VAISTŲ METABOLIZMAS

6 paskaita

Prof. Hiliaras Rodovičius

Vaistų chemijos katedra
LSMU FF 410 kamb.
El. p.: Hiliaras.Rodovicius@lsmuni.lt
 Lyties įtaka ksenobiotikų
metabolizmui
• Kai kurių ksenobiotikų metabolizmas skirtingos
lyties individuose skiriasi
• Tirti šiuos skirtumus gana sunku, nes būtina
atsižvelgti į daugybę veiksnių
• Vyrai dažniau negu moterys rūko ir vartoja
alkoholinius gėrimus, o tabako dūmų
komponentai ir alkoholis veikia kai kurių
ksenobiotikų biotransformaciją
Daugelis moterų vartoja kontraceptikus, kurie
taip pat turi įtakos kai kurių ksenobiotikų
biortansformacijai
• Be to nustatyta kad kai kurių ksenobiotikų
eliminacija priklauso nuo menstruacinio ciklo
fazių
Vyrų masė kaip taisyklė yra didesnė, negu
moterų ir panaudojus tas pačias vaistų dozes
moterų organizme dažnai stebima šiek tiek
didesnė jų koncentracija, negu vyrų
 Tai nustatyta naudojant antibiotikus ampiciliną,
doksicikliną, rifampiciną ir kt. preparatus
• Moterų organizme dažnai riebalinio audinio
dalis yra didesnė negu vyrų
Todėl kai kurie lipofiliniai ksenobiotikai
ištirpsta riebaliniame audinyje ir jų
pasiskirstymo tūris yra didesnis, negu vyrų
• Pavyzdžiui sušvirkštus vienodus kiekius
cefalosporinų grupės antibiotiko cefradino į
raumenis maksimali koncentracija moterų
kraujyje buvo mažesnė negu vyrų, o
ekskrecija iš moterų organizmo letesnė negu
vyrų
• Tiriant cefalosporinų grupės antibiotiko
cefuroksimo kinetiką, sušvirkštus vienodus jo
kiekius vienodos masės vyrams ir moterims į
raumenis nustatyta, kad moterų kraujyje
maksimali preparato koncentracija buvo 7-11
g/ml mažesnė negu vyrų
• Be to nustatyta, kad maksimali preparato
koncentracija moterų organizme pasiekiama
vėliau negu vyrų
• Chlordiazepoksido (Elenium) pusinės
eliminacijos periodas nevartojančių
kontraceptikų moterų organizme yra beveik
2 kartus didesnis, o vartojančių – 3 kartus
didesnis negu vyrų
• Gentamicino eliminacija iš moterų
organizmo vyksta greičiau negu vyrų
• Doksiciklino koncentracija kraujo serume ir
audiniuose (raumenyse, odoje, poodiniame
riebaliniame audinyje, kauluose,
sausgyslėse), panaudojus vienodas preparato
dozes, vyrų organizme yra šiek tiek mažesnė
negu moterų
• Kai kurių preparatų susirišimas su kraujo
plazmos baltymais vyrų ir moterų
organizmuose taip pat skiriasi, o tai turi
reikšmės jų biotransformacijai ir ekskrecijai iš
organizmo
• Pavyzdžiui diazepamo susirišimas su
baltymais moterų organizmuose yra
mažesnis negu vyrų
Tai paaiškinama tuo, kad moterų organizme
yra mažesnis rūgščiojo 1-glikoproteino ir
albumino kiekis kraujyje
 Maisto medžiagų įtaka
ksenobiotikų metabolizmui

• Maisto veiksniai gali būti suskirstyti į 2

dideles grupes:
maistines makromedžiagas
maistines mikromedžiagas
• Maistinės makromedžiagos (baltymai,
angliavandeniai ir riebalai) sudaro pagrindinę
maisto dalį
• Maistinės mikromedžiagos (vitaminai ir
mineralai) yra būtini mažais kiekiais
• Maisto veiksniams gali būti priskirti ir maisto
papildai, alkoholis, prieskoniai, maisto
dažai, tabako dūmų komponentai,
antioksidantai ir kt.
 Maistinės makromedžiagos
Baltymai
 Normalus baltymų kiekis gyvūnų maiste yra
apie 20
 Jis būtinas pakankamam ksenobiotikus
metabolizuojančių fermentų kiekiui sintetinti
 Sumažėjęs ksenobiotikų metabolizmas yra
dalinai susijęs su sumažėjusia bendra
mikrosominių baltymų biosinteze ir dalinai
su poveikiu į tam tikrus fermentus
• Tiriant mišrių funkcijų oksidazių komponentų
aktyvumą, nustatyta, kad trūkstant baltymų
sumažėja citochromo P450 aktyvumas, o
citochromo P450 reduktazės aktyvumas lieka
nepakitęs
Trūkstant baltymų sulėtėja I fazės reakcijos
Tai rodo, pvz., sumažėjęs aflatoksinų (tam
tikros Aspergillus rūšies gaminami
mikotoksinai, susidarantys esant aukštai
temperatūrai ir dideliam drėgnumui)
hepatotoksinis poveikis
• Aflatoksinų toksiškumas priklauso nuo I
fazės reakcijos, kurios metu susidaro
epoksidai
• Mažas baltymų kiekis maiste (I fazės reakcijų
inhibitorius) sumažina epoksidų susidarymą
ir aflatoksino toksiškumą
• Apribojus baltymų kiekį maiste, sulėtėja ir
amidopirino bei teofilino metabolizmas
Baltymų trūkumas maiste gali įvairiai veikti
II fazės reakcijas
• Pvz.:
paracetamolio konjugacija su gliukurono
rūgštimi, esant baltymų trūkumui, sumažėja

4-nitrofenolio konjugacija su gliukurono

rūgštimi, esant baltymų trūkumui, padidėja
Riebalai
 Lipidai dalyvauja ksenobiotikų metabolizme
kaip membranų sudėtinės dalys

 Manoma, kad jie būtini specifinei sąveikai, o

tam tikros lipidų sudėtinės dalys gali veikti
kaip vaistų metabolizmo inhibitoriai
• Riebalų trūkumas maiste veikia
ksenobiotikų metabolizmą
• Jeigu maiste trūksta nepakeičiamųjų riebalų
rūgščių, ypač linoleno rūgšties, sumažėja
etilmorfino ir heksenalio metabolizmas
kepenyse ir, pridėjus tam tikrą kiekį
kukurūzų aliejaus, kuriame yra linoleno
rūgšties, šis poveikis išnyksta
• Linoleno ir arachidono rūgštys yra labai
svarbios vaistų metabolizmui
• Gydant kukurūzų aliejumi arba
polinesočiosiomis riebalų rūgštimis,
padidėja šių riebalų rūgščių kiekis
mikrosomose ir gebėjimas metabolizuoti
vaistus, o pridėjus sočiųjų riebalų rūgščių
(pavyzdžiui, stearino rūgšties), tokio poveikio
nestebima
• Poveikiai gali būti skirtingi skirtinguose
audiniuose – pavyzdžiui, maistas, kuriame
daug riebalų gali sumažinti
arilangliavandenilių hidroksilazės aktyvumą
plaučiuose, padidinti aktyvumą inkstuose ir
neturėti poveikio kepenyse
• Tikį poveikį bandoma paaiškinti įvairiai:
Manoma, kad nepakeičiamosios riebalų
rūgštys yra reikalingos substrato sąveikai su
citochromo P450 aktyviuoju centru
nepakeičiamosios riebalų rūgštys šiuo atveju
yra fosfolipidų sudėtyje
Be to, manoma, kad nepakeičiamos riebalų
rūgštys skatina citochromo P450 kiekio
padidėjimą, nes nustatyta, kad, kai kuriais
atvejais, jų trūkumas sukelia citochromo
P450 kiekio sumažėjimą
Angliavandeniai
 Angliavandenių poveikis į ksenobiotikų
metabolizmą gali būti įvairus:
Pavyzdžiui, didelė gliukozės koncentracija
kraujyje gali slopinti barbitūratų
metabolizmą ir padidinti šio vaisto poveikį
Gliukozės perteklius gali sumažinti
citochromo P450 kiekį kepenyse ir sumažinti
bifenil-4-hidroksilazės aktyvumą
Manoma, kad angliavandenių kiekio
pokyčiais sukelti poveikiai yra daugiau susiję
su metabolizmo pokyčių poveikiu į hormonų
balansą, o ne su tiesioginiu poveikiu į kepenis
Nors buvo pateikti baltymų, riebalų ir
angliavandenių poveikį į ksenobiotikų
metabolizmą iliustruojantys pavyzdžiai, tačiau
iš tikrųjų sunku nustatyti tam tikrų maistinių
makromedžiagų įtaką ksenobiotikų
metabolizmui, nes vienų medžiagų
metabolizmas veikia kitų medžiagų
metabolizmą
• Tiriant ksenobiotikų metabolizmą
badaujančių žiurkių organizmuose nustatyta,
kad badavimas gali indukuoti kai kurių
baltymų sintezę mikrosomose tuo pat metu,
kai bendroji baltymų sintezė kepenyse
sumažėja
• Badavimo poveikis į žiurkių patinėlių
organizmą gali būti tiesiogiai susijęs su
citochromo P450 izofermento CYP2C11
aktyvumo sumažėjimu (todėl sumažėja
amidopirino metabolizmas) ir CYP2E1
aktyvumo padidėjimu (todėl pagreitėja
anilino metabolizmas)
• Manoma, kad CYP2E1 aktyvumo
padidėjimas yra susijęs su riebalinio audinio
irimu, laisvų riebalų rūgščių susidarymu,
kurių dalis virsta acetoninėmis medžiagomis
(ketoniniais kūnais), o pastarosios indukuoja
šį izofermentą
• Maitinant žiurkes per daug kaloringu maistu
(geras žmogaus nutukimo modelis) padidėja
CYP2E1 aktyvumas dėl padidėjusio laisvų
riebalų rūgščių kiekio kraujyje
• Taigi, maistinės makromedžiagos gali turėti
žymų poveikį ksenobiotikų metabolizmui
tiek kepenyse tiek ir kituose audiniuose
 Maistinės mikromedžiagos
Vitaminai
 Vitaminai yra nepakeičiama maisto sudėtinė
dalis, kurie yra būtini baltymų, lipidų ir
nukleorūgščių sintezei
 Baltymai ir lipidai yra ksenobiotikus
metabolizuojančių fermentinių sistemų
sudėtinė dalis, todėl jų kiekio pokyčiai,
dažniausiai trūkumas, sukelia ksenobiotikų
metabolizmo pokyčius
 Nustatyta, kad ksenobiotikų metabolizme
daugiausiai dalyvauja vitaminai A, B1, B2, C,
E, K
Vitaminas A
 Vitamino A trūkumas sulėtina kai kurių
ksenobiotikų metabolizmą
 Pavyzdžiui, nustatyta, kad maitinant žiurkes
maistu, kuriame nėra vitamino A, sumažėja
anilino 4-hidroksilazės ir aminopirino N-
demetilazės aktyvumas
Tai susiję ir su sumažėjusiu citochromo P450
kiekiu
 Kai kurių medžiagų metabolizmui, pavyzdžiui
piridino N-oksidinimui, vitamino A
trūkumas neturi įtakos
Vitaminas B1 (tiaminas)
 Vitamino B1 trūkumas sukelia:
anilino metabolizmo padidėjimą
heksenalio metabolizmo sumažėjimą
 Vitamino B1 perteklius
inhibuoja anilino metabolizmą
inhibuoja etilmorfino metabolizmą
 Vitamino B1 poveikis yra susijęs su
mikrosomų citochromų (P450 ir b5) ir
NADPH-citochromo P450 reduktazės
aktyvumo pokyčiais
 Vitamino B1 padidina CYP2E1 ir sumažina
CYP2C11 citochromo P450 izofermentų
kiekį
Vitaminas B2 (riboflavinas)
 Riboflavinas yra flavoprotein-NADPH-
citochromo P450 reduktazės komponentas,
todėl, trūkstant šio vitamino
sumažėja NADPH-citochromo P450
reduktazės kiekis
sumažėja mišrių funkcijų oksidazės sistemos
gebėjimas metabolizuoti ksenobiotikus
Poveikiui į ksenobiotikų metabolizmą turi
reikšmės vitamino B2 trūkumo dydis ir
trukmė
Trūkstant vitamino B2 maiste, tuojau pat
stebimas žymus NADPH-citochromo P450
reduktazės aktyvumo sumažėjimas ir
citochromo P450 aktyvumo padidėjimas
Todėl padidėja anilino 4-hidroksilazės ir
aminopirino N-demetilazės aktyvumas
Tęsiant tyrimą ilgesnį laiką visų citochromo
P450 izofermentų aktyvumas smarkiai
sumažėja
Vitaminas C
 Tik žmogui, beždžionėms ir jūros kiaulytėms
reikalingas vitaminas C kaip būtinas maisto
komponentas, todėl tik šie gyvūnai tinka tirti
vitamino C poveikį ksenobiotikų
metabolizmui
 Nustatyta, kad trūkstant vitamino C, jūros
kiaulytės yra jautresnės fenobarbitaliui ir
novokainui
 Šis padidėjęs jautrumas atsiranda todėl, kad
žymiai sumažėja gebėjimas metabolizuoti
ksenobiotikus
 Šio gebėjimo sumažėjimo priežastys nėra
visiškai ištirtos, tačiau nustatyta, kad esant
vitamino C trūkumui, sumažėja citochromo
P450 aktyvumas
 Esant vitamino C trūkumui, sumažėja
CYP1A2 ir CYP2E1 aktyvumas, todėl
sumažėja anilino 4-hidroksilazės aktyvumas
 Esant vitamino C trūkumui, CYP2B1 ir
CYP3A1 izofermentų aktyvumas nepakinta,
todėl nepakinta ir testosterono 6-
hidroksilazės aktyvumas
 Vitaminas C reikalingas hemo sintezei, todėl
jo trūkstant:
sumažėja hemo sintezė
sumažėja citochromo P450 sintezė
 Manoma, kad vitaminas C reikalingas
palaikyti endoplazminio tinklo membranų
struktūros vientisumą
Vitaminas E
 Vitamino E trūkumas sumažina gebėjimą
metabolizuoti ksenobiotikus
 Vitamino E reikia:
hemo biosintezėje dalyvaujančio fermento -
aminolevulinorūgšties dehidratazės veiklai
mikrosomų citochromo P450 aktyvumui
palaikyti
 Be to, manoma, kad vitaminas E yra seleno
turinčių baltymų, kurie dalyvauja kai kurių
ksenobiotikų metabolizme, oksidacijos
inhibitorius
 Šią prielaidą patvirtina faktas, kad, sukėlus
fenobarbitaliu ksenobiotikų metabolizmo
indukciją, smarkiai padidėja seleno
įjungimas į sintetinamus baltymus
 Jeigu trūksta vitamino E, šis poveikis yra
inhibuojamas
Vitaminas K
 Esant vitamino K trūkumui, sumažėja
daugelio fermentų, dalyvaujančių
ksenobiotikų metabolizme, aktyvumas:
oksidacijos ir redukcijos reakcijos
mikrosomose
konjugacija su glutationu ir hidrolizės
reakcijos citozolyje
Taigi, vitaminai yra būtini normaliam
ksenobiotikų metabolizmui užtikrinti
 Mineralai
Mineralai yra elementai, kurie turi būti
gaunami su maistu, kad užtikrinti gerą sveikatą
ir normalias fiziologines funkcijas
 Nustatyta, kad į ksenobiotikų metabolizmą
veikia šie mineralai:
• geležis • varis
• kalcis • selenas
• magnis • jodas
• cinkas
Mineralinių medžiagų trūkumo poveikis
ksenobiotikų metabolizmui kepenyse
Procesas arba fermentas
Mineralinių medžiagų trūkumo poveikis
ksenobiotikų metabolizmui kepenyse
(tęsinys)
Geležis
 Kaip taisyklė, trūkstant daugelio mineralų,
ksenobiotikų metabolizmas sumažėja
 Išimtis yra geležis (lentelė)
 Trūkstant šio elemento, padidėja gebėjimas
metabolizuoti ksenobiotikus
 Geležies perteklius maiste gali slopinti
ksenobiotikų metabolizmą
 Geležis yra būtinas hemo komponentas, o šis
yra citochromo P450 sudėtinė dalis
 Todėl geležis yra būtina citochromo P450
sintezei
• Geležies kiekis kepenyse yra atvirkščiai
proporcingas NADP-priklausomai lipidų
peroksidacijai
• Kadangi padidėjusi lipidų peroksidacija yra
susijusi su sumažėjusiu ksenobiotikų
metabolizmu, tai leidžia suprasti tokį geležies
poveikį
• Geležies trūkumas sulėtina lipidų
peroksidaciją, todėl leidžia daugiau veikti
ksenobiotikus metabolizuojantiems
fermentams
• Aktyvi geležies forma yra feritinas
• Pridėjus feritino į mikrosomų suspensiją, jis
inhibuoja amidopirino ir anilino
metabolizmą
• Trūkstant geležies maiste, žymiai sumažėja
vaistų metabolizmas žarnyne
• Šis efektas yra susijęs su citochromo P450
kiekio sumažėjimu šiame audinyje
Kalcis ir magnis
 Trūkstant kalcio ir/ar magnio, sumažėja
vaistų metabolizmas, ypač I fazės reakcijų,
susijusių su citochromu P450:
anilino 4-hidroksilinimas
aminopirino N-demetilinimas ir kt.
 Trūkstant magnio sumažėja konjugacija su
glutamo rūgštimi
 Kalcio trūkumo poveikis pasireiškia po
ilgesnio laiko negu magnio (atitinkamai 40 ir
10 dienų)
• Magnio trūkumas, dažnai aptinkamas kartu
su kalcio trūkumu, sukelia specifinį poveikį ir
nėra susijęs su sumažėjusiu maisto gavimu
arba badavimu
• Sumažėjus Mg2+ kiekiui, sumažėja NADPH-
citochromo P450 reduktazės aktyvumas ir
gebėjimas metabolizuoti ksenobiotikus
Trūkstant magnio, sumažėja skydliaukės
hormonų kiekis ir sulėtėja ksenobiotikų
metabolizmas
Esant magnio trūkumui, žymiai sumažėja
lizofosfatidilcholino, sumažėja, bet mažiau,
fosfatidilcholino kiekis mikrosomose
Šie pokyčiai yra susiję su sumažėjusiu
gebėjimu metabolizuoti ksenobiotikus
Taigi, magnis veikia į ksenobiotikų
metabolizmą per skydliaukės hormonus,
kurie veikia į fosfolipidų metabolizmą
Varis
 Vario trūkumo poveikis į ksenobiotikų
metabolizmą yra įvairus ir nėra aiškūs šio
poveikio mechanizmai
• Šio metalo veikimo mechanizmai gali būti
susiję su NADPH-citochromo P450
reduktazės aktyvumo ar substrato
prisijungimo prie citochromo P450 pokyčiais,
bet jie nepaaiškina visų stebimų poveikių
• Pavyzdžiui, trūkstant vario, padidėja
pesticido parationo toksiškumas
• Parationas normaliai yra metabolizuojamas į
toksišką paraoksoną, arba santykinai
netoksišką 4-nitrofenolį
• Trūkstant vario, parationo toksiškumas
padidėja, nes sumažėja netoksinio 4-
nitrofenolio susidarymas ir padidėja toksinio
paraoksono kiekis
• Svarbu atkreipti dėmesį į tai, kad esant vario
pertekliui, stebimas toks pats poveikis, kaip
ir esant vario trūkumui, t. y., tam tikrais
atvejais sumažėja gebėjimas metabolizuoti
ksenobiotikus
• Taigi, tam, kad ksenobiotikų metabolizmas
vyktų normaliu greičiu, būtinas tam tikras
optimalus vario kiekis
Cinkas
 Esant cinko trūkumui, kai kurių medžiagų
metabolizmas sulėtėja, (pvz., benzpireno
hidroksilinimas ir aminopirino N-
demetilinimas), o kitų išlieka toks pats (pvz.,
anilino hidroksilinimas)
 Šis poveikis yra susijęs su sumažėjusiu
citochromo P450 aktyvumu bei žymiu II fazės
reakcijas katalizuojančių fermentų glutation-
S-transferazės ir UDP-glukurononil-
transferazės aktyvumo sumažėjimu
Selenas
• Selenas yra būtinasis mikroelementas,
antiooksidacinio fermento glutation-
peroksidazės kofaktorius
• Trūkstant seleno pablogėja kepenų gebėjimas
reaguoti į gydymą fenobarbitaliu
• Esant pakankamam seleno kiekiui,
fenobarbitalio sukelta citochromo P450
indukcija yra žymiai didesnė, negu trūkstant
šio metalo
• Kaip ir vario, seleno maiste turi būti optimalus
kiekis, jo perteklius slopina ksenobiotikų
metabolizmą
Taigi daugelio maisto mikromedžiagų
trūkumas (ar mažesniu laipsniu, perteklius)
sukelia žymius ksenobiotikų metabolizmo
pokyčius
 Tirti maisto medžiagų poveikį vaistų
metabolizmui yra sudėtinga, nes kintant jų
kiekiui, yra išskiriami tam tikri hormonai,
neuromediatoriai ir kt., įjungiami įvairūs
reguliaciniai mechanizmai.
 Alkoholio įtaka ksenobiotikų
metabolizmui
• Dažnai vartojant alkoholį išsivysto alkoholinė
kepenų cirozė, t. y. sumažėja funkciškai
aktyvių hepatocitų kiekis, o žūvusios kepenų
parenchimos ląstelės pakeičiamos fibriliniu
jungiamuoju audiniu
• Prieš pasiekiant šią stadiją alkoholis gali
žymiai keisti kai kurių ksenobiotikų
metabolizmą
Alkoholio poveikio vaistų
metabolizmui stadijos
Ūminis etanolio pavartojimas dažniausiai
sumažina tiek vaistų, kurie daugiausiai
metabolizuojami I fazės reakcijų metu
(diazepamo, aminopirino, pentobarbitono,
levomicetino ir kt.), tiek ir vaistų, kurie
metabolizuojami daugiausiai II fazės
reakcijų metu (lorazepamo, paracetamolio
ir kt.) pusinio skilimo periodą
Manoma, kad I fazės reakcijos yra
inhibuojamos todėl, kad ksenobiotikai ir
etanolis jungiasi su citochromu P450
konkurenciniu principu
Kepenų mikrosomose yra CYP2E1 forma
oksiduojanti etanolį
Be to etanolio poveikyje stebimas elektronų
tekėjimo nuo NADPH-citochromo P450
reduktazės link citochromo P450
inhibavimas, bei NADP/NADPH santykio
pakitimai
II fazės reakcijų inhibavimas alkoholiu
nėra tiesiogiai susijęs su ten dalyvaujančių
fermentų inhibavimu
Pvz., konjugacijai su gliukurono rūgštimi
reikalingas kofermentas UDP-gliukurono
rūgštis, kuri sintetinama iš UDP-gliukozės,
veikiant fermentui UDP-gliukozės
dehidrogenazei
Dėl etanolio metabolizmo veikiant
alkoholdehidrogenazei, padidėja
NADH/NAD+ santykis
Sumažėjęs NAD+ kiekis inhibuoja UDP-
gliukurono rūgšties susidarymą veikiant
UDP-gliukozės dehidrogenazei:
Tik viena konjugacijos reakcija yra žinoma,
kai ūminis alkoholilio pavartojimas padidina
konjugacijos aktyvumą – tai sulfanilamidų
acetilinimas
Lėtinis alkoholio naudojimas, neesant
patologinių pakitimų kepenyse, skatina
ksenobiotikų metabolizmą
Etanolis indukuoja mikrosomų fermentus
ir skatina I ir II fazės reakcijas
Alkoholis indukuoja CYP2E1 formos sintezę
Šios citochromo P450 formos sintezę
indukuoja ir acetonas, todėl padidėjęs jos
aktyvumas stebimas sergant cukrinju diabetu
Prasidėjus alkoholinei kepenų cirozei,
daugelio ksenobiotikų, tarp jų ir vaistų (pvz.,
diazepamo, paracetamolio, lignokaino
(lidokaino) ir kt.) biotransformacija sulėtėja
 Rūkymo įtaka ksenobiotikų
metabolizmui
Į tabako sudėtį įeina:
• alkaloidas nikotinas
• angiavandeniai
• baltymai
• organininės rūgštys
• įvairios dervos
• eteriniai aliejai
• cikliniai angliavandeniliai
• daug kitų medžiagų
Jiems degant aukštoje 300-500 C
temperatūroje susidaro daugiakomponentinis
mišinys, kurį sudaro:
dujų fazė:
anglies dvideginis
anglies monoksidas
metanas
acetilenas
propanas
metilchloridas
metilfuranas
propiono rūgšties aldehidas
acetonas
azoto oksidai
amoniakas
cianido rūgštis
acetonitrilai
piridinas
3-pikolinas
3-vinilpiridinas
dimetilnitrozaminas
nitrozpirolidinas ir kt.
suspenduotų dalelių fazė:
nikotinas
policikliniai angliavandeniliai pirenas ir
benzpirenas
o taip pat:
vanduo
dervos
toluenas
stigmasteroliai
fitosteroliai
fenolis
naftalenas
metilnaftalenas
chinolinas
metilchinolinai
anilinas
2-naftilaminas
N-nitrozonornikotinas
specifinis tabako kancerogenas 4-(N-metil-N-
nitrozamin)-1-(3-piridil)-1-butanonas
Tam tikros mineralinės medžiagos, tarp jų ir
radioaktyviosios
Įvairių rūšių tabako dūmai turi skirtingą
anksčiau minėtų medžiagų kiekį
• Kai kurios iš šių medžiagų pavyzdžiui,
benzpirenas, nikotinas indukuoja įvairių
ksenobiotikų metabolizmą
• Kai kurios pavyzdžiui, anglies monoksidas,
cianido rūgštis, nikotinas (veikdami į kitus
fermentus) inhibuoja įvairių ksenobiotikų
metabolizmą
• Be to šios medžiagos veikia į įvairius
fiziologinius procesus, turinčius įtakos jų
chemobiokinetikai
• Didžiausias dėmesys yra skiriamas tabako
dūmų komponentams, veikiantiems
ksenobiotikų biotransformaciją, nikotinui ir
benzpirenui
 Nikotinas
Nikotinas yra alkaloidas, sukeliantis
pagrindinį rūkymo poveikį organizmui
Jis gana greitai detoksinamas ir pašalinamas
iš organizmo su šlapimu
Pagrindinis nikotino biotransformacijos
metabolitas yra kotininas:
• Kotinino kiekis yra tiesiog proporcingas
surūkytų cigarečių kiekiui per tam tikrą laiką
Pagal kotinino kiekį šlapime galima spręsti
apie rūkymo ilgalaikiškumą, nes jo
ekskrecija iš organizmo vyksta lėčiau, negu
nikotino
Nikotino pusinės eliminacijos periodas yra
0,5  1 val., o kotinino apie 30 val.
 Benzpirenas
Benzpirenas yra sudėtinė tabako dūmų dalis
Jis yra silpnas kancerogenas, dalyvaujantis
oksidacijos, pakaitų ir kt. reakcijose
Žmogaus ir gyvūnų organizmuose
benzpireno biotransformacija daugiausiai
vyksta kepenyse
Benzpirenas yra metabolizuojamas,
susidarant gyvūnų kancerogenui ir bakterijų
mutagenui benzpiren-7,8-dihidrodiol-9,10-
epoksidui
Benzpireno metabolizmas
Kancerogenas
Metabolizmo produktai išsiskiria su tulžimi,
šlapimu, išmatomis konjuguoti su
gliukurono ir sulfato rūgštimis
Tiktai apie 1% patekusio benzpireno
išsiskiria iš organizmo nepakitę
Benzpireno metabolizmas taip pat vyksta
plaučiuose, odoje, žarnyne, inkstuose,
limfocituose ir kt.
Įkvepiant tabako dūmus, daugelis jo
komponentų greitai rezorbuojami ir patenka į
kraują
Įvairios medžiagos, tarp jų ir policikliniai
angliavandeniliai (pavyzdžiui benzpirenas)
padidina fermento arilhidroksilazės
(benzenhidroksilazės) bei tam tikrų
citochromo P450 izofermentų aktyvumą
Dėl šios priežasties padidėja ir kai kurių
ksenobiotikų (pavyzdžiui antipirino,
heksobarbitalio ir kt.), kurių metabolizme
dalyvauja šios citochromo P450 formos,
biotransformavimo greitis
Nustatyta, kad rūkančių žmonių organizme
pagreitėja ksantino darinių (pavyzdžiui,
teofilino, kofeino) biotransformavimas
Kai kurie mokslininkai mano, kad dėl šios
priežasties rūkantieji daugiau vartoja kavos,
nagu nerūkantieji
Kai kurių ksenobiotikų, pavyzdžiui, vaisto
triciklinio antidepresanto imizino
biotransformacija rūkančių žmonių
organizmuose sulėtėja, todėl terapiniam
efektui pasiekti užtenka mažesnės vaisto dozės
Kai kurių ksenobiotikų metabolizmui
rūkymas neturi įtakos
Pvz., nesikeičia vaisto diazepamo N-
demetilinimas, vaistų fenitoino, varfarino
hidroksilinimo reakcijų greitis
Tais atvejais, kai rūkančių žmonių organizme
keičiasi vaistų biotransformacijos greitis,
būtina į tai atsižvelgti ir koreguoti vaistų
dozes, nes keičiasi vaistų veikimo
intensyvumas ir trukmė