BỔ THỂ

I. Chức năng:
- Thuật ngữ bổ thể => protein huyết thanh nhạy cảm nhiệt có khả năng phân giải vi
khuẩn
- Hoạt động bổ thể bị hủy hoại ở nhiệt độ 56ºC trong 30’
- Bổ thể có vai trò hỗ trợ cho sự đề kháng của ký chủ theo nhiều con đường:
+ Opsonin hóa vi khuẩn để thúc đẩy sự thực bào
+ Thu hút và hoạt hóa nhiều loại tế bào khác nhau gồm có đại thực bào, đa nhân
trung tính…
+ Tham gia điều hòa đáp ứng kháng thể và có thể hỗ trợ cho sự thanh lọc phức
hợp miễn dịch và tế bào chết có chương trình
+ Có thể có tác động gây hại đến bản thân ký chủ; nó đóng góp vào cơ chế viêm
và hủy hoại mô và khơi mào cho phản ứng phản vệ

 Bổ thể gồm có 20 loại protein khác nhau trong huyết thanh được sản xuất bởi
nhiều loại tế bào đa dạng gồm có tế bào gan, đại thực bào, tế bào biểu mô ruột
- Một số protein bổ thể gắn vào globulin miễn dịch hay các thành phần màng của tế
bào
- Số khác là những tiền enzym mà khi được hoạt hóa sẽ tạo ra một hay nhiều protein
bổ thể. Sự phân tách các protein bổ thể sẽ cho ra các mảnh nhỏ giúp hoạt hóa tế
bào, tăng tính thấm thành mạch hay opsonin hóa vi khuẩn

II. Quá trình hoạt hóa bổ thể:

- Sự hoạt hóa bổ thể có thể được chia thành bốn con đường:
+ Con đường cổ điển
+ Đường lectin
+ Con đường hoạt hóa không cổ điển
+ Con đường ly giải màng
- Cả con đường cổ điển và không cổ điển đều dẫn đến sự hoạt hóa C5 convertase và
dẫn tới sự sản xuất C5b – thành phần chủ yếu của sự hoạt hóa con đường tấn công
qua màng

A. Con đường cổ điển:

 Sự hoạt hóa C1:
- C1 chia làm 3 loại: C1q, C1r và C1s gắn vào vùng Fc của IgG và IgM, các kháng
thể này đã gắn với kháng nguyên, và sự gắn kết bổ thể vào Fc đòi hỏi phải có ion
canxi và magie
- C1q phải liên kết tối thiểu 2 phân tử kháng thể trước khi nó được cố định chắc
chắn => hoạt hóa C1r và sau đó là C1s
- Kết quả: hình thành “C1qrs” hoạt hóa, là enzyme phân tách C4 thành các mảnh
C4a và C4b

 Sự hoạt hóa C4 và C2 (sự hình thành C3 convertase):

- Các mảnh C4b gắn vào màng và các mảnh C4a được phóng thích vào môi trường
nội môi. “C1qrs” được hoạt hóa cũng phân tách C2 thành C2a và C2b. C2a
gắn vào màng có liên kết với C4b, và C2b được phóng thích vào môi trường. Phức
hợp C4bC2a hay còn gọi là C3 convertase, sẽ phân tách C3 thành C3a và C3b

 Sự hoạt hóa C3 (sự hình thành C5 convertase):

- C3b gắn vào màng có liên kết với C4b và C2a, và C3a được phóng thích vào môi
trường. C4bC2aC3b hay còn gọi là C5 convertase. Sự hình thành của C5
convertase là kết thúc con đường cổ điển
- Một vài sản phẩm của con đường này có các hoạt tính sinh học góp phần vào cơ
chế đề kháng của ký chủ và cũng có thể dẫn tới tác động có hại nếu tạo ra mà
không có cơ chế điều hòa

 Nếu con đường cổ điển không được điều hòa, sẽ có sự sản xuất tiếp tục của C2b,
C3a và C4a. Do đó, phải có những đường điều hòa hoạt động của con đường cổ
điển

Sự quan trọng của C1-INH trong sự điều hòa của quá trình cổ điển được chứng tỏ
qua mô hình thí nghiệm khiếm khuyết chất kìm hãm này. Thiếu hụt C1-INH có
liên hệ với sự hình thành bệnh lý phù mạch di truyền

B. Con đường Lectin:

- Con đường Lecithin cũng tương tự lộ trình cổ điển, được khởi đầu bởi sự gắn của
lectin gắn mannose (MBL) với bề mặt vi khuẩn có hiện diện các polysaccharides
chứa mannose (mannans)
- Sự gắn của MBL với một tác nhân bệnh lý dẫn đến sự liên kết của hai protease,
MASP-1 và MASP-2 (MBL – associated serine proteases). MASP-1 và MASP-2
tương tự như C1r và C1s và MBL tương tự C1q
- Sự hình thành của phức hợp 3 phân tử MBL/MASP-1/MASP-2 dẫn tới hoạt hóa
của MASPs và sự phân chia các dưới đơn vị của C4 thành C4a và C4b. Mảnh C4b
gắn vào màng và mảnh C4a được phóng thích vào vi môi trường
- MASPs được hoạt hóa cũng phân chia C2 thành C2a và C2b. C2a gắn vào màng
trong mối liên kết với C4b và C2b và cùng được phóng thích vào môi trường
- Phức hợp C4bC2a được tạo ra là một C3 convertase, sẽ phân chia C3 thành C3a và
C3b. C3b gắn vào màng gắn với C4b và C2a và C3a thì dược phóng thích vào môi
trường
- C4bC2aC3b là C5 convertase. Sự tạo thành C5 convertase là điểm kết thúc của
con đường lectin. Các hoạt động sinh học và protein điều hòa của đường lectin
tương tự với đường cổ điển

C. Con đường nhánh (bên):

- Con đường không cổ điển bắt đầu với sự hoạt hóa của C3 và cần phải có yếu tố B
và D và cation Mg (2+), có trong huyết thanh bình thường

 Vòng khuếch đại sự hình thành C3b:

- Trong huyết thanh luôn xảy ra quá trình thủy phân tự phát ở mức độ nhỏ của C3
để tạo ra C3i. Yếu tố B gắn vào C3i và trở nên nhạy hơn với yếu tố D, là yếu tố
phân cách yếu tố B thành Bb. Phức hợp C3iBb hoạt động như một C3 convertase
và phân tách C3 thành C3a và C3b. Một khi C3b được tạo thành, yếu tố B sẽ gắn
vào nó và trở nên nhạy với sự phân tách của yếu tố D. Phức hợp C3bBb hình
thành là một C3 convertase sẽ tạo ra thêm nhiều C3b, do vậy sẽ khuếch đại sự sản
xuất C3b. Nếu quá trình này tiếp diến mà không có kiểm soát, kết quả sẽ là giảm
sụt nồng độ C3 trong huyết thanh. Do vậy, sự sản xuất đột ngột của C3b được
kiểm soát khá chặt chẽ

 Kiểm soát vòng khuếch đại:

- Do C3b được tạo ra đột ngột sẽ gắn lên màng tb ký chủ tự thân, nó tương tác với
DAF, sẽ khóa sự liên kết của yếu tố B với C3b do đó ngăn chặn sự hình thành
thêm của C3 convertase. Hơn nữa, DAF thúc đẩy sự tách rời của Bb khỏi C3b
trong C3 convertase đã được tạo thành, do đó ngăn chặn sự sản xuất thêm C3b.
Một số tế bào có loại receptor bổ thể 1 – complement receptor 1 (CR1). Sự gắn
của C3b vào CR1 tạo thuận lợi cho sự thoái giáng enzym của C3b bởi yếu tố I.
 Bên cạnh đó, gắn C3 convertase (C3bBb) vào CR1 cũng làm tách rời sự liên kết
Bb ra khỏi phức hợp. Do đó, trong những tế bào có những thụ thể CR1 này, CR1
sẽ đóng vai trò kiểm soát vòng khuếch đại
- Cuối cùng, yếu tố H có thể gắn vào C3b dính trên tế bào và tạo thuận lợi cho sự
thoái giáng enzym của C3b bởi yếu tố I

Như vậy, vòng khuếch đại cũng được kiểm soát bởi
1. Khóa sự hình thành của C3 convertase
2. Tách rời liên kết C3 convertase, hay bởi sự tiêu thụ C3b

- Tầm quan trọng của việc kiểm soát vòng khuếch đại được thấy trên những bệnh
nhân có sự thiếu hụt về gen chi phối yếu tố H hay I. Những bệnh nhân này có sự
thiếu hụt C3 và tăng tính mẫn cảm với các yếu tố nhiễm trùng

 Bền vững hóa C convertase bởi chất hoạt hóa (bảo vệ) bề mặt:
- Khi được gắn vào một chất hoạt hóa thích hợp trong con đường không cổ điển,
C3b sẽ gắn vào yếu tố B, rồi được phân tách bằng enzym bởi yếu tố D để sản xuất
C3 convertase (C3bBb). Tuy nhiên, C3b đề kháng với sự thoái giáng bởi yếu tố I
và C3 convertase nên không được thoái giáng nhanh chóng, do được bền vững hóa
bởi các yếu tố bề mặt. Phức hợp còn được bền vững hóa bởi properdin gắn vào
C3bBb

- Các chất hoạt hóa của con đường không cổ điển là những thành phần trên bề mặt
của tác nhân gây bệnh bao gồm: LPS của vi khuẩn Gram-âm và vách tế bào của
một số vi khuẩn và men. Do đó, khi C3b gắn vào một chất hoạt động bề mặt, C3
convertase tạo thành sẽ bền vững và tiếp tục tạo thêm C3a và C3b nhờ sự phân
tách C3

 Sự hình thành của C5 convertase:

- Một số C3b được tạo ra bởi C3 convertase được bền hóa trên bề mặt chất hoạt
động liên kết với phức tạp C3bBb để tạo ra phức hợp C3bBbC3b. Đây là C5
convertase của con đường không cổ điển
- Sự hình thành của C5 convertase là điểm cuối cùng của con đường không cổ điển
- Con đường không cổ điển có thể được hoạt hóa bởi nhiều vi khuẩn Gram âm, một
số vi khuẩn gram dương và vài virus và ký sinh trùng
- Do vậy, con đường không cổ điển của hoạt hóa bổ thể giữ vai trò khác của sự bảo
vệ chống lại tác nhân sinh bệnh trước khi phối hợp với một đáp ứng kháng thể.
Thiếu hụt C3 dẫn tới tăng tính mẫn cảm với những tác nhân này. Con đường
không cổ điển có thể là con đường đầu tiên, còn con đường cổ điển và Lectin được
phát triển từ đó

- Con đường cổ điển giữ vai trò đề kháng không đặc hiệu chống lại nhiễm trùng mà
không kèm theo sự tham gia của kháng thể và do đó giữ vai trò đầu tiên trong sự
đề kháng chống lại một số lượng lớn các tác nhân sinh bệnh

 Con đường tấn công (ly giải) màng:

- C5 convertase từ con đường cổ điển (C4b2a3b), Lectin (C4b2a3b) hay không cổ
điển (C3bBb3b) phân cách C5 thành C5a và C5b. C5a tồn tại trong huyết thanh và
C5b nhanh chóng liên kết với C6 và C7 và đính vào màng. Tuần tự theo đó C8 gắn
vào, được theo sau bởi vài phân tử C9. Những phân tử C9 tạo nên một lõi trong
màng mà qua đó các thành phần trong tế bào thoát ra và sự ly giải xuất hiện
- Sự ly giải không phải là một quá trình sử dụng enzym, và được cho là do tổn hại
về vật lý lên màng tế bào
- Phức hợp bao gồm C5bC6C7C8C9 được gọi dưới tên là phức hợp tấn công
màng (membrane attack complex (MAC))

- C5a được tạo thành trong con đường ly giải có một số khả năng hoạt động sinh
học. Nó là chất sinh phản ứng phản vệ mạnh nhất. Hơn nữa, nó là yếu tố hóa động
cho bạch cầu trung tính và kích thích đại thực bào sản xuất các cytokine gây viêm.
Hoạt động của nó được kiểm soát bởi khả năng bất hoạt của carboxypeptidase B
(C3-INA)

- Một số phức hợp C5b67 được tạo thành có thể tách rời khỏi màng và đi vào trong
huyết tương, có thể gắn vào tế bào lân cận và dẫn tới sự ly giải của chúng. Quá
trình tổn hại tế bào lân cận được ngăn chặn bởi Protein S (vitronectin). Protein S
gắn vào phức hợp hòa tan C5b67 và ngăn ngừa sự gắn của nó vào tế bào khác