VAISTŲ METABOLIZMAS

4 paskaita

Prof. Hiliaras Rodovičius

Vaistų chemijos katedra
LSMU FF 410 kamb.
El. p.: Hiliaras.Rodovicius@lsmuni.lt
 Kai kurių vaistinių preparatų
biotransformavimas

Žinant ksenobiotiko struktūrą ir pagrindines

biotransformavimo reakcijas galima
prognozuoti jo metabolizmą organizme
• Daugeliu atveju ksenobiotikai ir šiuolaikiniai
vaistai yra sudėtingos molekulės, kurios
metabolizuojamos vykstant eilei stadijų,
susidaro daug metabolitų
Pvz., metabolizuojantis aminazinui susidaro
daugiau nei 20 įvairių metabolitų
Tokiais atvejais vaisto aktyvumas priklauso
nuo metabolizmo greičio ir įvairių
metabolinių kelių santykio
 Panagrinėsime kai kurių vaistų metabolizmą
 Sulfanilamidų biotransformavimas
Sulfanilamidiniams preparatams priklauso
grupė junginių, kurių bendroji formulė yra:

R - dažniausiai heterociklinis žiedas; 4 padėtyje

esančios aminogrupės vandenilis gali būti pakeistas
įvairiais radikalais
 Šiems preparatams būdingas bakteriostatinis
veikimas
 Jie gali būti metabolizuojami trimis būdais:
konjuguojant N4-aminogrupės
konjuguojant N1-aminogrupės
hidroksilinant, o po to konjuguojant
hetrociklinius žiedus (jei jie yra)
Sulfanilamidų metabolizmo
reakcijos
Pagrindinis sulfanilamidų konjugavimo
būdas yra aromatinio žiedo aminogrupės
acetilinimas, t.y. N4-acetilinimas
Acetilinimo būdu jie inatyvuojami
N-acetilinti sulfanilamidų dariniai yra blogai
tirpūs vandenyje, todėl gali sukelti ligą
kristalūriją ir pakenkti inkstus
Tik maža dalis sulfanilamidų aminogrupių
yra konjuguojamos su gliukurono ar sulfato
rūgštimis
N1-acetilinimas sulfanilamidiniuose prepa-
ratuose sutinkamas retai, t.y. žinomi tik paties
sulfanilamido (streptocido) N1-acetilinti
dariniai
Panagrinėsime ir kai kurių sudėtingesnės
struktūros sulfanilamidų (norsulfazolio,
sulfadimetoksino) biotransformavimą
 Norsulfazolio (sulfatiazolio)
biotransformavimas

Norsulfazolis trumpai veikiantis

sulfanilamidinis preparatas
Jo maksimali koncentracija kraujyje
pasiekiama po 4-6 val.
• Pavartojus per os:
63  preparato dozės pasišalina su šlapimu
nepakitusi
29  – kaip N4-acetilsulfatiazolas
0,8  – kaip sulfatiazol-N4-gliukuronidas
3,8  – kaip sulfatiazol-N1-gliukuronidas
0,5  – kaip sulfatiazol-N4-sulfatas
• Vienkartinė preparato dozė eliminuojama iš
organizmo per 24 val.
 Sulfadimetoksino (Madribon)
biotransformavimas

Sulfadimetoksinas (Madribon) prolonguoto

veikimo sulfanilamidinis preparatas
 Iš virškinamojo trakto rezorbuojamas
greitai, tačiau iš organizmo pašalinamas
lėtai, kadangi vyksta jo reabsorbcija inkstų
kanalėliuose
Pavartojus 2 g dozę, maksimali koncen-
tracija kraujo serume pasiekiama po 4–6
val., o maksimali koncentracija sumažėja
per pusę per 24 val.
 Iš organizmo išsiskiria:
apie 5  nepakitusio vaisto
15  – kaip N4-acetilinti dariniai
likusioji dalis – kaip gliukuronidai
 Butamido biotransformavimas
Medicinoje yra vartojami sulfanilureos
dariniai, kuriems būdingas hipoglikeminis
veikimas
 Šios grupės pavyzdys yra butamidas
(tolbutamidas)
Manoma, kad šis preparatas padidina insulino
hipoglikeminį veikimą, skatindamas jo
sekreciją
Pavartojus preparatą per os, maksimali jo
koncentracija kraujyje pasiekiama po 4-6
val.
Butamido metabolizmas
Žmogaus, žiurkės, triušio
organizmuose

Šuns organizme

Šuns organizme
Šio vaisto, kaip ir daugelio kitų,
metabolizmas įvairių rūšių gyvūnų
organizmuose skiriasi

Taigi, rezultatai, gauti tiriant vaistų

biotransformavimą įvairių eksperimentinių
gyvūnų organizmuose, negali būti
automatiškai taikomi žmogaus organizmui
Žmogaus, žiurkės ir triušio organizmuose:
30  suvartotos butamido dozės oksiduojama,
paverčiant jo metilo (–CH3) grupę alkoholine
(-CH2OH) grupe
60  suvartotos dozės oksiduojama, paverčiant
metilo (–CH3) grupę karboksigrupe (-COOH)
Šuns organizme butamido metabolizmas vyksta
kitaip:
dalis jo dealkilinama, susidarant p-
tolilsulfanilkarbamidui
dalis hidrolizuojama, susidarant p-
tolilsulfamidui
 Hipotiazido metabolizmas

• Hipotiazidas (Dichlotiazidas) yra

benzotiadiazino darinys, turintis 7 padėtyje
laisvą sulfamidinę grupę
Hipotiazidas yra fermento karboanhidrazės
inhibitorius, todėl jam būdingas diurezinis
poveikis
 Inhibavus karboanhidrazę:
sutrinka karbonato rūgšties (H2CO3)
susidarymas
sumažėja reabsorbuojamų protonų (H+)
kiekis, kurie gali būti keičiami Na+ ir HCO3–
jonais
Hipotiazidas labai greitai rezorbuojamas iš
virškinamojo trakto
Suvartojus 750 mg vaisto, diurezinis poveikis
pasireiškia jau po 30 min.
Diurezinis poveikis trunka keletą valandų ir
nepakitęs preparatas pašalinamas iš
organizmo su šlapimu
 Aminazino biotransformavimas
Aminazinas (chlorpromazinum) yra
fenotiazinų grupės neuroleptikas, pasižymintis
sedatyviniu poveikiu
 Naudojamas:
ūmių psichozių, manijų atvejais
esant pykinimui ir vėmimui dėl
chemoterapijos
sunkių vaikų elgesio sutrikimų (hiperak-
tyvumo, impulsyvumo, agresyvumo) gydymui
nesiliaujamo žagsėjimo atvejais
premedikacijai prieš operacijas
Aminazinas naudojamas per os, arba
paranteraliai, greitai patenka į audinius,
gerai pereina kraujo-smegenų užkardą
(barjerą)
Praėjus 30 min. po injekcijos smegenų
audinyje jo randama 30-100 gr/g audinio
 Aminazinas metabolizuojamas hepatocitų
mikrosomose:
dealkilinama dimetilamino grupė
hidroksilinami vienas arba abu benzeno
žiedai
sulfoksidinama heterocikliniame žiede
esanti siera, susidarant sulfoksidams ir
sulfonams
N-oksidinama dimetilaminogrupė
vyksta įvairių metabolitų konjugacijos
reakcijos su gliukurono ir sulfato rūgštimis ir
kt. reakcijos
Šlapime randama:
apie 1  nepakitusio preparato
daugiau nei 20 įvairių metabolitų
Apie 80  metabolitų – tai hidroksilinti
dariniai ir jų konjugatai
Aminazino metabolizmas
 Aspirino biotransformavimas

Aspirinas (acetilsalicilo rūgštis) - skausmą

malšinantis, temperatūrą mažinantis vaistas,
pasižymintis antikoaguliaciniu veikimu
Jis slopina cikooksigenazę, sutrikdo
prostaglandinų, prostaciklino, tromboksanų
sintezę
 Aspirinas labai gerai rezorbuojamas
virškinamajame trakte
Pavartojus per os po 10 min kraujyje randama
50 suvartotos dozės
Praėjus 1,5 val. šlapime randama tik 1,5
nepakitusio preparato
 Aspirinas lengvai hidrolizuojamas į salicilo
rūgštį ir acto rūgštį kepenyse, inkstuose ir kt.
audiniuose
Pavartojus per os, kraujyje aptinkamas tik 2
val. laikotarpyje
Dalis hidrolizės metu gautos salicilo rūgšties
metabolizuojama hepatocitų mikrosomose
hidroksilinant ją iki gentizino rūgšties –
vyksta I fazės biotransformavimo reakcijos
 Tiek pati salicilo rūgštis, tiek ir gentizino
rūgštis konjuguojama su gliukurono (UGP-
GR), sulfato (PAPS) rūgštimis, glicinu –
vyksta II fazės biotransformacijos reakcijos
 Konjuguotieji metabolitai pašalinami iš
organizmo su šlapimu
Aspirino metabolizmas

OH
PAPS
 Fenacetino ir paracetamolio
biotransformavimas
Fenacetinas – analgetinė ir antipiratinė
priemonė
Jis ilgą laiką buvo vartojamas kartu su kitais
preparatais (analginu, kofeinu ir kt.), esant
neuralgijoms, galvos skausmams
Fenacetinas buvo labai populiaraus vaisto nuo
galvos skausmo ,,Citramono“ sudėtinė dalis
Šiuo metu nuo galvos skausmo vartojamas
,,Neocitramonas“, kurio sudėtyje nėra
fenacetino
 Fenacetinas gerai rezorbuojamas iš
virškinamojo trakto, maksimali jo
koncentracija pavartojus per os pasiekiama po
30 –60 min.
Fenacetinas daugiausiai metabolizuojamas
dealkilinimo būdu, paverčiant jį p-
acetaminofenoliu (paracetamoliu), kuris
išskiriamas iš organizmo kaip gliukuronidai
arba sulfatai
Mažesnė jo dalis deacetilinama, susidarant p-
fenitidinui ir hidroksilinama, susidarant 2-
hidroksifenacetinui
• Dalis fenacetino konjuguojama su glutationu
(GSH) ir pašalinama iš organizmo kaip
merkapturo rūgštis
• Didelės fenacetino dozės gali sukelti
methemoglobinemiją ir pakenkti inkstus
• Methemoglobinemiją sukelia ir toksiškumu
pasižymi fenacetino metabolitas p-
fenitidinas
Fenacetino ir paracetamolio
metablizmas

Methemoglobinemija
Paracetamolio struktūra yra panaši į
fenacetino
Jis yra pagrindinis fenacetino metabolitas
Paracetamoliui būdingas beveik toks pats
analgetinis ir antipiretinis poveikis kaip ir
fenacetinui, be to jis pasižymi silpnu
priešuždegiminiu veikimu
Paracetamolis yra mažiau toksiškas nei
fenacetinas, tačiau jį vartojant ilgai, ar
didelėmis dozėmis, gali veikti nefrotoksiškai
ir hepatotoksiškai
Alkoholis sustiprina paracetamolio
hepatotoksinį poveikį
Iš karto išgerta 15 g paracetamolio dozė yra
mirtina
 Izoniazido biotransformavimas
Izoniazidas – vaistas naudojamas
tuberkuliozės gydymui
Pavartojus per os labai greitai ir beveik pilnai
rezorbuojamas, maksimali koncentracija
kraujyje pasiekiama per 1–3 val., o jo
pėdsakai aptinkami kraujyje praėjus 24 val.
po vaisto pavartojimo
Eliminavimo iš organizmo maksimumas
stebimas po 2-4 val., 50  dozės išsiskiria per
6 val., 86  pirmos paros bėgyje
Žmogaus organizme izoniazidas daugiausiai
metabolizuojamas acetilinimo būdu,
susidarant acetilizoniazidui
Kaip acetilizoniazidas su šlapimu išsiskiria 5-
76  suvartotos izoniazido dozės
4-32  preparato dozės išsiskiria nepakitusi
Dalis preparato yra hidrolizuojama iki
izonikotino rūgšties, kuri konjuguojama su
glicinu, susidarant izonikotinuro rūgščiai
Be to aptinkami izoniazido metabolitų
reakcijų su -ketonorūgštimis – piruvatu
(PVR) ir -ketogliutaratu produktai
Izoniazido metabolizmas
N
 Barbitūratų biotransformavimas
Barbitūratai yra barbitūro rūgšties dariniai
Tai raminantys, migdantys preparatai
 Jie daugiausiai metabolizuojami:
oksiduojant 5-padėtyje esančius pakaitalus
(pagrindinis būdas)
dealkilinant N1 ir N3 alkilo grupes (jei jos yra)
skaidant barbitūro žiedą
 Tiobarbitūratai yra paverčiami barbitūratais
juos S-oksidinant
 Heksobarbitalio (Heksenalio)
biotransformavimas

Heksobarbitalis  tai preparatas naudojamas

intraveninei narkozei
Vaisto pusinės eliminacijos periodas 9 val.
 Preparatas metabolizuojamas:
hidroksilinant cikloheksenilo grupę
N-demetilinant ir suardant barbitūrato žiedą
 Heksobarbitalio
metabolizmas

H
Tiopentalio metabolizmas
Farmakologiškai aktyvių ir toksinių
metabolitų susidarymas
biotransformacijos reakcijų metu

Ksenobiotikų biotransformavimas gali būti

klasifikuojamas ne tiktai pagal
biotransformacijos reakcijų biocheminius
mechanizmus, bet ir pagal metabolitų
farmakologinį aktyvumą
• Daugelis ksenobiotikų, jų tarpe ir vaistų
biotransformavimo metu virsta labiau
poliniais metabolitais, kurie yra
farmakologiškai neaktyvūs ir pašalinami iš
organizmo greičiau, negu nemetabolizuoti
vaistai
• Kai kurių vaistų ir kitų ksenobiotikų
metabolitai gali būti farmakologiškai
aktyvūs arba toksiški
Biotransformacijos reakcijų įtaka metabolitų
farmakologiniam aktyvumui
Ksenobiotikas Kitimai, reakcija Metabolitas
Aktyvus vaistas virsta neaktyviu metabolitu
Amfetaminas deamininimas Fenilacetonas
Fenobarbitalis hidroksilinimas Hidroksifenobarbitalis
Aktyvus vaistas virsta aktyviu metabolitu
Kodeinas demetilinimas Morfinas
Prokainamidas acetilinimas N-acetilprokainamidas
Fenilbutazonas hidroksilinimas Oksifenbutazonas
Nektyvus vaistas virsta aktyviu metabolitu
Hetacilinas hidrolizė Ampicilinas
Sulfasalazinas azoredukcija Sulfapiridinas +
5-aminosalicilatas
Aktyvus vaistas/ksenobiotikas virsta toksiniu metabolitu
Paracetamolis oksidacija N-acetil-p-benzochinoniminas
(hepatotoksinis veikimas)
Benzpirenas Benzpiren-7,8-dihidrodiol-9,10-epoksidas
oksidacija
(kancerogenas)
 Neaktyvaus vaisto virtimas
aktyviu metabolitu

Kai kada vaistai specialiai gaminami

farmakologiškai neaktyvių provaistų formoje,
kad organizme biotransformacijos metu
virstų farmakologiškai aktyviais
metabolitais
Pateikiame provaistų pavyzdžių
 Provaistas L-dopa
Antiparkinsoninis vaistas L-dopa (levodopa)
pereina kraujo-smegenų užtvarą (barjerą) ir
smegenyse dekarboksilinamas susidarant
neuromediatoriui L-dopaminui
L-dopaminas negali lengvai pereiti kraujo-
smegenų barjero ir patekti į smegenis, todėl
pats jis kaip antiparkinsoninis vaistas nėra
naudojamas
L-dopa virtimas L-dopaminu

L-dopaminas
 Provaistai salazopretaratai
Provaistų pavyzdžiu gali būti ir
salazopreparatai
Veikiant fermentui azoreduktazei, žarnyne
vyksta redukcinis skilimas ir susidaro
antibakeriniu veikimu pasižymintis
sulfanilamidinis preparatas ir
priešuždegiminiu veikimu pasižyminti 5-
aminosalicilo rūgštis
Dėl šių dviejų vieno vaisto metabolitų
poveikio jis naudojamas nespecifiniam
opiniam kolitui gydyti
Salazoreparatų metabolizmas
 Fluorfenazino dekanoato
metabolizmas
Fluorfenazino dekanoatas tai neuroleptiniu
veikimu pasižymintis vaistas naudojamas
šizofrenijai gydyti
Fluorfenazino dekanoatas yra fluorfenazino
ir dekano rūgšties esteris
Tai depo preparatas, kurio aliejinis tirpalas
injekuojamas į raumenis
 Iš injekuotos vietos fluorfenazino
dekanoatas lėtai rezorbuojamas, o po to
hidrolizuojamas, susidarant fluorfenazinui ir
dekano rūgščiai
Jį užtenka suleisti vieną – du kartus per
savaitę, tuo tarpu, kai grynas fluorfenazinas
injekuojamas, ar vartojamas per os keletą
kartų per dieną
Fluorfenazino dekanoato skilimas

Esterazė
F
C F
F

CH2 –CH2-OH
Aktyvaus vaisto virtimas aktyviu
metabolitu
Kai kuriu preparatų biotransformacijos metu
gaunami metabolitai, kurie pasižymi tokiu
pačiu farmakologiniu veikimu, kaip ir pats
vaistas
Šių metabolitų poveikio stiprumas paprastai
būna panašus, o kartais net stipresnis
Farmakologiškai aktyvių metabolitų
pavyzdžiais gali būti:
salicilo rūgštis, susidaranti metabolizuojantis
aspirinui
normorfinas – metabolizuojantis morfinui
paracetamolis – metabolizuojantis fenace-
tinui
N-acetilnovokainamidas – metabolizuojantis
novokainamidui
N-demetildiazepamas – metabolizuojantis
diazepamui
3-metilksantinas – metabolizuojantis
teofilinui
3-hidroksichinidinas – metabolizuojantis
chinidinui ir kt.
Kartais vaistų biotransformacijos tyrimai,
aktyvių metabolitų struktūros nustatymo
rezultatai panaudojami naujų vaistinių
preparatų sintezei
Sintetinami vaistai dažnai yra tokios pat
struktūros kaip jiems panašių vaistų aktyvūs
metabolitai
Pvz., diazepamo (sedukseno) N-demetilintas
ir 3-hidroksilintas metabolitas yra kitas
vaistas tazepamas (oksazepamas)
Diazepamo virtimas tazepamu
 Aktyvaus vaisto/ksenobiotiko
virtimas toksiniu metabolitu
Toksiniai metabolitai susidaro tais pačiais
keliais kaip ir farmakologiškai aktyvūs bei
farmakologiškai neaktyvūs metabolitai
Kai kada vaisto pašalinį arba toksinį veikimą
apsprendžia susidarę toksiniai metabolitai
Pavyzdžiui deacilinant fenacetiną, susidaro p-
fenitidinas, kuris yra medžiagų, sukeliančių
methemoglobinemiją pirmtakas
Fenacetino virtimas p-fenitidinu

Methemoglobinemija
Įprastų vaisto metabolizmo kelių
pasikeitimas taip pat gali būti jo toksiškumo
priežastimi
Pvz., vartojant paracetamolį terapinėmis
dozėmis, normaliai vyksta jo
biotransformacija, daugiausiai konjuguojant
jį yra su sulfato ir/arba gliukurono rūgštimis
Tik nedidelė jo dalis yra konjuguojama su
glutationu susidarant merkapturo rūgščiai
(N-acetilcisteinui)
Apsinuodijus paracetamoliu sulfato rūgšties
ir gliukurono rūgšties atsargos išsenka ir
konjugacijos galimybė su jomis labai
sumažėja
Tada padidėja konjugacija su glutationu ir
padaugėja paracetamolio konjugatų su
cisteinu ir N-acetilcisteinu
Kai išsenka ir glutationo atsargos, aktyvūs
metabolitai nekonjuguojami ir negrįžtamai
jungiasi su ląstelių mokromolekulėmis –
DNR, RNR, baltymais ir sukelia kepenų
nekrozę
Nekrozės laipsnis priklauso nuo
paracetamolio dozės dydžio
Buvo manoma, kad audinius pažeidžia
susidarantys metabolizmo metu epoksidai,
tačiau jų išskirti nepavyko
Dabar manoma, kad audinius pažeidžia
susidarantis paracetamolio oksidacijos metu
toksinis metabolitas N-acetil-p-
benzochinoniminas
 Paracetamolio virtimas
N-acetil-p-benzochinoniminu

Hepatotoksinis
poveikis

N-acetil-p-benzo-
chinoniminas