף‬

‫הפירובט הוא הדרך היחידה לקבל אוקסלואצטט‪ .‬החץ הכפול מייצג שפירובט ולקטט הם תהליכים דו כיווניים‪ .‬מפירובט‬
‫לאצטיל ‪ CoA‬התהליך הוא חד כיווני‪ ,‬כאשר אצטיל ‪ CoA‬יכול לשמש לבטא‪-‬אוקסידציה או סינתזה של חומצות שומן או לחלופין‬
‫ליצירת ‪ 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl CoA‬שממנו יווצר כולסטרול או שיווצרו במיטוכונדריה גופי קטון‪ .‬חשוב להבין שאי‬
‫אפשר להפוך חומצת שומן לגלוקוז‪.‬‬