1

‫المحتويات‬

‫الفاعلية البيولوجية للدواء والعالقة مع الخصائص الفيزيائية‬ ‫‪.1‬‬

‫والكيميائية‬
‫االدوية ذات المصدر المعدني (الجدول الدوري)‬ ‫‪.2‬‬

‫األدوية المؤثرة على الهيستامين ومضادات الهيستامين‬ ‫‪.3‬‬

‫‪ .4‬األدوية المؤثرة على العوامل القلبية الوعائية‬

‫‪ .5‬األدوية المؤثرة على الجهاز البولي و المدرات البولية‬

‫‪ .6‬أدوية السرطان ‪Cancer Drugs‬‬

‫الفاعلية البيولوجية للدواء والعالقة مع الخصائص الفيزيائية والكيميائية‬

‫‪Biological Actions of Drug and Relation Physicochemical Properties‬‬
‫‪ -1‬مقدمــــة ‪:Introduction‬‬
‫‪2‬‬
 ‫التصميم الحديث لألدوية ومقارنة ما هو كالسيكي نجد السرعة الكبرى في ايجاد العديد من األدوية وهذه المركبذاا الدواةيذة تحتذاى لذ‬
‫معرفة كبيرة في الخصاةص الفيزياةية والكيمياةية لها و جراء االختباراا الحيوية المناسبة‪.‬‬
‫ولفهم هلك يجب التعرف ال آلية االمتصاص وتحرر الدواء في الجســم وكيف يتوزع ويستقلب والتركيز علــ مفهوم الـ‬
‫(‪ Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, (ADEM‬وهها المفهوم أصبح شاةعا ً ألنه األساس في اختيار الدواء‬
‫األمثل ونجد أن معظم االستقالباا الدواةية تتم في الكبد واألعضاء األخرى وأن االنطراح يتم من خالل سواةل الجسم المختلفـة‬
‫وباألخص في البول أو البراز ولمعرفة مفاهيم االستقالب واالنطراح واالمتصاص تطلب معرفة الصيغة الكيمياةية للمركب الكيمياةي‬
‫وكيفية توضع المجموعاا الوظيفية وثالثي األبعاد للجزيء‪ .‬ومن خالل هلك يتنبأ بالفاعلية الفارماكولوجية للدواء وتحديد المستقبالا‬
‫المناسبة‪ ،‬وهها كله لم يأتي من فراغ بل من خالل التطور في العلوم الكيمياةية والطراةق التحليلية واإلحصاةية ومن خالل هلك تم‬
‫تصميم أي دواء استناداً ل هه المعلوماا واستخدام برامج كومبيوتر أعدا لهها الغرض‪.‬‬
‫‪ -2‬توزع الدواء وطرق اعطائه ‪: Drug Distribution‬‬
‫الدواء هو عبارة عن جزيةاا كيمياةية تدخل الجسم وتمر عبر حواجز باآللياا المتعددة وصوالً لذ الهذدف المنشذود وهذها يتطلذب عذدم‬
‫تخرب أو استقالب لهها الدواء قبل أن يصل ل موقع التأثير محققا ً التوازن التالي بين الدواء والمستقبل‪.‬‬
‫ال م س ت ق البلدوائ ي ال م ت ش كل‬ ‫ال دواء ‪ +‬ال م س ت ق بل‬

‫اال س تجاب ة ال فارم كول وج ية‬

‫ومن خذالل هذه المعادلذة يمكذن أن نقذول بذأن االسذتجابة للذدواء تمذا أو لذم تذتم وان هذه االسذتجابة ال تذتم ال بعذد حصذول هذها التذوازن‬
‫واالرتباط‪ ،‬وقبل أن نخذوض فذي التفاصذيل يجذب أن نفهذم بعذض المعلومذاا األساسذية فذي توزيذع الذدواء وطذرق عطاةذه وحسذاب كافذة‬
‫التوازناا التي تعمم بين الدواء والمستقبل وكهلك كيفية توزيعه استناداً ل طريقة عطاء الدواء والمخطط التالي يوضح هلك‪:‬‬

‫‪Route of Administration‬‬
‫‪Local activity only‬‬
‫‪Intramuscular or‬‬
‫‪Subcutaneous‬‬
‫‪Oral‬‬ ‫‪Injection‬‬
‫‪Intravenous‬‬ ‫‪Topical‬‬
‫‪Injection‬‬ ‫‪Administration‬‬
‫‪Gastrointestinal‬‬
‫‪tract‬‬ ‫‪Tissue Depots‬‬

‫‪DRUG‬‬ ‫‪DRUG‬‬
‫‪DRUG‬‬
‫‪DRUG‬‬
‫‪Systemic circulation‬‬
‫‪Lipid‬‬
‫‪DRUG‬‬ ‫‪Serum Albumin‬‬ ‫‪Drug‬‬
‫‪Membranes‬‬
‫‪+‬‬
‫‪First‬‬ ‫‪Drug Metabolites‬‬ ‫‪Drug Metabolites‬‬
‫‪Pass‬‬
‫‪Effect‬‬

‫‪Enterohepatic‬‬
‫‪Recirculation‬‬

‫‪Bile‬‬ ‫‪Receptors‬‬ ‫‪Receptors‬‬

‫‪Primarily the Liver‬‬ ‫‪Intestinal‬‬ ‫‪Kidney‬‬ ‫‪for undesired‬‬
‫‪for desired‬‬
‫‪produces Drug‬‬ ‫‪Tract‬‬ ‫‪effects‬‬
‫‪Duct‬‬ ‫‪effects‬‬
‫‪Metabolites‬‬
‫‪Pharmacology‬‬
‫‪Route of‬‬ ‫‪Feces‬‬
‫‪Metabolism‬‬ ‫& ‪Urine: Drug‬‬
‫‪Drug Metabolite‬‬

‫‪Route of Elimination‬‬

‫الشكل(‪ )1‬آلية إعطاء الدواء‬

‫الطريق الفموي ‪:Oral Administration‬‬ ‫‪1-3‬‬
‫هها الطريق مخصص لألشكال الصيدالنية الصلبة أو النصف صلبة أو الساةلة‪ ،‬وهنا تمر هها األدوية عبر الجهاز الهضمي لذ المعذدة‬
‫هاا الوسذذط الحمضذذي وصذذوالً الذ األمعذذاء هاا الوسذذط القلذذوي واثنذذاء مرورهذذا وعبورهذذا تخضذذع هذذه األدويذذة لذ تغيذذراا فيزياةيذذة‬
‫وكيمياةية معينة تعتمد عل الوسط والـ ‪ PH‬المتواجدة فيه و امتصاصها أيضا ً يتبع ل آلياا متعددة امتصاصذا واسذتقالبا وانطراحذا مذا‬

‫‪3‬‬
‫سريع أو بطيء أو مدروس وهها كله يتعلق بالشكل الصيدالني تبدأ المادة األولية أو بالسواغاا المضافة ليذه أو لذ خصذاةص المذادة‬
‫الدواةية األولية التي تم تطبيقها مسبقاً‪.‬‬
‫ن جميع هه اإلجراءاا هدفها توصيل الدواء ل الهذدف المطلذوب النذاجم عذن التغيذراا الفيزياةيذة الكيمياةيذة التذي تطذرأ علذ الذدواء‬
‫وتغير من الفاعلية الفارمكولوجيه وهنذاك العديذد مذن االمثلذة مثذال علذ هلذك الذـ ‪ Olsalazne‬والتذي تعطذ اللتهذاب الكولذون التقرحذي‬
‫‪ Ulcerative colitis‬وهذذها الذذدواء هذذو شذذكل مثنذذوي للميذذزاالمين ‪ )5-amino salicylic acid( Dimer mesalamine‬ويتمتذذع‬
‫بفاعلية فارماكولوجيه مختلفة في الوسط المعوي وبوجود أنزيماا البكتريا الموجودة ويتم تحويلة ل مذركبين متكذافةين مذن الميذزاالمين‬
‫‪ meslamine‬حسب التفاعل التالي‪:‬‬
‫‪HOOC‬‬ ‫‪COOH‬‬
‫‪Intestinal BacteriaHOOC‬‬ ‫‪HOOC‬‬
‫‪HO‬‬ ‫‪N N‬‬ ‫‪OH‬‬ ‫‪1‬‬
‫‪1‬‬
‫‪HO‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪NH2 +‬‬ ‫‪HO‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪NH2‬‬
‫‪Olsalazine‬‬
‫‪Mesalamine‬‬

‫الكلورامفنيكول عل شكل أساس ينحل بنسبة ‪ 2.5‬ملغ‪/‬مل وهها هو انحالل ضعيف مقارنة بتحويله ل شكل أخر وخاصة عل شكل‬
‫بالميتاا ‪ Palmitate‬وهنا تتحسن االنحاللية وبهه الطريقة يمكن تحويل المركب ل معلق وتكون نسبة االنحالل ‪ 10.1‬ملغ‪/‬مل‬
‫وعندما يؤخه فمويا ً تحصل االماهه بواسطة األنزيماا الجرثومية الهضمية ل الكلورافينيكول األساس ممتمتعا بخصاةص دواةية‬
‫كمضاد جرثومي واسع الطيف وفعال ضافة ل حمض دسم وهو حمض البالميتيك‪ Palmitic Acid‬حسب التفاعل التالي‪:‬‬

‫‪O‬‬
‫‪Choramphenicol : R = H‬‬
‫‪NH -C -CHCl2‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪Choramphenicol Pamitate : R = - CO (CH2)14 CH3‬‬
‫‪O2N‬‬ ‫‪C C CH2-O- R‬‬
‫‪H‬‬
‫‪OH 2‬‬
‫ومثال آخر عل هو استقالب بعض المركبذاا فذي الكبذد لتحويذل المركذب غيذر فعذال لذ فعذال فالميتذاديون ‪ Menadion‬والذهي هذو‬
‫عبارة عن نافتوكينون ‪ Naphthoquinone‬وعند وصوله ل الكبد يتحول ال الفيتوفاديون ‪.)Vit K2( Phytonadione‬‬
‫‪O‬‬
‫‪CH3‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪Converted in Liver‬‬ ‫‪CH3 CH3‬‬ ‫‪CH3‬‬ ‫‪CH3‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪CH3‬‬
‫‪Menadion O‬‬ ‫‪Phytonadione‬‬ ‫)‪(Vit K2‬‬
‫‪O‬‬
‫وهناك العديد من األمثلة عل هه األنواع من األدوية والتي تسم طليعة األدوية ‪ Prodrag‬والتي سيكون لها في المستقبل الدور الكبير‬
‫والهام لعالى الكثير من األمراض واإلصاباا وخاصة أن المعالجة الجنية أيضا ً تستخدم وساةل مشابهة من هه األنواع من المعالجة‪.‬‬
‫األنزيماا الجرثومية الموجودة في األمعاء لها دور كبير في هها النوع من العالى فمثالً االنابريل ‪ Enalapril‬يتحول بجراثيم‬
‫األمعاء ل حمض االنالبريليك ‪ Enalaprilic Acid‬وهو الدواء الناجع لتثبيط محولة أنزيم االنجيوتنسين ‪Angiotensin-‬‬
‫‪ )ACE( Converting Enzyme‬والمستخدم لمعالجة األمراض القلبية وارتفاع الضغط‪.‬‬
‫الطريق الحقني ‪:Parenteral Way‬‬ ‫‪2-3‬‬
‫هذذي الطريقذذة المثل ذ إليصذذال الذذدواء دون المذذرور باألمعذذاء تجنب ذا ً لتذذأثير األنزيمذذاا المعويذذة وكذذهلك لذذبعض الحذذاالا التذذي ال يسذذتطيع‬
‫المرض أخه األدوية عن طريق الفم وكهلك السرعة في االستقالب والتأثير ‪ ,‬دون أن يمر الدواء بحواجز تهكر‪.‬‬
‫وهنا يجب أن نميز مابين ما يعط في العضل أو تحا الجلد ونبين ما هو يحقن ضمن الوريد مباشرة فالدواء الهي يعط عن طريق‬
‫الحقن العضلي أو تحا الجلد يصل متأخراً عن ما هو عليه عن الطريق الوريدي ويمكن أن يحصل كما هو حاصل للدواء عن طريق‬
‫الفم من حيث التأخير‪.‬‬
‫وهنا يمك لطالةع الدواء ‪ Prodrug‬أن تتأثر بهه العواةق لها يجب االستفادة من الخصاةص االنحاللية لهه المركباا فمثالً نجد أن‬
‫ميتيل بريدنيزولون ‪ Methyl Prednisolone‬غير منحل بالماء بينما بشكل اسيتاا ميتيل بريدنيزولون ‪Methyl Prednisolone‬‬
‫‪ Acetate‬قليل االنحالل بالماء أما بشكل صوديوم ميتيل بريدنيزولون ‪ Methyl Prednisolone Sodium‬منحل وحيث يمكن لنا‬
‫استخدامه فموي أو حقنا ً بالوريد بينما نجد الشكل غير المنحل يمكن استخدامه بشكل مضغوطاا فموية أما بشكل االستياا ‪acetat‬‬
‫ضعف االنحالل يوجد بشكل مراهم ومعلقاا ماةية عقيمة عل شكل محاليل حقن عضلية والنوعين الهين يشكل سكسيناا ‪Succinat‬‬
‫واالسيتاا ‪ acetate‬يمكن أن يتميةال الميثل بريدنيزولون ‪ Methyprdnisolon‬من قبل أنزيم استيراز ‪Esterases‬‬

‫‪4‬‬
 ‫‪O‬‬ ‫‪CH2 - O- R‬‬

‫‪CH3‬‬ ‫‪OH‬‬ ‫‪O‬‬

‫‪HO‬‬
‫‪CH3‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪R = C-CH2-CH2 -COO‬‬
‫‪Methyl Prednisolone Sodium Succinate‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪O‬‬
‫‪O‬‬
‫‪CH3‬‬ ‫‪R = -C -CH3‬‬ ‫‪Methyl Prednisolone Acetate‬‬

‫‪R =H‬‬ ‫‪Methyl Prednisolone‬‬

‫االرتباط البروتيني والخصائص الفارماكوديناميكية ( ‪:Protein Binding ( ADEM‬‬ ‫‪3-3‬‬
‫لدى دخول الدواء ل جهاز الدوران البد له أن يخضع لبعض التغيراا أو يبق بشكل محلول لكن الكثير من األدويذة تذرتبط ببروتينذاا‬
‫في المصل وبشكل عام باأللبومين وهنا البد من حصول توازن عل هها الصعيد ويتحكم في هلك ثابته تسذم ثابتذة التذوازن ومذن خذالل‬
‫هه الثابتة يمكن للدواء أن يتحرر وينطرح ويتوزع ويصل الهدف‪.‬‬

‫مع قد دواء ‪ -‬ال بوم ين‬ ‫ال دواء ‪ +‬ال بوم ين‬
‫بواسطة المعقد بروتين دواء ‪ Drug – Protein‬يمكن الوصول ال مواقع التأثير المطلوبة والمرور عبر األغشية والحواجز ولكن‬
‫هناك بعض الحواجز ال تتجاوزها هه المعقداا بسهولة مثل المرور ل المشيمة الـ ‪ placenta‬وهه المعقداا (بروتين ـ دواء) يمكن‬
‫أن يطيل من تأثير الدواء من خالل عدم انطراحه بسهولة كون الجزيةياا المتشكلة كبيرة الحجم وصعبة المرور عبر أغشية الكبيباا‬
‫الكلوية ‪ Renal Glomerular‬وهها ما يعطي الدواء فرصة طويلة من التأثير وعندما يزداد الزمن يصبح هها المركب كما في مركب‬
‫الـ ‪ Suramin‬الهي يبق مرتبط بالبروتين مدة ثالث أشهر ونصف العمر‪ 1. t1/2‬يوم وهها مايجعل هها المركب يتمتع بخواص سمية‬
‫‪.‬‬
‫‪O‬‬
‫‪+ -‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪+‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪SO3‬‬
‫‪Na SO‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪HN‬‬ ‫‪CH3‬‬ ‫‪H3C‬‬ ‫‪Na‬‬
‫‪HN‬‬
‫‪NH‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪-‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪+ SO3‬‬
‫‪SO3‬‬
‫‪+‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪Na‬‬
‫‪Na‬‬ ‫‪-SO Na‬‬ ‫‪Na SO3‬‬
‫‪3‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪N‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪NH‬‬

‫‪Suramin sodium‬‬
‫المداخر النسجية ‪: Tissue Depots‬‬ ‫‪4-3‬‬
‫يمكن للدواء أن يخزن في األنسجة المختلفة وأهمها النسيج الدهني التي مابين ‪ 2.‬ـ ‪ %1.‬من وزن الجسم لها يعتبر من المخازن الهامذة‬
‫للدواء وبقدر ما يكون الدواء محب للدسم بقدر ما يخزن بكمية أكبر وصوالً ل تأثير فارمكولوجي معين‪.‬‬
‫االستقالب الدوائي ‪:Drug Metabolism‬‬ ‫‪5-3‬‬
‫جميع المركباا التي تمر عبر جهاز الدوران بما فيها الدواء والمستقلباا تمر عبر الكبد ‪.‬‬
‫معظم الجزيةاا الممتصة من قبل الجهاز الهضمي أيضا ً تنتقل ال الكبد وهنا يحصل استقالب وهنا قسم ملحوظ مذن األدويذة مذا يتذوزع‬
‫أو يتنقل بواسطة الخاليا الكبدية ‪ hepatocyte‬من قبل الخماةر الكبدية لتحويلها لذ مركبذاا غيذر فعالذة كيمياةيذا ً وهذها مذا يسذم بتذأثير‬
‫المرور األولي ‪. First – pass – effect‬‬
‫االيدوكاةين ‪ Lidocaine‬هو المثال الكالسيكي الهي يعطينا سرعة استقالب ويستقلب من المرور بالكبد بالية ‪ :‬بدء – مرور أولي ‪-‬‬
‫تأثير ‪ First – pass – effect‬وان أكثر من ‪ %0.‬من المخدراا الموضعية تستقلب هه المركباا من المرور األول لها نشاهد ان‬
‫هه المركباا تعطي مباشرة عن طريق الحقن ويمكن ان يعط وريدياً‪ ،‬وهها المركب من المركباا التي تتمتع بسمية لكن سرعة‬
‫استقالبها ونصف عمرها ‪ t1/2‬اليتجاوز ‪ 2‬ساعة جعل منها مركباا دواةية مستعملة عل عكس مركب أخر نظير له ويسم‬
‫‪ Tocainid‬والهي نصف عمر ‪ 11‬ساعـة مع ‪ %4.‬منـه غير متغير ‪Unchange‬‬

‫‪1‬‬
 ‫‪CH3‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪+ C2H5 -‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪+ C2H5‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪HN‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪Cl‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪HN‬‬
‫‪C2H5‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪Cl‬‬
‫‪CH3‬‬ ‫‪Lidocaine‬‬
‫‪C2H5‬‬
‫‪CH3 Tocainide‬‬
‫ولدى دراسة المستقلباا علينا أن نتعرف عل نوع المستقلب وهل يتمتع بفاعلية معينة او يتحذول لذ مركذب غيذر فعذال لكذن كثيذراً مذن‬
‫األدوية والمركباا نجد أن مستقلباتها ما أن تكون أكثر فعالية من الدواء األساسي أو أقل وهناك العديد من األمثلة‪.‬‬
‫‪R‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪O2 N‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪H‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪CH‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪N CH‬‬ ‫‪S‬‬
‫‪3‬‬
‫‪S‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪N‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪F‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪CH2COOH‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪R‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪Phenacetin : R = -O-C2H5‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪Active sulfid Metabolite : R= -CH3-S-‬‬
‫‪Azathioprine‬‬ ‫‪6-Mercaptopurine‬‬ ‫‪Acetaminophen : R= - OH‬‬
‫= ‪Sulandac :‬‬ ‫‪R-CH3 -S -‬‬
‫‪O‬‬
‫‪N‬‬
‫‪HN‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪C‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪H2C‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪H2 N‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪CH-O-CH2-O-R‬‬ ‫‪HC‬‬ ‫‪C C N‬‬
‫= ‪Acyclovir : R‬‬ ‫‪C C N‬‬ ‫‪H2 H‬‬ ‫‪R‬‬
‫‪-H‬‬ ‫‪H2 H‬‬ ‫‪R‬‬ ‫‪2‬‬
‫‪2‬‬
‫‪Imipramine : R= -CH3‬‬
‫‪Acyclovir triphosphate :‬‬ ‫‪R=-o-p-o-p-o-p-‬‬ ‫‪Amitriptyline : R = -CH3‬‬
‫‪Desimipramine‬‬ ‫‪: R = -H‬‬
‫‪Nortriptyline : R= -H‬‬

‫االفراغ (االنطراح) ‪Excretion :‬‬ ‫‪6-3‬‬

‫االنطراح الكامل للدواء ومستقلباته يتم عبرالكلية ‪ ,‬لكن بعض االدوية تمر عبر الخاليا الكبدية و بعدها تعودهه االدوية للدخول ال‬
‫الجهازالهضمي من خالل المرارة وهو اهم طريق لالنطراح مع العلم وجود طرق اخرى النطراح بعض االدوية ومنها عن طريق‬
‫الحليب ‪ .‬يمر الدواء بطورين طور كبدي حيث يقوم الكبد بتحويل االدوية ال مركباا غير فعالة منحلة بالماء ‪,‬وطور ثاني يتمثل بربط‬
‫الدواء مع الحمض الغليكوني أوالغلوتاتيون ‪,‬‬
‫‪ -3‬الخصائص الحمضية االساسية ‪Acid –Base Properties‬‬
‫يعرف الحمض واألساس تقليديا استنادا ل برونستد – لوري ‪ Bronsted – Lowry‬بان الحمذض هذو معطذي للبروتذون واألسذاس هذو‬
‫المستقبل ولم تعط شاردة الهيدروكسيل أي أهمية في هها التعريف ‪ ،‬فمعظم األدويذة التذي تسذتعمل اليذوم يمكذن أن تصذنف مذا حمذوض‬
‫اواسس وعد كبير من االشكال الصيدالنية يمكن ان تتصرف عل هها االساس بهدف تحسين االمتصاص والتوزع والتذوافر الحيذوي‬
‫والتأثير وهه الخصاةص لهذا االهميذة الكبذرى فذي الكيميذاء الدواةيذة مذن خذالل جميذع االبحذاث المطروقذة وسذنرى الحقذا االمثلذة لذبعض‬
‫االدوية استنادا الىهه الخصاةص ‪:‬‬

‫‪ 1-3‬الحمض واالساس القرين ‪Acid – Conjugate Base‬‬

‫هناك العديد من األدوية لها خصاةص حمضية وتعتبر مانحة للبروتون والمركب المقابل هو أساس مرتبط ناتج بعد فقدان البروتون مذن‬
‫الحمض وحمض كلور الماء ‪ HCl‬يعطي بروتون ‪ H+‬و‪ Cl-‬وهه الشاردة التقبل أي بروتون في وسط ماةي وااليفدرين عل سبيل‬
‫المثال يعتبر متقبل ( ‪ ) acceptor‬جيد للبرتون ‪.‬‬

‫‪0‬‬
 ‫_‬
‫‪+‬‬
‫‪Hydrochloric Acid‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪Cl‬‬ ‫‪H + Cl‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫_‬
‫‪HN‬‬
‫‪H3C Cl+‬‬
‫‪H2N‬‬ ‫‪+‬‬ ‫_‬
‫‪+ Ephedrine‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪H Cl‬‬ ‫‪OH‬‬
‫‪Ephedrine hydroclorid‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪OH‬‬
‫هناك تنوع كبير في بنية هه المجموعة فهناك من فالفينوباربيتال يمكن ان يتواجد بشكلين اما الشكل االينولي أو الخلوني االندميتاسين‬
‫والسكارين يتمتعان بخواص حمضية كما هو موضح فيما يلي ‪:‬‬

‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪CH2‬‬ ‫‪CH2‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪H2 C‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪+‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪+ Na‬‬
‫‪Na‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪H‬‬
‫ف ي نوب ارب ي تال‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪O‬‬
‫‪+‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪Saccharin‬‬ ‫‪NH‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪+‬‬
‫‪S‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪S‬‬
‫‪O O‬‬
‫‪O O‬‬
‫‪H2 O‬‬ ‫‪H2 O‬‬
‫‪CH3-O‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪CH3-O‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪OH‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪-‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪CH3‬‬ ‫‪+‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬

‫‪Indomethacin‬‬
‫‪Cl‬‬ ‫‪Cl‬‬

‫‪ 2-3‬االساس والحمض القرين ‪Base – Conjugate Acid‬‬

‫حسب برونستد – لوري ‪ Bronsted – Lowry‬االساس هو الجزيء الهي يقبل البروتون ويسم المركب الناتج اساس بعد‬
‫اضافة البروتون والحمض القرين‪.‬‬
‫من االدوية التي تعتبراسسا(صود ‪ ،‬نشادر ‪ ،‬اندوميتاسين صودي ‪ ،‬سكارين صودي ‪ ،‬ايفدرين ) ‪ ،‬نالحظ ايضا تنوعا في البنية من‬
‫هيدروكسيد الصوديوم ال الشكل االينولي من الفينوباربيتال وهو االساس القرين للفينوباربيتال ‪.‬‬
‫‪H2 O‬‬
‫‪H2 O‬‬ ‫‪CH3-O‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪CH3-O‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪+‬‬
‫‪Na‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪CH3‬‬ ‫‪+‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪+‬‬
‫‪+‬‬ ‫‪Na‬‬
‫‪O‬‬
‫‪Cl‬‬ ‫‪+ H‬‬ ‫‪Cl‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪Indomethacin Sodium‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪+‬‬
‫‪Na‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪Na‬‬
‫‪+‬‬ ‫‪H+‬‬ ‫‪NH‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪S‬‬
‫‪S‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪O Saccharin Sodium‬‬ ‫‪+‬‬
‫‪H N‬‬
‫‪2‬‬
‫‪H3 C‬‬
‫‪NH‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪+‬‬
‫‪+‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪CH3‬‬
‫‪OH‬‬
‫‪Ephedrine‬‬
‫‪OH‬‬
‫فوسفاا الصوديوم أحادية الهدروجين وهي أيضا األساس القرين للفوسفاا ثناةية الهدروجين‬
‫‪7‬‬
 ‫‪+‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪+‬‬
‫‪Na2HPO4 +‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪H2PO4‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪Na‬‬
‫مما سبق يتضح لنا أن األسس والحموضة القريبة ليسا أآثر من تفاعل حمض ‪ -‬أساس بعبارة أخرى تظهر ل يمين سهم‪ ،‬يلعب‬
‫الماء دور متقبل للبروتون(أي أساس) في بعض التفاعالا‬
‫‪+‬‬
‫‪HCl + H2O‬‬ ‫‪H3O + OH‬‬
‫كما يلعب دور مانح للبروتون ) حمض( في تفاعالا أخرى ولهلك تعتبر مادة مهبهبة فهو ما أساس ضعيف تقبل البروتون ليشكل شاردة‬
‫الهيدونيوم‪ H3O +‬أو حمض ضعيف يعطي البردتون ليشكل شاردة الهيدروكسيل القلوية القوية ‪OH-‬‬
‫‪+‬‬
‫‪NH3‬‬ ‫‪+ H2O‬‬ ‫‪NH4 + OH‬‬ ‫‪ 3-3‬قوو الحموض ‪Acid‬‬
‫‪Strength‬‬
‫بالنسبة لـ ‪ HCl‬فان األساس القرين هو ‪ Cl‬ضعيف ال يمكن أن يكون يقبل للبروتون وبشكل مشابه فان الماء هو حمض قرين ضعيف‬
‫‪-‬‬

‫بحيث أن هناك تفاعل عكوس ضةيل يمنح فيه الماء البروتون لشاردة الهيدروكسيد واالمثلة التالية توضح هالك ‪:‬‬
‫‪O‬‬
‫‪O‬‬
‫‪+‬‬ ‫‪H3O+‬‬
‫‪NH‬‬ ‫‪+ H 2O‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪S‬‬
‫‪S‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪O O‬‬
‫‪O O Saccharin‬‬ ‫‪H2 N+‬‬
‫‪H3 C‬‬
‫‪NH‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪+ H 2O‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪OH‬‬
‫‪CH3‬‬
‫‪OH‬‬
‫‪Ephedrine‬‬
‫‪OH‬‬
‫السؤال المنطقي الهي يطرح نفسه كيف يمكن التنبؤ بتفاعل حمض‪-‬أساس أو أي التفاعالا يكون تاما‪.‬؟‬
‫يقودنا ما سبق لي مفهوم اـ‪PKa‬‬
‫حيث ‪ Pka‬هي اللوغاريتم السلبي ‪ Negative‬لثابتة التوازن ‪ Ka‬لتفاعل حمض ‪ -‬أساس بحيث يكون الماء هو األساس أو متلقي‬
‫البرتون ‪.‬‬
‫لنفترض أن حمض‪ HA‬ضعيفا يتفاعل مع الماء‬
‫‪Acid‬‬ ‫‪Base‬‬ ‫‪Conj.Acid‬‬ ‫‪Conj.Base‬‬
‫‪+‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪HA‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪H2O‬‬ ‫‪H3O‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪A‬‬
‫) ‪( H3O ) (A‬‬ ‫) ‪( Conj.Acid‬‬ ‫) ‪( Conj.Base‬‬
‫= ‪K aq‬‬ ‫=‬
‫)‪(HA)+(H2O‬‬
‫‪-‬‬ ‫) ‪( Base‬‬ ‫‪( Acid‬‬ ‫)‬
‫تكون ثابتة لتوازن هي‬
‫‪:‬‬
‫‪-‬‬ ‫) ‪( Conj.Bas‬‬
‫) ‪( A‬‬ ‫‪pH = PKa‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪Log‬‬ ‫(‪e‬‬
‫‪pH = PKa‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪Log‬‬ ‫) ‪Acid‬‬
‫) ‪( HA‬‬
‫تسم المعادلة األخيرة معادلة هندرسن‪-‬هازلباخ ‪ Henderson - Hasselbalch‬وهي أساس لمعظم حساباا الحموض الضعيفة‬
‫واألسس‬
‫تستخدم لحساب ‪ PH‬محاليل الحموض الضعيفة واألسس الضعيفة‪ ،‬الو قاءاا المكونة من حموض ضعيفة مع أسس القرنية أو األسس‬
‫الضعيفة مع حموضها القرنية ‪ ,‬بطريقة مشابهة يمكننا كتابة معادلة تفاعل ‪ BH+ Protonated amine‬مع الماء التفاعل يكون‬

‫‪8‬‬
 ‫‪Acid‬‬ ‫‪Base‬‬ ‫‪Conj.Acid‬‬ ‫‪Conj.Base‬‬
‫‪+‬‬ ‫‪+‬‬
‫‪BH‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪H2O‬‬ ‫‪H3O‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪B‬‬
‫‪+‬‬ ‫) ‪( Conj.Acid‬‬
‫) ‪( H3O ) (B‬‬ ‫) ‪( Conj.Base‬‬
‫= ‪K aq‬‬ ‫=‬
‫‪+‬‬ ‫) ‪( Base‬‬ ‫‪( Acid‬‬ ‫)‬
‫)‪(BH) (H2O‬‬
‫ثابتة التوازن للتفاعل‪:‬‬
‫) ‪Conj.Bas‬‬
‫(‬
‫) ‪( B‬‬ ‫‪pH = PKa‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪Log e‬‬
‫‪pH = PKa‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪Log‬‬ ‫) ‪( Acid‬‬
‫‪+‬‬
‫) ‪( BH‬‬
‫في حالة األسس الضعيفة مثل األميناا يكون الماء في المحاليل الماةية ما نحا للبروتون وحمضا مشكال ‪.‬شاردة الهيدروكسيل السالبة‬

‫‪Base‬‬ ‫‪Acid‬‬ ‫‪Conj.Acid‬‬ ‫‪Conj.Base‬‬

‫‪-‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪B‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪H2O‬‬ ‫‪BH‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪OH‬‬

‫‪pKa = pKb - 14‬‬

‫من الضروري تهكر أن ‪ pka‬االسس هي ‪ pka‬للحمض القرين لالساس هناك قاعدة عامة لتحديد فيما ها كانا المادة حمضا قويا أو‬
‫ضعيفا أو أساسا قويا أو ضعيفا‬
‫‪ : pka<2‬حمض قوي األساس القرين ليس له صفحاا قلوية في الماء‬
‫‪ : pka 4- 6‬حمض ضعيف‪ .‬أساس قرني ضعيف‬
‫‪:pka 8 -10‬حمض ضعيف جدا ‪ .‬األساس القرني قوي‬
‫‪:pka>12‬ال يوجد صفاا حمضية في الماء ‪ .‬بينما األساس القرني قوي‬
‫مثال الفينول الهي يملك قيمة ‪ 9,9 = pKa‬وهي أقل بقليل من قيمة‪ pKa‬لاليفدرين هيدروكلورايد لكن يتعبر الفينول مخربشا للجلد‬
‫بينماااليفدرين هيدروكلورايد أو فدرين الحر غير ضار ‪ innocuous‬للجلد يملك الفينول قابلية التوزع في طبقاا الدسم التي تحمي الجلد‬
‫وبسبب هه الخاصة فقد سمي هها الحمض الضعيف جدا بحمض كاربوسيل ‪ Carboric Acid‬ولهلك تكون المعادلة النسبة المؤية‬
‫للتشرد‬
‫‪100‬‬ ‫‪100‬‬
‫= ‪% HA Ionization‬‬ ‫) ‪( pKa - pH‬‬ ‫‪%‬‬ ‫‪BH‬‬ ‫‪Ionization‬‬ ‫=‬
‫) ‪( pH - pKa‬‬
‫‪1 + 10‬‬ ‫‪1 + 10‬‬
‫‪ 4-3‬التطبيقات العملية للفاعلية البيولوجية للدواء‬
‫لمعرفةالفاعلية البيولوجية لاليفدرين يجب حساب نسبة االيفدرين ال االيفدرين هيدروكلورايد )‪ (Pka = 9.6‬في األمعاء حيث = ‪PH‬‬
‫‪8.0‬‬
‫نعوض القيم في المعادلة في المعادلة التالية‪:‬‬
‫) ‪( Conj.Bas‬‬ ‫) ‪( Ephedrine‬‬
‫‪pH = PKa + Log.‬‬ ‫‪pH = PKa + Log.‬‬
‫(‪e‬‬
‫) ‪Acid‬‬ ‫) ‪( Ephedrine HCl‬‬
‫) ‪( Ephedrine‬‬ ‫) ‪( Ephedrine‬‬
‫= ‪8.0‬‬ ‫‪9.6‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪Log.‬‬ ‫‪-1.6 = Log.‬‬
‫) ‪( Ephedrine HCl‬‬ ‫) ‪( Ephedrine HCl‬‬
‫نبح‬ ‫``‬
‫ث عن الرقم لوغاريتمية ‪ -1.6‬وهو ‪ 0.025‬فهها يعني ان ‪52‬جزء من االيفدرين مقابل ‪ 0111‬جزء فدرين ‪HCl‬‬
‫في األمعاء حيث ‪ ، 8 =PH‬ولحساب النسبة المةوية للتشرد في الشروط السابقة نطبق مايلي ‪:‬‬
‫‪100‬‬ ‫‪100‬‬
‫= ‪%BH Ionization‬‬
‫) ‪( pH - pKa‬‬
‫= ‪% BH Ionization‬‬ ‫) ‪( 8.0 - 9.6‬‬ ‫‪= 97.6 %‬‬
‫‪1 + 10‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪10‬‬
‫أن ‪ % ٢٫٤‬فقط من االيفدرين يتواجد بشكل غير متشرد كأساس قرين‬
‫في المقابل لواستخدمنا مركب حمضي مثل االندوميتاسين ‪ pKa = 4.5‬في االمعاء ‪ pH = 8‬ومعرفة النسبة المةوية للتشرد نطبق‬
‫مايلي ‪:‬‬
‫‪9‬‬
 ‫‪100‬‬ ‫‪100‬‬
‫= ‪% HA Ionization‬‬ ‫) ‪( pKa - pH‬‬
‫= ‪% HA Ionization‬‬ ‫‪= 99.97 %‬‬
‫) ‪( 4.6 - 8‬‬
‫‪1‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪10‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪10‬‬
‫‪ 5-3‬تأثير الحرائك الدوائية على ‪pKa‬‬
‫هناك تأثير واضح لقيم الـ ‪ PKa‬عل الحراةك الدواةية وتوزعه ‪.‬حيث يتم نقل الدواء بواسطة الدم الحاوي عل نسبة كبيرة من الماء‬
‫حيث تميل األدوية هاا الشكل المتشرد ل التوزع بشكل أسرع من تلك غير المتشردة مع بعض االستثناءاا‪.‬‬
‫يجب أن يترك الدواء الوسط القطبي من البالزما ‪ plasma‬ليصل ل مكان التأثير‪.‬‬
‫بشكل عام تمر األدوية خالل األغشية اال قطبية ‪ Nonpolar‬لجدران االوعية الشعرية ‪,‬األغشية الخلوية و الحاجز الدماغي الدموي‬
‫بالشكل غير المتشرد بالنسبة للحموض‪ HA‬فان الحمض يعبر مباشرة هه األغشية حسب اآللية التالية ‪:‬‬
‫‪Acid‬‬ ‫‪Base‬‬ ‫‪Conj.Acid‬‬ ‫‪Conj.Base‬‬
‫‪+‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪HA‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪H2O‬‬ ‫‪H 3O‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪A‬‬

‫‪Lipid‬‬
‫‪Barrier‬‬

‫‪Acid‬‬ ‫‪Base‬‬ ‫‪Conj.Acid‬‬ ‫‪Conj.Base‬‬

‫‪+‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪HA +‬‬ ‫‪H2O‬‬ ‫‪H 3O‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪A‬‬
‫بيما العكس بالنسبة للحموض‪ BH+‬يمر األساس القرين (األمين الحر) غير المتشرد بشكل سريع خالل األغشية اال قطبية ‪.Nonpolar‬‬
‫‪Acid‬‬ ‫‪Base‬‬ ‫‪Conj.Acid‬‬ ‫‪Conj.Base‬‬
‫‪+‬‬ ‫‪+‬‬
‫‪BH +‬‬ ‫‪H2O‬‬ ‫‪H3O‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪B‬‬

‫‪Lipid‬‬
‫‪Barrier‬‬

‫‪+‬‬
‫‪BH‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪H2O‬‬ ‫‪H3O‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪B‬‬
‫‪Acid‬‬ ‫‪Base‬‬ ‫‪Conj.Acid‬‬ ‫‪Conj.Base‬‬
‫يمر الدواء بداية في الوسط الحمضي للمعدة حيث تتراوح ال ‪ PH‬بين ‪ 6 ، 5‬حسب وجود الطعام تميل الحموض من نوع ‪ HA‬التي لها‬
‫(‪ )5- 4 pka‬ل الشكل غير المتشرد ويتم امتصاصها جزةيا غبر الغشاء المخاطي للمعدة السبب الرةيسي يكون معظم األدوية الحمضية‬
‫تمتص من األمعاءاكثر من المعدة هوكون الزغاباا ‪ microvilli‬في الغشاء المخاطي لألمعاء ‪.‬تؤمن سطح امتصاص كبير جدا بالنسبة‬
‫ل الغشاء المخاطي للمعدة ‪ .‬عل العكس فان األمنياا (‪ )9 – 10 PKa‬تصبح حموضا قرينةمن نوع ‪ BH+‬في حموضة المعدة وال‬
‫يتم امتصاصها عادا حت تصل لىألمعاء هاا القلوية الخفيفة ‪ pH = 8‬وحت هنا فان الجزء الدواةي الحاوي عل األمين سيكون في‬
‫شكله األساس القرين غير القطبي ‪ .‬نهكر ألنه عندما يمر الشكل غير القطبي من الحمض‪ HA‬أو األساس ‪) B‬األساس القرين للحمض (‬
‫‪ BH+‬خالل الحاجز الدسم (الغشاء الدسم ) ‪ ،‬فان نسبة األساس القرين ل الحمض (نسبة التشرد) تبقىكما هي‪ .‬هه النسبة تعتمد عل‬
‫‪PKa‬ثابتة و‪ PH‬الوسط مثال‪ .‬في الدوران الجهازي تكون ‪ PH‬البالسما ‪ 7.4‬وهي أحد العوامل التي تحدد فيها ها الدواء يميل ل البقاء‬
‫في المحيط الماةي للدم أو سيتوزع عبر األغشية الدسمة لنسيج الكبد حيث يتم استقالبة أو لىالكليتين حيث يتم طراحه أوخزنه نسيجيا‬
‫أويههب ال المستقبل النسيجي ‪ .‬من المفيد حساب نسبة أساس قرين ‪ /‬حمض باستعمال معادلة هندرسن – هازلباخ أو نسبة التشرد‬
‫لالفدرين ‪ Pka = 9.6‬و االندوقياسين ‪ 4.5 Pka‬في ‪) 3.5 = PH‬المعدة) و ‪( 8= PH‬األمعاء)‪.‬‬
‫من الطبيعي أن تؤثر نسبة االرتباط بالبروتيناا بشكل كبير عل مكانية التنبؤ بالتوزع الحيوي الهي يعتمد فقط عل قيمة الـ‪PKa‬‬

‫‪1.‬‬
 ‫‪-1‬االدوية ذات المصدر المعدني (الجدول الدوري)‬

‫تعريف الكيمياء الصيدلية‪:‬‬

‫عبارة عن دراسة تشمل دراسة المركبات الدوائية التي تتتمي ىليم مير مةتمنية مين بيية البتيية والتسيمية والفينات الني وكيميائيية والمريايرة‬
‫الدستورية البديثة واالسترمال والمقدار الدوائ والتأثيرات الجاتبية‪.‬‬
‫ترريف الكيمياء الدوائية‪:‬‬
‫دراسة المركبات الدوائية الت تتتم ىلم مر مةتمنة من بية البتية والتأثير لممركبات الدوائية التابرة لمتطبيق‪.‬‬
‫برض أتواع األدوية‪:‬‬
‫األدوية المرممة والمبستة لوظائف الجسم‪:‬‬
‫المرادن واألمالح المردتية‪.‬‬ ‫‪-1‬‬
‫النيتاميتات‪.‬‬ ‫‪-2‬‬
‫البموض األميتية‪.‬‬ ‫‪-3‬‬
‫األدوية ذات الطبيرة المطهرة‪:‬‬
‫المشتقات الهالوجيتية‪.‬‬ ‫‪-1‬‬
‫فوق األكاسيد ومشتقاتها‪.‬‬ ‫‪-2‬‬
‫األدوية المةدرة لمجممة الرفبية‪.‬‬
‫مسكتات األلم وةافضات الب اررة‪.‬‬
‫الجدول الدوري‬
‫مقدمة تاريخية‪:‬‬
‫لوبظ ف التفف األول لمقرن التاسع عشر وجود برض الرالقات بين ةواص الرتافر وأو اتها الذرية ثم تجح الكيميائ الروس ديمتري‬
‫ماتدلييف ف عام ‪1681‬م بترتيب الرتافر وفق تظام عرف بي (الجدول الدوري لمرتافر)‪.‬‬
‫ورتبت الرتافر ف عدد من األعمدة (المجموعات )كما يم ‪:‬‬
‫العمود األول (‪ :)1‬المرادن القموية‬
‫‪-‬عتافرها‪ :‬تشمل الميثيوم ‪ Li‬والفوديوم ‪ Na‬والبوتاسيوم ‪ K‬والروبيديوم ‪ Rb‬والسي يوم ‪ Cs‬والنراتسيوم ‪.Fr‬‬
‫‪-‬وجودهييا بيويياح‪ :‬تبييوي عضييوية ا تسييان ميين هييذو المجموعيية الفييوديوم ‪ Na‬والبوتاسيييوم ‪ K‬المييذان يبافظييان عمييم الضييلط البمييول ف ي‬
‫األتسجة ويقومان بتبادالت أيوتية‪.‬‬
‫‪ -‬يرتبر الهيدروجين هو ‪( standard‬الرياري – القياس ) لهذو المجموعة‪.‬‬
‫فريال‬ ‫‪ -‬وجودها ف المركبات الدوائية‪ :‬عتافر هذو المجموعة متداولة ف المركبيات الدوائيية سيواء التي ترتبير ميواد فرالية وتيدةل كأسيا‬
‫ف الدواء أو كسواغات أو ما يرتبر مركبات ىضافية فمثلا‪:‬‬
‫* مركب كربوتات الفوديوم أو سيترات الفوديوم يستةدم كم لق‪.‬‬
‫* كموريد الفوديوم مادة دوائية ىذا أةذت عن طريق الوريد كمفل في يولوج ‪.‬‬
‫* ويمكن أن تدةل عتافر هذو المجموعة ف الفتاعات اللذائية مثل ‪( NaCl‬ممح الطرام)‪.‬‬
‫العمود الثاني(‪ :)2‬المركبات القموية الترابية‬
‫‪11‬‬
‫‪-‬سييبب تسييميتها‪ :‬سييميت ترابييية ألن هييذو المركبييات تبييوي األكاسيييد عمييم شييكل فم ي ات ف ي التربيية وترط ي أكاسيييد وهيدروكسيييالت ترطيهييا‬
‫تسمية القموية واألكسيد أعطاها فنة األكسدة ألن المركبات الموجودة ف التربة ه أكاسيد وه األكاسيد الت تبترق‪.‬‬
‫‪-‬عتافرها‪ :‬تشمل البيريميوم ‪ Be‬والملتي يوم ‪ Mg‬والكالسيوم ‪ Ca‬والبار يوم ‪ Ba‬والراديوم ‪ Ra‬والستروتسيوم ‪.Sr‬‬
‫‪-‬أهمهييا‪ :‬يتمتييع مرييدن الملتي يييوم ‪ Mg‬والكالسيييوم ‪ Ca‬بأهمييية بيوييية ةافيية ش أمييا شيوارد الرتافيير األةييرب فاتهييا تتميي بةيواص في يائييية‬
‫وكيميائية متقاربة ىال أتها أكثر سمية‪.‬‬
‫العمود الثالث إلى الثاني عشر(‪ :)12-3‬المعادن االنتقالية‬
‫‪-‬عتافيرها‪ :‬تشيمل البدييد ومجموعتيل والمتلتيي‬ ‫‪-‬سبب تسميتها‪ :‬سميت كذلك ألتها تبمل أكثر من تكافؤ وتتتقل مين مركيب رةير‪.‬‬
‫‪ Cu‬وال تك ‪ Zn‬والتيكل ‪ Ni‬ومجموعاتها‪.‬‬ ‫ومجموعتل وكل من التبا‬
‫لهيا‬ ‫من المرادن التادرة ف هذو المجموعة عمم شكل فنين ف أسنل الجدول الدوري الالتتاتيوم ‪ La‬و األكتيتيوم ‪ Ac‬هذو الرتافير ليي‬
‫ىال ةفييائص ىشييراعية ‪ ( Radioactivity‬ال تبتاجهييا ف ي د ارسييتتا رغييم وجييود مييا يسييمم بفيييدلة ا شييراعية وذلييك لرفييد مييادة دوائييية‬
‫ومراقبة تبركاتها)‪.‬‬
‫الرمود (‪:)18-13‬‬
‫الغرويدات‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Si‬وال ي ي رتي ‪ As‬وا تتم ي يوان ‪ Sb‬والجيريتيي ييوم ‪Ge‬‬ ‫‪-‬عتافي ييرها‪ :‬ه ي ي مري ييادن ذات في يينة غرويي يية تشي ييمل كي ييل مي يين البي ييور ‪ B‬والسي يييمي‬
‫والبولوتيوم‪ Po‬والتيريميوم ‪.Te‬‬
‫= مرض ال هري) واستةدم ف أمور التجميل (بب الشباب)‪.‬‬ ‫‪-‬أهميتها‪ :‬استةدم ال رتي كمضاد بكتيريا (لمسنم‬
‫وارن يسييتةدم أطبيياء األسييتان ال ي رتي بشييكل مرك يب عضييوي يييتم ربطييل مييع مركييب عضييوي قميييل السييمية (عمييل) ألن ال ي رتي يرتبيير ميين‬
‫السموم التراكمية ولو طرح جيداح فهو يفبح أفضل من كثير من األدوية‪.‬‬
‫وكاتت تسترمل عتافرها مقوية جسدية وجتسية‪.‬‬
‫المرادن الثقيمة(بمون رمادي)‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪-‬عتافرها‪ :‬تشمل الرفاص ‪ Pb‬واأللمتيوم ‪ Al‬والقفدير ‪ Sn‬والجاليوم‪ Ga‬والتاليوم‪ Tl‬والب موت‪.Bi‬‬
‫‪ -‬أهميتها‪ :‬هذو المواد أقرب من أن تكون سمية متها ىلم دوائية وه تتواجيد ميع المركبيات الدوائيية وتسيمم بالمريادن الثقيمية ‪havy meta‬‬
‫فأثتاء تفيتيع الميادة الدوائيية تسيتةدم وسيائط هي المريادن الثقيمية وعتيدما تقيوم باسيتةالص الميادة وتتقيتهيا يبقيم القمييل مين هيذو المركبيات‬
‫بدد كميتها دستور األدوية ‪ %1‬وتسمم ف دساتير األدوية (المرادن الثقيمة المترافقة) ويرم لها ‪.H.M‬‬
‫‪ -‬يوجد تسب من هذو الرتافر ف الماء‪.‬‬
‫‪ ‬الرمود السابع عشر (‪ :)11‬الهالوجيتات‬
‫‪- ‬عتافرها‪ :‬تشمل ‪ =X‬النمور ‪ F‬والكمور ‪ Cl‬والبروم ‪ Br‬واليود ‪I‬‬
‫‪- ‬أهميتها‪ :‬مرظمها لها استةدام ف المرقمات فمثالح النموريسترمل ف االسيتةدامات السيتية ر والييود في بياالت تقيص الييود والكميور‬
‫والبروم استةداماتها ليست شائرة‪.‬‬
‫‪ ‬الرمود الثامن عشر (‪ :)16‬اللا ات الةاممة (لن تتطرق لها)‬
‫‪ ‬سوف تقوم بدراسة كل مجموعة عمم بدا وتتررف عمم عتافر كل مجموعة عن قرب وةفائفها وتأثيراتها‪ .....‬وسوف تبدأبي ي‬

‫أوالا‪ :‬المعادن القلوية‬

‫عتافر هذو المجموعة‪:‬‬

‫‪12‬‬
‫تضم هذو المجموعة الرتافر التالية‪ :‬الميثييوم ‪ – Li‬الفيوديوم ‪ – Na‬البوتاسييوم ‪ – K‬الروبييديوم ‪ – Rb‬السيي يوم ‪ – Cs‬النراتسييوم‬
‫‪ Fr( Fr‬هو عتفر مشع) ‪.‬‬
‫وجودها ف الطبيرة‪:‬‬
‫اكتشنت ف القرن السابع عشر وال تتواجد بشكل بر واتما بشكل فم ات ترالجها لمبفول عميها بالشكل البر‪.‬‬
‫‪ Na – K‬األكثر اتتشا احر‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Li‬قميل التواجد واذا وجد يكون ف الفةور‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Rb – Cs‬تادرة جداح‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Fr‬ال يوجد ف الطبيرة ألن تواتل غير ثابتة واتما يتتج عن تناعالت تووية‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ةوافها‪:‬‬
‫رم كل عتفر – الردد الذري – التركيب الكتروت – تفف القطر الذري – تفف القطر الشاردي – كمون التشرد– الكهرسمبية‪.‬‬
‫عددها الذري‪:‬‬
‫‪ -‬متةنض مقارتة مع باق عتافر الجدول الدوري‪.‬‬
‫‪ -‬تفف قطرها فلير ألن عددها الذري فلير وترتيبها بسب عددها الذري‬
‫‪Fs‬‬ ‫‪Cs‬‬ ‫‪Rb‬‬ ‫‪K‬‬ ‫‪Na‬‬ ‫‪Li‬‬
‫‪61‬‬ ‫‪55‬‬ ‫‪31‬‬ ‫‪19‬‬ ‫‪11 3‬‬
‫تركيبها االلكتروت ‪:‬‬
‫كمها تممك الك ييترون ‪ e‬وابد عمم الطبقة السطبية لذلك ه تشيطة جداح ألن هذا االلكترون يريد أن يتتقل من مدارو بيأي طريقية‬ ‫‪-‬‬
‫ليتتقل ىلم مدارات أةرب أكثر استق ار احر‪.‬‬
‫يتتقل هذا االلكترون من مدارو بسهولة وبالتال تميل هذو الرتافر ألن ال تكيون بيرة بيل بشيكل مركيب مسيتقر يتناعيل ميع المياء‬ ‫‪-‬‬
‫أو الهواء (يتأكسد بشكل قوي) لذلك تبنظ هذو المركبات بالكيروسين (مركبات ةاممة) واال ستتناعل برتف‪.‬‬
‫تفف قطرها الذري‪:‬‬
‫متةنض ويقدر با تلستروم‪.‬‬
‫تفف قطرها الشاردي‪:‬‬
‫متةنض ويقدر باألتلستروم‬
‫تفف القطر الذري أكبر من تفف القطر الشاردي‪.‬‬
‫كمون التشرد‪:‬‬
‫هو عبارة عن الطاقة الال مة لجرل المركب متشرد ويقدر بي كيموجول‪/‬مول‬
‫يادة النرالية‬

‫‪Fs‬‬ ‫‪Cs‬‬ ‫‪Rb‬‬ ‫‪K‬‬ ‫‪Na‬‬ ‫‪Li‬‬

‫تبتاج ىلم طاقة أكبر‬

‫مثالح‪.‬‬ ‫وبالتال هذو المركبات شديدة النرالية طاقتها متةنضة مقارتة مع غيرها من المركبات كالتبا‬
‫الكهرسمبية‪:‬‬

‫‪13‬‬
‫تتمتييع هييذو المركبييات بكهرسييمبية متةنضيية وبالتييال لهييا كهيير وجابييية عالييية وهييذا يرت ي أن كييل مركييب يسييتطيع أن يطييرد مركييب ةيير ميين‬
‫التناعالت‪.‬‬
‫مثال‬
‫الرتفر‪.‬‬ ‫الميثيوم ‪ Li‬أكثر كهر سمبية من الفوديوم ‪ Na‬فاذا وجد كالهما مراح يبل الي ‪ Na‬مكان الي ‪ Li‬برد تتافسهما عمم تن‬
‫‪Fs‬‬ ‫‪Cs‬‬ ‫‪Rb‬‬ ‫‪K‬‬ ‫‪Na‬‬ ‫‪Li‬‬

‫يادة الكهرسمبية‬
‫الةواص الني يائية‪:‬‬
‫‪ -‬طرية يمكن قطرها بالسكين – جيدة التقل لمكهرباء والبي اررة – لهيا درجيات اتفيهار وغمييان متةنضية – كثافتهيا متةنضية أقيل أو قريبية‬
‫من الوابد و ‪ Li‬أقمها كثافة ىال أن ‪ Fr – Cs – Rb‬كثافتها أكبر من الوابد‪.‬‬
‫‪ -‬تبنظ المرادن القموية ف مكان بريد عن الهواء ألتها تتأكسد بسهولة لذا تبنظها ف الكيروسين‪.‬‬
‫تبضير المرادن القموية‪:‬‬
‫لتبضير المرادن القموية يجب ىرجاع شواردها من الدرجة ‪ 1+‬ويمكن أن يتم ذلك بطريقة كيميائية أو بالتبميل الكهربائ ‪.‬‬
‫‪‬الطريقة الكيميائية‪:‬‬
‫‪ ‬الطريقة الكيميائية تتطمب مردن أكثر فرالية من المردن المراد تبضيرو ويسترمل الكالسيوم كوسيط‪.‬‬
‫‪ ‬يجري التناعل التال ف درجة ب اررة عالية ويساعد عمم بدوثل اتطالق الريبيديوم بشكل غا ‪.‬‬
‫)‪Ca(s) + 2RbCl(s‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪CaCl2(s) + 2Rb(g)‬‬
‫‪ M = Rb ‬أي مردن قموي‪.‬‬
‫‪ ‬لماذا تةمم الريبديوم عن مكاتل لمكالسيوم رغم أتل أقل فاعمية من غير مجموعة؟؟‬
‫ليجد مكان أو مدار ةر لل يكون فيل أكثر استق ار احر وعتدها يلير من فناتل بية يتبول ىلم شكل غا ي (يم م ب اررة عالية) برد ذلك ىما‬
‫أن يبقم أو يتتظر لإلتباد مع مركب ةر‪.‬‬
‫‪‬التبميل الكهربائ (ةمية داوت )‪:‬‬
‫‪ ‬أي تبضير المرادن القموية عممياح بالتبميل الكهربائ لممركبات القموية المفهورة‪.‬‬
‫‪ ‬مثال تبضير الفوديوم‪:‬‬
‫يبضيير الفييوديوم ف ي عممييية تبميييل م ي يح ميين (‪ NaCl‬و ‪ )CaCl2‬المفه ييور ف ي درجيية ب ي اررة ( ‪ 866‬درجيية مئوييية) وتقييوم‬ ‫‪-‬‬
‫باضافة كمور البوتاسيوم ‪ KCl‬لةنض درجة ب اررة اتفهار الم يج‪.‬‬
‫(المهييبط ‪ )anot‬ويتطم ييق الكم ييور عت ييد القطييب الموج ييب‬ ‫يتطم ييق الي ي ‪ Na‬عت ييد القطييب السييالب المف ييتوع ميين البدي ييد أو التب ييا‬ ‫‪-‬‬
‫المفتوع من اللرافيت (المفرد ‪ ) catod‬وذلك بسب ةمية داوت ‪.Dawns‬‬
‫ملحظات‪:‬‬
‫‪ ‬ال يتم هذا التناعل بدرجية البي اررة الراديية واتميا يبتياج ىليم درجية بي اررة عاليية تسياهم في تةمةيل المركيب بيية يفيبح الميدار األةيير‬
‫غير ُم َسيطر عميل ويقل ا رتباط بين ا لكترون والمدار المرتبط بل ويتبرر متل ليرتبط مع مركب ةر أكثر استق ار احر‪.‬‬
‫‪ ‬تبتيياج ف ي هييذو التنيياعالت ىلييم مركبييات وسييطية لخفضضد درجضضة ح ضرارة ا نصضضهار مثييل أمييالح الكالسيييوم أو أمييالح الملتي يييوم ولكيين‬
‫الكالسيوم أكثر ثباتاح ف الب اررة بالتسبة لمفوديومشوتستةدم كلور األلمنيوم كمركب وسيط لمكالسيوم‪.‬‬
‫‪ ‬ترود فرالية المرادن القموية ىلم وجود الكترون بر‪.‬‬

‫‪14‬‬
 ‫الةواص الكيميائية لممرادن القموية‪:‬‬
‫أ) التفاعل مع الهواء واألكسجين‪:‬‬
‫يتأكسد الرتفر بسرعة ويرط األكاسيد‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ه ييذو األكاس يييد التاتج يية غي يير ثابت يية وبس ييب كمي يية األكس ييجين ترطي ي أكاس يييد أو ف ييوق أكاس يييد وبرطوب يية الج ييو ترطي ي‬ ‫‪‬‬
‫الهيدروكسيدات األكثر ثباتاح والت تستنيد متها برد بنظها ف الكيروسين ‪.‬‬
‫يتم التناعل السابق برتف ليرط األكاسيد غير الثابتة والت ال تشاهدها ىال ضمن شروط بنظ عالية‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ب) التفاعل مع الماء‪:‬‬
‫يتأكسد الرتفر ف المربمة األولم وف المربمة الثاتية يرط الهيدروكسيدات األكثر ثباتاح‪.‬‬
‫ج) التفاعل مع اللمعادن‪:‬‬
‫‪ ‬تبضر‪ Na2N‬كمربمة أولم ليبضر متها ‪ NaOH‬و ‪ NH3‬فيما برد‪.‬‬
‫‪ ‬يستناد من هيدريد الفوديوم ف التناعالت الكيميائية بية لل قدرة ىرجاعية‪.‬‬
‫د) التفاعل مع مركبات أخرى‪:‬‬
‫‪ ‬مملمة يستناد متها ف االفطتاعات كوسيط‪.‬‬
‫‪ = NaNH2‬أميدور(أميد الفوديوم)‪.‬‬
‫‪ = Na3N‬أ ييد الفيوديوم يسيتةدم في الفيتاعة كميادة بافظية في المبالييل الكيميائيية والكواشيف المةبريية التي تبتياج ىليم فتيرة مين‬ ‫‪‬‬

‫ال من لتبقم ثابتة‪.‬‬

‫مشتقات المرادن القموية‪:‬‬
‫‪ )1‬كربوتات الفوديوم‪:‬‬
‫فناتل‪ :‬مركب أبيض فمب يشبل الممح شديد االتبالل بالماء يوجد ف أمالح برض الببار‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ‬استرمالل‪:‬‬
‫مخبريا حً‪ :‬كمادة أولية الستبفال الرديد من مركبات الفوديوم‪.‬‬
‫في الصناعة‪ :‬يدةل ف الفتاعة لتبضير برض الفوابين ومسابيق اللسيل‪.‬‬
‫‪ ‬تبضيرو‪:‬‬
‫أ‪ -‬طريقة لوبلن‪:‬‬

‫طريقة سولفي‪:‬‬ ‫ب‪-‬‬

‫‪‬دورة متجددة تبفل من جديد عمم ‪ Co2‬و‪ H2O‬و ‪( NaCl‬لم تةسر ش ء)‪.‬‬
‫‪ )2‬ماءات الفوديوم‪:‬‬
‫‪ ‬فناتل‪ :‬مركب أبيض فمب يشبل الممح شديد االتبالل بالماء‪.‬‬
‫‪ ‬تبضيرو‪ :‬يبضر بردة طرق‪:‬‬
‫أ‪ -‬طريقة كربونات الصوديوم‪:‬‬

‫ب‪ -‬طريقة تحليل كلور الصوديوم‪:‬‬

‫‪ ‬يوجد ف هذا التناعل قميل من الب اررة وتستةدم هتا ةمية كاستنر– كلنز‪:‬‬

‫‪11‬‬
‫(المفرد من اللرافيت والمهبط من ال ئبق وتتضمن ثالة ةاليا ‪ 3 -2 -1‬يوجد مبمول ‪ NaCl‬ف الةميةاألولمش وماء تقي في الةميية‬
‫الثاتيةش ومبمول ‪ NaCl‬ف الةمية الثالثة‪.‬‬
‫ثم تتشكل مملمة ‪NaHg‬‬

‫‪ ‬برد تشكل المملمة يكون قد تشرد الماء ىلم ‪ OH-‬و ‪( H+‬ممكن أن يمرب ‪ OH-‬مؤكسد)‪.‬‬
‫‪ ‬ال ئبق ف المملمة يتةمم عن الفوديوم تتيجة وجود ب اررة فيذهب الي‪ Na‬ىلم الي‪ OH-‬ويتشكل الي‪ NaOH‬الذي تستنيد متل‬
‫ف فتاعتتا‪.‬‬
‫ملحظة‪ :‬ف أول مربمة يتشكل ‪ NaO‬ثم يتشكل الهيدروكسيد‪.‬‬
‫أمالح أُةرب‪:‬‬
‫كمور الفوديوم‪:‬‬ ‫‪)1‬‬
‫‪ -‬إن أهميته في العضوية ترتك ف دورو ف المبافظة عمم الضيلط البميول وهيو يميتص بسيرعة ويتطيرح عين طرييق الكميتيين ويتجميم‬
‫تأثيرو المدر عتد تتاول كميات كبيرة متل‪.‬‬
‫‪ -‬يبتوي المبمول المرادل لمتوتر الدموي عمم ‪ % 6.1‬من كمور الفوديوم‪.‬‬
‫‪ -‬ال يمكن تتقية كمور الفوديوم بواسطة البمورة وذلك ألن درجة اتباللل ضرينة التأثر بدرجة الب اررة‪.‬‬
‫‪Volahrd )2‬‬ ‫‪ -‬يراير بسب دستور األدوية بطريقتين‪Mohr )1 :‬‬
‫كبريتات الفوديوم‪:‬‬ ‫‪)2‬‬
‫لل تأثير دوائ كمسهل بية تقوم شاردة الكبريتات باالبتناظ بكميات من الماء مسببة تبريض األمراء ومرطيية التيأثير المسيهل ويسيمم‬
‫(ممح شيم )‪.‬‬
‫‪ )3‬تتريت الفوديوم ‪: Na2NO2‬‬
‫الفوديوم لذلك يؤةذ التتريت مع مركب ةر ال يبتج ضمن الدم‪.‬‬ ‫يستةدم ف أمراض ةتاق الفدر واستبدل بليرو ألتل يبتب‬
‫‪ )4‬كبريت الفوديوم ‪ Na2S‬و كبريتيت الفوديوم ‪ Na2SO3‬و ثيوكبريتات الفوديوم ‪:Na2S2O3‬‬
‫هذو المركبات استةداماتها التفتيرية أكثر من الدوائية‪.‬‬

‫الليثيوم‬
‫اكتشافل‪:‬‬
‫‪ ‬اكتشف ف القرن السابع عشر (‪1611‬م) من قبل الرالم ‪ Johan August‬ش وقد كاتت السويد أول دول الت اكتشنتل‪.‬‬
‫بيتيليضت فييلتل‬ ‫‪ ‬كان لمرالم الب ار يم جو ي فبيسو دور ف التبري عتل ف المتاجم وف المكوتات المردتية وةافة ف فمي‬
‫‪.Li Al (Si2 O5 )2‬‬
‫وترت البجر ‪.‬‬ ‫‪ ‬كان لل اسم قديم من أفل ىغريق من كممة ليتو‬
‫مفدرو ووجودو‪:‬‬
‫‪ ‬ىن مفدر الميثيوم تبات ش وال يوجد بشكل بر ف الطبيرة ىتما يكون بشكل فم ات‪.‬‬
‫‪ ‬قد يوجد الميثيوم ف مياو الببر ‪.‬‬
‫‪Na+‬ش ‪ K+‬وه ييذو المركبييات لهييا اسييتةدامات‬ ‫ففيييمتل المرييادن القموييية مثييل‬ ‫‪ ‬يوجييد الميثيييوم مييع مركبييات أةييرب ميين تن ي‬
‫عالجية وف فتاعات أُةرب غير الفتاعة الدوائية ‪.‬‬
‫الر ل ‪: Isolation‬‬

‫‪10‬‬
‫تبفل عميل برد ىجراء عدة تناعالت ( مثالح ةمية داوت ) ومن ثم تبولل ىلم سيترات أو الكتات أو غير ذليك ش فتقطية االتطيالق األوليم‬
‫ف ع لل من فم اتل ‪.‬‬
‫تبتاج ىلم درجة ب اررة عالية تفل ىلم (‪°1166‬م) والم ةمية كهربائية‪.‬‬
‫الةمية الكهربائية ( ةمية ‪: ) DOWNS‬‬
‫‪ Li Al (Si2 O5 )2‬ىليم الةميية بيية يوجيد مهيبط مين البدييد ومفيرد مين اللرافييت وغرفية جميع ش وتضييف‬ ‫‪ ‬تيدةل النمي‬
‫مركبات لةنض درجات االتفهار ببية يمكن تةنيض درجة ا تفهار من ‪ ° 8666‬م بتم ‪°2666‬م مثل ‪ KCl‬أو‪.NaCl‬‬
‫‪ ‬تتم داةل الةمية عممية الفهر والتشرد والتةمص من الشوائب وتبفل عمم الميثيوم بشكل شاردي ‪.Li+‬‬
‫‪ ‬لتبويمل ىلم هيدروكموريد تناعمل مع ‪ Na Cl‬أو ‪ HCl‬ف غرفة التجميع‪.‬‬
‫‪ ‬لتبويمل ىلم كربوتات تناعمل مع مركب يبوي شاردة الكربوتات‪.‬‬
‫‪ ‬ىذا أردتاو بشكل مردن تأةذ الميثيوم وتجمرل كما هو دون ىضافات فارلية باةتفار ‪:‬‬
‫‪ ‬أمالح تستةدم ف الفتاعات‬ ‫‪Li+ ‬‬ ‫‪ Li‬تق‬ ‫‪‬‬ ‫النم‬
‫‪Li2SO4 + Na2CO3‬‬ ‫‪‬‬ ‫)‪Na2SO4 + Li2CO3(s‬‬

‫‪Li2CO3 + 2HCl‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪2LiCl + CO2 + H2O‬‬

‫بية استةدمتا درجة ب اررة(‪°1166‬م) وبمض كبريت كوسيط فالمركب التاتج ف التناعل هو ( ‪ Li2So4‬مركب وسط ) ال تسيتةدمل‬
‫ف الرالج واتما تستةدم الكربوتات ‪.Li2 Co3‬‬
‫الفنات الني يائية ‪:‬‬
‫‪ ‬الميثيوم بشكل بر يكون تشيط ش فرال كيميائياح ش قابل لألكسدة ‪.‬‬
‫‪ ‬عتييدما يتواجييد الميثي ي وم بشييكل أمييالح ( مثييل كربوتييات الميثيييوم ) مبموليية بالميياء و باولتييا تبميييل قطريية ورق تشيياف بهييذا المبمييول‬
‫وعرضتاو لمبت ن فيرط أثتاء االبتراق لون أحمر يدل عمم وجود الميثيوم‪.‬‬
‫‪ ‬لو وجيد بشيكل أميالح وعرضيتاو لمهيب فيرطي ليون أبمير واضيح دلييل عميم وجيود ال ي ‪ Li‬ش أميا ىذا عرضيتا النمي ىليم المهيب ال‬
‫يرط ش ء‪.‬‬
‫‪ ‬الميثيوم يتناعل مع أغمب المركبات كوتل فرال كيميائياح وتشيط شفرقم أكسدتل ف مركباتل هو (‪ )1+‬وتشاهدو بردة أشكال ‪:‬‬
‫‪ -1‬بشكل أمالح هالوجيتية من ةالل تناعمل مع الهالوجين ‪.‬‬
‫‪ -2‬أو بشكل أكاسيد من ةالل تررضل لألكسدة المباشرة ( تررضل لمي ‪ )O2‬أو الالمباشرة ( تررضل لمرطوبة الرادية)‪.‬‬
‫‪ -3‬كما يمكن أن يتناعل مع الهيدروجين ويرط الهدريد من تمط ‪ MxHy‬أي ‪ M2H2‬أو ‪.MH‬‬
‫المركبات الهالوجيتية الت يمكن أن تراها مع الميثيوم ‪:‬‬
‫ش رقم أكسدتل (‪) 1+‬‬ ‫فموريد الميثيوم‬
‫ش رقم أكسدتل (‪) 1+‬‬ ‫كموريد الميثيوم‬
‫ش رقم أكسدتل (‪) 1+‬‬ ‫بروميد الميثيوم‬
‫ش رقم أكسدتل (‪) 1+‬‬ ‫يوديد الميثيوم‬
‫ماذا تستتتج؟‬
‫تسيتتتج أن الميثييوم اليذي فاعمتياو ميع ( ‪ ) X‬يرطي أي مين المركبيات األربرية السيابقة ( ‪ ) I , Br , Cl , F =X‬وهيذا ميا يؤكيد فراليية‬
‫الميثيوم‪.‬‬

‫‪17‬‬
 ‫استةدام هالوجيتات الميثيوم‪:‬‬
‫‪ -‬هذو المركبات األربرة (‪ )LiI , LiBr , LiCl , LiF‬استةداماتها الفييدالتية مبيدودة جيداح ألن هيذو المركبيات عتيدما توضيع في مبميول‬
‫فيييدالت تتشييرد ىلييم مركبييات فراليية كيميائيياح وبالتييال فالشييكل الفيييدالت يكييون قميييل الثبييات ممييا يييؤدي ىلييم تةربييل ىال ىذا اسييتةدمتا مرييل‬
‫سواغات تقمل من هذا التةرب ‪.‬‬
‫‪ -‬ىن استةدام هالوجيتات الميثيوم قميل مقارتة مع باق المركبات مثل كربوتيات الميثييوم ش واألكثير اسيترماالح مين بيين هيذو الهالوجيتيات هيو‬
‫وهو ذو سمية عالية مقارتة مع كربوتات الميثيوم‪.‬‬ ‫ليثيوم كموريد‬
‫‪ -‬ليثيوم أوكسيد ‪ Li2O‬وليثيوم بيروكسيد ‪ Li2O2‬استةداماتها ف الفتاعة الفيدالتية غير موجودة أو قميل جداح واتها أكثر استةداماح في‬
‫فتاعات أُةرب‪.‬‬
‫تواجد اليميثيوم ف أجسامتا ‪:‬‬
‫يوجد الميثيوم ف جسم االتسان بمردل ‪ ( 30PPb‬ج ء من المميون ) وتةتمف هذو التسبة تبراح لو ن الشةص ‪.‬‬
‫دور الميثيوم بيولوجياح ‪:‬‬
‫‪ ‬أدةمييت بر ييض مركبييات الميثي ييوم لممرالج يية مثييل كربونضضضات الليثيضضضوم ‪ Li2CO3‬بييية اس ييتةدم في ي مرالج يية الهلوسضضضة ا كتئابيضضضة‬
‫‪ lithium‬ش‬ ‫‪durilis‬‬ ‫‪ manic-depressive‬ش وم يين المستبضي يرات المس ييترممة ‪ hypnorox‬ش‬ ‫التشوشضضضية ‪disorders‬‬
‫‪.Quilonum‬‬
‫‪ ‬كما يسترمل كربوتات الميثيوم ف بالة االتتناةات ( التورمات – الوذمات ) الموجودة ف الجسم ‪.swallowed‬‬
‫عتد أةذ الميثيوم بكميات أكبر من المطموب يسبب أعراض التورمات أو الهموسة‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫الجرعة ‪:Dose‬‬
‫يؤةذ بجرعة (‪ )2 - 0.5‬غ يومياح أو بتم (‪ )3‬غ بسب شدة المرض بية يوجد ف (‪ )100‬كغ بتسبة (‪ )0.003‬أي ‪.30PPb‬‬
‫المةاطر والتأثير السم ( ‪ )hazard and risks‬لميثيوم‪:‬‬
‫هام جداح‪.‬‬ ‫المجموعة فالدور البيولوج لميثيوم لي‬ ‫‪ -‬ىن مركبات الميثيوم ترتبر قميمة السمية مقارتة مع مركبات تن‬
‫‪ -‬من تأثيراتل الجاتبية وةافة عتد أةذ كميات كبيرة فاتل يؤدي ىلم ‪:‬‬
‫‪ + drowsiness‬تثاقل كالم ‪ + slurred speech‬تق ء ‪ vomiting‬وتأثيرات أةرب مثل الترتح وفقدان التوا ن ‪.‬‬ ‫ترا‬
‫‪ -‬زيادته ()‪ excess lithium‬ترتبر سمية لمجها الرفب المرك ي فقد تسبب شمل ف ج ء مرين أو شمل كم أو بتم الموت ‪.‬‬
‫مركبات الميثيوم الهامة‪:‬‬
‫‪‬كربوتات الميثيوم ‪)Li2CO3( Lithium carbonate‬‬
‫الةفائص الني يائية والكيميائية لكربوتات الميثيوم عتد تواجدو ف األشكال الفيدالتية ‪:‬‬
‫يتواجد بشكل مضلوطات وقد بدد بدستور األدوية (‪ )B.P‬وجودو ف المضلوطة الوابدة بتسبة ‪.% 165-15‬‬
‫التبري والكشف ‪: Idenification‬‬
‫يمكن التبري عتها بأةيذ المضيلوطة وطبتهيا بتيم تتبيول ىليم بيودرة ثيم تقيوم بترطيبهيا باضيافة بميض ‪ Hcl‬ثيم تبممهيا ومين ثيم تررضيها‬
‫لمهب فترط لون أبمر قرم ي دليل وجودها ‪.‬‬
‫المرايرة ‪: Assay‬‬
‫‪ -1‬تأةذ ‪ /26/‬مضلوطة‪.‬‬
‫‪ -2‬تضيف كمية من الميثيوم تقدر بي ي ي ‪ 1‬غ من كربوتات الميثيوم ىليم ‪ /166/‬ميل مياء ( أي تكميل البجيم ىليم ‪ 166‬بريد بميل بالقمييل مين‬
‫الماء ) تبفل عتدئذ عمم التركي ‪1‬غ‪ 166/‬مل‪.‬‬

‫‪18‬‬
 ‫‪ -3‬تضيف ‪ /56/‬مل من بمض ‪ HCl‬تركي و (‪.) 1M = N1‬‬
‫‪ -4‬تقوم بالتسةين بتم اللميان ةالل دقيقة لمتةمص من ‪.Co2‬‬
‫‪ -5‬تبرد الم يج ثم تراير بماءات الفوديوم وبوجود مشرر متيل أوراتج ‪.‬‬
‫‪ -8‬تبسب ‪:‬‬
‫‪ 38.15‬ممغ من كربوتات الميثيوم‬ ‫ترادل‬ ‫كل ‪ 1‬مل من بمض ‪HCl‬‬
‫من كربوتات الميثيوم‬ ‫‪ x‬ممغ‬ ‫ترادل‬ ‫كل ‪ v‬مل من بمض ‪HCl‬‬

‫‪19‬‬
 ‫األدوية المؤثرة على الهيستامين ومضادات الهيستامين‬
‫‪Histamine and Antihistaminic Agents‬‬
‫المقدمة ‪:‬‬ ‫‪.1‬‬

‫يرد الهيستامين من مشتقات البيتا ىيميدا ول ىيتيل أمين ‪ -imidazolylethylamine‬الت توجد ف أتسجة الثديات تترك التأثيرات‬
‫الني ولوجية الرئيسية لمهيستامين عمم الجها الوعائ القمب والرضالت غير الوعائية واللدد ةارج الفم ولب الكظر وف بميع األبوال‬
‫يمرب الهيستامين دور هام كمرسال كيميائ مكون من مجموعة مةتمنة من السبل المتواجدة ف المترضيات مترددة الةاليا مما يسمح‬
‫لل بتقل التنريل ىليها كما أن تدةل الهيستامين كوسيط ف التناعالت التأقية وفرط البساسية و تتظيم ا ف ار البمض قاد ىلم ىيجاد‬
‫فنوف جديدة من األدوية المستةدمة ف مرالجة ا ضطرابات التأقية والهضمية وفرط ا ف ار الهضم‬

‫الهيستامين ‪Histamine‬‬ ‫‪.2‬‬

‫وسمسمة جاتبية‬ ‫يررف الهيستامين عادةح ‪ 4(5-)(2-aminoethyl)imidazole‬وتتكون بتيتل من مركب ىيميدا ول بمق غير متجات‬
‫لإليتيل أمين تفتف مبموعات الميتمين المكوتة لسمسمة أميتو ىيتيل الجاتبية ىلم ‪ α‬و‪ β‬ترتبط السمسمة الجاتبية بواسطة‬
‫(‪)π‬و ‪N‬‬ ‫‪ β-CH2‬بالموضع (‪ )4‬من بمقة ا يميدا ول يشار ىلم ‪ N‬الموجودة ف الموضع (‪)1‬من ا يميدا ول القسم األمام ‪pros‬‬
‫السمسمة الجاتبية بالرم ‪Nα‬‬ ‫ف الموضع ‪ 3‬والقسم التهائ هو ‪ ) ( tele‬وتمي ‪ N‬ف‬
‫‪NH2‬‬
‫‪H2‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪‬‬
‫‪‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪H2‬‬
‫‪5‬‬ ‫‪4‬‬

‫‪3‬‬ ‫‪‬‬
‫‪N1‬‬ ‫‪N tele‬‬
‫‪H‬‬
‫‪pros‬‬ ‫‪2‬‬
‫‪Histamine‬‬
‫التشرد والصنوانية(التماكب النزوحي ( ‪Ionization and Tautomerism‬‬ ‫‪‬‬
‫ىن الهيستامين مركب عضوي قموي قادر عمم التواجد عمم شكل م يج من عدة أتواع من الفتوان ‪Tautomeric speciecs‬‬
‫‪N .pKa1=5.80.‬‬ ‫‪N . pKa2=9.40.‬‬ ‫المةتمنة المتشردة وغير المشبوتة ‪N . pKa 3=14.0‬‬
‫يتواجد تقريبا الهيستامين بفرياح بتسبة (‪ (% 18.8‬كأتواع مقترتة أبادية الشبتة ا يجابية بشكل (‪ )αNH3+‬ف ‪ pH=7,4‬الني ولوجية‬
‫المباليل المائية يتواجد‬ ‫‪ )Tautomer‬فكاتت ‪2,4‬وهذا بدورو يشير بأتل ف‬ ‫وقد بسبت تسبة تراكي الفتوان ) ‪N –H \ N -H‬‬
‫‪ %66‬من الهيستامين كأبادي الشبتة ا يجابية (‪ )monocation‬عمم شكل ‪ N -H‬و‪ %26‬متل عمم شكل‪N -H‬‬
‫توب دراسات عالقة البتية بالتأثير بأن (‪ ) αNH3+‬أبادي الكاتيون هام ف تر ي النرالية عتد مستقبالت الهيستامين والتواجد الرابر‬
‫ألكثر أتواع الهيستامين غير المشبوتة المببة لمدسم وبالتال يمكن أن يتوضع مؤقتاح ف أغشية الةمية‬
‫وتدعم دراسات أةرب ا قتراح بأن الفتوان ‪ N -H‬أبادي الكاتيون لمهيستامين يرتبر توعياح فارماكولوجياح عمم مستقبالت ‪ H1‬بيتما‬
‫ترتبر الفتوان ‪1,3‬هامة واتتقائية ف تتبيل مستقبالت ‪ H2‬كما هو موضح ف الفيغ التالية‪:‬‬

‫‪2.‬‬
 ‫‪+‬‬
‫‪NH3‬‬ ‫‪NH2‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪NH2‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪‬‬
‫‪‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪5‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪4‬‬
‫‪4‬‬

‫‪‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪+‬‬

‫‪3‬‬ ‫‪N1‬‬ ‫‪Ntele‬‬ ‫‪N1‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪N1‬‬ ‫‪Ntele‬‬ ‫‪+H2O‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪+ H2O‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪pros‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪pros‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪tele H‬‬
‫‪pros‬‬
‫‪Histamine N  Tautomer‬‬ ‫‪Monocations‬‬ ‫‪Dicacations‬‬

‫‪NH2‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪NH2‬‬

‫‪H2‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪NH2‬‬
‫‪‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪5‬‬
‫‪4‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪5‬‬
‫‪1‬‬
‫‪1‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪N3‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪N3‬‬
‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪+H2O‬‬ ‫‪‬‬
‫‪N3‬‬
‫‪‬‬
‫‪N‬‬
‫‪H‬‬
‫‪+H2O‬‬ ‫‪H ‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪pros‬‬ ‫‪tele‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪pros‬‬
‫‪tele‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪tele‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪pros‬‬
‫‪‬‬ ‫‪Dicacations‬‬
‫‪Histamine N Tautomer‬‬ ‫‪Monocations‬‬
‫‪Stereochemistry‬‬ ‫الكيمياء الفراغية‬ ‫‪‬‬
‫يرتبر الهيستامين ج يئة عديمة التتاظر المرات ‪ achiral molecul‬وعادةح تررف مستقبالت الهيستامين بأتها تممك اتتقائية فراغية اتجاو‬
‫الروابط عديمة التتاظر المرات ىن دراسات تماذج الج يئة وعالقة البتية بالتأثير ف تأثير التفاوغ التكويت عمم فرالية الهيستامين تدل‬
‫عمم قوة البتم التدويرية ‪ trans-gauche‬ف تنريل مستقبالت هذو المادة ‪ ,‬كماأن الدراسات المترمقة بتظائر الهيستامين التكويتية تدل‬
‫بأن الشكل التدويري المنروق ‪ trans‬يممك ىلنة تجاو كل من مستقبالت‪,H2, H1‬بيتما تكوين الميسر‪ gauche‬اليرمل عمم مستقبالت‬
‫‪H2‬‬
‫ا صطناع الحيوي والتوزع للهيستامين ‪Biosynthesis and Distribution‬‬ ‫‪.3‬‬

‫يتم افطتاع الهيستامين اعتبا احر من الببيبات السيتوبالسمية ف الةاليا المة تة الرئيسية ( الةاليا البديتة واألسسات ) يتشكل‬
‫الهيستامين عادة اعتيا احر من البمض األميت ‪ S-Histidine‬بتبني ىما ‪ pyridoxal phosphate‬المرتمدة عمم أت يم ‪Histidine‬‬
‫)‪ ) decarboxylase)(HDS‬أو‪ Aromatic amino acid decarboxylase‬لكن الركا ة الةافة تممك ىلنة أكبر اتجاو ‪, HDS‬‬
‫تتضمن مثبطات ‪ -fluoromethyl histidine (FMH ( HDS‬وفالفوتيدات مريتة وبالرغم من ذلك لم يثبت بأن ‪ HDSI s‬منيدة‬
‫سريرياح يتواجد الهيستامين غالباح ف كل أتسجة الثدييات بتراكي تترواح من ‪1‬ىلم أكثرمن ‪ 166‬مكغ \غ تتواجد هذو الركا ة بتراكي عالية‬
‫ةافة ف الجمد ومةاطية القفبات ومةاطية األمراء وتتواجد بتراكي أعمم ف السائل الدماغ الشوك لمثدييات أكثر متل ف البال ما‬
‫وسوائل البدن األةرب ‪.‬‬
‫التخزين والتحرر ‪Storage and Release‬‬ ‫‪‬‬

‫ثم يتم تة ين مرقد بروتين‬ ‫يتم افطتاع مرظم الهيستامين وتة يتل ف الةاليا البديتة والةاليا المتتجة لمببيبات المببة لألس‬
‫البويفالت المنر ة وتتبرر باف ار مبتواها الةموي ‪ Eocytosis‬وباستجابة لمجال واسع من المبرضات المتاعية (‬ ‫هيستامين ف‬
‫ضد ومستضد ) وغير متاعية ( متتجات الجراثيم والتأثيرات الني يائية والتأثيرات الكوليترجية )‬
‫يبدأ تبرر الهيستامين( بدورو وسيط ف تناعالت فرط البساسية ) بتناعل مرقد مستضد ‪–IgE‬مع غشاء الةاليا المة تة لمهيستامين‬

‫‪21‬‬
 ‫يقود هذا التناعل ىلم تنريل النوسنوكيتا داةل الةموي ‪ intrace1lula1er-p hospliokinase‬مما يؤدي ىلم تراكم ‪inositol‬‬
‫‪ phosphates diacylglycerols‬و ‪ Ca+2‬يتتج تبررالهيستامين با ف ار الةموي التسريب برد فك بوفمة الهيستامين من الةاليا‬
‫مةاطية المردة بواسطة اللاسترين واألسيتيل كولين تدل الدراسات الكيميائية‬ ‫المة تة ويتم تبرر الهيستامين من الةاليا البديتة ف‬
‫الرفبية بأن الهيستامين يتم تة يتل ف أماكن عفبية اتتقائية ف الجممة الرفبية المرك ية (‪)CNS‬‬
‫‪Receptors‬‬ ‫المستقبلت‬ ‫‪‬‬

‫الشامل‬ ‫ع تدما يتبرر الهستامين تبدة التأثيرات النارماكولوجية بتوسط مستقبالت سطح الةمية التوعية يقترح التبميل النارماكولوج‬
‫‪ H‬و‪ H2‬و‪ H3‬وقد تم كشف مستقبالت الهيستامين ‪ H1‬ف أتسجة‬ ‫‪1‬‬ ‫وجود ثالة أتواع عمم األقل من مستقبالت الهيستامين المةتمنة‬
‫والجها‬ ‫التتاسم‬ ‫الطرق الهوائية والقتاة المردية المروية ‪ GI‬والجها البول‬ ‫مةتمنة واسرة دماغ الثدييات و الرضالت الممساء ف‬
‫الوعائ القمب ولب الكظر والةاليا الظهارية والممناويات ولقد بددت بتية مستقبالت الهيستامين ‪ H1‬وتبين أتها تممك مالمح مةتمنة‬
‫يممك بروتين المستقبل ‪ H1‬كتمة ج يئية تبمغ ‪ 56KDa‬يمثل التراقب التاتج ف بروتين‬ ‫هامة تمي ها عن مستقبالت الهيستامين ‪H2‬‬
‫يتكون هذا المستقبل بتيوياح من سبرة بقول غشائية كارهة لمماء‬ ‫‪ 411‬بمض أميت‬ ‫البقري بسمسمة من‬ ‫المستقبل ‪H1‬‬
‫‪ )TMs( Transmembrane‬ممب ة لمرظم مستقبالت البروتين ‪ G‬ىن الرروة الثالثة داةل ةموية لممستقبل كبيرة جداح وتبمغ ‪212‬بمض‬
‫أميت وذيل التهاية ‪ C‬داةل ةموية قفير تسبياح ( ‪ 11‬بمض أميت ) ولقد ودت دراسات موقع الطنرات المباشرة ببرهان عمم ارتباط‬
‫‪ H‬وباجباتل ىن الرروة الثالثة )‪ (TM3‬والرروة الةامسة( ‪ (TM5‬من البقول اللشائية لبروتين المستقبل‬ ‫‪1‬‬ ‫بقول متبهات الهيستامين‬
‫ترتبر المسؤولة األساسية رتباط الهيستامين‬ ‫المستقبل‬ ‫مسؤولتان عن ارتباط الهيستامين كماأن األسبارتات(‪ )161‬الموجودة ف‬
‫ومتاهضات ‪ H1‬بالمستقبل وقد يكون ذلك تتيجة التناعل‪ . Asp-coo- --H3N+-R‬يررف األسبارجين (‪ ) 261‬الموجود ف بقل (‬
‫بمقة ا يميد اول لمهيستامين بيتما قد تبين بأن المي ين (‪ )266‬يتناعل مع‪Nπ‬‬ ‫الموجود ف‬ ‫‪ (TM5‬بتناعمل مع تتروجين‬
‫التيوكميوفيمية ذات الرباط الرادي يتضمن تمرير ا شارة( التنريل) ف مستقبالت الهيستامين ‪ H1‬تنريل النوسنوليبا ‪ ) PLC( C‬مما يتجم‬
‫و يادة بركة ال ‪ Ca+2‬ف مرظم التسج ‪ .‬وقد تم كشف مستقبالت الهيستامين‪ H2‬ف عدد واسع‬ ‫عتل تراكم ‪inositol phosphate‬‬
‫من األتسجة بشكل واضح ف الباالت الرالجية ( الةالياالرضمية القمبية وأغشية الةاليا المنر ة لمبمض ( الجدارية )ف مةاطية المردة‬
‫) ‪ .‬وتتوسط هذو المستقبالت تأثيرات الهيستامين المنر ة لمبمض تتمي مستقبالت الهيستامين ‪ H2‬بمي ات عامة تتجمم بوجود البروتين‬
‫مكان مبدد من التهاية ‪C‬‬ ‫‪ G‬المقترن بالمستقبل ذو الكتمة الج يئية ‪ 59k Dalton‬ومواقع ‪ N-glycosylation‬غير األساسية ف‬
‫يتجمم ا ةتالف الواضح بين بتم تسائل مستقبالت ‪ H1‬و‪ H2‬بأن الرروة البويفمية الثالثة أقفر وعروة التهاية ‪ C‬أطول ف بروتين‬
‫المستقبل ‪ H2‬كما أن األسبارتات الموجودة عمم طول ‪ TM3‬مع األسبارتات وبقية التيروتين الموجودة ف ‪ TM5‬ترتبر مسؤولة كمايبدو‬
‫عمم ارتباط الهيستامين يتم بدوة التأثيرات الني يولوجية والنارماكولوجية لروابط مستقبالت ‪ H2‬بواسطة تبيل البروتين ‪ G‬المقترن‬
‫)‪) cAMP‬المرسال اللشائ الثات اكتشنت تسائل‬ ‫بالمستقبل والذي بدورو‪ .‬ينرل أديتالت سيكال واألديتو ين أبادي فوسنات البمق‬
‫بقل مستقبالت الهيستامين يرتقد بأن‬ ‫مستقبالت الهيستامين البشرية ‪ H3‬عام ‪ 1111‬وكاتت فكرة مثيرة لإلهتمام جديدة ومرتبرة ف‬
‫يتظم افطتاع الهيستامين وتبررو من‪ CNS‬وقد رك ت الدراسات الالبقة عمم موقع‬ ‫عفب‬ ‫مستقبل ‪ H3‬يقوم بدور مستقبل ذات‬
‫ىف ار البمض المردي وف‬ ‫التسج المبيطية بمافيها مةاطية المردة بية يمكن أن تتبكم هذو المستقبالت سمباح ف‬ ‫الهيستامين ف‬
‫لم تتوضح بشكل كامل فان ذلك‬ ‫التهاي ات الودية القمبية ف الرضمة القمبية عمم الرغم من أن ليات تمرير ا شارة ف مستقبالت ‪H3‬‬
‫يدعم الدليل بكون هذو المستقبالت تتتم ىلم عائمة المستقبالت المقترتة بالبروتين ‪ G‬وقد تم تقرير مستقبل هيستامين جديد توع ‪ H4‬أول‬
‫وبروتين ‪G‬المقترن ب‪ %46‬من المستقبل المطابقة لممستقبل ‪ H3‬يتواجدهذا‬ ‫عام ‪ 2666‬يتمي بوجود ‪ 316‬بمض أميت‬ ‫مرة ف‬
‫والطبال واللدة التوتية والةاليا المتاعية النرالة مثل ةاليا‪T‬‬ ‫األمراء‬ ‫أتسجة‬ ‫أوالح ف‬ ‫مواضع مبددة جداح‬ ‫المستقبل ف‬
‫والردالت‪ neutrophils‬والبمضات ‪ eosinophils‬وهذا بدورو يدل عمم الدور الهام لمستقبالت ‪ H4‬ف تتظيم الوظينة المتاعية ‪.‬‬
‫‪22‬‬
 ‫إنهاء فعل الهيستامين ‪Termination of Histamine Action‬‬ ‫‪‬‬

‫يوجد ثالة طرق تهاء التأثيرات الني ولوجية لمهيستامين‬

‫ا لتقاط الخلوي ‪ cellular uptake‬أظهرت الدراسات المجراة عمم البيواتات بأن التقاط الهيستامين يتم بوجود‬ ‫‪.1‬‬
‫اللدد المردية عتد األرتب ومن ثم يستقمب‬ ‫ةاليا عديدة وةافة بأن ا لتقاط عممية ج ئية مرتمدة عمم ‪ Na+‬الموجودة ف‬
‫الهيستامين بوابدة من هذو الةاليا‬
‫تخميد الحساسية للخليا‪ Desensitization of cells‬إن برض مستقبالت ‪ H1‬تبوي أتسجة يوجد فيها فقد‬ ‫‪.2‬‬
‫ف البساسية لتأثيرات الهيستامين ربما يكون تاجم عن ترديل أوتطنيرالمستقبل‬ ‫متجات‬
‫ا ستقلب ‪Metabolism‬‬ ‫‪.3‬‬
‫ىن الطريق األكثر شيوعاح تهاء فرل الهيستامين يتجمم بالترطيل األت يم ‪Enzymatic inactivation‬‬
‫يتو ع األت يم الهيستاميت )‪ N-Methyl transferace(HMT‬بشكل واسع ف األتسجة الثديية ويبن تقل مجموعة الميتيل من ‪S-‬‬
‫)‪ adenosyl –L-methionine(SAM‬ىلم ار وت البمق ‪tele‬ف الهيستامين فيتتج ‪Nt-methylhistamine‬و‪S- teine‬‬
‫‪ adenosyl-L-hornocys‬تتررض مادة الهيستامين لرممية ت ع أمين تأكسدي ‪ oxidative deamination‬بواسطة أت يم ‪diamine‬‬
‫‪ )DAO(oxidase‬فيتتج‪ Imidazole acetic acid,‬وهو مركب غير فرال في يولوجياح يتطرح ف البول وبشكل مشابل يتبول‬
‫‪NT'methylhistarnine‬بواسطة أت يم ‪ DAO‬و موتوأميتو أوكسيدا ‪MAO‬ىلم ‪N-methyl imidazole acid‬‬
‫وظائف الهيستامين داخلي المنشأ فيما يتعلق بالتدخل الفارماكولوجي‬ ‫‪‬‬
‫يظهر الهيستامين الرديد من الوظائف ا مراضية والدوائية ف أتسجة وةاليا مةتمنة‬
‫يممك الهيستامين عدة تأثيرات مهمة من وجهة التظر الرالجية والدوائية أهمها‬
‫دور هام ولكتل مبدود كوسيط كيميائ لتناعالت فرط البساسية‬ ‫‪-1‬‬
‫دور رئيس ف تتظيم ىف ار البمض المردي‬ ‫‪-2‬‬
‫دور عارض كتاقل عفب ف ال‪CNS‬‬ ‫‪-3‬‬
‫مضادات الهيستامين ‪H1‬‬ ‫‪.4‬‬

‫يشير مفطمح الروامل المضادة لمهيستامين تاريةياح ىلم األدوية الت تبجب تأثيرات الهيستامين عمم مستقبالت ‪ H1‬أكثر من‬
‫مستقبالت ‪ H2‬بدأ تطور األدوية المضادة لمهيستامين ف أكثر من ةمسة عقود مضت مع اكتشاف بأن ‪ piperoxan‬يمكن أن يق‬
‫البيواتات من التشتج القفب المبدة بسبب الهيستامين أتبرت هذو التتيجة بافطتاع عدد من مركبات‬
‫‪ N-phenylethylenediamines‬بنراليات مضادة لمهيستامين أعمم من تمك الرائدة ‪ piperoxan‬قادت دراسات عالقة البتية بالتأثير‬
‫‪ isosterism‬ووترديل ف المجموعة الوظينية ىلم تقديم عدد من‬ ‫التقميدية البريدة ف هذو السمسمة المرتمدة بشكل كبير عم أس‬
‫مضادات‪ H 1‬المبتوية عمم مرة ‪ diarylalkylamine‬ف عام ‪1146‬ىلم عام ‪ 1116‬يشار ىلم مضادات الهيستامين‪ H1‬بالياح‬
‫بالجيل األول أومضادات الهيستامين التقميديةوه مرتبطة بتيوياح وتضم عدد من ‪Aminoalkylethers, ethylenediamines,‬‬
‫‪piperazines, propylamines, phenothiazines.dibenzocycloheptenes‬‬
‫لمنراليات النارماكولوجية والت تساهم بدورها ف ا ستةدامات الرالجية والتأثيرات الجاتبية‬ ‫تشكل هذو المركبات األسا‬
‫وقد طورت وقدمت عدد من المركبات األكثر بداثة من الجيل الثات أومضادات الهيستامين غير المتومة "‪"nonsedating‬‬
‫‪ antihistamines‬تظهر أدوية الجيل الثات برض التشابل البتيوي بأدوية الجيل األول ولكتها قد عدلت لتكون أكثر توعية ف تأثيرها‬
‫ومبددة أكثر ف تو عها ‪.‬‬

‫‪23‬‬
 ‫آلية التأثير ‪Mechanism of Action‬‬ ‫‪‬‬
‫يمكن أن تررف مضادات ‪ H1‬بأتها األدوية الت تثبط تتافسياح تأثير الهيستامين عمم األتسجة المبتوية عمم مستقبالت ‪ H1‬وقد تم تقييم‬
‫مضادات الهيستامين‪ H1‬ف ال جاج من ةالل قدرتها عمم تثبيط تأثير الهيستامين المبن لتشتجات قطرة طوليةمر ولة من مر ةت ير‬
‫غتيا كما قد تم تقييم مضادات‪ H1‬ف الرضوية البية من ةالل قدرتها عمم بماية البيواتات من التأثيرات القاتمة التاجمة عن ىعطاء‬
‫الهيستامين وريدياح أو ىير ول ‪ aerosol‬لتميي مضادات الهيستامين التتافسية عن األتماط األةرب ف تأثيرها تم ىضافة القريتة ‪ pA‬ىلم‬
‫المرايرات ف ال جاج وتررف القريتة ‪ pA2‬بأتها الموغاريتم الركس لمتركي المول من المضاد الذي يةنض ا ستجابةالتاجمة عن تتاول‬
‫جرعة مضاعنة من المتبل ىلم تمك التاجمة عن تتاول جرعة وابدة تبدي مضادات ‪ H1‬األكثر فرالية قيم ‪ PA‬متمي ة أكبر من ستة‬
‫عمم الرغم من وجود الرديد من المةاطر لمتع التدةل ف دراسات عالقة البتية بالتأثير المستةدمة لقيم ‪ pA2‬يفور المثال التال قيم‬
‫‪pA2‬الت تمي المضادات التتافسية يبمغ مجال هذو القيم بالتسبة( ‪ Pyrilamine(mepramine‬كمضاد من ‪1.1‬ىلم ‪1.4‬ف القفبات‬
‫الهوائية ومر ةتريرغيتيا بالمقارتة مع قيمة ‪ pA 2‬ف أذيتة ةت ير غتييا (بية توجد مستقبالت ‪ ) H2‬وه ‪ 5.3‬وتستتتج من ذلك بأن‬
‫‪ Pyrilamine‬مثبط غيرتتافس ضريف عمم المستقبالت األذيتية ومثبط تتافس عمم مستقبالت ‪ H1‬ويوجد برض المالمح البتيوية‬
‫المتطمبة لمتدةل النرال ف هذو المستقبالت ستتاقش البقاح تبجب برض مضادات ‪ H1‬أيضاح تبررالهيستامين لكن التراكي المتطمبة‬
‫لذلك أعمم من تمك الال مة لمبفول عمم بجب لمستقبالت الهيستامين ممي التبجب مضادات ‪ H1‬ىتتاج األضداد أوتناعالت ضد‬
‫مستضد‪.‬‬
‫علقة البنية بالتأثير‪Structure-Activity Relationships‬‬ ‫‪‬‬
‫تقسم مضادات الهيستامين ‪ H1‬عادة ىلم مجموعتين واسرتين ‪:‬‬
‫الجيل األول أومضادات الهيستامين التقميدية والجيل الثات مضادات الهيستامين غير المتومة استتاداح ىلم تأثيراتها النارماكولوجية الرامة‬
‫ىن النرق بين هاتين المجموعتين سيتاقش بتنفيل أكبر ف األقسام الالبقة تترك تباليل عالقة البتية بالتأثير لمضادات الهيستامين‬
‫الرئيسية البتيوية لباجبات مستقبالت‬ ‫البتيوية لروامل الجيل األول من هذو الدراسات تجد أن األس‬ ‫المدوتة واألكثر تنفيالح عمم األس‬
‫‪ H1‬موضبة ف الفيلة التالية‪ ,‬ف هذو البتية تجد أن ‪ Ar‬هوجذر أريم بمافيها ( النتيل ومجموعة النتيل المتبادلة ومجموعات األريل‬
‫غير المتجاتسة مثل ‪ -2‬بيريديل ) ‪ًً Arًً1‬هو جذر أريل ثاتوي أو مجموعة أريل متيل ‪ X‬هو الذرة الوافمة بين ‪O‬و ‪ C‬أو ‪ N‬بيتما‬
‫تمثل ‪ )CH2 (n‬سمسمة كربون وعادةح مايكون جذر ىيتيم وتمثل ‪ NRR1‬الوظينة األميتية القموية التهائية وقد استةدمت طبيرة الذرة‬
‫الوافمة بين ثتائ األريل المتبادلة والمجموعة األميتية لتفتيف الجيل األول من مضادات الهيستامين كما سيشار ف المقاطع البقاح‬
‫يتواجد تموذج ثتائ أريل المتبادلة ف مضادات الهيستامين الجيل األول والثات كما أتها ترتبر المسؤولة عن ا لنة الممي ة لمستقبالت‬
‫‪ H1‬توب دراسات عالقة البتية بالتأثير بأن مجموعة جذري األريل قادرة عمم ىعطاء تكوين فراغ تسب قادر عمم التناعل ضوئياح مع‬
‫‪(phenothiazines,‬‬ ‫المستقبل وقد تكون البمقتان الرطريتان متفمتان كما ف مضادات الهيستامين ثالثية البمقة كماف‬
‫‪ dibenzocycloheptanes, .heptenes..) ,‬ولكن يجب أن يكون ذو تكوين فراغ بتم يستطيع التناعل النرال مع المستقبل‬
‫تبتوي مرظم مضادات ‪ H1‬عمم متبادالت عمم ىبدب البمقات الرطرية وعادةح ماتكون البت ن وتمك بدورها تؤثر عمم النرالية المضادة‬
‫لمهيستامين وكذلك عمم التوضع البيوي وسيتم تقاش ذلك لمفنوف النردية لهذو المركبات ف المقاطع البقاح‬
‫‪Ar‬‬ ‫‪R‬‬
‫‪X‬‬ ‫‪(CH2)n‬‬ ‫‪N‬‬
‫`‪Ar‬‬ ‫`‪R‬‬
‫بنية مضادات الهيستامين العامة‬

‫‪24‬‬
 ‫ف مرظم مركبات الجيل األول أو مضادات الهيستامين التقميمدية تكون ذرة ار وت التهائية بسيطة جذر دي متيل أميتو وقد يكون‬
‫‪(pyrrolidines and‬‬ ‫األمين ج ء من البمقة اللير متجاتسة كما ف الببي ار ين وبرض مركبات البروبيل أمين ‪piperidines),‬‬
‫وبرض النتيوتيا يتات وبرض بت و سيكمو هبتاديتات والجيل الثات من مضادات الهيستامين ف جميع الباالت تكون ج يئة األمين قموية‬
‫ذات ‪ pKa‬تترواح من ‪6.5‬ىلم‪ 16‬ومن المنترض أن تكون متشردة عتدما ترتبط بالمستقبل وهذو الج يئة هامة لتطوير أشكال جرعية‬
‫فمبة ثابتة عبر تركيبات ممبية تتألف السمسمة الكربوتية لمضادات الهيستامين‪ H1‬التقميدية من ذرتين أو ثالة ذرات وتتيجة لذلك تكون‬
‫المسافة بين الذرة المرك ية الوافمة بين بذري ثتائ أريل وذرة ار وت التهائية الموافقة لهذو المركبات تترواح من ‪5‬ىلم ‪ 8‬اتلستروم‬
‫وتالبظ مسافة مشابهة بين هذو الج يئات ق مضادات الهيستامين ذات التركيبة األقل طالقة ف برض السالسل يتجم عن التنرع ف‬
‫سمسمة الكربون تتاقص ف النرالية المضادة لمهيستامين باستثتاء برض الباالت كما ف البروميتا ين بية تكون النرالية أكبر‬
‫عتدماتكون سمسمة الكربون متنرعة أكثر متل عتدماتكون غير متنرعة عتدماتكون ذرة الكربون المتفمة بذرةار وت التهائية متنرعة فمن‬
‫المبتمل أن يكون هتاك تتاظر وبالتال التشاهد عممياح مضادات ‪ H1‬ذات اتتقائية فراغية ولكن عتدما توجد فنة اليدوية ‪ chirality‬ف‬
‫هذا الموقع أيضاَ ف المركبات ذات سالسل الكربون غير المشبرة المتتاظرة( ‪ (pyrrobutarnine and triprolidine‬يممك أبد‬
‫المتفاوغات المتشابهة هتدسياح ىلنة أكبر تجاو المستقبل من المتفاوغ ارةر ىن ج يئة ‪ X‬المرتبطة ف مضادات الهيستامين التمطية قد‬
‫تكون ج يئة كربون أوكسجين مشبرة أو ذرة كربون أو وت بسيطة ىن هذو المجموعة عمم مايبدو مع سمسمة الكربون تشكل مجموعة‬
‫فراغية ترتبر منتاح لمج يئات الدوائية ىن الرديد من مضادات الهيستامين الباوية عمم ذرة الكربون ف الج يئة الوافمة تكون متتاظرة‬
‫وتبدي اتتقائية فراغية لإلرتباط مع المستقبل عمم سبيل المثال ق سالسل النتيرامين والكاربتوكسامين يممك ىلنة أكبر تجاو مستقبالت‬
‫الهيستامين ‪ s‬تكون الذرة المتتاظرة وتشير التباليل ف ال جاج بأن المتفاوغ التمط‪(pheniramine series and H1‬‬
‫)‪ carbinoxamine‬وعموماح يكون الجيل األول والثات من مضادات الهيستامين أكثر مببة لمدسم من متبهات الهيستامين داةمية المتشأ‬
‫البتيوية لممضادات مقابل فرل‬ ‫ببساطة األس‬ ‫يتتج ا ةتالف ف المببة لمدسم أولياح عن وجود جذري أريل وجريئة أميتية وهذا يرك‬
‫المتبهات عمم مستقبالت ‪ H1‬وقد استةدمت طبيرة الج يئة الوافمة والطبيرة البتيوية لجذري أريل ف تفتيف مضادات الهيستامين‬
‫كماسيشار ف المقاطع البقاح ألبرد من ذلك فان ا ةتالف ف جذري ثتائ أريل والج يئة الوافمة ‪ x‬وطبيرة المتبادالت عمم سمسمة‬
‫األلكيل الجاتبيةوذرة ار وت التهائية ف أدوية عديدة يرد مسؤوالح عن ا ةتالف المشاهد ف النرالية المضادة لمهيستامين والتأثير‬
‫النارماكولوج والتأثيرات الجاتبية ىن قدرة هذو المركبات بأن تمرب دور متظم لمنراليات النارماكولوجية كبير ألتها تبتوي عمم الج يئات‬
‫الدوائية األساسية لإلرتباط بالمستقبالت الموسكاريتة واألدريترجية وقد تم تبميل عالقات بتم مضادات الهيستامين مع هذو األفرال‬
‫المتداةمة ( مضاد ‪H1‬ومضاد كولوتيرج ومةدرموضر )‬
‫المتطليات الدوائية العامة ‪General Pharmacological Considerations‬‬ ‫‪‬‬
‫استةدمت مضادات الهيستامين التقميدية لمدة طويمة ف مرالجة األعراض مثل ( الدوار ‪ sneezing‬و الثر األتن ‪ rhinorrhea‬وبكة‬
‫الرين واألتف ‪ itching of eye and thoart‬وبمم الكأل ‪ hay fever‬والطالع ‪ pollinosis‬والشرب الذات الم من ‪chronic‬‬
‫‪ idiopathic urticaria,‬والرديد من األمراض المترمقة بالهيستامين تتتج هذة ا ستةدامات عن بجب مستقبالت الهيستامين ‪H1‬‬
‫المبيطية ترتبر هذو األدوية الةالص األفضل من أعراض األمراض التأقية ف بداية النفل عتدما تكون ببات الطمع قميمة عمم الرغم‬
‫من أن مضادات الهيستامين تردل من أعراض أمراض البرد الشائرة لكن هذو األدوية التمتع أوتشن من أمراض البرد والتقفر من من‬
‫المرض ترتبر مضادات الهيستامين قميمة النائدة أو عديمة القيمة ف مرالجة التأق الجها ي والربو القفب ف بين تكون ‪Autocoids‬‬
‫هامة ف المرالجة أكثر من مضادات الهيستامين هتاك عدد من مضادات الهيستامين وةافة النيتوتيا يتات وايترات األميتو ألكيل‬
‫تممك تأثيرات مضادة لمق ء ويمكن أن تكون منيدة ف مرالجة اللثيان وا قياء ودوار السنر كما يمكن أن يتتج عن هذو األدوية تركين‬

‫‪21‬‬
 ‫لذلك قد تستةدم كروامل مساعدة لمتوم بدون وفنة تممك الرديد من النيتوتيا يتات استةدامات مبددة ف المتال مات مثل باركتسون‬
‫تتيجة بجب المستقبالت الموسكاريتةالمرك ية كما أن هتاك الرديد من مضادات الهيستامين بمافيها‬
‫‪ promethazine, pyrilamine, tripelennamine diphenhydramine‬تممك فرالية مةدرة موضرية قد تكون منيدة عالجياح تدل‬
‫مرظم الممنات النارماكولوجية الرامة السابقة بأن مرظم مضادات الهيستامين يمكن أن تتناعل مع الرديد من مستقبالت التواقل الرفبية‬
‫والج يئات الضةمة الهدف وهذا يمثل البرهان األغمب بأن هتاك الرديد من مركبات الجيل األول وظينتها بجب المستقبالت‬
‫الموسكارتية وبجب أقل لممستقبالت األدريترجية والسيروتوتية والدوباميتية عمم الرغم من بدوة برض التناعالت مع المستقبالت غير‬
‫الهدف ىالأتها تممك برض النوائد الرالجية والت عادةح ماتظهر كتناعالت جاتبية تتيجة استةدام دواء مبدد وذلك فبيباح ةافة مع‬
‫التأثيرات المضادة لمكوليترجية التاجمة عن هذو األدوية و التناعالت مع عدد من أجه ة التواقل الرفبية ف ال‪ CNS‬مما يتجم عتل‬
‫تركين وترب ودوةة لقد ترك الهدف األول لببة مضادات الهيستامين ةالل ال ‪15-16‬الماضية عمم تطوير أدوية جديدة ذات‬
‫اتتقائية أعمم لمستقبالت ‪ H1‬واتقاص التأثيرات الليرمرغوبة عمم ‪ CNS‬ترود التأثيرات المركتة لبرض مركبات الجيل األول تتيجة‬
‫قدرتها عمم اجتيا الباج الد ماغ الشوك وذلك بسبب طبيرتها المببة لمدسم وبجب مستقبالت‪ H1‬الدماغية ومستقبالت أةرب‬
‫ممكتة بدأت جهود الببة بتفميم ‪ Novel‬لمضادات الهيستامين باتقاص قدرتها عمم عبور ال‪ CNS‬و يادة ىلنتها تجاو مستقبالت‬
‫الهيستامين المرك ية وقد قادت هذو الجهود ىلم تقديم مضادات الهيستامين الجيل الثات الت لتممك أي فرالية مركتة وفرالية باجبة قميمة‬
‫عمم مستقبالت التواقل الرفبية األةرب بالتراكي الرالجية وسيتم تقاش الةفائص النارماكولوجية لهذو األدوية بتنفيل أكبر البقاح من‬
‫المثير لمدهشة بأن هتاك مرمومات قميمة متوفرة بول البركية الدوائية والتوضع البيوي لمجيل األول لمضادات الهيستامين ترتبرهذو‬
‫المركبات بشكل عام فرالة فموياح وجيدة ا متفاص ولكن قد يبدد التوافر البيوي تتيجة المرور الكبدي األول ترتمد المستقمبات المتشكمة‬
‫عمم بتية الدواء لدرجة كبيرة ولكن تتضمن بشكل عام ج يئة أمين ثالث يمكن أن تكون الوظينة عرضة لت ع ألكيل تأكسدي‪N-‬‬
‫‪ dealkylation‬وت ع أمين ‪deamination‬واتضمام لمبفمة من البموض األميتية‬
‫كما يمكن أن تةضع المبموعة األميتية ألكسدة ‪ N –oxidation‬وقد تكون عكوسة أو تةضع تضمام غموكوروت مباشر يمكن أن‬
‫تةضع مركبات الجيل األول ذات البمقات الرطرية النرالة واللير متبادلة (كما ف النيتوتيا يتات )ىلم هدركسمة عطرية بمجموعة‬
‫النتوالت بية تطرح عمم شكل متضمات تتوفر بياتات أكثر تنفيالح عن البركية الدوائية عن أدوية الجيل الثات ف المقاطع القادمة‬
‫تمرب مضادات الهيستامين دور ف الرديد من التداةالت الدوائية الممي ة عتدما تقدم مع أدوية عالجية أةرب عمم سبيل المثال تممك‬
‫مثبطات‪MAO‬تأثيرات مضاد ة لمكوليترجيةالتاجمة عن مضادات الهيستامين يمكن أن ت يد التأثيرات المركتة لهذو األدوية النرالية المثبطة‬
‫لمباربيتورات والكبول والمةدرات وغيرها من المثبطات لقد اكتشف بأن الرديد من أدوية الجيل الثات من مضادات الهيستامين يمكن أن‬
‫يتتج عتها اضطرابات مهددة لمبياة عتدما تشارك مع أدوية تثبط استقالبها ‪.‬‬
‫‪First-Generation H,-Antagonist Drug‬‬ ‫مضادات الهيستامين الجيل األول نمط ‪H1‬‬ ‫‪‬‬
‫تضم هذو المجموعة المركبات التالية ‪:‬‬
‫مشتقات إيترات ألكيل أمين ( إيتانول أمينات ) ‪AMINOALKYL ETHERS‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪(ETHANOLAMINES‬‬

‫‪R‬‬ ‫‪R‬‬
‫‪Ar C‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪(CH2)2‬‬ ‫‪N‬‬
‫`‪Ar‬‬ ‫`‪R‬‬

‫‪20‬‬
 ‫تتمي مضادات الهيستامين من مرة أميتو ألكيل ىيترات بوجود ‪ CHO‬المتفمة بج يئة ‪ X‬وسمسمة تتألف من ذرتين أو ثالة ذرات‬
‫كربون تشكل الج يئة الوافمة بين جذري دي أريل ومجموعات األمين الثالث ىن مرظم المركبات ف هذو السمسمة ه مشتقات ‪N,N-‬‬
‫‪ dimethylethanolamine‬وستفتف أيضاَ ف عدة تفوص يةتمف ‪ Clemastine‬و‪ Diphenylhydramine‬عن تموذج البتية‬
‫األساسية بأن ذرة ار وت األساسية وج ء وابد عمم األقل من سمسمة الكربون تشكل ج ء من تموذج البمقة غير المتجاتسة ويوجد ثالة‬
‫ذرات كربون بين ذرات األوكسجين وار وت لقد كان مشتق الدي فيتيل البسيط (‪ )diphenhydramine‬الرتفر األكثر تنراَ سريرياٌ من‬
‫مجموعة ا تاتول أمين كما أتل يمرب دور بأتل أول توع وقد تم البفول عمم المشتقات األكثر تنراح عالجياحمن ةالل ىدةال متبادالت‬
‫ف الموضع با ار مثل المتيل كما ف (‪ (methyldiphenhydramine‬والميتوكس كما ف (‪(medrylamine‬والكمور كما ف‬
‫(‪ (chlorodiphenhydrarnine‬أو البروم ( ‪ (bromodiphenhydramine‬عمم ىبدب بمقات النتيل وقد تبين أن هذو المشتقات‬
‫أكثر فائدة عالجيا من ‪diphenhydrarnine‬ألن تأثيراتها الجاتبية أقل ىن استبدال ىبدب بمقات النتيل ف ‪diphenhydrarnine‬‬
‫بمجموعة‪ 2-pyridyl‬كما ف ‪ doxylamine‬و ‪ carbinoxamine‬ي يد النرالية المضادة لمهيستامين ‪ 46‬مرة ويستمر ضرف المدة أكثر‬
‫من ال‪ diphenhydrarninc‬كما هو متوقع ف البيواتات وتتيجة لكون كربون البت يل المتبادل متتاظر فان مرظم مركبات أميتو ألكيل‬
‫ىيترات فرالة ضوئياح تشير مرظم الدراسات بأن المتفاوغات النردية تةتمف عن برضها ف النرالية المضادة لمهيستامين مع بقاء النرالية‬
‫الترياقية ف المتفاوغ ‪ S‬تتمي بتم ثتائية األريل ثالثية أميتو ألكيل ىيترات بأن هذو المركبات تمرب أيضاح دور الرتفر النرال‬
‫فارماكولوجياح عمم المستقبالت الموسكاريتيةوتتيجة لذلك تمتمك األدوية ف هذو المجموعة فرالية مضادة لمكوليترجية ممي ة مما ير‬
‫تأثير جاتب شائع ف مركبات ثالثية أميتو ألكيل ىيترات تتيجة‬ ‫النرل الباجب لل ‪ H1‬عمم ىف ار ت اللدد ةارج الفم يرتبر الترا‬
‫لقدرة هذو المركبات عمم اجتيا الباج الدماغ الشوك وتأثيراتها عمم مستقبالت ‪ H1‬المرك ية عمم الرغم من استلالل هذا التأثير‬
‫الجاتب لهذو المركبات تظ احر لكوتها مركبات ترطم دون وفنة طبية ‪ OTC‬كروامل مساعدة لمتوم لكتها يمكن أن تتدةل ف أداء المهام‬
‫الت تتطمب اليقظة الرقمية ىن تواتر التأثيرات عمم القتاة الهضمية‬
‫‪ ethylenediamine‬بالرغم من ا ستةدام ال ائد لهذو المركبات لكن‬ ‫‪ GI‬قميمة تسبياح مقارتةح مع مضادات الهيستامين من مرة‬
‫البياتات النارماكولوجية عن هذو المجموعة من المركبات مبددة تسبياح تستقمب مرظم عتافر هذو المجموعة عمم مايبدو بشكل كبير‬
‫بطرق أهمها أكسدة ‪ N-oxidation N‬وت ع ألكيل تأكسدي تاجح ‪ Oxidative N-dealkylation‬ثم يميل ضم مجموعة أميتية ىلم‬
‫بقايا البموض المستقمبة ىن المرمومات عن بتم مشتقات أميتو ألكيل ىيتراتوفيما يم أهم المركبات المشتقة ‪:‬‬
‫دي فينيل هيدرامين هيدروكلورايد ‪Diphenhydramine Hydrochloride,‬‬ ‫‪‬‬

‫‪CH3‬‬
‫‪CH - O -CH2 -CH2 -N‬‬ ‫‪ClH‬‬
‫‪CH3‬‬

‫عبارة عن ‪2-(dipheny1methoxy)-N,N-dimethylethanarnine hydrochloride (Benadryl):‬‬

‫با ضافة لمنرل المضاد لمهيستامين يبدي ‪ diphenhydrarninc‬ةواص مركتة ومضادة لمسرال و لمق ء ولضرف البركة ويترواح‬
‫المجال الجرع الرادي بين ‪ 25‬و‪ 466‬ممغ اليرتبر ‪ diphenhydrarnine‬مضاد هيستامين‪ H1‬فرال بشكل كبير ولكتل يممك ةواص‬
‫مركتة ومضادة لمكوليترجية وان تبويمها ىلم أمالح أموتيوم رباعية اليردل كثي احر ف النرل المضاد لمهيستامين ولكتل ي يد من التأثير‬
‫المضاد لمكوليترج يتفح باستةدام مضاد الهيستامين ‪ diphenhydrarnine‬ف الباالت التبسسية وبدرجة أقل كمضاد تشتج ويقدم‬
‫ىما فموياح أو بقتاح ف مرالجة الشرب و األرجية النفمية (بمم الكأل )والرديد من الجالدات ‪dermatoses‬‬
‫‪27‬‬
‫لذلك يجب أن يمتع ا ستةدام المتواقت مع المشروبات الكبولية الروبية وغيرها من‬ ‫األكثر شيوعاح هو الترا‬ ‫ىن التأثير الجاتب‬
‫مثبطات ال‪CNS‬‬
‫دي مين هيدرينات‪Dimenhydrinate.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪H‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪+‬‬
‫‪CH - O -CH2 -CH2-N‬‬ ‫‪ClH‬‬
‫‪CH3‬‬

‫عبارة ‪8-chlorotheophyllinate(theoclate) salt of diphenhydramine (Dramamine) :‬‬

‫يتفح باستةدام الديميتهدريات لمرالجة اللثيان التاجم عن دوار السنر والق ءالمنرط البمم ( غثيان البمل ) لمتع دوار السنر يجب أن‬
‫تأةذ الجرعة قبل تفف ساعة من بداية الربمة كما يجب أن تؤةذ ا بتياطات الموجودة ف قائمة ال‪ diphenhydramine‬برين‬
‫ا عتبار الجرعة الدوائية فمويا‪166-56‬ممغ ‪/‬كل ‪4‬ساعات ‪ IM,‬أو‪56 IV‬ممغ ‪/‬كل‪4‬ساعات ‪ ,‬شرجياح ‪166‬ممغ ‪.‬‬
‫بروم ديفين هيدرامين هيدروكلوريد‪Bromodiphenhydramine Hydrochloride‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Br‬‬

‫‪CH3‬‬
‫‪CH - O -CH2 -CH2 -N‬‬ ‫‪ClH‬‬
‫‪CH3‬‬

‫عبارة ‪2-[(4-broinopheny1)-phenylmethoxyl-N,N-dimethylethanamine hyd rochloride‬‬

‫جرعة البالغين ا عتيادية‪ :‬فموياح ‪25‬ممغ ‪/‬كل ‪8-4‬ساعات‬
‫دوكسيلمين سوكينات ‪Doxylamine Succinate‬‬ ‫‪‬‬

‫‪CH3‬‬
‫‪CH3‬‬ ‫‪CH2COOH‬‬
‫‪C - O -CH2 -CH2 -N‬‬ ‫‪CH2COOH‬‬
‫‪CH3‬‬

‫عبارة‪2-[a-[2-(dimethy1amino)ethoxyl- a-methylbenzyllpyridine bisuccinate :‬‬

‫يممك قدرة متومة جيدة ف الميل مقارتةح ب‪ secobarbital‬لذلك يجب أن يمتع ا ستةدام المتواقت لمدواء مع الكبول ومثبطات ال‪CNS‬‬
‫‪ ,‬الجرعة الدوائية فمويا‪ 25-12,5‬ممغ ‪/‬كل ‪ 8-4‬ساعات‬
‫كاربينوكزامين‪Carbinoxamine Maleate,‬‬ ‫‪‬‬

‫‪28‬‬
 ‫‪Cl‬‬
‫‪CH3‬‬ ‫‪CHCOOH‬‬
‫‪CH - O -CH2 -CH2 -N‬‬ ‫‪CH COOH‬‬
‫‪CH3‬‬

‫‪(d, 1)-2-[p-chloro-a-[2-(dimethylamino)ethoxy benzyllpyridine bimaleate‬‬

‫يوجد ‪ Carbinoxamine‬عمم شكل م يج راسيم كماأتل مضاد لمهيستامين فرال ‪,‬جرعة الباللين ا عتيادية ‪:‬النموية ‪ 6 -4‬ممغ‬
‫كلماستين فومارات ‪Clemastine Fumarate‬‬ ‫‪‬‬
‫عبارة عن ‪ Clemastine‬ميمن الدوران لل الفيلة التالية ‪:‬‬

‫‪Cl‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪CH3 HOOC‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪N‬‬
‫‪C - O -CH2 -CH2 -‬‬
‫‪COOH‬‬
‫‪H‬‬

‫)‪2-[2-[ 1 -(4-chloropheny1)- 1 -phenylethoxy]ethyl]- l methylpyrrolidine hydrogen fumarate (1 : 1‬‬

‫التقاطب ‪ antipodes‬تجد بأن ذرة‬ ‫يممك مرك ين يدوين كل وابد متهما لل تهايؤ ‪ R‬المطمق بالمقارتة ىلم ماتشير ىليل فراليات عك‬
‫الكربون المتتاظرة األقرب ىلم سمسمة ار وت الجاتبية أقل أهمية ف النرالية المضادة لمهيستامين يتمي هذا الرتفر من سالسل ا تاتول‬
‫أمين بطول مدة التأثير مع وجود فرالية تفل ىلم البد األعظم ب ‪ 1-5‬ساعات وتستمر ىلم ‪ 12-16‬ساعة وتمتص بشكل جيد‬
‫عتدما ترطم عن طريق النم وتتطرح بشكل بدئ ف البول كماأن التأثيرات الجاتبية مفادفة عادةح ف مجموعة مضادات الهيستامين‬
‫ولذلك ال يستلرب بأن ‪ Clemastine‬يممك فرالية مضادة لممسكاريتية ممي ة جرعة الباللين ا عتيادية ‪ :‬النموية ‪1.34‬ممغ أو ‪2.86‬ممغ‬
‫دي فينيل بيرولين هيدروكلوريد‪Diphenylpyraline Hydrochloride‬‬ ‫‪‬‬

‫‪CH - O -‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪CH3‬‬ ‫‪ClH‬‬

‫‪. 4-(diphenylmethoxy)-1 - methylpiperidine hydrochloride‬‬

‫وتبمغ الجرعة ا عتيادية النموية ‪5‬ممغ كل ‪12‬ساعة‬

‫مشتقات االيتيلين دي أمين‪Ethylenediamine‬‬ ‫‪‬‬

‫‪R‬‬
‫‪Ar‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪(CH2)2‬‬ ‫‪N‬‬
‫`‪Ar‬‬
‫`‪R‬‬
‫‪29‬‬
 ‫تتمي مضادات الهيستامين من مرة ا تيمن ديأمين بوجود ذرة ار وت مرتبطة بذرة )‪ )X‬وسمسمة تتألف من ذرت كربون كج يئة رابطة‬
‫بين جذري أريل وج يئة األمين الثالثة ىن جميع المركبات ف هذو السمسمة ه مركبات دي ىيتمين دي أمين بسيطة ماعدا‬
‫‪ antazoline,‬بية يكون األمين التهائ وج ء من سمسمة الكربون موجودة ف بمقة ‪ imidazoline‬ولذلك يةتمف بشكل واضح ف‬
‫فراليتل الدوائية اليفتف ‪ antazoline‬دائماح عمم أتل من مشتقات ا تيمين دي أمين يرتبر ‪Phenbenzamine‬أول عتفر فرال‬
‫سريرياح من هذو المجموعة كما يرد التوع البدئ لتطوير مشتقات أكثر فرالية ىن استبدال ج يئة النتول ف ‪ Phenbenzamine‬بجذر‬
‫‪ 2-pyridyl‬يتتج( ‪ ( tripelennamine‬باجب مستقبل هيستامين أكثر فرالية ىن ىدةال متبادل( ميتوكس ) ف الموضع با ار كما‬
‫ف ( ‪ )pyrilamine or mepyrainine‬أوكمورو كما ف )‪)chloropyramine‬أو برومو( ‪ )bromtripelennamine‬مما ي يد‬
‫النرالية كماأن استبدال جذر البت يل ف ‪ tripelennamine‬بمجموعة ‪ 2-thienylmethyl‬يتتج ‪methapyrilene‬‬
‫مع ىدةال متبادل با ار ميتوكس يتتج عن ذلك ‪ Pyrirnidinyl‬بمجموعة ‪ 2-pyridyl‬كما أن استبدا ل مجموعة‪thonzylamine‬‬
‫وكالهاتين الوظينتين تمربان دور مضادات ‪ H1‬فرالة ف جميع المركبات ىن مجموعة األمين التهائية أو األليناتية أكثر أساسية من ذرة‬
‫ار وت المتفمة بجذري أريل ألتل يتم سبب ا لكتروتات غير المرتبطة عمم ار وت المتفمة بجذري أريل بواسطة البمقة الرطرية‬
‫مما يتتج عن ذلك تتاقص ف الكثافة االلكتروتية وذلك يؤدي ىلم تتاقص ف القموية ىن المجموعة األميتية األليناتية ف ا يتمين ديأمين‬
‫قموية بشكل كاف ف الفيلة لتكوين أمالح فرالة فيدالتية لقد كاتت مجموعة ا تيمين ديأمين ىبدب مجموعات مضادات الهيستامين‬
‫التافرة بية أتها مضادات هيستامين ‪ H1‬فرالة لكتها أيضاح تسبب تثبيط عال ل ‪ CNS‬تسبياح و ثار هضمية ‪ GI‬جاتبية كما أن‬
‫التأثيرات المضادة لمكوليترجية والمضادة لإلقياء ضرينة تسبياح مقارتةح مع مضادات الهيستامين التقميدية تبتوي مضادت الهيستامين من‬
‫تمط ‪ piperazine‬و ‪ phenothiazine‬أيضاح عمم ج يئة ا يتمين ديأمين سيتم تقاش هذو األدوية بشكل منفل البقاح ألتها تمتمك‬
‫ةواص فارماكولوجية مةتمنة ممي ة هتاك مرمومات قميمة متوفرة تسبياح مرتك ة عمم البركية الدوائية لهذو المجموعة من المركبات‬
‫‪ N-glucuronidation‬ف الجسم عن طريق ا تضمام اللموكوروت ‪ Tripelennamine‬بية يستقمب واألكسدة ‪N -oxidation,‬‬
‫وأكسدة البيرديل ‪ pyridyl‬متبوعة باتضمام غموكوروت لمنيتول وقد سبق البدية بأن الرتافر األةرب من هذو المجموعة تستقمب بطريقة‬
‫مشابهة ىن األطروبات التالية ست ودتا بمرمومات عن بتية األشكال الممبية لمضادات الهيستامين من تمط ا تيمين ديأمين مع الفنات‬
‫الني وكيميائية ومرمومات عن النرالية الرالجية األساسية ومرمومات عن األشكال الجرعية‬
‫تري بلنامين ‪Tripelennamine Citrate or HCl‬‬ ‫‪‬‬

‫‪H2‬‬ ‫‪CH 3‬‬

‫‪C‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪CH 2‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪H2‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪CH 3‬‬

‫‪2-[benzyl[2-(dimethy1amino)ethyllaminolpyridinecitrate (1: 1), PBZ (Pyribenzamine Citrate),‬‬

‫وقد يسبب ةمل ف القدرة عمم أداء المهام الت تتطمب التركي يجب أن يمتع ا عطاء المتواقت لممشروبات‬ ‫يمكن أن يبدة الترا‬
‫الكبولية الروبية مع هذو المركبات الجرعة ا عتيادية لمباللين ‪ :‬فموياح ‪56-25‬ممغ كل ‪ 8 -4‬ساعات‬
‫بيريلمين ماليات‪Pyrilamine Maleate‬‬ ‫‪‬‬

‫‪3.‬‬
 ‫‪H2‬‬ ‫‪CH 3‬‬
‫‪CHCOOH‬‬
‫‪C‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪CH 2‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪CHCOOH‬‬
‫‪H2‬‬
‫‪MeO‬‬ ‫‪CH 3‬‬
‫‪N‬‬

‫)‪2-[[2-(dimethylamino)ethyl]P -methoxybenzyl)ainino]- pyridine maleate (1:1‬‬

‫الجرعة ا عتيادية اليومية ‪ :‬فموياح ‪ 56-25‬ممغ كل ‪ 6-8‬ساعات‬
‫ميتابيريلين هيدروكلورايد ‪Methapyrilene Hydrochloride‬‬ ‫‪‬‬
‫‪CH 3‬‬
‫‪S‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪CH 2‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪ClH‬‬
‫‪CH 3‬‬
‫‪N‬‬

‫)‪2-[[2-(dimethylamino)ethyl]-2-thienylaminopyridine monohydrocloride (Histadyl‬‬

‫ترتبر بمقة التيوفين مفاوغة لبمنة البت ن كمأن المتفاوغات تبدي فرالية متشابهة تظهر بأن التكوين ميتابيريمين‬
‫مرة ا ييمين‬ ‫‪ hydrochloride Methapyrilene‬ىن دراسة بالة التكوين الفمب لل‪ Trans‬ف ذرت ار وت الموجودة ف‬
‫ديأمين ‪ ,‬يممك تأثير مسرطن كامن ف عام ‪ Methapyrilene 1111‬ولقد أوضبت متظمة اللذاء والدواء بأن وقد ذكرت جميع‬
‫المركبات المبتويةعميل‬

‫تونزيلمين هيدروكلورايد‪Thonzylamine Hydrochloride‬‬ ‫‪‬‬

‫‪H2‬‬ ‫‪CH 3‬‬

‫‪C‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪CH 2‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪CH 3‬‬ ‫‪ClH‬‬
‫‪MeO‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪N‬‬

‫‪2- [[2-(dimethylamino)ethyl] (p-methoxybenzyl) arninolpyrimidine hydrochloride‬‬

‫ولكن يرتقد بأتل أقل سمية و كما أتل مشابل ف النرالية لل ‪ tripelennamine‬تبمغ الجرعة ا عتيادية‪56 :‬ممغ أربع مرات ف اليوم‬
‫انتازولين فوسفات ‪Antazoline Phosphate‬‬ ‫‪‬‬

‫‪H2‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪C‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪CH 2‬‬ ‫‪H 3PO4‬‬
‫‪N‬‬
‫‪MeO‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪N‬‬

‫‪31‬‬
 ‫‪2-[(Nbenzylanilino) methyl]-2-imidazoline dihydrogen phosphate‬‬
‫‪,‬‬

‫يشبل األتتا ولين ىيتمين دي أميتات بأتها تبوي تتألف من ذرت كربون‪ N-benzylanilino‬متفمة بذرة وت أساسية عبر سمسمة‬
‫يرتبر األتتا ولين أقل فرالية من مضادات الهيستامين األةرب ولكتل يتمي بتقص التةريش الموضر يضاف ممح النوسنات األكثر‬
‫اتباللية موضرياح ىلم الرين عمم شكل مبمول ‪ % 6.5‬بيتما يرطم ممح الهيدروكموريد األقل اتبالالح فموياح يممك األتتا ولين با ضافة‬
‫ىلم كوتل مضاد هيستامين فرالية مةدرة موضرية تبمغ أكثرمن ضرف النرالية لمبروكائين ويبدي أيضاح تأثيرات مضادة لمكوليترجية‬
‫‪Procaine‬‬
‫مشتقات البيبيرازين)‪PlPERAZlNES (CYCLIZINES‬‬ ‫‪‬‬

‫‪X‬‬

‫‪CH‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪R‬‬

‫يرتبر الببي ار ين أو السيكمي ين من مشتقات ا تيمين ديامين أو من مرة ا تيمين ديامين البمقية قد تكون الج يئة الرابطة ف هذو السمسمة‬
‫‪ x‬ه ‪ CHN‬ويوجد سمسمة كربون ووظينة أمين تهائية وتكون ذرة ار وت ف المجموعة الرابطة كمها ج ء من بمقة البب ار ين كما أن‬
‫لممقارتة وبشكل أكثر أهمية ف طبيرة المتبادالت عمم ار وت ‪(H‬‬ ‫كال ذرت ار وت الموجودة ف هذو المركبات أليناتية وتشكل أس‬
‫طبيرة ( المتبادالت عمم البمقة( الرطرية ف الموقع با ار التهائ ف ف ج يئة البب ار ين ‪.‬‬ ‫‪ or Cl‬يكمن االةتالف البتيوي األول ف‬
‫مع هذو المركبات أقل كما قد يالبظ ابتمال بدوة‬ ‫ترتبر البب ار يتات من مضادات الهيستامين مرتدلة النرالية وتسبة بدوة الترا‬
‫مضادات الهيستامين من تمط البب ار ين ببداية تأثير بطيئة وطول مدة التأثير تبدي‬ ‫برض البالدة ف االتتباو الذهت تتمي النرالية ف‬
‫هذو المركبات فرالية مضادة لممسكاريتية مرك ية ومبيطية و قد تكون بدورها مسؤولة عن التأثيرات المضادة لملثيان والمضادة لمدوار‬
‫تتقص هذو األدوية من التتبيل الدهمي ي وفد تؤثر عمم تاد متطقة المستقبالت الكيميائية التةاعية ترد هذو األدوية كمجموعة أكثر تنراح‬
‫كمضادة لمق ء واللثيان وف مرالجة دوار السنر لقد أبدت برض الرتافر ف هذو المجموعة تأثيرات مشوهة قوية مسببة عدد من‬
‫األةالل الوظينية ف النئران ولقد اعتقد بأن‪ Norchlorcyclizine‬مستقمب هذو البب ار يتات المسؤول عن التأثيرات المشوهة لممركب‬
‫ولقد ترك ت الدراسات ا ستقالبية ف هذو السمسمة عمم‪ Chlorcyclizine‬و ‪ Cyclizine‬وتةضع هذو المركبات لتبوالت‬ ‫األفم‬
‫بيوية ويتضمن الطريق األول أكسدة) ‪ (N-oxidation‬وت ع متيل‪(N-demethylation( N‬‬
‫وكال هذين المستقمبين يسببان تراجع ف النراليةالمضادة لمهيستامين أما بالتسبة لبتم األشكال الممبية التجارية لمضاد الهيستامين (‬
‫البب ار ين) مع الفنات الني وكيميائية ومرمومات عن النرالية الرالجية األساسية واألشكال الجرعية ستذكر ف المقاطع الالبقة‬
‫السيكليزين هيدروكلوريد ‪Cyclizine Hydrochloride‬‬ ‫‪‬‬

‫‪CH‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪CH3‬‬ ‫‪ClH‬‬

‫‪32‬‬
‫‪1 -(diphenylmethyl)-4-methylpiperazine monohydrochloride‬‬
‫تستةدم ف وقاية ومرالجة دوار السنر الجرعة ا عتيادية اليومية ‪:‬فموياح ‪ 56:‬ممغ \‪ 8-4‬ساعات بقن عضم ‪ 56‬ممغ \‪ 8-4‬ساعات‪.‬‬
‫كلور السيكليزين هيدروكلوريد‪Chlorcyclizine Hydrochloride‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Cl‬‬
‫‪CH‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪CH3‬‬ ‫‪ClH‬‬

‫‪1 -(p-chloro-a-phenylbenzy1)-4-methylpiperazine monohydrochloride‬‬

‫ىن استبدال أو ىضافة هالوجين ف الموضع ‪2‬أو ‪ 3‬ف بمقات البت يل هيدريل يتتج عتل مركبات أقل فرالية يستةدم‪Chlorcyclizine‬‬
‫التةمص الررض من الشرب ‪ Urticaria‬وبمم الكأل ‪ hay fever‬وباالت تبسسية مريتة أةرب‪.‬‬ ‫ف‬

‫هيدروكلوريد مكليزين ‪Meclizine Hydrochloride‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Cl‬‬ ‫‪CH3‬‬

‫‪CH‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪ClH‬‬

‫‪H2‬‬

‫‪1-p-chloro-a-phenylbenzy1)-4-(m-methylbenzy1)piperazine dihydrochloride‬‬
‫كما أتل يرتبر أيضاح من ‪ , N-methyl‬مكان مجموعة ‪ N-m-methylbenzyl‬يةتمف عن الكمور سيكمي ين بابتوائل عمم مجموعة‬
‫مضادات الهيستامين متوسطة النرالية ويستةدم المكمي ين بشكل أول كمضاد غثيان ف وقاية ومرالجة دوار السنروف مرالجة اللثيان‬
‫وا قياء المرتبط بالدوار واألمراض ا شراعية ‪,‬الجرعة ا عتيادية لمباللين فموياح ‪56-25‬ممغ ‪.‬‬
‫البيكليزين هيدروكلوريد‪Buclizine Hydrochloride‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Cl‬‬
‫‪CH‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬

‫‪ClH‬‬

‫)‪l-p-tertbutylbenzyl)-4-(p-chloro-α-phenylbenzyl)piperazine dihydrochloride (Bucladin-S‬‬

‫يممك البيكمي ين المتبل بشكل عال بالدسم ةواص مثبطة لل ‪ CNS‬و مضادة لإلقياء ومضادة لمهيستامين تبمغ الجرعة ا عتيادية‬
‫‪56‬ممغ قبل السنر بي‪ 36‬دقيقة وتراد ‪4‬ىلم ‪8‬ساعات عتد الباجة والجرعة ا عتيادية لمباللين فموياح ‪56‬ممغ \‪8-4‬ساعات ‪.‬‬
‫البروبيلين أمين ) ‪PROPYLAMINES (MONOAMINOPROPYL DERIVATIVES‬‬ ‫‪‬‬

‫‪33‬‬
 ‫‪R‬‬
‫‪Ar‬‬
‫‪CH‬‬ ‫‪(CH2)2‬‬ ‫‪N‬‬
‫`‪Ar‬‬
‫`‪R‬‬
‫يتفف مضادات الهيستامين من تمط البروبيمين أمين بتيوياح بابتوائل عمم ذرة كربون من تمط‪ sp2‬أو ‪ Sp3‬مرتبطة مع سمسمة كربون‬
‫مؤلنة من ذرتين كربون ىضافيتين بية أتها تشكل منتاح الربط بين وظينة األمين الثالثية وج يئات ثتائية األريل الدوائية‬
‫يشارعادةح ىلىمجموعة البروبيمين أميتات ذات ج يئة كربون رابطة مشبرة بالنتيراميتات‪ , phenirarnines‬تتألف كل النتيراميتات من‬
‫مجموعة فتيل و‪-2‬بيريديل أريل وج يئة دي متيل أميتو تهائية تةتمف هذو المركبات عن برضها بابتوائها فقط بوجود متبادالت عمم‬
‫جذر النتيل ف الموقع با ار فرتدما يكون المتبادل‪ H‬يتتج مركب‪ pheniramine‬وعتدما يكون المتبادل‪ Cl‬يتتج مركب‬
‫‪ chlorpheniramine‬وعتدما يكون المتبادل هو ‪ Br‬يتتج مركب ‪ , brornpheniramine‬تتمي النيتراميتات المهمجتة بأتها‬
‫مستبضرات متمي ة وأكثر فرالية ب‪ 26‬ىلم‪ 56‬مرة وتممك مدة تأثير أطول ىن كل النتيراميتات مركبات مفاوغة يراد بل المشتقات‬
‫المهمجتة ببمورة األمالح المتشكمة باضافة بمض الطرطير تستقرالنرالية المضادة لمهيستامين غالباح بشكل ةاص ف المتفاوغات‬
‫النراغية‪ s‬تتضمن مرة البروبيل أميتات ذات الج يئة الرابطة غير المشبرة عمم مشتقات ‪ Triprolidine‬و ‪Pyrrobutamine‬‬
‫منتوبةوالمشابهات البمقية لل ‪ Phenindamine‬و‪ dimethindene‬يبدو تمط الروابط المضاعنة المستوية ف سمسمة البروبيل‬
‫أميتات المنتوبة عامل هام لمنرالية المضادة لمهيستامين و تشكل مجموعة ‪ Pyrrolidino‬ف هذو المركبات سمسمة األمين الثالثية‬
‫الجاتبية الت تمتبها النرالية الرظمم المضادة لمهيستامين يشكل التكوين الفمب ل مرة البروبيل أمين غير المشبرة تموذجاح تافراح لتبديد‬
‫المسافة بين جذري ثتائ األريل والج يئات الثالثية الدوائية ف مضادات مستقبالت الهيستامين‪ H1‬وتبمغ المسافة ‪5‬ىلم‪ A 8‬اتلستروم‬
‫ترتبر مضادات الهيستامين ف هذو المجموعة من بين مضادات الهيستامين األكثر فرالية كما أن األدوية ف هذا الفف يتتج عتها‬
‫تركين أقل من مضادات الهيستامين التقميدية األةرب( وذلك تبراح لتسبة ممي ة من المرضم جربت هذا التأثير )كما أتها تممك تأثير أقل‬
‫مضاد لإلقياء كما أتهاقد تبدي فرالية مضادة لمكوليترجية ممي ة ولو أتها أقل من ىيترات أميتو ألكيل والنيتوتيا يتات ف سالسل البروبيل‬
‫أمين قد تم دراسة البرائك الدوائية لمكمور فيترامين بشكل واسع ف البشر ىن التوافر البيوي النموي متةنض تسبياح ويبمغ ‪36‬ىلم ‪%56‬وقد‬
‫يكون مبدد بالمرور الكبدي األول ىن المستقمبات األولية لهذا المركب وغيرو من عتافر هذو المجموعة ه ‪mono- and di-N-‬‬
‫‪ products dealkylation‬يم األكسدة التامة لج يئة األمين الثالثية اتضمام مجموعة غميسين ‪.‬‬
‫الفينرامين ماليات‪Pheniramine Maleate‬‬ ‫‪‬‬

‫‪CH3‬‬ ‫‪CH2COOH‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪CH -CH2 -CH2 -N‬‬ ‫‪CH2COOH‬‬
‫‪CH3‬‬

‫)‪2-[α -12-dimethylaminoethyl –benzyl)pyridyl-bimaleate( Trimeton, Inhiston‬‬

‫يرتبر هذا الدواء أقل فرالية من بين مركبات هذو المجموعة ويسوق عمم شكل م يج راسيم وتبمغ الجرعة ا عتيادية ‪46-36‬ممغ‬
‫‪3‬مرات ف اليوم‪.‬‬
‫الكلور فينرامين ماليات ‪Chlorpheniramine Maleate‬‬ ‫‪‬‬

‫‪34‬‬
 ‫‪Cl‬‬
‫‪CH3‬‬ ‫‪CH2COOH‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪CH -CH2 -CH2 -N‬‬ ‫‪CH2COOH‬‬
‫‪CH3‬‬

‫)‪(+)2-[p-chloro- -[2-dimethylamino)ethyl]benzyl]- pyridine bimaleate (Chlor-Trimeton‬‬

‫كما ىن ىدةال جذر كمور ف الموضع با ار من بمقة النتيل ي يد النرالية ‪16‬مرات بدون أي تليير مرتبر ف السمية تستقر النرالية‬
‫المضادة لمهيستامين ف المتفاوغ الميمن ‪ dextro‬و تبمغ الجرعة ا عتيادية من ‪2‬ىلم ‪4‬ممغ ‪4-3‬مرات باليوم كما أتل يممك عمر‬
‫تفن من ‪12‬ىلم‪ 15‬ساعة الجرعة ا عتيادية اليومية فموياح ‪4‬ممغ كل ‪ 8-4‬ساعات ‪ .‬يرتبرالدكسيتروفيترامين ماليات‬
‫ميمن لمكمورفيترامين لقد أظهرت دراسات التفاوغ الشكم لمكمور فيترامين ف‬ ‫‪ Dexchlorpheniramine Maleate‬متفاوغ دورات‬
‫ال جاج وف الرضوية بأن النرالية المضادة لمهيستامين تترك ف المتفاوغ الميمن‬
‫البروم فينرامين ماليات ‪Brompheniramine Maleate‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Br‬‬
‫‪CH3‬‬ ‫‪CH2COOH‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪CH -CH2 -CH2 -N‬‬ ‫‪CH2COOH‬‬
‫‪CH3‬‬

‫)‪( + )2-[p-bromo-α [2-(dimethy1amino)ethyl)'benzyllpyridine bimaleate (Dimetane‬‬

‫يةتمف عن الكمورفيترامين باستبدال ذرة البروم مكان ذرة الكمور كما أن تاثيراتل واستةداماتل تشبل الكمورفيترامين يممك عمر تفن‬
‫يبمغ‪25‬ساعة والذي يرادل تقريباح ضرف الرمر التفن لمكمورفيترامين الجرعة ا عتيادية لمباللين فموياح ‪4‬ممغ‬
‫دكسبروم فينرامين ماليات ‪Dexbrompheniramine Maleate‬‬ ‫‪‬‬
‫يشبل متبادالت الكمورو تترك النرالية المضادة لمهيستامين لمبروم فيترامين بشكل رئيس ف المتفاوغ الميمن وتكمن النرالية بالتسبة‬
‫ويممك فرالية مشابهة لمدكسبروم فيترامين ماليات ف المتفاوغ الميمن(‪(Disomer‬‬
‫البيروبوتامين فوسفات‪Pyrrobutamine Phosphate‬‬ ‫‪‬‬

‫‪H‬‬
‫‪H 3PO4‬‬
‫‪C‬‬
‫‪C‬‬
‫‪C‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪H2 N‬‬
‫‪H2‬‬
‫‪(E)- l -[4-(4-chloropheny1)-3-phenyl-2-butenyllpyrrolidine diphosphate (Pyronil),‬‬
‫ولقداستةدم البيروبوتامين أفالح عمم شكل ممح هيدروكموريد ولكن تبين أن ممح ثتائ فوسنات يمتص تماماح و بشكل أفضل تشير‬
‫الدراسات السريرية بأتل يممك تأثير طويل مع بداية تأثير بطيئة تسبياح‬
‫التيربوليدين هيدروكلوريد ‪Triprolidine Hydrochloride‬‬ ‫‪‬‬

‫‪31‬‬
 ‫‪H‬‬
‫‪C‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪ClH‬‬
‫‪C‬‬
‫‪H2‬‬

‫)‪(E)-2-[3(1 -pyrrolidinyl)- l -p-tolylpropenyl]pyridine monohydrochloride monohydrate(Actidil‬‬

‫تترك النرالية بشكل رئيس ف المتفاوغ الهتدس بية تكون مجموعة‪ Pyrrolidinomethyl‬بالتسبة لمجموعة ‪-2‬بيريديل ف‬
‫الوضع ‪ trans‬تؤكد الدراسات النارماكولوجية ‪21‬بأن النرالية الرالية تترك ف التيربوليدين وةافة كمضادات هيستامين)‪ (E‬أكثر‬
‫من المتفاوغات هيستامين )‪ , (Z‬لقد كاتت ىلنة التيربوليدين عمم مستقبالت‪ H‬ف أمراء ةت ير غيتيا أكبر‪ 1666‬مرة من ىلنةقريتها )‪(Z‬‬
‫ىن النرالية التسبية لمتيربوليدين مماثمة لتمك الرائدة لل‪ dexchlorphenirarnine‬وتفل ىلم قمة التأثير برد بوال ‪ 3.5‬ساعة برد‬
‫ا عطاء النموي وتبمغ مدة التأثيربوال ‪12‬ساعة ‪.‬‬
‫الفينين ديامين طرطرات ‪Phenindamine Tartrate,‬‬ ‫‪‬‬
‫‪COOH‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪CHOH‬‬
‫‪CH 3‬‬ ‫‪CHOH‬‬
‫‪COOH‬‬

‫‪2,3,4,9-tetrahydro-2-methyl-9-phenylI -H –indenol 2,I -clpyridine bitartrate‬‬

‫يمكن اعتبار‪ phenindamine‬بتيوياح من مشتقات البروبيمين أمين غير المشبرة بية أن تمط البمقة الرطرية الفمب يبتوي عمم‬
‫والتوم ويمكن أن يسبب أيضاح تأثيرات متبهة‬ ‫ألكين متنتل من توع ‪ trans‬مثل غيرها من مضادات الهيستامين التقميدية وقد يسبب الترا‬
‫مرتدلة ف برض المرضم وأرق عتدما يؤةذ بالتو قبل وقت التوم ‪ ,‬الجرعة ا عتيادية لمباللين فموياح ‪ 25‬ممغ ‪/‬كل ‪8-4‬ساعات‬
‫دي متندن مليات‪Dimethindene Maleate‬‬ ‫‪‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪C C N‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪CHCOOH‬‬
‫‪CHCOOH‬‬
‫‪HC‬‬
‫‪H3C‬‬
‫)‪2- [l - [2- [2-dimethylamino)ethyl]inden-3-yl]ethyl]pyridine bimaleate (1:1) (Forhistal Maleate‬‬
‫يمكن اعتبار مضاد هيستامين فرال من مشتقات البروبيل أمين اللير مشبرة ىن التأثير الجاتب األساس هو بدوة برض التركين أو‬
‫وتكمن النرالية المضادة لمهيستامين بشكل رئيس ف المتفاوغ الدورات الميسر‬ ‫الترا‬
‫مشتقات الفينوتيازينات‪Phenothaiazine‬‬ ‫‪‬‬
‫‪S‬‬

‫‪N‬‬
‫‪R‬‬

‫‪30‬‬
‫بدء من متتفف ‪ 1146‬تتيجة تشكيل جسر بين مجموعات األريل لهذو األدوية‬ ‫لقد تم اكتشاف الرديد من األدوية المضادة لمهيستامين ح‬
‫مع مجموعة ا يتمين دي أمين ولقد قاد الببة عن تأثيرات مضادات المالريا ىلم اكتشاف مشتقات النيتوتيا يتات الت يكون فيها بداية‬
‫الجسرهو كبريت وقد وجد ف ا ةتبار الالبق بأن فف األدوية من النيتوتيا يتات التممك أي فرالية مضادة لمهيستامين كما أن تأثيراتل‬
‫النارماكولوجية تةتمف عن تمك الرائدة لمجموعة ا يتمين دي امين ويرد بدورو بداية لرفر األدوية التنسية التافرة ىن مشتقات‬
‫النيتوتيا يتات الت تممك تأثيرات مضادة لمهيستامين منيدة عالجياح ه الت تبتوي عمم ذرتين أو ثالة ذرات كربون متنرعة عن سمسمة‬
‫األلكيل الوافمة بين تظام البمقة وذرة ار وت التهائي ة وتةتمف بشكل واضح عن النيتوتيا يتات المضادة لمذهان بية توجد سمسمة‬
‫بروبيل غير متنرعة ىن النيتوتيا يتات الت تممك جسر مكون من ثالة ذرات كربون بين ذرات ار وت أكثر فرالية ف ال جاج تممك‬
‫مضادات الهيستامين بمقة غير متجاتسة غير متبادلة عمم ةالف النيتوتيا يتات المضادة لمذهان لقد تم تبديد متفاوغات لمبروميتا ين‬
‫كما تبين بأتها تمتمك ةواص مضادة لمهيستامين مشابهة و فارماكولوجية أةرب بالمقارتة مع تتائج الدراسات لمركبات النيترامين‬
‫والكاربتكسامين بية يكون المرك اليدوي أقرب لمبمقة الرطرية تجد أن التتاظرلل تأثير أقل عمم النرالية المضادة لمهيستامين‬
‫عتدمايكون المرك اليدوي قريب من السمسمة الجاتبية لآل وت المشبوتة ىيجابياح يرد البروميتا ين الذي يمثل المركب األم ف هذو‬
‫السمسمة متوسط النرالية مقارتة مع الرياريات البالية كما أتل يممك تأثيرات مطولة و ثار جاتبية واضبة با ضافة ىلم كوتل مضاد‬
‫هيستامين فرال فاتل يممك تأثيرفرال كمضاد لمق ءومضاد لمكوليترجية ومركن وي يد فرالية تأثير كل من األدوية المركتة والمسكتة بشكل‬
‫وتسبب ةمل ف أداء‬ ‫ممي تممك الرتافر األةرب من هذو السمسمة تأثيرات فارماكولوجية مشابهة كما أتها يمكن أن تسبب الترا‬
‫المهام الت تتطمب ا تتباو كما أتل يجب أن يمتع ا عطاء المتواقت لممشروبات الروبيةالكبولية ومثبطات ال ‪ CNS‬مع النيتوتيا يتات‬
‫بشكل عام عتدما يتم تكوين سمسمة مطولة واجراء استبدال لهذو المجموعة المببة لمدسم ف الموضع ‪ 2‬من البمقة الرطرية يتتج عن‬
‫ذلك تتاقص ف النرالية المضادة لمهيستامين و يادة ف فراليتل كدواء تنس بالرغم من توفربرض المرمومات النارماكولوجية لمنيتوتيا يتات‬
‫كمضادات هيستامين ولكن استقالب مركبات البروميتا ين المشابهةالقريبة ف البتية قد تم دراستها بالتنفيل‬
‫تةضع هذو المركبات ىلم تناعالت ت ع ألكمة أبادي أوثتائ وأكسدة عطرية ف الموقع ‪ 3‬من بمقة النيتول وأكسدة ‪ N‬هتاك الرديد من‬
‫المستقمبات وةافة التاتجةعن النيتول قد تشكل متضمات غموكوروتية‪ ,‬ويرتقد بأن النيتوتيا يتات المضادة لمهيستامين قد تسمك طريق‬
‫استقالب مشابل‬
‫برومتازين هيدوكلورايد‪Promethazine Hydrochloride‬‬ ‫‪‬‬
‫‪S‬‬

‫‪N‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪ClH‬‬
‫‪C C N CH3‬‬
‫‪H2‬‬
‫‪CH3 CH3‬‬
‫)‪(± ) 10- 2 -dimetylamino)propyIphenothiazine monohydrochloride (Phenergan‬‬
‫الجرعة ا عتيادية لمباللين فموياح ‪ 12.5‬ممغ كل ‪8-4‬ساعات‬
‫تري مبرازين‪Trimeprazine Tartrate‬‬ ‫‪‬‬

‫‪37‬‬
 ‫‪S‬‬
‫‪COOH‬‬

‫‪N‬‬ ‫‪CHOH‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪CH3‬‬ ‫‪CHOH‬‬
‫‪C C‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪COOH‬‬
‫‪CH3‬‬ ‫‪CH3‬‬

‫‪- [3 - (dimethylamino) -2-methylpropyl] phenothiazine tartrate (Temaril),‬‬

‫وقد تبين أن تأثيرو المضاد لمهيستامين أكبر من ‪1.5‬ىلم ‪ 5‬مرات من تأثير البروميتا ين لقد أظهرت الدراسات السريرية بأتها تممك‬
‫تأثيرات مضادة لمبكة واضبة وقد ال يكون هذا التأثير مرتبط بمتاهضة ةوافل الهيستاميتية‬
‫متديلزين ‪Methdilazine‬‬ ‫‪‬‬

‫‪S‬‬

‫‪N‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪ClH‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪N CH‬‬
‫‪3‬‬

‫)‪10-[( l -methyl-3- pyrrolidinyl)methyl]phenothiazine (Tacaryl‬‬

‫بر ف مضلوطات قابمة لممضغ‪ chewable tablets‬بسبب اتبالليتها المتةنضة ف‬ ‫يستةدم ‪Methdilazine‬عمم شكل أسا‬
‫الماء لذلك فه عديمة المذاق وقد تشرر بتأثير مةدر موضر ف المةاطية الشدقية ىذاتم مضغ المضلوطة ولم يتم بمرها فو أر‬

‫مشتقات دي بنزوسيكلو هيبتين و بنزوسيكلو هيبتان‬ ‫‪‬‬

‫‪DIBENZOCYCLOHEPTENES AND DIBENZOCYCLOHEPTANES‬‬

‫‪R‬‬

‫يمكن اعتبار مضادات الهيستامين من مرة ‪ dibenzocycloheptene and dibenzocycloheptane‬بية تستبدل ذرة الكبريت‬
‫بمجموعة فيتيل متفاوغة كما ف السبيروهبتادين)‪ (cyproheptadine‬من مشابهات النيتوتيا يتات أو جذر ىيتيل مشبع كما ف‬
‫األ اتيدين)‪ (azatadine‬كما قد تم استبدال وت البمقة الرطرية بذرة كربون من تمط ‪ sp2‬يممك هذان الرتفران من هذو السمسمة بتية‬
‫متقاربة ف الفيلة ‪.‬‬

‫السيبروهبتادين هيدروكلوريد‪Cyproheptadine Hydrochloride‬‬ ‫‪‬‬

‫‪38‬‬
 ‫‪ClH‬‬
‫‪N‬‬
‫‪H3C‬‬

‫‪4-(5H-dibenzo- [a,d]-cyclohepten-5-ylidene)- l -methylpiperidhe hydrochloride sesquihydrate‬‬

‫)‪(Periactin‬‬
‫يمتمك السيبروهبتادين فرالية مضادة لمهيستامين ومضادة لمسيروتوتين كماقد تستةدم كرامل ‪ Antipruritic‬يرتبر التركين من أهم‬
‫ارثار الجاتبية البار ة ولكتها عادةح ما تكون قفيرة وتظهر برد ‪4-3‬أيام من المرالجة ‪ .‬الجرعة ا عتيادية لمباللين فموياح ‪4‬ممغ ‪.‬‬
‫األ زاتيدين‪Azatadine Maleate‬‬ ‫‪‬‬

‫‪N‬‬

‫‪CHCOOH‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪CHCOOH‬‬
‫‪H3 C‬‬

‫‪6.1 1 - dihydro- l l -( l-methyl-4-pipel-idylide1ie)-5H-bcnzo-(5,6]cyclohepta(l.2-blpyridine maleate‬‬

‫)‪( 1 :2) (Optinline‬‬
‫يممك فرالية مضادة لمهيستامين طويمة التأثير فرالة مع فرالية مضادة لمسيروتوتين لقد تبين ف النبص األول أن األ اتيدين يبدي فرالية‬
‫أكبر ب‪3‬مرات من فرالية الكمورفيترامين ف أمراء ةت ير غيتيا المر ولة وأكبر ب‪1‬مرات من النرالية النموية لمكمورفيترامين ف وقاية‬
‫ةتارير غيتيا من الجرعة المميتة المضاعنة عتدما يرطم الهيستامين وريدياح ‪,‬الجرعة ا عتيادية لمباللين فموياح ‪2 -1‬ممغ‪.‬‬
‫‪Second -Generation H,-Antagonist Drug‬‬ ‫مضادات الهيستامين الجيل الثاني نمط ‪H1‬‬ ‫‪‬‬
‫ىن مضادات الهيستامين الجيل الثات متشابهة فارماكولوجياح أكثر متل بتيوياح و كماطرح التقاش سابقحاح ف هذا القسم بأن هذو المركبات قد‬
‫طورت لتكون متاهضات لمستقبالت الهيستامين ا تتقائية ‪ H1‬يتتج عن مرظم هذو المركبات أيضاح تأثيرات مضادة لمهيستامين مطولة‬
‫كتتيجة لتميي ها البط ء من قبل مستقبالت ‪ H1‬وتشكيل مستقمبات فرالة متشابهة بطريقة ارتباطها بالمستقبالت يممك الجيل الثات من‬
‫مضادات الهيستامين ىلنة قميمة اتجاو المستقبالت الموسكاريتية واألدريترجية أو السيروتوتيتية لذلك تكون تسبة بدوة التأثيرات الجاتبية‬
‫المرتبطة بمتاهضة هذو المستقبالت أقل لكن األمر األكثر أهمية بالتسبة لكل هذو المركبات بأن تأثيراتها المركتة أقل عتد استةدامها‬
‫بالتراكي الرالجية بسبب اةتراقها الضريف لل ‪ CNS‬والنتها القميمة اتجاو المستقبالت الهيستاميتية المرك ية والكوليترجية واألدريترجية‬
‫)‪astemizole (Hismanal‬و‬ ‫ىن أول عتافر تم تقديمها من هذا الفف من مضادات الهيستامين ف الواليات المتبدة األمريكية ه‬
‫)‪ terfenadine (Seltenes‬بالرغم من أن هذو المركبات قد أبدت الرديد من المتافع أكثر من مضادات الهيستامين التقميدية ىالأن‬
‫ا ستةدام واسع ا تتشار قد أبر الرديد من البدود الرالجية بسبب قدرتها غالباح عمم ىعطاء اضطرابات مهددة لمبياة وةافةح عتدما‬
‫يتم ىعطاءها بشكل متواقت مع األدوية الت تثبط استقالبها ويتجمم هذا التداةل واضباح عتدما يتم ىعطاءها مع مضادات النطور‬

‫‪39‬‬
 ‫‪ ketoconazole, itraconazole, and fluconazole‬والماكروليدات)‪ (erythromycin, clarithromycin‬الت تثبط استقالب‬
‫‪ terfenadine and astemizole‬وهذا بدورو يرفع مستويات األدوية األساسية الت تسبب بداية اضطراب تظم وتتيجة لهذو التأثيرات‬
‫فقد تم سبب هذو المركبات من سوق‪. US‬‬
‫وقد ترك ت الجهود الالبقة عمم تطويرالجيل الثات من مضادات الهيستامين الت تبافظ عمىباالت ا رتباط ببية تكون مجردة‬
‫المرغوب بالمستقبل لل ‪ asternizole and terfenadine‬من السمية التاجمة عن اضطراب التظم وقد قادت هذو الجهود ىلم تقديم‬
‫المركبات ‪fexofenadine, loratadine, cetirizine, acrivastine‬‬
‫الفكسوفينادين هيدروكلوريد ‪Fexofenadine Hydrochloride‬‬ ‫‪‬‬
‫‪OH‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪OH‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪C CH3‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪C C C C‬‬
‫‪H2 H2 H2 H‬‬ ‫‪COOH‬‬

‫‪ClH‬‬

‫‪( 2 1-4-11- hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethy)l-1 -piperinyl]butyl-a, a-dimethylbenzeneacetic acid (Allegra),‬‬

‫يرتبر النكسوفيتادين المستقمب التأكسدي البدئ لل‪ Terfenadine‬وقد طور‪ erfenadine‬أثتاء الببة عن أدوية مضادة لمذهان جديدة‬
‫من مرة ‪ Butyrophenone‬وقد ثبت فراليتها تتيجة وجود متبادل ‪ N-phenylbutanol‬با ضافة ىلم ابتوائها عمم ج يئة‬
‫من ‪ Terfenadine‬مشابهة لتمك الموجودة ف مضادات الهيستامين من مرة البي ار ين ‪ ,‬يرتبر‪diphenylmethylpiperidine‬‬
‫ذات ىلنة قميمة اتجاو المستقبالت طويمة التأثير ا تتقائية السيروتوتية واألدريترجية والموسكاريتية يرتقد بأن ‪ H1‬متاهضات الهيستامين‬
‫يتجم التأثير المطول عن التميي ‪diphenylmethylpiperidine‬ىلنة مستقبل الهيستامين لهذا المركب ترتبط بشكل أول بوجود ج يئة‬
‫البط ءجداح من هذو المستقبالت يبدوأن تقص األفرال السيروتوتية والمضادة لمكوليترجية واألدريترجية مرتبط بوجود جذر‬ ‫‪N-‬‬
‫ىلم االستقالب عن طريق ‪Terfenadine‬يةضع ‪ ,CNS‬ف ال ‪terfenadine‬يبد هذا المتبادل أيضاح من تو ع ‪phenylbutanol‬‬
‫ويتتج المستقمب النرال عن أكسدة مجموعة الميتيل عتدماترطم ‪ fexofenadine‬مرور كبدي أول ممي ويتتج مستقمب سائد هو‬
‫قد ترتنع مستويات التيرافيتدين ىلم ‪ terfenadine‬األدوية الت تثبط هذا التبول مثل مضادات النطور والماكروليدات بشكل متواقت مع‬
‫المستويات السمية ويتجم عن ذلك فرمياح مشاكل اضطرابات تظم قمب مميتة مع مالبظة بأن النكسوفيتادين يممك فرالية مضادة‬
‫لمتةمص من أعراض األرجية ‪ terfenadine‬ولكن سميتل القمبية األقل قادت ىلم تطويرو بدالح من‪terfenadine‬لمهيستامين مقارتةح مع‬
‫مبيط اتتقائ مثل التيرفيتادين ولكن اليتجم عتل أي تأثيرات مضادة لمكوليترجية ‪H1‬يرتبر النكسوفيتادين باجب مستقبل الموسمية‬
‫سريرياح وأي تأثيرات باجبة لممستقبالت األدريترجية ‪ α1‬بالجرعات الرالجية ‪ ,‬ولم يتم تسجيل أي تأثيرات مركتة أو أي تأثيرات أةرب عمم‬
‫كما توب الدراسات ف ال جاج بأن ‪ BBB‬لهذا الدواء وتشير الدراسات المجراة عمم البيواتات بأن النكسوفيتادين التربر ال ‪ CNS‬ال‬
‫شبيل التيرفيتادين (النكسوفيتادين ) اليبجب قتوات البوتاسيوم ف الةاليا القمبية ىن النكسوفيتادين مرتبط بالبال ما بتسبة ‪%16-86‬‬
‫عمم ةالف الدواء األم يستقمب ‪ %5‬من الجرعة األفمية من النكسوفيتادين ويتطرح الباق عن طريق الفنراء والبول ويبمغ تفف عمر‬
‫‪.‬ا طراح الرئيس بوال ‪ 14‬ساعة والجرعة ا عتيادية اليومية فموياح ‪86‬ممغ‬
‫اللوراتادين‪Loratadine‬‬ ‫‪‬‬

‫‪4.‬‬
 ‫‪N‬‬ ‫‪Cl‬‬

‫‪N‬‬
‫‪COOC2 H5‬‬

‫‪4-(8-chloro-5,6-dihydro-1 1 H-benzo[5,6]-cyclohepta [1.2-blpyridin-l l -ylidene- l -carboxylic acid ethyl ester‬‬

‫ىن بتية المورتادين قريبة من بتية مضادات الهيستامين األ اتادين والسيبروهبتادين يةتمف عن األ اتادين بأن مجموعة الكاربامات المرتدلة‬
‫قد بمت مكان ج يئة األمين الثالثية وأتل تم ىدةال متبادل ذرةالكمورعمم بمقة النتيل ‪.‬‬
‫يرتقد بأن استبدال المجموعة األساسية بالمجموعة المرتدلة يبافظ عمم النرالية المضادة لمهيستامين بيتما يتقص تأثيراتل عمم‬
‫ال‪CNS‬‬
‫‪ H 1‬مبيط‬ ‫ىن بتية الموراتادين قريبة أيضاح من بتية الرديد من مضادات ا كتئاب ثالثية البمقة يرد الموراتادين متاهض هيستاميت‬
‫مرتبط بالمستقبل مثل غيرو من عتافر هذو المجموعة باستثتاء أتل يممك فرالية مضادة لمسيروتوتين أكبر وهذا بدورو اليتتج أي تأثير‬
‫كبير عمم ال ‪ CNS‬أو تأثيرات جاتبية مستقمة يممك الموراتادين فرالية مقارتةح مع تمك الرائدة لل‪ terfenadine‬وأكبر من‬
‫‪ ,astemizole‬يمتص الموراتادين بسرعة برد ا عطاء النموي ويفل ىلم التراكي المفمية القمية برد بوال ‪1.5‬ساعة ‪ ,‬يستقمب هذا‬
‫الدواء بشكل أكبر بدئياح ىلم مستقمب دي كاربوايتوكس الذي يبتنظ ببرض النرالية المضادة لمهيستامين ‪ ,‬يممك كل من الدواء األم‬
‫والمستقمب أ متة ىطراح تترواح بين ‪ 6‬ىلم‪ 15‬ساعة يتطرح المستقمب كموياح عمم شكل متضمات ‪, Conjucate‬الجرعة ا عتيادية‬
‫لمباللين فموياح ‪46-16‬ممغ يومياح‬
‫الستيرزين‪Cetirizine‬‬ ‫‪‬‬

‫‪H2‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪C‬‬
‫‪HO‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪COOH‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪H2‬‬

‫‪[2-[4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyll- l -piperazinyl]ethoxy]acetic acid (Zyrtec),‬‬

‫يرد الستير ين المستقمب البمض األول لل ‪ hydroxyzine‬ويتجم عن أكسدة تامة لج يئة الكبول األول ‪ .‬يرتبر هذا المركب‬
‫مذبذب وقطب تسبياح لذلك ال يةترق ال‪ BBB‬بسهولة لقد كان السيتري ين أبد مركبات مضادات الهيستامين‪ H1‬الموفوفة بشكل واسع‬
‫ف أوروبا قبل أن يتم تقديمل ف الواليات المتبدة ‪ ,‬كما أتل اتتقائ بشكل كبير بتناعمل مع مواقع االرتباط بالهرموتات المةتمنة وفرال‬
‫بشكل عال مثل ‪ terfenadine‬تظهر فوائد هذا المركب بأتل يرطم كجرعة وابدة يومياح ويتمي ببداية سريرة لمنرالية وتأثيرات عمم ال‬
‫‪ CNS‬قميمة وتقص ف التأثيرات الممي ة سريرياح عمم اضطراب تظم القمب وذلك عتدما يرطم مع مضادات النطور وفادات بيوية‬
‫من مرة الماكروليدات تكون بداية التأثير ف ‪26‬أو ‪ 86‬دقيقة ف مرظم المرضم يتتج الستيري ين تأثيرات مةتمنة كمياح عمم الوظائف‬
‫التنسية البركية والوظائف التنسية الجسدية عن تأثيرات الجيل األول من مضادات الهيستامين ىن التناعل الجاتب األكثر شيوعاح‬
‫المرتبط بالجرعة لذلك يتفح المرضم بأن السيتري ين قد يتداةل ف أداء النراليات التنسيةالبركية والتنسية‬ ‫لمسيتري ين هو الترا‬
‫الجسدية ‪ .‬تتضمن التأثيرات األةرب لهذا الدواء الترب وجناف المسان والتهاب البمروم والدوةة وذلك ألن الدواء يتطرح بشكل أول عن‬
‫طريق الكمية ىن التأثيرات الجاتبية تكون واضبة عتد األشةاص الذين يراتون ةمل ف وظينة الكمية وذلك عتدما يستةدم الدواء الجديد‬

‫‪41‬‬
 ‫بالجرعات المتفوح بها أو ‪ QT‬لم يالبظ أي تأثيرات سمية قمبية كاطالة فترة األعمم عتدما ترطم بشكل متواقت مع مضادات النطور‬
‫من مرة ا يميدا ول والفادات البيوية من مرة الماكروليدات‪ .‬تتطبق التداةالت الدوائية األةرب التمطية لمضادات الهيستامين‪H1‬‬
‫عمم السيتري ين يجب أن يمتع ا ستةدام المتواقت لهذا الدواء مع الكبول أو مثبطات ال‪ CNS‬األةرب‬
‫يتم الوفول ىلم التراكي المفمية القمية المتاسبة ةالل ساعة من ا عطاء النموي لمسيتري ين يبطمء الطرام من مردل امتفاص‬
‫أقل‬ ‫السيتري ين ولكتل اليؤثر عمم المدب ا جمال متوافق مع الطبيرة القطبية لهذو األدوية من مرة البموض الكربوكسيمية وقد تم قيا‬
‫من ‪ %16‬من المستويات البال مية القمية ف الدماغ ‪ ,‬اليستقمب السيتري ين بشكل كبير ويتطرح أكثر من ‪ %16‬من الجرعة النموية‬
‫‪16‬ممغ عن طريق البول ( ‪%66‬عمم شكل دواء غير متلير ) ويتم طرح ‪ %16‬من الدواء عن طريق الب ار ‪ .‬ىن هذا الدواء مرتبط‬
‫بالبروتين بتسبة ‪%13‬ويممك تفف عم ارطراح تهائ ‪ 6.3‬ساعات ‪.‬تتةنض التفنية الكموية عتد الكهول وف المرضم الذين يرا تون‬
‫من ةمل ف الوظينة الكموية والكبدية ‪.‬الجرعة ا عتيادية لمباللين فموياح ‪16-5‬ممغ‬
‫أكريفاستين‪Acrivastine‬‬ ‫‪‬‬
‫‪H3 C‬‬

‫‪N‬‬
‫‪C‬‬

‫‪N‬‬
‫‪H‬‬

‫‪H‬‬ ‫‪COOH‬‬

‫‪(E,E)-3-[6-[l-(4- methylpheny1)-3-(l -pyrrolidinyl)- l -propenyl-2-pyridinyll-2-propenoic acid‬‬

‫ىن ‪ Acrivastine‬مشابل لل‪ triprolidine‬يبتوي عمم جذر‪ Carboxyethenyl‬ف الموضع ‪ 8‬من بمقة البيريديل‬
‫يظهر ‪ Acrivastine‬فرالية مضادة لمهيستامين ومدة لمتأثير مماثمة لتمك الرائدة ‪ triprolidine‬عمم ةالف التيربوليدين ال يممك‬
‫‪ acrivastine‬أي فرالية مضادة لمكوليترجية بالتراكي الرالجية تتتج القطبية المبستة لهذا المركب أيضاح عن وجود متبادل كاربوكس‬
‫ىيتتيل مما يبد من اةتراق ال‪ , BBB‬وهكذا يتجم عن هذا المركب تركين أقل من ذاك التاجم عن التيربوليدين هتاك مرمومات عن‬
‫البركية الدوائية قميمة متوفرة عن هذا المركب عتدما يتم ىعطاء الدواء فموياح يبمغ الرمر التفن لمدواء بوال (‪ 1.1‬ساعة) تبمغ تفنية‬
‫الجسم الكمية‪ 4.4‬مل‪ /‬دقيقة بالكغ ‪ ,‬وقدتم تسجيل التراكي البالسمية القمية وكاتت متناوتة بشكل كبير وتبين أن األدوية ترب ارلم ال‬
‫‪ CNS‬بشكل قميل لم يتم تسجيل مردل استقالب‪ acrivastine‬والجرعة ا عتيادية لمباللين فموياح ‪ 6‬أو‪ 86‬ممغ‬
‫تثبيط تحرر الهيستامين ‪:‬تثبيت الخليا البدينة‬ ‫‪.5‬‬
‫‪INHIBITION OF HISTAMINE RELEASE: MAST CELL STABILIZERS‬‬
‫لقد قاد اكتشاف فرالية الموسع القفب لممتتج الطبير ‪ khellin‬ىلم تطوير مركبات ثتائية الكروموتات)‪ bis(chromones‬الت تثبت‬
‫الةاليا البديتة وتثبط تبرر الهيستامين والوسائط ا لتهابية األةرب كان أول عتفر ممي عالجياح من هذو المجموعة هو ‪cromolyn‬‬
‫‪ sodium‬ولقد استهدفت األبباة األبدة البفول عمم أدوية أكثر فرالية مما قاد ىلم تقديم‪ nedocromil‬ثم تبرل مركبات أكثر‬
‫بداثة ‪ lodoxamide‬و‪ pemirolast‬وبشكل عام فان تثبيت الةاليا البديتة يثبط تنريل وتبررالوسائط من أتواع الةاليا ا لتهابية‬
‫المرتبطة بالبساسية والربو بما فيها ا يو يتات والمرتدالت والبالرات والةاليا البديتة ووبيدات الةاليا والفنيبات با ضافة ىلم تأثيرها‬
‫عمم الهيستامين ‪ ,‬تثبط هذو األدوية تبرر الميوكوترئيتات ( ‪ )C4, D4, E4) ( leukotrienes‬والبروستاغالتديتات تقترح‬
‫الدراسات ف ال جاج بأن هذو األدوية تثبط دةول شوارد الكالسيوم ىلم داةل الةمية البديتة وهذا النرل يمتع تبرر الوسيط با ضافة ىلم‬
‫‪42‬‬
 ‫تأثيرها عمم متع تبرر الوسائط فان برض هذو األدوية أيضاح تثبط اتجذاب األيو يتات ىلم مكان ا ستةدام (كما ف التسج الريتية ) تتم‬
‫المرالجة التمهيدية ف أتسجة الرئة بمثبت الةمية البديتة ( الكرومولين ) وبالتيدوكروميل الذي يبجب‬
‫التناعالت المضيقة لمقفبات النورية والمتأةرة المبن ة باستتشاق المستضدات كما أن هذو األدوية توهن التشتج القفب المرتبط‬
‫بالتمارين والمموثات البئية وأدوية مريتة مثل األسبرين التممك مثبتات الةاليا البديتة أي فرالية موسرة لمقفبات وال مضادة لمهيستامين‬
‫والمضادة لمكوليترجية والفرالية قشراتية سكرية داةمية المتشأ ‪,‬عتدما يرطم با تشاق بالجرعة المتفوح بها فاتل اليممك أي فرالية‬
‫عالجية جها ية مرروفة سيتم شرح البتم والفنات الكيميائية والمرمومات النارماكولوجية لكل مركب عمم بدة ‪.‬‬
‫كرومولين الصوديوم‪Cromolyn Sodium‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Na+ COO-‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪COO- Na+‬‬

‫‪O‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪C O‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪OH‬‬

‫)‪disodium1 ,3 - bis (2 - carboxychromon - 5 - yloxy ) -2 - hydroxypropane( Intal‬‬

‫يتواجد عمم شكل مبمول لإلرذاذ (بةاخ ىيرو ول ) مبمول أتن ومبمول عيت وكمايرطم فموياح يستةدم الرذاذ أو ىيرو ول لمتدبير‬
‫الوقائ لمربو القفب والوقاية من بدوة التشتج القفب المبرض بالتمارين يستةدم المبمول األتن لمكرومولين لموقاية ومرالجة‬
‫التهاب أتن تأق وتستةدم التراكي النموية لمرالجة األعراض التبسسية التاجمة عن كثرة الةاليا البديتة ( ا سهال والتهيج والفداع‬
‫و األلم البطت واللثيان والتةريش ف مرالجة الربو تظهر فرالية الكرومولين شدة متتاقفة ف األعراض ‪urticaria‬وا قياء والبكة‬
‫السريرية أو تبتاج ىلم مرالجة مشاركة أوكميهما وقد يقترح ا ستةدام طويل األمد ىذا أتقص الدواء بشكل واضح شدة أعراض الربو مما‬
‫يسبب تراجع أوتقص ف الجرعة الستيروئيدية مما يبسن تدبير هؤالء الذين يراتون من أعراض جاتبية غير مبتممة عتد التررض‬
‫لمروامل المقمدة لمودية أو ميتيل ك اتتين بتم يكون الكرومولين فراالح يجب أن يرطم عمم األقل ‪ 36‬دقيقة من التررض لهجوم المستضد‬
‫كما أتل يجب أن يرطم بنوافل متتظمة‪ .‬الجرعة ا عتيادية اليومية مبمول ا رذاذ ‪ 26‬ممغ‬
‫نيدوكوميل الصوديوم ‪Nedocromil Sodium‬‬ ‫‪‬‬
‫‪C2H5 C3H7‬‬
‫‪Na+ COO-‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪COO- Na+‬‬

‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪9-ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo- 10-propyl-4H-pyrano[3,2-glquinoline-2,8-dicarboxylate. disodium‬‬
‫‪( Tilade),‬‬
‫يتواجد عمم شكل ىيرو يل ف بةاخ ذي جرعة مقاسة يممك التيدوكوميل بتية مشابهة لمكرومولين ويممك تأثيرات دوائية مشابهة ولكتها‬
‫أوسع يستةدم التيدوكوميل الستمرار المرالجة ف تدبيرالمرضم الذين يراتون من ربو قفب متوسط ىلم شديد ولقد تم تطويرو عتد الببة‬
‫عن مركب لل فرالية بيولوجية أفضل من الكرومولين الذي لل بدودف استةدامل ف مرالجة مرضم مريتين مثل مرضم الربو الكهمم‬
‫والمرضم الذين يكون الربو عتدهم داةم ‪ ,‬ىن الكرومولين أكثر فرالية ف تثبيت الةاليا البديتة المرتبطة بالتسج أكثر من الةاليا البديتة‬
‫المةاطية وبما أن تبررالوسائط من الةاليا البديتة ف الرئة ج ء هام من فرط الناعمية القفبية وا لتهابية عتد مرضم الربو لذلك كان‬
‫الدواء المرغوب هوالذي يممك تأثيرات أكبر عمم الةاليا البديتة المةاطية تدل البياتات المتوفرة بأن التيدوكوميل يممك فرالية مشابهة‬
‫‪43‬‬
 ‫لمكرومولين ىال أتل أكثر فرالية ف تثبيت الةاليا البديتة المةاطية قد تتضمن التأثيرات المضادة لمربو لمتيدوكروميل أيضاح تثبيط‬
‫المتركسات المبورية قد تتتج المتركسات المبورية بواساطة البراديكيتين بوجود أذية ف ظهارة الطريق الهوائ مما يتتج عتل تبرر‬
‫البيبتدات الرفبية البسية (مادة ‪ p‬و‪ ( neurokinin A‬الت قد يتجم عتها تشتج قفب ووذمة يرتبر التيدوكروميل أكثر فرالية من‬
‫و جرعة الباللين ا عتيادية‬ ‫الكرومولين ف مراكسة البردايكيتين و ‪ Neurokinin A‬المبن ان لبدوة التشتج القفب ف التا‬
‫‪14‬ممغ استتشاقين بداةل األتف‬
‫لودو كساميد ‪Lodoxamide Tromethamine‬‬ ‫‪‬‬
‫ىن التشابل الممي بتيوياح فقط بين لودو كساميد والكرومولين والتيدوكروميل هو وجود مجموعتين بمضيتين يممك المودوكساميد الفيلة‬
‫التالية‬

‫‪H‬‬ ‫‪Cl‬‬ ‫‪H‬‬

‫‪HOOC‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪COOH‬‬

‫‪CH2OH‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪CH2OH‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪NH2‬‬

‫‪CN‬‬ ‫‪CH2OH‬‬

‫)‪N, Nf-(2-chloro-5-c y ano-m-phen y1ene)- dioxamic acid (Alomide‬‬

‫يستةدم‪ Lodoxamide Tromethamine‬ف مرالجة ا ضطرابات الريتية بما فيها التهاب القرتية والممتبمة الربير والتهاب‬
‫الممتبمة الر بير والهاب الق رتية الربير الجرعة بالتسبة لألطنال فوق عمر الستتين والباللين قطرة أوقطرتين من ف كل عين متأذية‬
‫ببرقة و لسرة عابرة وات عاج عتد التستيل ف الرين‬ ‫‪4‬مرات لمدة أكثر من ‪ 3‬أشهر ىن أكثرارثارالريتية الجاتبية توات ار ه ىبسا‬
‫البميروالست البوتاسي محلول عيني ‪Pemirolast Potassium‬‬ ‫‪‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪O‬‬
‫‪N‬‬
‫‪N‬‬
‫‪N‬‬

‫‪N‬‬
‫‪-‬‬ ‫‪+‬‬
‫‪K‬‬
‫‪CH3‬‬

‫‪9-methyl-3-(l H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]-pyri midin-4-one potassium (Alamast‬‬

‫موضع وابد بية بمت مجموعة الكربوكسيل مكان ج يئة‬ ‫يرتبر‪ Pemirolast Potassium‬مشابل لمكرومولين ف البتية ف‬
‫التت ار ول المفاوغة والجرعة المتفوح بها قطرة أوقطرتين ف كل عين متضررة ‪4‬مرات ف اليوم ىن هذا المستبضر لإلستةدام الريت‬
‫من أجل البقن أو ا ستةدام النموي‬ ‫ولي‬
‫تطوير مضادات هيستامين حديثة و مزدوجة التأثير مضادات الهيستامين‬ ‫‪.6‬‬
‫‪RECENT ANTIHISTAMINE DEVELOPMENTS , THE "DUAL-ACTING" ANTIHISTAMINES‬‬

‫لقد كان هتاك اهتمام مرتبر ةالل الرقد الماض تبو تطوير مركبات مضادة لمهيستامين بآليات تأثير م دوجة بما‬
‫فيها متاهضة مستقبل‪ H1‬وتثبيت الةمية البديتة ‪ .‬يوجد بالياح أدوية تبدي مثل هذو األفرال المضادة لمهيستامين الم دوجة بمافيها‬
‫‪ . azelastine, ketotifen‬تبتوي هذو المركبات عمم مجموعة دوائية أساسية مما يتتج عن ذلك متاهضات هيستامين ‪ H1‬اتتقائية‬

‫‪44‬‬
 ‫( مجموعة دي أريل ألكيل أميتات )با ضافة ىلم تثبيط تبرر الهيستامين والروامل األةرب مثل ( الميكوترئين و‪( PAF‬‬
‫ا ستجابات التبسسية تدل الدراسات ف ال جاج بأتها تتقص اتجذاب وتنريل ا يو يتات يستةدم‬ ‫من الةاليا البديتة الت تتبرر ف‬
‫‪Azelastine‬و‪ .ketotifen‬بالياح ف مرالجة بكة الرين المترمقة بالتهاب الممتبمة التبسس تبدة األفرال المضادة لمهيستامين ةالل‬
‫دقائق برد ا عطاء ويمكن أن يستمر تأثيرها ألكثر من ‪6‬ساعات ىن البتم والفنات الكيميائية والمرمومات النارماكولوجية والبياتات‬
‫الجرعية لهذو األدوية سيتم ذكرها ف األفرودات التالية‬
‫األزيلستين هيدروكلوريد‪Azelastine Hydrochloride Ophthalmic Solutio.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪O‬‬

‫‪N‬‬ ‫‪N CH 3‬‬

‫‪N‬‬

‫‪Cl‬‬

‫‪( ± ) 1 -(2H)-phthalazinone, 4-[(4-Chlorophenyl)methyl-2-(hexadhryo -1-methyl-I H-azepin- 4-‬‬

‫)‪y1)-l-(2H)-phthalazinone n~onohydrochloride( Optivar‬‬

‫مرد لمبقن وا ستةدام النموي كما أن امتفاص األ يالسيتين برد‬ ‫ىن هذا المستبضر من الدواءفقط مرد لالستةدام الريت ولي‬
‫ا ستةدام الريت متةنض تسبياح ( أقل من‪ 1‬تاتوغرام|مل)‬

‫الكتيوفين‪Ketotifen Fumarate Ophthalmic Solution‬‬ ‫‪‬‬

‫‪O‬‬

‫‪S‬‬

‫‪HOOC‬‬ ‫‪H‬‬

‫‪N‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪COOH‬‬

‫‪H3 C‬‬

‫‪, 4-( 1 -methyl-4-piperidy1idene)-4H-benzo[4,5] cyclohepta[l,2-blthiophen- 10(9H)-one hydrogen‬‬

‫‪fumarate (Zaditor),‬‬
‫ىن الكتيوفين مفاوغ لمكيتوفيتين مشابل لمضادات الهيستامين من مرة الديبت وسيكمو هبتان ‪,‬ىن هذا الدواء مرد لالستةدام الريت فقط‬
‫وغير مرد لمبقن وا ستةدام النموي ‪.‬‬
‫مناهضات الهيستامين ‪HISTAMINE H2 ANTAGONISTS H2‬‬ ‫‪.7‬‬
‫متاهضة فرل الهيستامين عمم مستقبالتل‪ H2‬وجد أن لها استةدام عالج ف‬ ‫ىن األدوية الت يتضمن تأثيرهاالنارماكولوج األول‬
‫مرالجة ا ضطرابات البمضية المروية تترواح من البرقة ىلم مرض القربة والقربات التنسية المروية ومتال مة‪Zollinger-Ellison‬‬
‫المردي المريئ )‪ gastroesophageal reflux disease (GERD‬البادة والتآكالت‪erosion,‬‬ ‫والمترك‬

‫‪41‬‬
 ‫ا شتقاق البنيوي‪Structural Derivation‬‬ ‫‪‬‬
‫توضح مراجرة مي ات وتطور متاهضات مستقبالت الهيستامين‪ H2‬التظرة الكيميائية الدوائية لبل المشكمة ىن التطور البتيوي ألول‬
‫متاهض هيستاميت مكتشف منيد سريرياح السميتيدين موضح ف الشكل التال يتتج عن المتيمة ف الموضع ‪5‬من بمقة ا يميد ول غير‬
‫المتجاتسة من الهيستامين متبل اتتقائ عمم مستقبالت الهيستامين (‪ . (H2‬يمتمك ‪ guanidino‬المضاهمء لمهيستامين فرالية متاهضة‬
‫ضرينة لألفرال ا ف ار ية البمضية لقد قاد يادة السمسمة الجاتبية لمكربون من ذرتين ىلم أربع ذرات كربون المقترتة بمتبادل‬
‫عمىمجموعة اللواتيدو األساسية القوية بواسطة وظينة ميتيل تيو يوريا المرتدلة ‪ burimamide‬وهو أول متاهض تم تطويرو ببية‬
‫ينتق ارلم فرالية متبهة قابمة لمكشف ف المرايرات المةبرية يقترص بأن النرالية المتةنضة لل ‪ burimamide‬مرتبطة بوجود سمسمة‬
‫جاتبية مبررة لإللكتروتات غير الموجودة ف ا يميد ول المفاوغة غير الدوائية أكثر من السمسمة الجاتبية ‪ N"-H‬ترط أساسية و‬
‫الت الموجودة ف ا يميد ول المفاوغة ‪ NH‬الساببة لإللكتروتات األساسية الموجودة ف الهيستامين الت تجرل ىلنة أكبراتجاو‬
‫المستقبل كما ىن ىدةال وظينة التيو ىيترسالبة ا لكتروتات ف السمسمة الجاتبية مكان مجموعة ميتمين يرط المفاوغ ‪ H 2‬باجب ويقود‬
‫‪ metiamide‬ىلم‪ Nt‬وادةال مجموعة ‪5‬ميتيل يرط اتتقائية لممستقبل‪ H 2‬ذي فرالية وتوافر بيوي أعمم من‪ burimamide‬تترمق‬
‫السمية بهيئة التيويورياالبتيوية الت تتطرح باستبدال كبريت التيويوريا بوظينة سياتو ىيمتو ‪ cyano-imino‬فيتتج السميتيدين‬
‫كما أظهر تقديم السميتيدين داةل الجسم كدواء بأتل يمرب دور عامل مضاد لإلف ار المردي فرال ممايسمح بالشناء من القربة الرنجية‬
‫اليممك السميتدين الرديد من القيود وربما ذلك بسبب تأثيرو القفير ممايتطمب ىعطاء جدول جرع متكرر لمبشر وبا ضافة ىلم اتتقائيتل‬
‫الضرينة يممك السميتيدين فرالية مضادة لألتدروجية والت قد تؤدي ىلم بدوة التثدي عتد الرجال المتدةل بوظينة تظام أت يم‬
‫األوكسجيتا ا ستقالب ف الكبد كما أتل يثبط السيتوكروم‪ , cytochrome P-450‬كما أن هذا النرل بدورو ينرل تأثيرات الدواء‬
‫الذي ترتمد تفنيتل عمم التبول البيوي بهذا التظام كما أن السميتيدين يسبب أيضاح باالت ةمط عتد برض المرضم الكهول يشير‬
‫التطور المتراقب لمألدوية ا ضافية من هذا الفف من البتم الررضية المتوفرة بتموذج متاهضات ‪ H2‬يؤكد فبص المالمح البتيوية‬
‫لمتاهضات ‪ H2‬الت جاءت برد السميتيدين بأن بمقة ا يميد ول ف الهيستامين ليست المسؤولة عن التضاد التتافس عمم مستقبالت‬
‫ف البقيقة كل من النرالية وا تتقائية لمتاهضات مستقبالت‬ ‫الهيستامين‪ . H2‬ويمكن أن تستةدم بمقات أةرب غير متجاتسة وقد تر‬
‫الهيستامين ‪ , H2‬ىذا استةدمت بمقة ا يميد ول فان المفاوغات ‪ N'-H‬ستشكل أتواع ترياقية تممك فرالية متاهضة عظمم‬
‫لمهيستامين ‪ .H2‬تبدد التأثيرات ا لكتروتية لمتبادالت البمقة الرطرية والمالمح البتيوية لمسمسة الجاتبية توع التماكب الت وب كما أن‬
‫النفل بين البمقة ومجموعة ار وت بسمسمة تتألف من أربع ذ ارت كربون يرتبرضروري لبدوة النرالية المتاهضة الضوئية توجد‬
‫وظينة تيو ىيتر المفاوغة ف أربع أدوية مسوقة بالياح ف الواليات المتبدة كما يجب أن يكون ار وت التهائ الموجود وظينياح متبادل‬
‫قطب غير أساس من أجل البفول عمم النرالية المتاهضة الرظمم كما أن المجموعات الت تكون مشبوتة ىيجابياح ف ال‪pH‬‬
‫الني يولوجية تظهر فرالية متبهة وبشكل عام تةتمف النرالية المتاهضة عكسياح مع الهيئة المببة لمماء لمجموعة ار وت ىالأن‬
‫مجموعة‪ 1.1-diaminonitroethene‬المببة لمماء الموجودة ف الراتتيدين والتي اتيدين‪ Nizatidine‬تشكل استثتاء عن هذو القاعدة كما‬
‫أتها ربما تكون أكثر فرالية من تمك المتوقرة لمتأثيرات المتبمة تسبياح‪.‬‬

‫‪40‬‬
 ‫السميتيدين‪Cimetidine‬‬ ‫‪‬‬

‫‪H2‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪H3C‬‬ ‫‪C S‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪H2 C H‬‬‫‪N C‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪H2‬‬
‫‪NCN‬‬
‫‪H N‬‬ ‫‪N‬‬

‫‪Cimetidine, Nv-cyano-N-methyl-N'-[2- [[5-methylimidazol-4-yl)methyl] -thio]ethyl] guanidine‬‬

‫‪(Tagamet),‬‬
‫يتقص السميتيدين من ا ستقالب الكبدي لألدوية الت تةضع لمتبول البيوي بواسطة السيتو كروم‪ P-450‬المتدمج مع أت يم أوكسيدا‬
‫وهذا بدورو يؤةر ا طراح وي يد المستويات المفمية لهذو األدوية عتدىجراءالمرالجة المتواقتة لممرضم بالسميتيدين مع األدوية الت‬
‫تستقمب باألت يمات الميكرو مي ة الكبدية وةافة أولئك الذين تكون تسبة المرالجةالمتطمبة لديهم قميمة أو لدب المرضىالذين يراتون من‬
‫الةمل الكموي أو الكبدي فان ذلك يتطمب ضبط وترديل الجرعة يممك السميتيدين تأثير مضاد أتدروجيت ضريف قد يبدة تثدي عتد‬
‫الرجال المرالجين لمدة شهر أو أكثر وعمر تفن ف البال ما بوال ساعتين يبدي السميتيدين توافر بيوي عال )‪(60 to 70%‬‬

‫‪47‬‬
‫الذي ي داد فن بالة الةمل الكموي والكبدي عتد الكهواللجرعة ا عتيادية لمباللين‪1266.-666‬ممغ مع الوجبات وف وقت التوم لمرالجة‬
‫القربةالرنجية‪.‬‬
‫‪ Famotidine‬الفاموتيدين‬ ‫‪‬‬
‫‪H2‬‬
‫‪C S‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪NH2‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪H2 C H‬‬‫‪N C‬‬
‫‪H2N‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪NSO2NH2‬‬
‫‪H2N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪S‬‬
‫‪N'-(aminosu1fonyl)-3-[[[2 [(diaminomethylene)- amino] -4-thiazolyl]methyl]thio] propanimidamide‬‬
‫‪(Pepcid),‬‬
‫الت تبوي بمقة التيا ول مفاوغة لبمقة ا يميد ول غير المتجاتسة‬
‫يرتبر الناموتيدين مثبط تتافس عمم مستقبالت الهيستامين‪ H2‬كما يثبط ا ف ار المردي األساس با ضافة ىلم ا ف ار المبن باألطرمة‬
‫والبتتا غاسترين ‪,‬استةداماتل البالية المرتوتة لممرالجة قفيرةاألمد لمقربة الرنجية وبداية القرباتالمردية ومتال مة‪Zullinger-Ellison‬‬
‫الجرعة ا عتيادية اليومية لمباللين القربة الرنجيةالجرعة الرالجية ‪46:‬ممغ‪ .‬ف وقت التوم‬
‫الرانتيدين‪Ranitidine‬‬ ‫‪‬‬
‫‪H2‬‬
‫‪C S‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪NHCH3‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪H2 C H‬‬‫‪N C‬‬
‫‪H3C‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪CHNO2‬‬
‫‪H3C‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪S‬‬
‫‪H2‬‬

‫‪Ranitidine, N-[2-[[[5-[dimethylamino) methyl] -2-furanylJmethyl] thio] ethyl] -N'-methyl-2- nitro- l, l‬‬

‫‪-ethenediamine (Zantac),‬‬
‫المتدمج بتظام أوكسيدا الوظين با ضافة ىلم وجود الرديد من األشكال الجرعية ‪ P-450‬يرتبر الراتتيدين باجب ضريف لمسيتوكروم‬
‫عمم شكل ممح هيدروكموريد فان الراتتيدين يتواجد أيضاح عمم شكل ممح ب موت سترات يستةدم بالمشاركة مع الفادات البيوية من مرة‬
‫وهذايتقص بدورو من ةطر بدوة ‪. H pylori‬ف مرالجة القربة الرنجية الشديدة المرتبطة ب ‪ ,‬الماكروليدات مثل ( كالريترومايسين )‬
‫التكسة والجرعة ا عتيادية لمباللين لمرالجة القربة الرنجية ‪3666-266 :‬ممغ‪:‬‬
‫النيزاتيدين‪Nizatidine‬‬ ‫‪‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪C S‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪C N C NHCH3‬‬
‫‪S‬‬ ‫‪H2 H‬‬
‫‪N‬‬
‫‪CH3‬‬ ‫‪CHNO2‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪CH3‬‬

‫‪48‬‬
‫)‪N- [2- [[[2- [(dimethylamino) methyl] -4- thiazolyl] N11 methyl] thiolethyl] l -ethenediamine (Axid‬‬

‫يممك التي اتيدين توافربيوي فموي ممتا (>‪)%16‬كما أن تأثيرات مضادات البموضة والطرام عمم التوافر البيوي غير ممي سريرياح‬
‫يبمغ تفف عمر ا طراح من ‪1‬ىلم ‪2‬ساعة يتطرح بشكل أول ‪ %16‬من الدواء عن طريق البول ‪ %86‬متل يتطرح غالباح بدون تلير‬
‫المرتبط باألت يم المستقمب ‪ P-450‬اليممك التي اتيدين أي تأثيرات مضادة لألتدروجيتية قابمة لإلثبات أو أي تأثيرات مثبطة لمسيتوكروم‬
‫لمدواء الجرعة ا عتيادية لمباللين القربة الرنجية ‪ :‬الجرعة المرالجة ‪366‬ممغ ‪:‬‬

‫أدوية أخرى معالجة للقرحة‪Other Antiulcer Therapies‬‬ ‫‪.8‬‬

‫‪PROTON PUMP INHIBITORS‬‬ ‫مثبطات مضخة البروتون‬ ‫‪‬‬
‫ىن الةطوة األةيرة من ا ف ار البمض ه اتت اع أو ض البروتوتات‬
‫يبن أت يم المضةة اللشائ ‪ H -t /K ' -ATPase‬تبادل شوارد الهيدروجين مع شوارد البوتاسيوم‬
‫‪ .‬يمكن تثبيط مضةة البروتون الت ترتمد ف تأثيرها عمم رسل ثاتوية مثل(‪ (Ca2 .CAMP‬ومستقمة ف تأثيرها‬
‫عن تثبيط ىف ار الهيستامين واللاسترين واألستيل كولين وذلك باستةدام مثبطات مضةة البمض الت تبجب ا ف ار القاعدي والمتبل ف‬
‫عام‪ 1112‬اكتشف مجموعة من الكيميائين الدوائين السويدين بأن مجموعة مريتة من ‪pyridylmethyl benzimidazole sulfides‬‬
‫ه مثبطات مضةة بروتون ‪ (PPIs)H '/K'-ATPase‬فرالة‪ .‬تتبول هذو المركبات فيمابرد ىلم مشتقات السمنوكسيد ‪ sulfoxide‬الت‬
‫فرال بشكل كبير لمضةة البروتون ترتبر مثبطات مضةةالبروتون من مرة البت ايميدا ول طالئع دواء تتبول‬ ‫تبدي تثبيط غير عكو‬
‫بسرعةىلم سمناتيالميدات وسيطة ف بيئة بامضية عالية ف الةاليا الجدراية المردية ف المرالجةالقفيرة األمد لمقربة الرنجية ىن‬
‫مثبطات مضةة البروتون أكثر فرالية أكثر من باجبات‪ H2‬وف التةمص من التهاب المري كما قد يشن من التهاب المري المرتد‬
‫عمم المرالجة بباجبات‪H2‬‬
‫األمبيرازول ‪Omeprazole‬‬ ‫‪‬‬

‫‪CH3‬‬
‫‪CH30‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪OMe‬‬
‫‪S‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪H3C‬‬ ‫‪H‬‬
‫)‪5-methoxy-2-(((4-methoxy-3.5 -dimethyl-2 -pyridinyl) methy1)sulfinyl)- 1H- benzirnidazole(Losec‬‬

‫‪49‬‬
 ‫القربة الرنجية‬ ‫ف‬ ‫وف مرالجة القربة ‪ GERD‬وقد تم الموافقة عمم استةدام األمبي ار ول ف مرالجة و ىتقاص ةطر بدوة التك‬
‫المردية وبالة فرط ا ف ار المرضية و الجرعة ا عتيادية لمباللين فموياح ‪26 :‬ممغ‬
‫ايزوميبرازول‪Esomeprazole magnesium‬‬ ‫‪‬‬

‫‪CH3‬‬
‫‪CH3O‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪OMe‬‬
‫‪S‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪H3C‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪c‬‬
‫‪-bis(5- methoxy -2- (S)-((-4-methoxy-3.5-dimethyl -2-pyridinyl)methylI sulfinyl] -1 H-‬‬
‫)‪benzimidazole- I -yl) magnesium trihydrate ( Nexium‬‬
‫هومفاوغ ‪ s‬لألمبي ار ول فان المتفاوغ ‪ S‬يستقمب بت ع الميتيل‪ O-demethylation‬والسمنتة‪ sulfoxidation‬الت تساهم ف تقميل‬
‫أمبي ار ول وف باالت فرط ا ف ار المرضية‬ ‫التفنية الكمية األشكال الجرعية فموياح كبسوالت متأةرة التبرر‪26 :‬أو ‪41‬ممغ من األ‬
‫أمبي ار ول الملت يوم تري هيدرات عمم شكل بببيات ملمنة مروياح ‪.‬‬ ‫‪22.3:‬ممغ أو‪44.5‬ممغ من أ‬

‫‪ Lansoprazole‬اللنسوبرازول‬ ‫‪‬‬
‫‪CH3‬‬
‫‪CF3CH2O‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪OMe‬‬
‫‪S‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪H‬‬
‫)‪2-1 [[3-methyl-4-(2.2.2- trifluoroethoxy)-2-pyridyl methyl sulfinyl benzimidazole (Prevacid‬‬
‫الجرعة ا عتيادية لمباللين ترطم الجرعة النموية اليومية قبل ا فطار القربة الرنجية ‪15:‬ممغ مرة وابدة يومياح لمتةمص من التهاب‬
‫المري ‪ 36‬ممغ‬
‫بانتوبرازول‪Pantoprazole‬‬ ‫‪‬‬
‫‪OMe‬‬ ‫‪Na+‬‬
‫‪OMe‬‬
‫‪N‬‬
‫‪S‬‬
‫‪O N‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪OCHF‬‬

‫‪1.‬‬
 ‫‪5-(dif1uoromethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) methyl]sulfinyl]- 1 H-benzimidazole‬‬
‫‪sesquihydrate (1.5 H20),‬‬
‫يستةدم ف المرالجة طويمة األمد لمتةمص من التهاب المري و‪, GERD‬الجرعة ا عتيادية لمباللين لمتةمص من التهاب المري المرتبط‬
‫ب‪46 GERD‬ممغ لمدةأكبر من ‪6‬أسابيع‪ ,‬ىذا لم يبدة الشناء برد ‪6‬أسابيع من المرالجة يمكن اتباع برتامج ىضاف لممرالجة لمدة‬
‫‪6‬أسابيع‬
‫رابيرزول الصوديوم ‪Rabeprazole Sodium‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Me‬‬ ‫‪Na+‬‬
‫‪MeO‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪O‬‬
‫‪(CH2)3‬‬ ‫‪S‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪O‬‬
‫(‪2-[4-(3- methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinylm] ethyl ] sulfinyll- l H-benzimidazole sodium‬‬
‫)‪Aciphex‬‬
‫الجرعة ا عتيادية لمباللين ‪ 26‬ممغ فموياح مرة وابدة يومياح بالتسبة لمقربة الرنجية لمدة ‪ 4‬أسابيع‬

‫المعقدات الكيميائية‪: CHEMICAL COMPLEXATION‬‬ ‫‪‬‬

‫تشكل ىسترات السمنات ومشتقات السمنوتات من البول سكاريدات والملتين مرقدات كيميائية مع أت يم الببسين التممك هذو المرقدات أي‬
‫فرالية بالة لمبروتين وذلك ألن بول سمنات وبول سمنوتات امتفافها ضريف عبرقتاة ال ‪ GI‬تظهر مرقدات كيميائية توعية تثبيط‬
‫مرغوب رلية الببسين ولكن لسوء البظ ىن هذو البوليمرات أيضاح مضادات تةثر فرالة ىن ةفائص المرقدات الكيميائية والنرل‬
‫المضاد لمتةثر منفولة عن برضها بسب ا ةتالف البتيوي ف مقارتة لمسكاريدات المسمنتة المتتقاة من عددمت ايد من وبدات أبادية‬
‫السكاريد التاتجة من ثتائيات السكاريد التاتجة عن البول سكاريدات المشتقة من أو ان ج ئية مةتمنة ذات بجم ج يئ مةتمف‬
‫تم دعم ثالة استتتاجات بالبياتات وه‬
‫أ‪-‬ىن النرالية المضادة لمتةثر لمسكاريدات المسمنتة مرتبطة ىيجابياح بالبجم الج يئ‬
‫ب‪ -‬ىن النرالية المضادة لمتةثر غائبة ف ثتائيات السكاريد‬
‫عمم البجم الج يئ‬ ‫ج‪ -‬يرتمد تثبيط فرالية الببسين والوقاية من القربة المبن ة تجريبياح عمم درجة السمنتة ولي‬
‫لقد قاد استةدام ثتائ السكاريد المتوفر بسهولة ( السكارو ) ىلم تطوير دواء مضاد لمقربة سكرألنات‪sucralfate.‬‬
‫سكر ألفات ‪Sucralfate‬‬ ‫‪‬‬

‫‪11‬‬
‫‪3,4,5,6-tetra-(polyhydraxy aluminum)- a-D-glucopyranosyl sulfate-2,3,4,5-tetra-(polyhydrox‬‬
‫‪ya1uminum)-P-D-fructoEuranoside su lfate (Carafate),‬‬
‫يمتص سكرألنات بشكل قميل ‪G1‬مرقد هيدروكسيد األلمتيوم ستر أوكتا سمنات السكارو ولذلك فه تمار تأثيرها المضاد لمقربة‬
‫من القتاة الهضمية المردية عبر تأثير موضر أكثر من كوتل جها ي كما أتل يممك قدرة مردلة لمبمض بسيطة أو قدرة درائة بالجرعات‬
‫الرالجية لم يتم تبديد لية تأثيرو تدل الدراسات بأن السكر ألنات يرتبط بشكل منضل مع موقع القربة ليشكل باج وقائ يق من‬
‫يادة أتماط التأثيرات المرغوبة‬ ‫التررض ألذية البمض والببسين با ضافة ىلم أتل يدمص الببسين واألمالح الفنرواية مما يساهم ف‬
‫تدل عتوتة الدواء بأن ا عطاء المتواقت لمسكرألنات مع أدوية مريتة مثل ( التتراسيكمين والنيتتوئين والديجوكسين أوالسميتيدين ) قد يتقص‬
‫من توافرها البيوي يتفح البقاح لممبافظة عمم التوافر البيوي لهذو األدوية بأن يتم ففل ىعطاء هذو األدوية عن السكرألنات ببوال‬
‫ساعتين ألتل من المنترض أن يرتبط السكرألنات بهذو األدوية ف القتاة الهضمية المردية ‪ , GI‬ىن التناعالت الجاتبية المسجمة األكثر‬
‫توات احر لمسكرألنات ه ا مساك بتسبة ‪ %2.2‬يمكن أن توفف مضادات البموضة عتد الباجة ولكن يجب أالتؤةذ قبل أوبرد تفف‬
‫ساعة من ىعطاء السكرألنات ‪ .‬الجرعة ا عتيادية لمباللين عمم مردة فارغة فموياح ‪1‬غ‬
‫البروستاغلندينات ‪Prostaglandine‬‬ ‫‪‬‬
‫ىن البروستاغالتديتات ه بموض دسمة غير مشبرة ذاتية المتشأ تتألف من ‪26‬ذرة كربون مفترة بيوياح اعتبا احر من بمض األراشيدي‬
‫ىن هذو المواد النرالة بيوياح ومشتقاتها المفترة تشكل تقطة ببة مرتبرة واهتمام مطورألدوية فرالة عالجياح‪ ,‬بسبب تأثيراتها الني يولوجية‬
‫والدوائية الواسرة عمم الجها الوعائ القمب والقتاة الهضمية المردية ‪ GI‬والرضالت الممساء والجها التتاسم والجها الرفب‬
‫والفنيبات والكمية والرين ىلم ةرو لقد وجد بأن البروستاغالتديتات‪ E, F‬وسالسل ‪ I‬تممك تراكي ممي ة ف القتاة الهضمية المردية‬
‫‪GI‬و تتضمن تأثي ارت تثبيط ىف ار البروستاغالتديتات‪ GI‬عمم القتاة الهضمية المردية الببسين والبمض المردي القاعدي المبن‬
‫با ضافة ىلم دورها ف وقاية من بدوة القربة والتةريش التاجم عن ارفات المةاطية ف المردة واألمراء وتدعم هذو البالة البماية‬
‫الةموية )‪ ,(cytoprotection‬تقوم البروستاغالتديتات بتبني ‪ PGIs‬و‪ PGEs‬وتثبيط)‪ (PGFs‬المسؤولين عن قموفية الرضالت‬
‫الممساء المروية وتراكم السائل والكهرليتات ف لمرة األمراء‪ P CEs‬ىن التطبيقات الرالجية لمبروستاغالتديتات الطبيرية ف مرالجة‬
‫ا ضطرابات الهضمية المردية ‪ GI‬مراقة تتيجة تقص ف اتتقائيتها النارماكولوجية المقترتة مع توضع بيوي أعظم أقل‬
‫الميزوبروستول‪Misoprostol‬‬ ‫‪‬‬

‫‪O‬‬
‫‪COOCH3‬‬

‫‪H3C‬‬

‫‪HO‬‬ ‫‪OH‬‬ ‫‪CH3‬‬

‫( ‪)-methyl I l , 16-dihydroxy-16-methyl-9-oxoprost- 13E-en- l -oate. ± Misoprostol,‬‬

‫مشتق تفف فتر لل‪ , PGE1‬تتجم برض ا تتقائية الدوائية با ضافة ىلم ثباتل البيوي عن وجود أشكال بتيوية تبوي عمم ‪-18‬‬
‫ميتيل ‪18.‬هيدروكس ‪ .‬يبدي المي بروستول التأثيرات المضادة لإلف ار والواقية لمةاليا الممي ة لمبروستاغالتديتات الطبيرية كمأتها تممك‬
‫توضع بيوي مقبول عالجياح‪ .‬بالرغم من ذلك يرتقدبأن تأثيرات المي وبروستول مرتبطة بتأثيرات تتبيهية لمستقبالت البروستاغالتدين ف‬
‫الةاليا الجدارية‪ .‬يرتبط تأثيرو الواق لمةاليا ب يادة مةاطية القتاة الهضمية المردية ‪ GI‬و يادة ىف ار البيكاربوتات و يادة ف التدفق‬
‫الدموي المةاط مما يمتع عودة اتتشار البمض‪ H30+‬ف المةاطية المردية ‪ .‬يستةدم المي بروستول بشكل شائع ف الوقاية من‬
‫القربات المردية المبن ة ب‪ NSAID‬عتد المرضم الذين لديهم ةطورة عالية لمضاعنات من القربة المردية مثل المرضم الكهول‬

‫‪12‬‬
 ‫والمرضم الذين لديهم قفة وراثية ف القربة وقد استةدم المي وبروستول أيضاح ف مرالجة القربة الرنجية المرتدة عمم مضادات‬
‫الهيستامين ‪ , H2‬قد يسبب المي وبروستول ىجهاض مترمق غالباح بت ف ةطير مبتمل ‪ .‬الجرعة ا عتيادية لمباللين مع الطرام فموياح‬
‫‪266‬ميكروغرام‬
‫‪H3 HISTAMINE H3-RECEPTOR LIGANDs‬‬ ‫رابطات مستقبلت الهيستامين‪H3‬‬ ‫‪.9‬‬
‫ىن مستقبالت الهيستامين‪ H3‬ه أعضاء من البروتين‪ G‬المقترتة برائمة من المستقبالت تساهم ف تتظيم تبرر التاقل الرفب ف كل‬
‫من الةاليا الرفبية المبيطية والمرك ية ‪ .‬يشنر ال‪ cDNA‬المسؤول عن مستقبل الهيستامين البشري ‪445 H3‬بمض أميت مشكمة‬
‫البروتين ‪,‬الذي عتدما يربر عتل بفورة تأشبية فاتل يقترن بتثبيط أدتيالت سيكال بواسطة‪ Gai‬عمم األغمب يظهر ‪ mRNA‬التابع‬
‫لمستقبالت الهيستامين‪ H3‬بشكل عال ف التسج الرفبية المرك ية وقد تم التررف عمم مستقبالت الهيستامين‪ H3‬غير المتجاتسة ف‬
‫المردة والرئة والتسج القمبية لمبيواتات لقد استةدمت مستقبالت ‪ H3‬قبل المشبك ف تتظيم تبرر التاقل الرفب من الرفبوتات‬
‫الرالجية المبتممة لمضادات مستقبالت الهيستامين ف ‪ CNS‬ف أتماط لضرف الذاكرةَ والتَ َرمّمش‬
‫ّ‬ ‫التورأدريترجية ‪,‬لقد تم تقييم األدوار‬
‫فوضمش سمتةش وفرع وعج ىتتباو وفرط التشاط ‪.‬تقترح الدراسات التتظيمية لمرمميات ا لتهابية والوقاية المردية والوظينة القمبية الوعائية‬
‫الرديد من ا مكاتيات الرالجيةلمتبهات مستقبالت‪ H3‬المبيطية مع أتل لم يتم الموافقة عمم تسويق أي من رابطات مستقبالت‬
‫الهيستامين‪ H3‬ف الواليات المتبدة لقد تم البفول عمم متبهات لمستقبالت ‪ H3‬فرالة باجراء ترديالت بسيطة عمم ج يئة الهيستامين‬

‫‪HO‬‬
‫‪NH‬‬
‫‪NH2‬‬ ‫‪HN‬‬
‫‪HN‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪HN‬‬ ‫‪HN‬‬
‫‪SC‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪CH2‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪CH2‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪R- -Methylhistamine‬‬ ‫‪NH2‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪Azomethine derivative‬‬ ‫‪lmetit‬‬
‫‪R- -Methylhistamine‬‬ ‫‪lmmepip‬‬

‫‪Histamine H3 receptor agonists.‬‬

‫‪NH2‬‬
‫‪S‬‬
‫‪HN‬‬ ‫‪(CH2)2 C S C‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪Cl‬‬
‫‪HN‬‬ ‫‪N C N‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪Clobenprobit‬‬
‫‪OH‬‬ ‫‪Br‬‬
‫‪Thioperamide‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪O‬‬
‫‪N‬‬
‫‪HN‬‬ ‫‪(CH2)2 NH2‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪OMe‬‬
‫‪Cl‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪HN‬‬ ‫‪(CH2)2 N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪Verongamin‬‬
‫‪C‬‬
‫‪H2‬‬
‫‪N‬‬
‫‪GR-17573‬‬ ‫‪Histamine H3-receptor antagonists.‬‬
‫ىن بمقة ا يميد ول شكل بتيوي شائع عمم األغمب ف كل متبهات‪ , H3‬ترط متيمة سمسة أميتو ىيتيل الجاتبية لمهيستامين‬
‫‪H3‬فرالية‬

‫‪13‬‬
 ‫ىدةال جذر وابد أو جذري ميتيل يرط ‪α‬متيل الهيستامين و‪ α.α‬دي ميتيل الهيستامين الت ترط متبهات الهيستامين النرالة‪ H3‬الت‬
‫تبدي اتتقائية قميمة بين مستقبالت الهيستامين الثالثة تتسب النرالية المت ايدة لميتيل هيستامين غالباح بشكل تام ىلم متفاوغل‪ R‬تسبة‬
‫في ار‬ ‫)‪ . (H3/H1=17‬ىن ا ستةدام السريري لمتيل الهيستامين‪ R‬متقوص بسبب التقويض السريع بواسطة هيستامين‪ -N‬متيل ت ارت‬
‫ولقد طورت مشتقات األ ومتين التاتجة من‪ R-α-methylhistamine‬ولقد ظهر بأتها تممك ةواص مضادة لإللتهاب ومضادة ستقبال‬
‫األلم تبوي متبهات‪ H3‬تتمي بأتها متبهات أةرب عمم مشتق من مشتقات التيويوريا المفاوغة وهو‪ imetit‬و متبل عالية ا تتقائية‬
‫كامل أكثر فرالية من‪ R-a-methylhistamine‬أما بالتسبة لمتوع الثالة لمتبهات مطولة‪ H3‬هو ‪ immepip‬الذي يرتبر مضاهمء‬
‫‪ immepip‬بأتل متبل‪ H3‬فرال وعال ا تتقائية ولقدتم وفف الرديد من متاهضات‬ ‫هيستاميت ذو سمسمة جاتبية ومبمقتة ‪ ,‬يتمي‬
‫الهيستامين‪ H3‬تقترح دراسات المتاهضات وجود أتواع من مستقبالت‪ H3‬وبشكل عام تتوافق بتم المتاهضات مع التمثيل الرام التال‬

‫ىن المركب ذوالبمقة اللير متجاتسة األكثر شيوعاح ف هذو البتية الرامة هو ا يميدا ول أبادي التبادل ف الموضع ‪4‬أوالمكافمء‬
‫المضاوغ بيوياح وقدتكون السالسل ‪B‬و‪ A‬ذات بتم وأطوال مترددة كما يوجد أيضاح سمسمة ةطية واسرة ف المتطمبات البتيوية‬
‫لممجموعة القطبية أما بالتسبة لمج يئة المببة لمدسم توجدفيها بتم هيترو أريل أو سيكمو ألكيل أوفيتيل مهمجتة و لقد كان‬
‫‪ Thioperamide‬أول متاهض هيستاميت ‪ H3‬فرال تم وفنل كما أن هذا الدواء يبسن أتماط التيقظ وا ثارة بالجرعة المرتمدة عادةح ف‬
‫البيواتات ويدل ذلك عمم ىمكاتية استةدام متاهضات‪ H3‬تتيجة تأثيرها عمم‪ CNS‬ف مرالجة ا ضطرابات التومية الممي ة بتوم ائد‬
‫طوال اليوم كماهو البال ف التلنيق ‪ narcolepsy‬كما أن هتاك بتم لمتاهضات هيستامين‪ H3‬تبوي عمم متتج طبير‬
‫‪ verongamine‬المر ولة من ىسنتج الببر‬

‫‪14‬‬
 ‫األدوية المؤثرة على العوامل القلبية الوعائية‬
‫‪Drugs Affecting Cardio vascular agents‬‬
‫‪ .1‬مقدمة‪Introduction:‬‬
‫مرالجة األمراض القمبية ةضرت التليرات جذرية متذ ستة ‪ 191.‬بية لوبظ اتةناض ف مردل وفيات األمراض القمبية بسب التقدم ف‬
‫مراقبة األمراض القمبية وذلك عن طريق النهم األفضل لمباالت المرضية و تطور الروامل المرالجة وكذالك ابتكار تقتيات طبية لمرالجة‬
‫الدموي ‪.‬‬ ‫مشاكل الجها الوعائ القمب ش ستتتاول ف هذا الج ء األدوية الت ترتم بالقمب و الجها الوعائ‬
‫‪ .2‬مضادات الذبحة والموسعات الوعائية ‪Anti anginal Agent and Vasodilator:‬‬
‫بطاتة ‪ Intima‬الشرايين الكبيرة والمتوسطة ‪.‬‬ ‫تبدة بسبب ترسب عفائد ‪ Atheromas‬ف‬ ‫مرظم باالت أمراض الشريان التاج‬
‫وتؤدي ىلم ىرهاق القمب تتيجة تقص التروية وعدم ت ويد األتسجة بالدم الكاف ش والذببة الفدرية ه الررض األساس ألمراض القمب‬
‫بسبب تقفان التروية ‪ Ischemia‬وتتمي بارالم تقمفيل شديدة ف الفدر تبدأ عادة من الفدر ىلم الكتف اليسار ت وال ف الذراع ‪.‬‬
‫استةدم مركب ‪ Amyl nitrite‬لمتةنيف من ارالم الذببة ‪ ,‬وقد كان يرتقد أن الذببة تتشا بسبب ارتناع الضلط وان هذا الدواء يقمل‬
‫يرالج الذببة بتوسيع الشرايين التاجية وبذلك يلير من عمل القمبش وان‬ ‫ضلط الدم المرافق ولكن عرف فيما برد أن التتريت‪Nitrite‬‬
‫الشرايين التاجية ف بالة التفمب الرفيدي القمب تكون متوسرة واألدوية الموسرة لن ت يد من كمية الدم الداةل الم القمب بفورة‬
‫ممبوظة‪ .‬ولمتةنيف من ارالم الذببة تقوم بتقميل استهالك القمب لألوكسجين وعمم الرغم من أن الموسرات تستةدم ف مرالجة الذببة‬
‫ىال أن من المقتع اكثر فهم استجابة البركة الدموية لمروامل المرروفة بنائدتها الطبيبة لمباالت القمبية الوعائية بسبب قابمتيها تةنيض‬
‫ومثبطات ةميرة المبولة‬ ‫المقاومة الوعائية المبيطيةش وتشمل الموسرات الوعائية مركبات التتريت الرضوية‪Organonitrite‬‬
‫برض‬ ‫ف‬ ‫تستةدم لتبسين التاتج القمب‬ ‫)‪ Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEI‬والت‬ ‫لالتجيوتتسين‬
‫المرضم الذين يراتون فشل ‪ failure‬القمب االبتقات ‪ .‬تقوم الدورة التاجية ‪ coronary‬بت ويد الدم لألتسجة القمبية لمبناظ عمم الوظينة‬
‫القمبيةش ويباول الشريان التاج التكيف مع الظروف فيقوم بالتوسع ليمب ابتياجات القمب في ودو بكمية كافية من األوكسجين والمواد‬
‫اللذائية وا الة تواتج االستقالب ‪ .‬تفمب شرايين القمب التاجية وابد من اكثر األمراض القمبية اتتشا ار ويبدة اكثر مع التقدم بالرمر‬
‫وغالبا ما يتشمء الرديد من التضيقات مما يجرل من الفرب بالتسبة لل أن يوفر كمية من األوكسجين الذي يبتاجل القمب ةافة ةالل‬
‫الجهد الجسدي أو الضلط الراطن ‪ .‬وبذلك جريان الدم التاج غير كاف وما يقابمل من ا دياد الباجة لألوكسجين يتتج عتل الذببة‬
‫الفدرية ‪.‬‬
‫الهدف األساس هو متع ومرالجة الذببة وتقميل الباجة لألوكسجين ببية جريان الدم ف الشرايين يكون كاف ‪.‬ولهذا تستةدم موسرات‬
‫يقمل الجهد عمم البطين األيسر‪.‬وكتتيجة سيقمل‬ ‫وبالتال‬ ‫األدوية مثال التتروغمسيرين‪ Nitroglycerin‬بية يقمل الضلط الشريات‬
‫بتوفير‬ ‫تقل باجتل لألوكسجين بما يسمح لمتظام التاج‬ ‫القمب وهذا يقمل من عمل وبجم البطين و وبالتال‬ ‫ضلط االمتالء ف‬
‫األوكسجين المطموب لمرضالت القمبية وي يل األلم ‪.‬‬
‫االستقلب في العضلت القلبية الوسطية‪: Intermediary Myocardial Metabolism‬‬ ‫‪.3‬‬
‫(‬ ‫أن طاقة الرمميات االستقالبية ف القمب ت ود من مركب النوسنات عال الطاقة الذي يبدل مع ‪Adenosintriphosphate‬‬
‫)‪ATP‬الذي يستهمك ف االتقباض‪ ,‬والتبادل االيوت عبر األغشية ‪ ,‬والرمميات األةرب المستهمكة لمطاقة‪ .‬وبسبب االستهالك الرال‬
‫لمي‪ ATP‬ف عضالت القمب يتوجب تسبة ىتتاج عال لمركب ‪ ATP‬ف المتقدرات ‪ . Mitochondria‬ف بالة القمب الطبير يكون‬

‫‪11‬‬
 ‫االستقالب هوائ ‪ ,‬وتسبة األوكسجين المستهمك توا ي تسبة ‪ ATP‬المفتع من قبل الةاليا أن البموض الدهتية البرة الت ه الوقود‬
‫األساس ألتسجة المتقدرات ‪ Mitochondria‬وكذلك كال من‪ Glucose Acetoacetate , Acetate, Lactate‬تتأكسد الم ثات‬
‫أوكسيد الكربون ‪ CO2‬وماء‪ .‬تسبة كبيرة من الرضالت القمبية تتألف من متقدرات بية أن ج يئيتن ‪ CO2‬التاتجة عن بموض دهتية‬
‫‪ .krebs cycle‬وبسبب األوكسجين الموجود يراد أكسدة كل من النالفين ‪ flavin‬المةت ل وتميم ات يم التكوتين‬ ‫متةربة تدةل دورو كرب‬
‫اميد ‪ Nicotin Amide Coenzyme‬المتكون من ةالل االستقالب ‪ ,‬وف بالة تقفان‪ ischemic‬األوكسجين أو التروية القمبية‬
‫سيبدة تثبيط لسمسمة تقل االلكتروتات مؤديا الم تراكم النالفين ‪ flavin‬المةت ل و وتميم ات يم التكوتين اميد ‪Nicotin Amide‬‬
‫‪ ( Coenzyme‬بسبب تقص األوكسجين) وكتتيجة لذلك سوف تتبول البموض الدهتية الم دهون عوضا عن أكسدتها وكترويض‬
‫عن ذلك سي داد استهالك اللموكو وتبميل اللميكوجين ‪ glucogelysic‬ولكن ‪ pyruvat‬التاتج اليمكن أكسدتل وبدل ذلك يبول الم‬
‫‪ lactate‬وتتيجة ه ذا التبويل من استقالب هوائ الم استقالب الهوائ ه فقدان كبير ف فرالية الرضالت القمبية ‪ .‬أكسدة مول وابد‬
‫(‪ )2‬مول من ‪ ATP‬تاتج‬ ‫ف وسط أوكسجيت يرط (‪ )30‬مول من ‪ ATP‬بيتما ف وسط فقير من االوكسجين يرط‬ ‫من اللموكو‬
‫عن تبممل اللموكو ‪ glucolysis‬ش هذو الةسارة ا لكبيرة ف الطاقة ف بالة تقص األوكسجين تقمل فرالية القمب مؤدية ىلم الشرور‬
‫بارالم الذببة كما هو موضح ف استقالب السكر‪.‬‬
‫ال غ ل ي كوج ين‬ ‫ال غ لوك وز‬ ‫ال غ ل ي كوج ين‬ ‫ال غ لوك وز‬
‫‪+‬‬
‫‪4 ADP+2 NAD-‬‬
‫‪4 ADP + 2 NAD-‬‬ ‫‪2ATP‬‬
‫‪2 ATP‬‬ ‫‪No Oxidative‬‬ ‫‪Oxidative‬‬
‫‪2AD‬‬ ‫‪4 ATP +2 NADH‬‬ ‫‪Phosphorylation‬‬
‫‪4 ATP + 2 NADH Phosphorylation‬‬
‫‪2 ADP‬‬ ‫‪pyruvat 2‬‬
‫‪NAD-‬‬ ‫‪34 ATP‬‬
‫‪pyruvat 2‬‬ ‫‪2 NADH‬‬ ‫‪+‬‬
‫‪NAD-‬‬ ‫‪NADH‬‬
‫‪2 NAD-NADH‬‬ ‫‪H2O‬‬
‫‪NADH‬‬
‫ال م ت قدرات‬ ‫‪Lactate‬‬ ‫)‪Acetyl Co A (2‬‬ ‫ال م ت قدرات‬
‫‪Mitochondria‬‬ ‫‪Mitochondria‬‬
‫‪NAD+ 2 FAD-‬‬
‫‪Lactate‬‬ ‫‪6NAD +2 FADH‬‬
‫حمض ث الث ي ال كارب وك س يل‬
‫ال ح ل قي‬
‫‪TCA‬‬
‫ن ق صان ا س ت ق الب ال س كر‬ ‫‪Cycl‬‬

‫اال س ت ق الب ال ط ب ي عي ل ل س كر‬

‫موسعات األوعية النترية ‪: Nitrovasodilators‬‬ ‫‪.4‬‬

‫آلية عمل مرخيات العضلت الملساء ‪:Mechanism of Smooth Muscle Relaxation‬‬ ‫‪1-4‬‬
‫الرممية االتقباضية لدب كل أتواع الرضالت ( ممساء ومةططل) تتظم بفورة رئيسية بواسطة النسنرة الركسية لممايوسين ‪. Myosin‬‬
‫ف الرضالت الممساء من سمسمتين ثقمتين ( كل وابد ‪ )MW 200,000‬الت تمتف لترط ذيل ةيط ‪ .‬كل سمسمة‬ ‫بية أتل يتكون‬
‫لكل من الكالسيوم‬ ‫ثقيمة ومفبوبة ب وجين من السالسل الةنينة (‪ )MW 20.000 , 160.000‬المتان ترمالن كراكائ‬
‫عممية االتقباض ‪,‬‬ ‫والكاالمودولين(البروتين الرابط لمكالسيوم) ‪ calcium/ calmodulin dependant protein kinase‬ف‬
‫التوكموتيدات‪ nucleotide‬البمقية مثل (‪ cyclic guansine mono phosphate )cGMP‬و ‪(cAMP) cyclic adenosine‬‬
‫‪ mono phasphat‬تمرب دور مهم ف تتظيم جهد الرضالت الممساء‪ .‬بية أن ‪ cAMP‬هو الوسيط المفبوب ف ةفائص ارتةاء‬
‫الرضالت باألدوية مثل ‪ B- adnergic agonist‬تاهضات بيتا – األدرتالية ‪ .‬بية أتها تتشط ‪ protein kinase‬الذي ينسنر‬
‫()‪ Myosin light Chain Kinase (MLCK‬مؤديا الم عدم فراليتة ومتع فرالية مع الكالسيوم والكالموديمين لنسنرة ‪, Myosin‬‬
‫مما يتداةل مع االكتين ‪ Actin‬مسببا تقمص الرضالت الممساء ‪.‬‬

‫‪10‬‬
‫فرالية ‪ cGMP‬ف ارتةاء الرضالت الممساء تتأثر بروامل ةارجية وداةمية‪ .‬بية فار من المرروف أن موسرات األوعية التترية‬
‫‪ Nitrovasodilator‬تستقمب ف ةاليا أوعية الرضالت الممساء متبولل الم )‪ Nitro oxide (NO‬بية أن ‪ NO‬هو وسيط ف‬
‫ارتةاء الرضالت الممساء بواسطة تتشيط الي ‪ Guanylate Cyclase‬لك ت يد تركي ‪ cGMP‬داةل الةاليا ‪ .‬يقوم ‪ cGMP‬بتتشيط‬
‫ةاليا الرضالت ويسبب ارتةاء الرضالت الممساء بسبب فسنرة‬ ‫‪ protein kinase‬الذي يقوم بتتظيم مستوب الكالسيوم البر ف‬
‫‪.MLCK‬‬
‫‪ L- arginine‬بواسطة ‪ NO- synthase‬وبرد ىتتاجل ف الةاليا‬ ‫يتم تفتيع ‪ NO‬ف الةاليا المبطتة لألوعية من البمض االميت‬
‫يتتشر الم ةاليا الرضالت الممساء بية يتشط ‪ enzyme guanylate cyclase‬الذي يقود الم يادو ف ‪ cGMP‬ومن ثم ارتةاء‬
‫عضم ( كما هو موضح ف الشكل التال ‪:‬‬
‫‪2+‬‬
‫‪Ca‬‬

‫===========‬ ‫==============‬ ‫غ شاء ===========‬

‫‪AC‬‬
‫‪2+‬‬ ‫‪Adenylate Cyclase‬‬
‫ق ناة ك ل س ية‬ ‫‪Ca‬‬ ‫م س ت ق بل‬
‫‪CM‬‬
‫‪Calmodulin‬‬ ‫‪ATP‬‬
‫‪2+‬‬
‫‪Ca - CM‬‬ ‫‪cGMP‬‬
‫م ع قد‬

‫‪+‬‬ ‫‪MLCK‬‬
‫‪MLCK‬‬ ‫‪MLCK-(PO4)2‬‬
‫‪Myosin light Chain Kinase‬‬

‫‪Myosin -LC -PO4‬‬ ‫‪Myosin -LC‬‬

‫‪Myosin‬‬

‫ت ق لص‬ ‫ت مدد‬
‫آل ية عمل مرخ يات ال ع ض الت ال م ل ساء‬
‫‪Mechanism of Smooth Muscle Relaxation‬‬

‫ىن عوامل المشتقات البطاتة المرةية ‪ (EDRF( Endothelium derived relaxing factor‬يتم ىطالقها لتبدأ الةاليا المبطتة‬
‫بارتةاء الرضالت ‪ .‬أيضا مثبطات ‪ Phosphodiasterase‬الذي يرمل عمم متع الي ‪ cAMP‬و ‪ cGMP‬من البممهة الم ‪ AMP‬و‬
‫والبابافرين ‪. papaverine‬‬ ‫‪ GMP‬عمم التوال ‪ .‬ومن األدوية الت تثبط ‪ phosphodiestrase‬ه ‪ :‬التيوفمين‪theophylline‬‬
‫‪ 2-4‬استقلب موسعات األوعية النترية ‪: Mechanism of Nitrovasodilators‬‬
‫يستقمب التت ارت الرضوي ‪ Organic Nitrite‬برد أةذها فمويا عن طريق الكبد ‪ ,‬الكمية ‪ ,‬الرئتين ‪ ,‬األغشية المةاطية باألمراء ‪,‬‬
‫األتسجة الوعائية ‪ .‬االمتفاص النموي يقمل التأثير المباشر لمتبطيم المباشر الكبدي لمتترات الرضوي الن فقط ‪ %11‬من التتاج القمب‬
‫يفل ىلم الكبد مما يرط فرفة لمتترات الرضوي النرال بالدورو الدموية بالرمل قبل أن يفبح غير فرال ‪ .‬الرديد من المركبات األةرب‬
‫الباوية عمم التتروجين يتظر اليها كروامل بديمة بدل عن ‪ NO‬المفتع داةميا عبر ‪ NO- synthase‬من ‪.L-arginin‬‬
‫‪ 3-4‬المركبات ‪: Products‬‬
‫الشكل التال يوضح المركبات المسترممة‪:‬‬
‫ملحظات‬ ‫مدة‬ ‫التأثير‬ ‫زمن بدأ‬
‫المركبات المستعملة‬
‫التأثير(د)‬ ‫االعظمي(د)‬ ‫التأثير(د)‬

‫‪17‬‬
 ‫قابل لمتنكك الم ‪ Valerie Acid‬و ‪nitric acid‬‬ ‫‪H3C‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪N‬‬
‫ولمرالجة التسمم بالسياتسيد ويبضر ف امبوالت‬ ‫‪1‬‬ ‫‪525‬‬ ‫‪5225‬‬
‫‪CH‬‬
‫‪C O‬‬
‫‪H3C‬‬
‫بية يستتشق‬ ‫‪H2‬‬
‫‪Amyl nitrate‬‬
‫يبضر من ‪ glycerin‬وم يج بمض ( ‪ nitric‬و‬ ‫‪O3N‬‬ ‫‪NO3‬‬‫‪NO3‬‬
‫‪ sulfuric‬يمتص من قبل الجمد ممكن يسبب فداع‬ ‫‪35‬‬ ‫‪8‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪H2 H‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪H2‬‬
‫لمراممين ف تفتيرل‪.‬‬ ‫‪Nitroglycerine‬‬

‫ينيد ف المرالجة والوقاية من الذببات الشديدة‬ ‫‪O3N‬‬ ‫‪O‬‬

‫والبادة‬ ‫‪65‬‬ ‫‪15‬‬ ‫‪3‬‬

‫‪O‬‬ ‫‪NO3‬‬
‫‪Isosorbid dinitrate‬‬
‫قابمية اتنجار عالية لذلك يمدد بالكتو أو ماتيتول‬ ‫‪O3 N O3 N O3 N‬‬ ‫‪NO3‬‬
‫يستةدم لرالج والوقاية من هجمات الذببة وتقميل‬ ‫‪C‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪185‬‬ ‫‪32‬‬ ‫‪15‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪H2‬‬
‫الضلط ف بالة التضيق الشريات المسبب لنرط‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪H‬‬

‫الضلط الشريات‬ ‫‪Erythrity Tetranirate‬‬

‫يستطيع أن يمتع ابتشاء الرضل القمب المسبب‬ ‫‪H2‬‬

‫‪O3 N‬‬ ‫‪C‬‬
‫باالتسداد التاج‬ ‫‪O3 N‬‬ ‫‪C C C‬‬
‫‪NO3‬‬
‫‪335‬‬ ‫‪05‬‬ ‫‪25‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪O3 N‬‬ ‫‪CH2‬‬
‫‪Penta erythritol tetranitrate‬‬
‫‪ 4-4‬مضادات الكالسيوم ‪:Calcium antagonists‬‬
‫االستثارة‪ -‬التأثير العضلي المزدوج ‪Excitation – action coupling muscle‬‬ ‫‪1-4-4‬‬
‫تتشيط الةاليا القمبية يبدأ برممية التبني الت لها عالقة بجريان االلكتروتات ةالل غشاء الةمية ‪.‬ى الة استقطاب األتسجة الموجودة ف‬
‫القمب تتم بتيارين أيوتيان مباشران ‪ ,‬وعتدما يفل جهد الةاليا القمبية الم الرتبة سوف تنتح القتوات األيوتية باألغشية ويدةل الفوديوم‬
‫لمةاليا وسيرتنع تيار الفوديوم الذي هو المسؤول ف ال يادة السريرة ف الطور(‪ ).‬بجهد عمل البطين ‪ .‬التيار الثات يبدة بسبب‬
‫التبن البط ء لمقتوات األيوتية لمكالسيوم من التوع ( ‪ )L‬الت تسمح بمرور الكالسيوم المتأين الم داةل الةمية ‪ ,‬بية ير ب ىليها الطور‬
‫( ‪ )2‬أو مايررف بطور ‪ plateau‬من جهد الرمل القمب ‪ .‬أن ‪ Ca+2‬الداةل بتاثير الجهد سيبدأ بتتشيط ىطالق ايوتات الكالسيوم من‬
‫الشبكة الهيولية الرضمية ف الةاليا ‪ ,‬هذا ا طالق الثات أليوتات الكالسيوم يكون كافيا لبدء عممية االتقباض ف الرضالت القمبية ‪.‬‬
‫اتقباض القمب والرضالت األةرب يبدة بسبب التناعل بين الميوسين ‪ myosin‬واالكتين ‪ actin‬با ضافة ىلم اتقباض الرضالت‬
‫القمبية يشمل مرقدات بروتيتية (‪ )Tropomyosin , Troponine I,C,T‬المرتبطة بالمايوسين والت تتظم التداةل بين الميوسين‬
‫‪ myosin‬واالكتين ‪ actin‬يرتبط الكالسيوم البر بي ‪ Troponin C‬كاشنا مواقع االرتباط عمم ج يئة ‪ Actin‬سامبا لل بالتناعل مع‬
‫‪Myosin‬مما يسبب اتقباض الرضالت كما يم‬
‫‪2+‬‬
‫أ س ت ثارة‬ ‫‪Ca‬‬
‫غ شاء ال خ ل ية =======================‬

‫‪2+‬‬
‫‪Troponin C‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪Ca complex‬‬ ‫ال ت فاعل ‪Actin + Myosin‬‬ ‫ان ق باض ال ع ض الت‬

‫االةتالف بين اتقباض الرضالت الممساء عن الرضالت القمبية هو وجود ‪ calcium/calmodulin dependent kinase‬عوضا عن‬
‫‪Ca +2 –Sensitve troponin –Tropomyosin complex‬‬
‫‪18‬‬
 ‫الكالسيوم والقنوات األيونية ‪:Ion Channels and Calcium -‬‬ ‫‪2-4-4‬‬
‫تمرب ايوتات الكالسيوم دور مهم ف تتظيم الرديد من الرمميات الةموية ( مثل االتتقال المشبك واالتقباض الرضم ) ‪ .‬دور الكالسيوم‬
‫ف هذو الوظائف الةموية هو كتاقل ثاتوي ( مثل تتظيم األت يمات والقتوات األيوتية) ‪.‬‬
‫دةول ‪ Ca+2‬من ةارج الةمية الم الرفارة الةموية و المتقدرات‪ Mitochondria‬الةموية ‪ ,‬وتبديد ‪ Ca+2‬من مواقع التة ين بالةمية‬
‫مهم لبدء عممية االتقباض لمرضالت القمبية ‪.‬‬
‫‪M10‬‬ ‫‪-7‬‬
‫مول وتركي الكالسيوم البر داةل الةمية يكون اقل من‬ ‫السوائل ةارج الةمية تكون ببدود المم‬ ‫عادة تركي ‪ Ca+2‬ف‬
‫والتركي الكم ‪ Ca+2‬داةل الةمية ‪ M10-3‬أو اكثر ‪ .‬مرظم ‪ Ca+2‬المة ن يكون ف االعضاء أو مرتبط بشدة بالبروتيتات داةل الةمية‬
‫الذي قد يكون تتج من فتح قتوات الكالسيوم ف غشاء‬ ‫تتجت من التبني‬ ‫‪ .‬المنترض أن يمب الكالسيوم البر باجة االتقباضات الت‬
‫‪ Ca‬البر الةموي بما فيها القتوات‬ ‫‪+2‬‬
‫الةاليا أو‪ /‬و من تبرر الكالسيوم من الروابط بالمةرون الداةم ‪ .‬كل من هذو الطرق ست يد من‬
‫الت ه اتتقائية لمي ‪ . Ca+2‬لذلك فان بافرات قتوات الكالسيوم تمتع أو تقمل من ايوتات الكالسيوم الةموية البرة وذلك بالتداةل ف‬
‫اتتقال الكالسيوم ةالل هذو القتوات ‪.‬‬
‫مرظم الكالسيوم يوجد ف الجسم بشكل ‪ Hydroxylaptite‬الذي يكون ثابت وموجود ف الرظام ‪,‬والباق بشكل متآيتة متظمة لمةاليا ‪,‬‬
‫ف اتقباض الرضالت القمبية ‪.‬‬ ‫وذو دور أسا‬
‫هذو األغشية قتوات باممة‬ ‫تتبكم بمرور هذو االيوتات ‪ ,‬بية توجد ف‬ ‫األغشية الةموية الت‬ ‫من المرموم وجود قتوات أيوتية ف‬
‫بربطل ‪ .‬القتوات االتتقائية لمكالسيوم تشمل ‪:‬‬
‫لاليوتات الت تنتح باالستجابة لمتلير ف جهد اللشاء أو باالرتباط ا‬
‫أ‪ -‬تبادل ‪ ( Na+2 / Ca+2‬تقل ‪ 3‬ج يئات ‪ Na+2‬مقابل ج يئة ‪. ) Ca+2‬‬
‫ب‪ -‬قتوات الكالسيوم المرتمدة عمم الكهربائية بية تدةل ‪ Ca+2‬ف باالت التشاط واتقباض الرضالت القمبية والممساء وعميها ترمل‬
‫بافرات قتوات الكالسيوم ‪.‬‬
‫ج‪ -‬قتوات الكالسيوم الت ترمل برباط ترتبط بمستقبالت اللشاء ‪.‬‬
‫أغشية غمد الميف الرضم ضمن الةمية أيضا تبوي قتوات موفمة لاليوتات الت تسهل بركة ايوتات الكالسيوم ف مواقع الة ن ف‬
‫شبكة الهيول الرضم ‪.‬‬
‫يوجد أربع أتواع من قتوات الكالسيوم تةتمف ف المواقع والوظائف‪.‬‬
‫‪ ‬النوع ‪ : L‬موجود ف الرضالت المةططة والممساء والقمبية وتسبب اتقباض الرضالت ‪.‬‬
‫‪.‬‬ ‫‪ ‬النوع ‪ :T‬موجودة ف الةاليا التاظمة‪ pacemaker‬وتسبب دةول‪Ca+2‬وتثبط ف الجهد السالب وه أسرع من التوع ‪L‬‬
‫‪ ‬النوع‪ : N‬موجود ف الرفبوتات ‪ Neuron‬وترمل عمم تبرير التواقل ‪.‬‬
‫النوع‪ :P‬موجود ف ةاليا بوركيت ( ‪Purkinje's Cell‬عفبوتات موجودة ف الطبقة الوسطم لقشرة المةي ) وظينتها غير مرروفة الم‬
‫ارن ‪ .‬بافرات الكالسيوم ترمل فقط عمم التوع‪ L‬مرطيل تأثير فارماكولج ‪.‬‬
‫سميت القتاة بالتوع‪ L‬ألتل عتد ى الة استقطاب اللشاء سيظل تأثيرها وعممها طويال ‪,‬ولك ترمل يجب ى الة استقطاب اللشاء وان تبدة‬
‫فسنرة‪ .‬التوع‪ L-type L‬موجود ف القمب وتتشط بتبني ‪ B‬األدرتالية عن طريق ‪ cAMP‬المرتمدة عمم عممية النسنرة‪ .‬بيتما ‪L-type‬‬
‫ترتبط بمبن‬ ‫الرضالت الممساء تتظم بتظام ‪ inositol – phosphet system‬المرتبط بي ‪ G- protein‬والمستقبالت الت‬ ‫ف‬
‫‪.phospholipase C‬‬
‫حاصرات قنوات الكالسيوم‪: Calcium channel blockers‬‬ ‫‪3-4-4‬‬

‫‪19‬‬
‫‪ ‬بية أن‬ ‫تميطات مةتمنة‬ ‫بافرات قتوات الكالسيوم من توع التوع ‪ l-type L‬تتكون من ةم‬

‫النا‪ 1‬ت ود الثلرة المرك ية لمقتاة ‪‬‬

‫تأثير حاصرات قنوات الكالسيوم على الجملة القلبية الوعائية ‪:‬‬ ‫‪4-4-4‬‬
‫‪:Cardio vascular effect of calicumion channel blockers‬‬
‫جميع مضادات الكالسيوم موسرة لألوعية والسبب هو أن هذو األدوية تقمل ارلية االتقباضية لمرضالت الممساء الوعائية الت تبتاج‬
‫‪ Ca+2‬بية سيالبظ أن شد الرضالت القمبية سيقل ف ا تسان الرادي ولكن تالبظ بفورة واضبة ف بالة التقمفات التاجية وتقل‬
‫استةدامها ف الذببة وارتناع ضلط الدم‪ .‬عمم رغم قدرو من ان الجيل‬ ‫اكثر من الجممة الوريدية ‪ .‬ان تأثيرها الموسع لألوعية هو أسا‬
‫االول ( ‪ ( dilitazem , nifedipin , verapmail‬يبداة توسع وعائ ولكتهم ليسوا متساويين ف النرالية من تابية ىغالق قتوات‬
‫األتسجة المةتمنة‪ .‬بية أن ‪ verapamil‬هو من مرة ‪ phenylalkyl amine‬و ‪ dilitazem‬هو من مرة‬ ‫‪ Ca+2‬الموجودة ف‬
‫‪ benzothiazepin‬كالهما لديل تأثير قمب ووعائ ‪.‬‬
‫هذو األدوية لديها تأثير لباالت عدم اتتظام التبض ‪ ,‬الذببة وارتناع الضلط ‪ .‬بية يقمموا من عمل الشبكة الرفبية القمبية ويتتج عتل‬
‫تقميل تمقائية الرقدة الجيبية وتطويل توفيل الرقدة االذيتة البطيتية ( ‪ , )AV‬ويقمل من تقمص الرضالت القمبية وكذلك من المقاومة‬
‫المبيطية ماترا من التقمص الوعائ التاج ‪.‬‬
‫التنيدبين ‪ Nifedpin‬من مرة ‪ 1,4 dihyropyrding‬اكثر فرالية من بية أبداة توسع وعائ من التأثير عمم التاظم‬
‫‪ pacemaker‬كل هذا مهم ف اةتيار الدواء بسب البالة المرضية ‪.‬ارتناع الضلط الذي لل عالقة بالرضالت الممساء يكون اكثر تأث ار‬
‫ببافرات قتوات ‪ Ca‬من غيرو ‪,‬وهذا يجرل من ‪ dilitazem , verapmil‬اكثر تنرا ف باالت تقص التروية كوتهم لديهم تأثر كبير‬
‫عمم قتوات الكالسيوم ف الرضالت القمبية ‪ ,‬وأيضا تثبيط جريان ‪ Ca‬ف التسجل القمبيل بواسطل مضادة الكالسيوم الذي هو أسا‬
‫أستةدام هذو االدويل لباالت عدم اتتظام التبض‪ .‬الرديد من ارثار الجاتبية ف القمب مثل بطء التبض واتقاص التوفيل ‪ , Av‬ضرف‬
‫االتقباض القمب ‪ ,‬تكون بسبب تأثير بافرات الكالسيوم ‪.‬‬
‫المركبات ‪: Products‬‬ ‫‪5-4-4‬‬
‫‪ ‬الفراباميل‪: Verapamil‬‬
‫‪5-[(3,4-dimethoxy phenethyl) methylamino ] -2-(3,4-dimethoxy phenyl-2-isopropylvero nitrile‬‬

‫‪CN‬‬
‫‪+‬‬
‫‪Cl‬‬
‫‪H2 C‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪N C C C C H‬‬ ‫‪C CH3‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪H2 H2 H2‬‬
‫‪CH3‬‬
‫‪CH3‬‬

‫‪MeO‬‬ ‫‪OMe‬‬
‫‪Verapamil‬‬
‫‪OMe‬‬ ‫‪OMe‬‬

‫‪0.‬‬
‫استرمل النراباميل ‪ verapamil‬عام ‪ 1902‬كدواء موسع لألوعية ودواء مبدئ كمضاد لمقتوات ‪ ca‬واستةدم ف األمراض الوعائية القمبية‬
‫‪ ,‬بية استةدم لمرالجة الذببة ‪ ,‬عدم اتتظام التبض بسب تقص التروية لمرضالت القمبية ‪ .‬التأثير األساس لل تثبيط قتوات الكالسيوم‬
‫وكتتيجل تقميل توفيل ‪ AV‬ومرداللرقدو الجيبيل ‪ .‬يفتف من ضمن أدوية عدم اتتظام التبض ‪ . )4 ( IV‬ومن تابية البركة الدموية‬
‫يسبب تليرات ف البمل الذي سيفل الم القمب والبمل الةارج ‪ ,‬واالتقباضات ‪,‬ومردل التبض ‪ ,‬وجريان الدم التاج ‪ .‬وكذلك يقمل‬
‫المقاومة الوعائية ف الجها الوعائ وبذلك يردل ضلط الدم مع تأثير ثاتوي عمم التاتج القمب ‪ .‬النراباميل من المركبات الفتاعية‬
‫ويشبل بشكل بسيط ‪ Papaverin‬بابافرين ‪ ,‬بية ممكن ففمل والبفول عمم الفورة النرالية متل ( الميمين) ‪ .‬تمتص بسرعة برد‬
‫االستقالب ( تأثير المرور‬ ‫الجرعة النموية ‪ ,‬والدواء يستقمب بسرعة ولذلك لديل توافر بيوي متةنض ‪ ,‬والكبد هو المكان األهم ف‬
‫لها فرالية بيولوجية‪ .‬عمر التفف‪ 1‬ساعات‬ ‫األول ) فيتتج عتل عدة مركبات استقالبية ‪ .‬بية أن المواد التاتجة عن االستقالب لي‬
‫لإل الة ‪ .‬يرتقد أن النراباميل مثل مرظم بافرات قتوات ‪ Ca‬تربر غشاء الةمية عمم فورة أو هيئة ةالية من الشبتات الم أن تفل‬
‫الم مواقع عممها ف الجهة الداةمية من اللشاء بية تبطل بالة النرالية ف قتوات ‪.Ca‬‬
‫الديلتيازم ‪: Diltiazem Hydrochloride‬‬ ‫‪‬‬
‫‪(+)Cis-3-(Acetoxy)-5-[2-(Dimethyl amino)ethyl] -2,3-dihydro-2-(4-methoxy phenyl)-1,5-benzothiazepin‬‬
‫‪OMe‬‬

‫‪S‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪O‬‬
‫‪C‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪H3 C‬‬
‫‪H3 C‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪Cl‬‬ ‫‪CH2‬‬
‫‪HN+‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪H2‬‬
‫‪H3 C‬‬

‫ا ليابان كمادة قمبيل وعائية ترالج الذببة بية لوبظ بأتها توسع الشرايين والشرياتات المبيطية وت يد من ت ويد القمب‬ ‫طور ف‬
‫ويقمل من باجة الرضمة القمبية‬ ‫باألوكسجين وذلك بتقميل البمل التاتج ويستةدم لدب المرضم الذين يراتون من ا تشاد التاج‬
‫لألوكسجين وذلك بتقميل البمل التاتج ويستةدم لدب المرضم الذين يراتون من ذببل ‪.‬‬
‫الديمتيا م ‪ Diltiazem‬لديل تأثيرات عالجية مشابهة النراباميل ‪ Verapamil‬بية يستةدم أيضا لمرالجة باالت عدم اتتظام التبض‬
‫ولكتل اقل فرالية ‪.‬يمتص بفورة شبل كامل من الجها الهضم بية برد تتاولها بشكل كبسوالت جالتيتة تفل الم البال ما ةالل‬
‫ساعة واألشكال الدوائية المتوفرة ف األسواق ذات تبرر مديد ترط تراكي بالبال ما لمدة ‪ 4-3‬ساعات برد أةذها ‪ .‬يستقمب الديمتيا م‬
‫‪ diltiazem‬بسرعة برد تتاولل فمويا بتاثير الكبد (تأثير المرور األولم) ولذلك يكون التوافر البيوي ‪ % 4.‬من الجرعة الموفوفة‬
‫النفيدبين ‪:Nifedine‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethy-4-(2-nitro phenyl)-3,5-pyridin at dicarboxylate‬‬

‫‪01‬‬
 ‫‪H3 C‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪CH3‬‬
‫‪MeO‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪OMe‬‬
‫‪C‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪NO2‬‬

‫‪ Nifedpine‬اليبمل مجموعات أو أشكال مشابهة لمضادات الكالسيوم األةرب بية أن مجموعة التيترو ‪nitro group‬‬ ‫التنيدبين‬
‫الدواء لديل تأثير قوي كموسع وعائ مبيط بية تثبيط قتوات الكالسيوم المرتمد عمم الكهربائيةو والت تكون متواجد ف الةاليا القمبية‬
‫ويثبط قتوات الكالسيوم المرتمدة عمىالكهربائية ف الرضالت الممساء الوعائية ولكن لديل تأثير قميل أو ال يوجد تأثير مةنض ووتقميل‬
‫التأثير عمم الرقد ‪ SA‬و ‪ AV‬بية يقمل تيار الكالسيوم ف األتسجة القمبية يكون التنيدبين ‪ Niffedpin‬أكثر فرالية ف المرضم‬
‫مرالجة الذببة الفدرية وكذلك الذببة التقميدية بسبب ةفائفل التوسع‬ ‫بية يستةدم ف‬ ‫الذين يراتون ذببة بسبب تقمص تاج‬
‫الوعائ ‪ .‬يمتص بفورة جيدة عتد ارةذ النموي ‪ %1.‬من المادة ترتبط بالبروتين التواجد الجها ي من الدواء برد االستةدام النموي‬
‫بوال ‪, %01‬‬
‫االملوديبين ‪: Amlodipin‬‬ ‫‪‬‬
‫‪3,5pyridine dicarboxylic acid ,2-[2-aminoethoxy]-4-(2-chloropheny)-1,4-dihydro-6-methyl-3-ethyl-5-methl ester‬‬
‫‪H‬‬
‫‪H3 C‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪C OC H2-CH2 - NH2‬‬
‫‪MeO‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪OC2H5‬‬
‫‪C‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪Cl‬‬

‫االمموديبين ‪ Amlodipine‬هو الجيل الثات من مشتقات ‪ 1,4 dihydro pyridine‬الت ترتبر التموذج البدائ من ‪ nifedpin‬ومثل‬
‫كل مشتقات ‪ 1,4dihydro pyridine‬من الجيل الثات هو اكثر اتتقاء لمرضالت الممساء الوعائية من الرضالت القمبية ‪ .‬ذو عمر‬
‫تفف أطول ‪24‬ساعة ويستةدم لمرالجة الذببة المستقرة الم متة وف مرالجة ارتناع الضلط الةنيف – المتوسط‪ -‬ويسوق عمم هيئة‬
‫أمالح بت ين – بمض السمنوتيك ‪.‬‬
‫‪ ‬البريديل ‪: Bepridil Hydrochloride‬‬

‫‪H3C H‬‬
‫‪C C O C C H‬‬ ‫‪C C N‬‬
‫‪H3C‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪H2 H2‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪N‬‬

‫‪1-pyrrolidine thylamine ,8[(methyl propxy)methyl]-n- phenyl-n-(pheryl methyl)lyrochloride‬‬

‫وهو من الجيل الثات من ‪ alkylamine‬بافرات القتوات وتأثيرو اقل تةفص واتتقائل القتوات الثالثة األولية‬
‫‪ Verapmail,diltizam,nifedpine‬و با ضافة كوتل بافر لقتوات الكالسيوم فاتل يثبط جريان الم أتسجة القمب ويطول فترة أعادة‬
‫االستقطاب القمب مسببا بط التبض عمر التسف لمدواء ‪33‬ساعة ‪ .‬يجب اةذ البذر عتد ىعطاؤو لمرضم يراتون تقص البوتاسيوم‬
‫ارتباطل عال بالبروتين ‪. %99‬‬

‫‪02‬‬
 ‫‪ ‬فلوديبين ‪: Felodipine‬‬
‫‪3,5pyridine dicarboxilic acid,4 -92,3-diehlorophery)1,4-dithdro-2,6-dimethl-,ethylmethyl ester -‬‬
‫‪H‬‬
‫‪H3 C‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪CH3‬‬
‫‪MeO‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪OC2 H5‬‬
‫‪C‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪Cl‬‬

‫‪Cl‬‬
‫يرتبر من الجيل الثات من بفارات القتاة ‪ dihydro pyridine‬من توع ‪ Nifedpine‬وهو اكثر اتتقائية لمرضالت الممساء الوعائية‬
‫من عضالت األتسجة القمبية ‪ .‬يرمل كموسع وعائ قوي يستةدم لمرالجة الذببة وارتناع الضلط األول الةنيف – المتوسط ‪ .‬مثل‬
‫مرظم مشتقات الي‪ dihydro pyridine‬يظهر ارتباط عال بالبروتين ولديل عمر تفف يتراوح بين ‪ 18-1.‬ساعة‪.‬‬
‫‪Isradipine‬اسراديبين‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪3,5-pyridine carboxylic acid ,4-(4-benz-furanazyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl,methyl -1-methl ethyl ester‬‬
‫‪H3C‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪CH3‬‬
‫‪CH3‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪C O C C‬‬
‫‪H2 H CH‬‬
‫‪MeO‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪3‬‬
‫‪O‬‬
‫‪N‬‬
‫‪O‬‬
‫‪N‬‬
‫كذلك هو من الجيل الثات من بافرات القتاة ‪ dihydropyrine‬ولذلك مشابل لمرظم أدوية الجيل الثات فهو اكثر اتتقائية لمرضالت‬
‫الممساء الوعائية من تسيج الرضالت القمبية ‪.‬فرال ف مرالجة الذببة المستقرة وتقمل من بدوة الذببات وتقمل الباجة الستةدام‬
‫‪.Nitroglycerin‬‬
‫‪ ‬نيكارديبين ‪: Nicardipin‬‬
‫‪3,5pyridine dicarboxyilic acid ,1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4(3-nitro pheryl)methyl -2-[methyl (phenyl-methyl)amion] ethyl‬‬
‫‪ester hydrochloride‬‬
‫‪H‬‬
‫‪N‬‬
‫‪H3 C‬‬ ‫‪CH3‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪C O C N CH‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪2‬‬
‫‪MeO‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪O‬‬

‫‪NO2‬‬
‫‪ nicradipine‬هو اكثر فرالية وقوة كموسع وعائ من التابية الجها ية والتاجية وجممة األوعية الكموية واألوعية المةية يستةدم ف‬
‫مرالجة ارتناع الضلط الةنيف ‪ ,‬المتوسط ‪ ,‬الشديد وكذلك لمرالجة الذببة المستقرة ‪.‬‬
‫‪ ‬نيموديبين ‪: Nimodipine‬‬
‫‪3,5pyidine dicarboxilic acid,1,4-dihydro-2,6- dimethyl -4(-3nithro phenyl)-2-methoxyethyl -1-methyl ethyl ester‬‬

‫‪03‬‬
 ‫‪H‬‬
‫‪N‬‬
‫‪H3 C‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪C O C C‬‬ ‫‪OMe‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪H2 H2‬‬
‫‪H3 C‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪CH O‬‬
‫‪H3 C‬‬

‫‪NO2‬‬
‫هو أيضا من بافرات قتوات الكالسيوم توع ‪ dihydropyridine‬ولكتل يةتمف كوتل اكثر فرالية كموسع لألوعية الدموية المةية اكثر‬
‫من المشتقات األةرب ‪ dihydropyridine‬لذلك يرطم لمرالجة ت ف تبت الرتكبوتية‪ subarachnoid‬المفبوبة بقفور عفب ‪.‬‬
‫مضادات ارتفاع ضغط الدم ‪:Anti Hypertensive‬‬ ‫‪.5‬‬
‫يرتنع ضلط الدم تتيجة عدة أمراض بية أن البركة والضلط الدموي التاتجل عن ض الدم بواسطة القمب ومرورو عبر األوعية الدموية‬
‫المبيطية(بية يوجد مقاومة لجريان الدم)‪ .‬أمراض مكوتات الجها الرفب المرك ي والمبيط الذي يتتظم ضلط الدم واضطرابات أو‬
‫مشاكل ف التظام الهرموت والكمية والشبكية الوعائية المبيطية والمؤثرات عمم بجم الدم قد يؤدون الم مشكمة ارتناع ضلط الدم ف‬
‫البشر‪ .‬عتدما يكون الضلط األتبساط بين ‪ 1.4 -9.‬يفتف األرتناع متوسط‪, moderate‬واذا كان بين ‪ 114 – 1.1‬وكارتناع‬
‫‪Primary‬‬ ‫شديد عتدما يكون أكثر من ‪ . 111‬قدر بوال ‪ %11‬من األمريكيين الباللين يراتون ارتناع ضلط الدم‪ .‬الضلط األول‬
‫‪hypertension‬هو األكثر شيوعا وعمم رغم التقدم الرمم الكبير ىال أن أسبابل ال ت ال مجهولة وغير مرروفة‪.‬أما ارتناع الضلط‬
‫الكموي ‪ Renal hyper tension‬فاتل يؤدي الم تضيق الشريان الكموي تضيقل ممكن أن يبدة أيضا ف باالت مرضية لمكمية مثل ‪:‬‬
‫االلتهابات الكمية ‪ ,‬ةثرات أو ابتشاء ف الشريان الكموي ‪ ,‬أو ظروف أةرب تريق جريان الدم ف الشريان الكموي ‪.‬كذلك قد يتشا ارتناع‬
‫ضلط الدم من باالت مرضية ف الجها الرفب المرك ي كالسرطاتات(سرطان لب الكظرية يؤدي الم يادة ىتتاج‪ ,‬كاتكول أمين‬
‫‪ cathecholamine‬مما يسبب ارتناع ضلط الدم والذي يررف بورم االفباغ (القواتم) ‪, Pheochromocytoma‬كذلك الورم اللدي‬
‫‪ Adenoma‬يقود الم ارتناع ضلط الدم بسبب يادة ىف ار االلدسترون ‪ Aldestron‬من القشرة الكظرية ‪ . Adrenal cortex‬يتظم‬
‫الضلط الشريات بردو عوامل فسيولوجيل ك بجم وقوة الضربات القمبية ‪ ,‬مقاومة الشبكة الوعائية المبيطية ‪ ,‬التوا ن بين التظام الرفب‬
‫ف باالت ارتناع الضلط األول ‪ . primary hypertension‬أول دواء‬ ‫الودي والتظير الودي ‪.‬وجد أن النرالية ا درتالية كأسا‬
‫استةدم لمرالجة األعراض كان من بافرات ا لنا األدرتالية ‪ alpha adrenergic blocking Agent alpha‬ولكن بد استةدامها‬
‫بسبب فراليتها القفيرة جدا‪ ,‬وكثر األعراض الجاتبية ‪ .‬مرالجة ضلط الدم األول هتاك عدت مجموعات دوائية ومتها مدرات البول الت‬
‫تةنض بجم الدم ‪ ,‬و مثبطات تظام رتين اتجوتتسين ‪ Angiotensine - renin‬عبر تثبيط ا ت يم المبول لالتجيوتيسين‪Enzyme‬‬
‫‪ ACE,Angiotensin Converting‬ةافضات المقاومة الوعائية المبيطية (كبافرات قتوات ‪ Ca+2‬الكالسيوم ‪ ,‬موسرات األوعية‬
‫الدموية‪ ,‬باالت الجها الرفب الودي )‪.‬‬
‫علقة ارتفاع ضغط الدم بنظام رنين – انجيوتنسين ‪: Renin – Angiotensin system‬‬ ‫‪1-1‬‬
‫تظام رتين– اتجوتتسين ‪ Rennin –Angiotensin system‬عبارة عن تظام هرموت يمرب دور أساس بالتبكم باف ار الفوديوم ‪Na‬‬
‫فر األلدسترون لرالقتة بتتظيم الضلط كما هو‬
‫والبوتاسيوم ‪ K‬وبجم سوائل الجسم بية أن لل عالقة وثيقة بالجها الرفب الودي وبأ ا‬
‫تتظيم والتبكم بالتوا ن بين ‪ Na‬الفوديوم و البوتاسيوم ‪K+‬‬ ‫مبين ادتاو‪ .‬تظام ‪ Rennin -Angiotensin‬فرالية باللة األهمية ف‬
‫وبالضلط الشريات بواسطة التوسع الوعائ يررف بالكيتين ‪ Kinin‬الذي يأت من ىت يم بال لمبروتين‪ proteolytic enzyme‬موجود‬
‫ف البال ما ‪ .‬يتبن الكاالكيرين ‪ kllikrein‬ف البال ما بواسطة التأثير المهيج لمي‪ kinine‬مبول الكميدين ‪ Callidine‬الم برادي كيتين‬
‫‪ Bradykinin‬يقوم األةير بتبني ىف ار البروستاغالتدين ‪ Prostglandin PGE2, PGI2‬مؤدية الم توسع وعائ ‪.‬‬

‫‪04‬‬
 Rallikrein
Callidine Bradykinin Prostglandin PGE2, PGI2
‫ال ك ل يدي ن‬ ‫ال برو س تاغ الن دي ن‬
ACE
‫مرك بات غ ير ف عال ة‬ ‫ت و سع وعائ ي‬

Reduced Blood Pressure Lowered Sodium Excretion

Renin Release

Angiotensinogen

ACE
Angiotensin II Angiotensin III
Angiotensin I

Vasoconstriction
Aldosterone Secretion

Sodium and Fluid

Retention
Increased
Peripheral Resistance

Increased Cardiac
Output

Elevated
Blood Pressure

‫ ان ج يوت ن س ين‬- ‫ع الق ة ارت فاع ض غط ال دم ب نظام رن ين‬

‫ ذو‬Zn2+‫ مبتوي عمم ال تك‬, glucoprotien‫ وهو عبارة عن غميوكوبروتين‬. ‫ ذو روابط غشائية متمرك ف غشاء الةمية‬ACE‫ىت يم‬
‫ بية يبطم ثتائية الببتيد من‬. ‫ غير متةفص‬poly peptidelyhdrolase ‫ وهو عديد الببتيديل هدروال‬.13.0... ‫و ن ج يئ‬
.‫التهاية الكروبوكسيميل لمرديد من الببتيدات داةمية المتشأ‬

01
‫ويرمل ‪ ACE‬عمم األشكال الت تممك عمم االقل ثالثية الببتيد مع مجموعة كربوكسيميل برة ماعدا الببتيدات ذات ج ئيات البروليل‬
‫‪ prolyl‬قبل التهاية وهذا سر ثبات ‪ Angiotensin II‬اتجوتتسين ‪ II‬وعممل عمم‪ Angiotensin I‬االتجوتتسين‪. I‬‬
‫األج اء الكاتيوتية ف ‪ ACE‬تجذب ايوتات ال تك ‪ Zn‬والكربوكسيل بية تستطيع أن تستقطب مجموعة الكاربوتيل بالوظينة االميدية‬
‫لتجرمها أكثر عرضة لمتبمل‪ .‬وكذلك يوجد ف المواقع النرالة هجوم تيكموفيم ‪ Nucleophilic‬لمكاربوتيل اميد من قبل مجموعة ‪-‬‬
‫كاربوتيل الموجودة ف بمض اللميتوميك ‪ Glutmic Acid‬الذي يسبب تبمل الببتيد ‪.‬‬
‫توجد عدة أشكال من ‪ ACE‬فهتاك ‪ ACE‬الجسدي الموجود ف اغمب األتسجة وهتاك ‪ ACE‬الموجود ف الةفية ‪ . Testis‬بية أن‬
‫‪ ACE‬الموجود ف ‪.Testis‬‬ ‫‪ ACE‬الجسدي لل بقمين ارتباط برك‬
‫األدويةالمثبطة لنظام رنين – انجيوتنسين ‪: Renin – Angiotensin system‬‬ ‫‪2-1‬‬
‫تشمل هذه المجموعة المركبات التالية ‪:‬‬
‫الكابتوبريل ‪: Captopril‬‬ ‫‪‬‬
‫‪[(2S) -3-mercapto -2-methyl-1-oxopropionyl]proline‬‬
‫‪H‬‬
‫‪HS‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪C‬‬
‫‪H2‬‬
‫*‬ ‫‪C‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪COOH‬‬

‫‪H‬‬

‫يقوم الكابتوبريل ‪ Captopril‬بايقاف تبويل ‪ Angiotensin I‬الم ‪ Angiotensin II‬وذالك بتثبيط ‪ ACE‬ويرتمد هذا عمم تظرية‬
‫التشابل الوظين بين ‪ ACE‬و الكربوكس ببتيدي ‪ Carboxy peptides‬بية تم تفميم ‪ Captopril‬مع مجموعة كاربوكسيميل عمم‬
‫االرتباط بايون ال تك ‪ Zn+2‬ف ‪ . ACE‬تقطة االرتباط المهمة ف‬ ‫البرولين ‪ prolin‬وتم ىدةال مجموعة ثيول ‪ thiol‬ك ت يد وتر‬
‫المواقع النرالة عمم ‪ ACE‬ه ج يئية االرجتين ‪ arginin‬الت تمثل الموقع الكاتيوت الذي يجذب ايون ال تك ‪ Zn‬ومجموعة‬
‫الكاربوكسيل مما يجرمها قادرة عمم استقطاب مجموعة الكاربوتيل لممجموعة االميدية مما يجرمها أكثر عرضة لمتبمل ‪ .‬ويكون الدواء‬
‫عبر مجموعة الكربوكسل روابط هيدروجيتية عمم كربوتيل االميد‪.‬‬
‫لية عمل الي ‪ ACE‬تكيف‪ Accommodation‬الكابتوبريل ‪Captopril‬مع الموقع النرال كما هومضح البقا‪.‬‬

‫‪ Lisinopril‬ليزينوبريل‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪00‬‬
 ‫‪1- [N2-[S-1-Carboxy-3-phenyl propyl]-L-lysyl]L-proline dihydrate‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪(CH2 )3 C NH‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪2‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪C‬‬ ‫*‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪C‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪H‬‬
‫*‬‫‪C‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪COOH‬‬

‫‪H‬‬

‫وهو من مشتقات الي ين اتاالبريل ‪ lysine derivative of enalaprilate‬الذي هو تاتج النرال لالستقالب الي ‪enepril‬‬
‫ومثل جميع مثبطات ‪ ACE‬يثبط مباشرة أت يم ‪.ACE‬‬
‫التأثير النارماكولوج متشابل لكل من اتاالبريل ‪ Enalapril‬و الكابتوبريل ‪. Captopril‬‬
‫طلئع األدوية المثبطة للض ‪ACE inhibitor prodrug: ACE‬‬ ‫‪3-5‬‬
‫الرديد من األدوية الجديدة المثبطة لمي ‪ ACE‬متوافرة وةافة برد التجاح الذي بققل اتاالبريل‪ Enalapril‬ش فهو من مثبطات ‪ACE‬‬
‫الت ال تبتوي عمم الثيول ‪ Thiol‬لذلك هو ةال من األعراض الجاتبية كالطنح الجمدي وفقدان قدرة التذوق ‪,‬مع استثتاء المثبطات‬
‫المبتوية عمم النسنور مثل فو يتوبريل ‪ Fosinopril‬الذي يبتوي شطر ‪moiety‬‬
‫‪ 2-(s)-amino phenyl butricacid ethylester‬والذي يةتمف فقط ف البدائل الموجودة عمم مجموعة األمين‪ .‬هذو األدوية برد‬
‫امتفافها واستقالبها بواسطة أت يمات الكبد واألمراء الم مثبطات ‪ .ACE‬وجميرها تستةدم كط ار أول لمكابتوبريل ‪ Captopril‬ف‬
‫مرالجة ارتناع ضلط الدم الةنيف – المتوسط وترطم أما لوبدها أو بفببة مدرات أو بافرات قتوات ‪ Ca+2‬الكالسيوم والجدول التال‬
‫يمثل الةفائص البرئكية ‪.‬‬

‫ربط البروتين‬
‫االنطراح‬ ‫‪ T1/2‬للمستقلب‬ ‫شكل المستقلب‬ ‫طلئع األدوية‬
‫للمستقلب‪%‬‬
‫كموي‬ ‫‪11- 1.‬‬ ‫‪91‬‬ ‫‪Benazeprilat‬‬ ‫بنزبريل ‪Benzepril‬‬
‫كموي‬ ‫‪11‬‬ ‫‪0.- 1.‬‬ ‫‪Enalaprilat‬‬ ‫اناالبريل‪Enalapril‬‬
‫فوزينوبريل‬
‫كموي‪/‬هضم‬ ‫‪1101‬‬ ‫‪97‬‬ ‫‪Fosinoprilat‬‬
‫‪Fosinopril‬‬
‫كموي‪/‬هضم‬ ‫‪30.‬‬ ‫‪97‬‬ ‫‪quinaprilat‬‬ ‫كوينابريل‪Quinapril‬‬
‫كموي‪/‬هضم‬ ‫‪17- 13‬‬ ‫‪10‬‬ ‫‪Ramiprilat‬‬ ‫راميبريل ‪Ramipril‬‬
‫اناالبريل ماليت ‪: Enalapril Maleate‬‬ ‫‪‬‬
‫‪1-[N[(S)-1-carboxy-3 phenyl propyl]-L-proline-1-ethyl ester,maleate‬‬

‫‪07‬‬
 O
OC2 H5
C
H2 H
C H
C * CH3
C
H2 N
H
* C
C O
N COOH

‫ ليكون اتاالبيريل ثتائ‬ethyl ester ‫ يبتاج الم تنريل بالبممل( تبميل بالماء ) لاليثيل استر‬ACE ‫هو ذو تأثير طويل كمثبط‬
Captopril ‫ساعة ويةمو من األعراض الجاتبية الموجود ف الكابتوبريل‬11 ‫عمرالتفف لديل هو‬. diacid Enalaprilat ‫البمض‬
.thiol ‫وه الطنح الجمدي وفقدان قدرة التذوق وذلك بسبب ةموو من مجموعة ثيول‬
:Benzepril Hydrochloride ‫بنزبريل هيدروكلوريد‬ 
(3S) -3-[[1S]-1-carbethoxy-3-phenyl propyl ]amino] -2.3.4.5- tetra hydro 2-oxo-1H-1-benzazepine -1-
acetic acid hydrochloride.
O

H OC2 H5
N
C
H
C
N H2 C
O H2
C COOH
H2

diacid Benazeprilat ‫يستقالب بسرعة الم شكل فرال هو‬

. ‫ مطنرو عبورهل لممشيمة‬mutagenicity ‫ يتمتع بتأثير‬ACE‫و طالئع األدوية المثبطة لمي‬
:Quinapril Hydrochric ‫كوينا بريل هيدروكلوريد‬ 
(S) –[(S)-N-[(S)2]-carboxy-3-phenyl propyl ] -1.2.3.4- tetra hydro-3-isoquinoline –carboxici acid 1-
ethyl ester hydrochloric
O
CH3
O C OC2 H5
C *C *C
N N C H2
H C H2
H
* H
COOH HCl
H
‫ ومساوي لنرالية الشكل‬Captopril ‫ وهو أكثر فرالية من‬quinaprilat diacid ‫يفبح داةل الجسم بشكل كويتا بريل ثتائ البمض‬
. Enapril ‫النرال من‬

: Ramipril ‫راميبريل‬ 
(2S, 3as,6as)-1-[(s)-N-[(S-1-carboxy-3-phenyl propyl ) alanyl] octa hydro cyclo penta[b] pyrole-2-
carboxilic acid ,1-ethylester .

08
 ‫‪H3 C‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪H2‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪C2 H5O‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪COOH‬‬

‫‪H‬‬
‫‪H‬‬
‫الشكل النرال لل هو ‪ diacid Ramiprilat‬عمر التفف يتراوح بين ‪ 3 -101‬ساعة ووجد اتل يثبط ‪ ACE‬تماما ةالل ‪ 12‬ساعة وال‬
‫ي ال هتاك تثبيط لي ‪ %8.‬من أت يم ‪ ACE‬برد ‪ 24‬ساعة ‪.‬‬
‫فوزينوبريل ‪:Fosinopril sodium‬‬ ‫‪‬‬
‫– ‪(us)-cyclohexyl-1-[[[(RS)-1-hydroxy-2-methyl –propxy ](4-phenyl butyl ) –phosphinyl ] acetyl] –L‬‬
‫‪praline,sodium salt‬‬

‫‪H‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪+‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪(CH2 )2‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪P‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪Na‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪COO-‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪H3 C‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪C2 H5‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪H3 C‬‬ ‫‪O‬‬
‫هو من مثبطات ‪ ACE‬المبتوية عمم النسنور وهو كطالئع أدوية غير فرال يتبمل بفورة كاممة بواسطة أت يمات الكبد واألمراء الم‬
‫الشكل النرال فو يتوبريل ثتائ البمض ‪. diacid Fosinoprilat‬‬
‫مناهضات االنجيوتنسين ‪: Angiotensine –Antagonist‬‬ ‫‪4-5‬‬
‫تثبيط ‪ Angiotensin II‬يؤدي الم تأثير موسع لألوعية ويتم البفول عمم ذلك باعطاء مثبطات تتافسية مثل السرالين ثمات الببتيد‬
‫مثبط تتافس ةالص أو تق بل هو‬ ‫‪ seraline‬الذي يةتمف عن ‪ Angiotensin‬ببمضين اميتيين ‪ .‬السرالين ‪ srealain‬هو لي‬
‫مبن ج يء ضريف ‪. partial agonist‬‬
‫تكون أكثر فرالية لل كمةنض ضلط عتد ىعطائل لمريض يرات ضلط بسبب الي ‪ renin‬الذي يميل ل يادة ىف ار األلدوسترون‬
‫‪ Na‬الفوديوم والسوائل مما قد يسبب ارتناعا لمضلط شوهتاك الرديد من مثبطات االتجوتتسين ‪ II‬الت‬ ‫‪ Aldestron‬مسببا ابتبا‬
‫تشتقمن )‪: {p-(o-1H-tetrazol -5 –yl phenyl)benzyl‬‬
‫مناهد االنجيوتنسين‪II‬‬ ‫الجذر‪R‬‬ ‫المركب‬

‫‪H2‬‬
‫‪C‬‬
‫‪N‬‬ ‫لوسارتان‬
‫‪H2C‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪CH2OH‬‬ ‫‪Losartan‬‬ ‫‪1‬‬
‫‪C‬‬
‫‪C R‬‬ ‫‪H2 CH Cl‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪NH‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪3‬‬

‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬
‫)‪{p-(o-1H-tetrazol -5 -yl phenyl)benzyl‬‬

‫‪09‬‬
 ‫‪O‬‬
‫‪H 3C‬‬ ‫‪O‬‬
‫كاندسارتان‬
‫‪C‬‬
‫‪O C‬‬
‫‪H‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪Candesartan‬‬
‫‪O‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪2‬‬
‫‪C C C CH3‬‬
‫‪H2 H2 H2‬‬

‫‪O‬‬
‫اربسارتان‬ ‫‪3‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪Irbesartan‬‬
‫‪H3C‬‬ ‫‪CH3‬‬

‫‪(CH2)2‬‬
‫‪N‬‬
‫‪COOH‬‬
‫‪H CH 3‬‬
‫‪4‬‬
‫‪C C‬‬
‫‪N H‬‬ ‫‪CH 3‬‬ ‫‪Telmisartan‬‬
‫‪CO‬‬ ‫تلميسرتان‬
‫‪C C C CH 3‬‬
‫‪H2 H2 H2‬‬

‫‪H 3C N‬‬
‫‪N‬‬

‫فاسارتان‬
‫‪N‬‬ ‫‪1‬‬
‫‪Valsartan‬‬
‫‪COOH‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪N‬‬

‫‪C C C CH3‬‬
‫‪H2 H2 H2‬‬

‫مثبطات الجهاز االدرنالي ‪: Adrenergic System in Hibtor‬‬ ‫‪5-5‬‬

‫ه أدوية تةنف ارتناع الضلط عبر فراليتها عمم الجها الرفب الودي وهذا الش ء يتم بردة طرق ‪:‬‬
‫‪ -1‬استتناذ مة ون التواقل الرفبية ‪.‬‬
‫‪ -2‬تقميل عدد الدفرات ‪ impulse‬المتتقمة ف األعفاب الودية ‪.‬‬
‫‪ -3‬تثبيط تبرر التواقل الرفبية ‪.‬‬
‫‪ -4‬تثبيط فرالية التواقل الرفبية ف الةاليا المستنرمة ‪. effectors cells‬‬
‫عناصر تنقص مخزون الناقلت العصبية ‪:Agent Depleting neuotransmiter store‬‬ ‫‪6-5‬‬
‫ف المرالجات الشربية استةدمت ففائل ال ارولنيا ‪ Rauwolfia‬الت تتتم لرائمة ‪ Apocynacea‬جذور ففيمة ‪R.Serpentina‬‬
‫استةدمت لرالج الرضات والمدغات ‪ ,‬البمم‪ ,‬تبني تقمص الربم ‪ ,‬األرق‪,‬ولمرالجة الضلط المرتنع ‪.‬‬
‫مستبضرات الي ‪ Rauwolfia‬استةدمت لممراجمة التنسية كاتنفام الشةفية با ضافة الم الضلط رغم أتها استبدلت بمستبضرات‬
‫موجة لمرفب‪ Neurotropic‬بشكل أفضل ‪.‬‬
‫الي ال الي‪ Reserpin‬الر ربين ومستبضراتل منيد ف مرالجة االرتناع الةنيف‪ ,‬تأثير الي‪ Resrpin‬ال يرتبط بفورة وثيقة مع تركي و ف‬
‫األتسجة ‪ .‬والتأثير النارماكولج الموجود ف األتسجة ال يستطيع تبديدو وكشنل ف الدماغ ‪.‬‬
‫قمويدات الي ‪ Reserpin‬شبيل بميوهمبين ‪ yohimbin‬الذي يممك مجموعة وظينة ائدة ف ‪.C -18‬‬

‫‪7.‬‬
‫يمتص ‪ Reserpin‬بسرعة برد أةذو فمويا ‪ ,‬يتجمع ويتراكم ‪ Reserpin‬ببطء ف األتسجة الدهتية ‪ .‬أقفم مستوب يفل ىليل يكون بين‬
‫‪ 0-4‬ساعات وبرد ‪ 24‬ساعة هتاك كمية بسيطة من ‪ Reserpin‬ف الكبد والدهون ولكن الش ء متل ف الدماغ واألتسجة األةرب ‪.‬‬
‫ويستقمب ‪ Reserpin‬بالكبد واألمراء الم ‪3,4,5 –trimethyl –benzoic acid , methyl Reserpin‬‬
‫يمتص ‪ Reserpin‬بسرعة برد أةذو فمويا ‪ ,‬يتجمع ويتراكم ‪ Reserpin‬ببطء ف األتسجة الدهتية ‪ .‬أقفم مستوب يفل ىليل يكون‬
‫بين ‪ 0-4‬ساعات وبرد ‪ 24‬ساعة هتاك كمية بسيطة من ‪ Reserpin‬ف الكبد والدهون ولكن الش ء متل ف الدماغ واألتسجة األةرب‬
‫‪.‬‬
‫ويستقمب ‪ Reserpin‬بالكبد واألمراء الم ‪3,4,5 –trimethyl –benzoic acid , methyl Reserpin‬‬
‫الرزربين ‪: Reserpin‬‬ ‫‪‬‬
‫‪O‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪O C‬‬

‫‪MeO‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪OMe‬‬

‫‪H‬‬
‫‪COOCH3‬‬

‫عبارة عن كرستاالت قموية بيضاء مفنرة ‪,‬عمميا غير ذائبة ف الماء يتم البفول عميل من النفائل المةتمنة لبتات الروالنيا‬
‫‪ . Rauwolfia‬ويأت عادة من االستةراج مع مركبات باوية عمم تواة االتدول ‪ Reserpin. Indol‬مررض لمتةرب بالضوء‬
‫واألكسدة وةفوفا أن كان مبمول ‪ ,‬ف الشكل الجاف لمر ربين ‪ Reserpin‬عتد تررضل لمضوء يبدة تلير سريع ف المون ولكن‬
‫التلير ف النرالية يكون طنيف ولكن عتدما يكون بشكل مبمول يمكن أن يتبطم عتدما يتررض لمضوء وبالذات ىذا كان ف أوعية من‬
‫ال جاج الشناف مع عدم بدوة تليير ف المون لذلك ال يرتبر تليير المون مقياسا لكمية التةريب ‪ .‬الر ربين ‪ Reserpin‬فرال فمويا‬
‫ووريديا لمرالجة الضلط المرتنع بية يالبظ أن برد جرعة وريدية تبدأ فراليتل برد ساعة كةافض لمضلط ‪ ,‬وبرد بقتل عضمية تبدأ‬
‫فراليتة برد ‪ 4‬ساعات وتدوم لمدة ‪1.‬ساعات ‪ ,‬ولكن عتد ىعطاؤو فمويا النرالية الرظمم تكون برد أسبوعين وقد تظل لمدة ‪ 4‬أسابيع ‪.‬‬
‫الغوانثدين والمركبات المتعلقة به ‪:Guanthidin and related compound‬‬ ‫‪‬‬
‫فتف الي ‪ guanthidin‬من بافرات األدرتالين ألتل قادر عمم متع ىطالق توربتنرين ‪ Nore pineprin‬من الرفوبتات برد الرقدية‬
‫‪post ganglionic neuron‬المستجابة لمتبني االدرتاليت ‪ .‬با ضافة أن ‪ Guamthidin‬واألدوية من هذا الفتف تؤثر عمم استقالب‬
‫‪ Catcholamine‬مسببل استتناذا ممبوظا لهذو ااميتات ولكتهم ال يتدةمون عمم ىطالق ‪ Epinphrin‬من لب الكظر ‪Adrenal‬‬
‫‪. madulla‬الغوانثدين أحادي سلفات ‪: Guanthidin monosulfate‬‬
‫‪[2-(Hexatydro -1-(2H)-azocinyl )ethyl ] guanidine sulfat‬‬
‫‪HN‬‬
‫‪NH2‬‬
‫‪C‬‬
‫‪N C‬‬ ‫‪C N‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪H2SO4‬‬

‫وهو مادة كرستالية بيضاء ذوابة ف الماء جدا‪ .‬وهو وابد من سمسمة مركبات ‪ guanthidin‬الت بضرت من اجل البفول عمم مبيد‬
‫مثقبات ( طنيميات ) فرال ‪ .‬ال يوجد لل تأثير عمم الجها الرفب المرك ي ألن لل قطبية مرتنرة وال يربر بسهولة الباج الدموي‬
‫الدماغ ‪ . (BBB) Blood –brain barrier‬يرط تأثيرو الةافض لمضلط تدريجيا ولنترة طويمة ‪ .‬ويبتاج عادة من ‪ 7-2‬أيام من‬
‫المرالجة لمبفول عمم التأثير المطموب والذي يظل لمدة ‪ 4-3‬أيام ولكن اذا قطع هذا الدواء من االستةدام سيرود الضلط الم ماقبل‬
‫المرالجة وقد يستمر الم ‪ 3‬اسابيع‪ ,‬لذلك بسبب فراليتل السريرة وعممل الطويل يبتاج الم جرعة وابدة متل يوميا ‪.‬‬
‫‪71‬‬
‫يستقمب بواسطة ا ت يمات ‪ Microsomal Enzyme‬الم ‪ Guanthidine –N-oxide‬والم )‪2-(6-carboxy amino guandine‬‬
‫‪ membrane neuronal‬ش‬ ‫‪ ethyl‬اللواتثدين أبادي سمنات يؤةذ من قبل المضةة االميتية الموجودة عمم الجدار الرفبوت‬
‫ويبتج ف األعفاب م يجا الي ‪ norepinephrine‬من المواقع المةت تة ف الببيبات الرفبوتية‪.‬الي ‪ Norepinephrin‬الم اح‬
‫‪ displaced‬يستقمب الم ‪ homovanillic acid‬بواسطة ‪ monoamine oxidase‬المتقدرات‪ Mitochondria‬مؤديا الم استناذ‬
‫التواقل الرفبية من التهايات الرفبية ‪.‬‬
‫فائدو المركب هو عتدما تفل لالعفاب يسبب تأثيرات ودية عن طريق تثبيط وتبرير الي ‪ norepinephrin‬الذي يبدة االستجابة‬
‫األغشية الرفبوتية بتاثير الجهد الرفب ‪ .‬اللواتثدين أبادي سمنات ‪ Guanthidne monosulfate‬المة ن ف الببيبات الرفبوتية‬
‫يبرر بنرل الجهد الرفب ولكتل لديل فرالية جدا متةنضة عمم المستقبالت االدريتالية الموجودة باألغشية برد الوفمة الرفبية‬
‫‪. postjunctional‬‬
‫غوانادريل سلفات ‪:Guanadrel sulfate‬‬ ‫‪‬‬
‫‪(1,4-Dioxas priol [4.5]dec-2-ylemethyl ) guandine sulfate‬‬
‫‪NH2‬‬ ‫‪H2SO4‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪H2C C N C NH‬‬
‫‪H2 H‬‬
‫‪O‬‬
‫وهو مشابل لمي ‪ Guenthidine monosulfate‬من تابية الرمل كةافض لمضلط بية يرمل كرتفر بافر لالدريتالين برد الرقدي‬
‫‪ postganglionic‬بية يبل مبل ‪ norepine phrine‬ف الرفبتات االرديتالية المة تة‪ .‬وبذلك مترت أطالق التاقالت الرفبية‬
‫باأليام‬ ‫داةمية المتشأ عتد التبني الرفب ‪ .‬مر التفف لديل يقا‬
‫المثبطات التلقائيةاللفا – االدرينالية ‪:Selective – alpha-adnergic artagonist‬‬ ‫‪0-5‬‬
‫استةدام األساس لها هو لةنض الضلط المرتمد عمم ‪ catecholamine‬األدوية التقميدية مثل ‪ phenytolamine‬و ‪phenoxy‬‬
‫‪ benzamine‬ه غير اتتقائية ترمل عمم ‪ 1‬و ‪ 2‬ف األغشية قبل االشتباك الرفب ‪ Presynaptic‬لمرفبوتات األدرتالية ‪.‬‬
‫المثبطات االتتقائية لمستقبالت ‪ 1‬ه فرالة كةافضات ضلط وذلك بواسطة بفر تأثير التقمفات الوعائية عمم الرضالت الممساء‬
‫وال تدةل ف تنريل ‪ 2‬ف الرفبوتات األدرتالية الت بين تتنرل تثبط ىطالق الي ‪Norepinephrine‬‬
‫برازوسين هيدروكلوريد‪:Prazosin Hydrochloride‬‬ ‫‪‬‬
‫‪O‬‬
‫‪ClH‬‬
‫‪MeO‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪O‬‬
‫‪N‬‬
‫‪MeO‬‬
‫‪NH2‬‬
‫‪1-(4-amine-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)4-(2-furoyl)piperazine monohydrochoride‬‬
‫‪1‬‬ ‫ىن التأثير الةافض لمضلط يسبب التوسيع الوعائ المبيط تتيجة المراكسة لمستقبالت ‪ , 1‬بية وجدا أن جاذبيتل‬
‫األدرتالية ‪ 1...‬مرة من مستقبالت ‪ 2 ‬األدرتالية ‪.‬‬
‫وهو سريع االمتفاص وان قمة تركي و ف البال ما برد ‪3‬ساعات من ىعطائل ‪ .‬تفف عمرو ف البال ما بين ‪ 3-2‬ساعات وهو شديد‬
‫االرتباط ببروتين البال ما ‪ plasma protien‬ولكتل ال يؤدي الم تناعالت سمبية مع األدوية الت يبل مبمها والمرتبطة ببروتين البال ما‬
‫مثل اللميكو يدات القمبية ‪cardic glucoside‬ش قد يسبب اتةناض الضلط القيام بسبب تأثيرها البافر لمي ‪ 1‬األدرتالية الت تمتع‬
‫االتقباض والتقمص الركس لألوعية الذي يتبن عتد تهوض األشةاص من وضرية التمدد‬
‫‪72‬‬
 ‫‪ ‬ترازوسين هيدروكلوريد ‪: Terazosin Hydrochloride‬‬
‫‪O‬‬

‫‪MeO‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪ClH‬‬

‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪O‬‬
‫‪N‬‬
‫‪MeO‬‬
‫‪NH2‬‬
‫‪1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-tetrahydro-2-furoyl)pipe razin mono hydrochloric‬‬
‫هو مشابل لمي ‪ prazosin HCL‬ويمتمك اتتقائية مماثمة بتثبيط مستقبالت ‪  ‬األدرتالية ‪.‬‬
‫هذا الدواء اقل فرالية بقميل من ‪ prazosin‬ولديل عمر تفف ‪ 12‬ساعة الت ه أطول من ‪ prazocin‬بكثير‪ ,‬لذلك يرطم كجرعة‬
‫وابدة يوميا لتةنيف الضلط ‪.‬‬
‫األدوية األدرنالية التي تعمل مركزيا‪: Centrally acting adrenergic drugs‬‬ ‫‪8-5‬‬
‫استرمال المركبات الت تؤثر مباشرة عمم الجممة المبيطية لمجها الرفب الودي ‪,‬التقدم الهام لمرالجة ضلط الدم ‪ ,‬أما المرالجة الثاتية‬
‫تقوم عمم تثبيط أو تقميل تبكم الجها الرفب المرك ي بضلط الدم من ةالل التأثير عمم الجها الودي الذي يؤثر بدورو عمم الجها‬
‫القمب الوعائ ‪ .‬الرديد من األوعية المستةدمة تبن وتتشط مستقبالت ‪ 2‬األدرتالية الت ف الجها الرفب المرك ي ستتقص‬
‫التأثير والتدفق الودي عمم الجها الوعائ القمب ‪.‬‬

‫‪ ‬متيل دوبا هيدروكلوريد ‪: hydrochloride Methyldopa‬‬

‫‪L-3(3,4-Dihydroxy pheryl)-2-methylalanine ethyl ester hydrochloride‬‬
‫‪OH‬‬
‫‪NH2‬‬
‫‪HOOC‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪OH‬‬
‫‪H2‬‬
‫‪CH3‬‬

‫تةنض النا المتيل دوبا ‪ alpha methyl dopa‬ضلط الدم بتثبيط التأثير الودي التقباض األوعية ارت من التبضات الدماغية ‪.‬‬
‫الدراسات األولية أشارت أن فرالية الدواء كمةنف ضلط كاتت بسبب تأثير مبيط كمثبط لمي ‪ decarboxylas‬أو كتاقل كاذب أو‬
‫ةاطئ ‪.‬ولكن التظريات البالية تؤمن بان فراليتل الةافضة لمضلط تشمل الجها الرفب المرك ي ‪.‬‬
‫بية أن ‪ methyl dopa‬يتبول الم ‪ alpha methyl norepinphrin‬الذي يرمل عمم مستقبالت ‪ 2‬األدرتالية ليثبط‬
‫ىف ار ‪ Norepinephrine‬مما يتتج عتل تقميل التأثير والجريان‪ Outflow‬الودي من الجها الرفب المرك ي وتتشيط التأثير الجريات‬
‫‪ . Outflow‬يسترمل كرامل ف الةطوة الثاتية لممرالجة يوفم بل لممرضم الضلط المرتنع الذي ال يستجيب لممرالجة بالمدرات‬
‫لوبدها ‪ .‬وهو متاسب لالستةدام النموي وهو مركب مذبذب غير متبل بما فيل الكناية لالستةدام كبقن‪,‬ولكن هذو المشكمة بمت‬
‫بتبويمة الم استر ‪ ester‬و مجموعةأمين برو‪ ,‬مكون بذلك ممح هيدروكموريد متبل ف الماء بية يفبح كمبمول دارئة ‪buffered‬‬
‫مستقرة ‪ ,‬مبم بمضادات أكسدة وبرتافر مستةمبل ‪. chelating agent‬‬
‫‪ ‬الكاونيدين هيدروكلوريد ‪:Clonidine hydrochloride‬‬
‫‪2-[(2,6-Dichloro phenyl) amino ] imidazolidire mono hydrochloride‬‬

‫‪73‬‬
 ‫‪Cl‬‬
‫‪H‬‬
‫‪N‬‬
‫‪N‬‬
‫‪N‬‬
‫‪H‬‬
‫‪Cl‬‬
‫كان أول ةافض لمضلط عرف برممل عمم الجها الرفب المرك ي ‪.‬‬
‫وضع كمشتق من مباكيات النا‪ -‬الودية ‪ ( alpha sympathomiametic drug‬مر ا ات النا الودية) الت ه ‪Nephazoline‬‬
‫و‪ Tolazine‬والمرروف بقوتهما كمقبضات لألوعية األتنية ( م يالت ابتقان( ولكن يرالج الضلط المتوسط والشديد ‪ .‬يتتج عتل‬
‫ارتناع ضلط لنترة وجي ة‪ .‬ويرمل مرك يا ليثبط التواتر الودي مسبب اتةناض ف الضلط ذو فترة أطول بكثير من تأثير ارتناع الضلط ‪.‬‬
‫أذن ىعطاءو يسبب تلييرين ف ضلط الدم ‪:‬‬
‫ف البداية ارتناع ضلط وجي متبوع باتةناض ضلط يظل لمدة ‪ 4‬ساعات هذان التأثيران يتأثران فقط بالجرعة ‪ .‬بية أن الجرعة الكبيرة‬
‫تسبب ارتناع ضلط أكثر وتؤثر بداية ظهور ةفائص ةنض الضلط ‪.‬‬
‫يرمل‪ cloidin‬عمم مستقبالت ‪ 2‬األدرتالية الموجودة ف مؤةرة الدماغ ‪ hind brain‬مسببل اتةناض الضلط ‪ .‬وأيضا يرمل مرك يا‬
‫مسبب بطء تبض القمب ‪ brady carrdia‬ومقمال مستوب الي ‪ renin‬ف البال ما‪ .‬ويبدو أن‬
‫مستقبالت الضلط‪ baro receptor‬ف الجها الرفب المرك ي تبدو بأتها المسؤولة عن بطء التبض المتتقمة عبر الرفب المبهم‬
‫‪. vagus nerve‬ولكن طريقة تةنيض الي ‪ renin‬ف البال ما غير مرروفة‪.‬‬
‫يتمي ‪ Clonidin hydrochloride‬عن باق ةافضات الضلط مثل ‪ Guanthidine‬و الي ‪ prazosin‬اتل تاد ار مايسبب اتةناض‬
‫وقد يسبب ىمساك وجناف ف النم ‪.‬‬ ‫‪ Orthostatic hypotension‬ولكن لديل تأثير متر‬ ‫الضلط االتتفاب‬
‫يتو ع ‪ Clonidin‬عبر الجسم مع اعمم التراكي ف األعضاء األطرابية ‪ :‬الكمية ‪ ,‬األمراء والكبد ‪.‬‬
‫تركي الدماغ متةنض ولكتل أعمم من تركي البال ما ‪ .‬ارتناع التركي ف األمراء بسبب الدورة الكبدية بية ينر ‪ Clonidin‬ف‬
‫الفنراء بتركي مرتنع ‪.‬الرمر التفن ‪ 2.‬ساعة ‪.‬‬
‫\يستقمب ‪ Clonidin‬الم مستقمبين أساسين هما ‪ ( p-hydroxy Clonidine‬اليربر الباج الدموي الدماغ وال يؤدي الم ةنض‬
‫الضلط ) و ‪.glucuronid‬‬
‫‪ - ‬خلت غوانابنز ‪:Guanabenz Acetate‬‬
‫‪[(2,6-Dichloro benzylidene ) amino ]-guanidine mono actate‬‬
‫‪Cl‬‬
‫‪HN‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪CH‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪H2N‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪Cl‬‬
‫يرمل كمتشطة (تاهضة) لمي‪ 2‬األدرتالية الذي يقمل تبرر ‪ Norepinephrine‬من الرفبوتات عتد التبني ‪.‬‬
‫‪ -‬يؤدي الدواء الم تةنيض التواتر الودي ف القمب ‪ ,‬الكمية ‪ ,‬واألوعية الدموية المبيطية وال يسبب اتةناض الضلط االتتفاب ‪.‬‬

‫غوانفاسين هيدروكلوريد‪: Guanfacin Hydrochloride‬‬ ‫‪‬‬

‫‪N-(Aminomethyl)-2,6-dichlorobenzen acetamide‬‬

‫‪74‬‬
 ‫‪Cl‬‬
‫‪HN‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪CH‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪H2N‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪Cl‬‬
‫بتيتل متشابل مع الكاوتيدين هيدروكموريد‪ Clonidin hydrochloride‬و الكاوتيدين‪guanobenzen acetate‬‬
‫الةفائص النارماكولببيل لممركبات السابقة ‪,‬ولكن لديل فترة تأثير أكثر متهما بية يستمر لي ‪ 24‬ساعة ولكن يبتاج فترة‬ ‫ويتمتع بتن‬
‫أطول ليرط التاثير ( ‪12-8‬ساعة برد ىعطائل ) ‪.‬‬
‫األدوية الموسعة لألوعية و التي تعمل على العضلت الملساء‪:‬‬ ‫‪9-5‬‬
‫‪Vasodilator Drug Acting on smooth muscles‬‬

‫تقميل توتر الرضالت الممساء الشرياتية ممكن أن يبدة بردت طرق ‪:‬‬
‫مثل تقميل التوتر الودي ‪ ,‬تبني أو تتشيط مستقبالت ‪‬األدرتالية ‪ ,‬أو بتاثير المباشر عمم األوعية الدموية دون التدةل بالترفيب‬
‫الودي ‪ ,‬مسببا يادة ف مردل‬ ‫الشريين أيضا لها ةافية يادة فرالية االتركا‬
‫ا‬ ‫التمقائ ‪ .‬األدوية الت ترمل عمم الرضالت الممساء‬
‫الي ‪ Na‬الفوديوم وي يد بجم البال ما ‪ .‬كتتيجة لذلك عادة ترط هذو‬ ‫القمب وف التتاج القمب ‪,‬ويبن تبرر الرتين الذي ي يد ابتبا‬
‫المجموعة مع مدرات األمالح ‪ saluretics‬واألدوية البافرة لمي ‪ ‬األدرتالية ‪.‬‬
‫الرتافر المةنضة لمضلط ف هذو المجموعة الموسرة الوعائية ممكن أن تفف الم قسمين ‪ :‬الموسرات المباشرة وغير المباشرة ‪.‬‬
‫بية تةتمف المباشرة عن غير المباشرة بأتها تتتج تأثيرها بالتدةل عمم التبني المقمص لألوعية ‪ .‬وموقرها األساس لمتأثير والرمل لي‬
‫شريطة أن يكون عمم الرضالت الممساء الوعائية تنسها ‪.‬‬
‫الموسرات الوعائية غير المباشرة تتمي بأدوية بالة لمودي ‪ sympathaltic‬مثل ‪ ,Resrepin‬متاهضات النا‪-‬األدرتالية‬
‫مثل ‪ , prazosin‬مثبطات ‪ , ACE‬ومضادا لمستقبالت‪ Angiotensin I‬مثل ‪ , srealysin‬موسرات األوعية المباشرة ممي ة بي‬
‫‪, hydralazin hydrochloride , sodium nitroprusside‬وفاتبات قتوات البوتاسيوم ‪ ,‬ومثبطات قتوات الكالسيوم‬
‫هيدرازين هيدروكلوريد ‪:Hydralazin Hydrochoride‬‬ ‫‪‬‬
‫‪1- Hydrazineph thalazin monohydro chloride‬‬

‫‪N‬‬
‫‪N‬‬

‫‪N NH‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪2‬‬

‫يكون عمم شكل بمورات مبمورة فنراء ذوبة ف الماء بتسبة ‪ .%3‬المبمول المائ متل ‪ % 2‬لديل ‪ PH‬البهاء بين ‪ . 4.1 -3.1‬هو‬
‫منيد ف مرالجة ارتناع الضلط المتوسط – الشد يد ‪ ,‬وتظهر أعراض جاتبية لذلك عتدما يستةدم مع دواء أةر ممكن ىعطائل بجرعة‬
‫افلر و من ‪ .‬يبدو أن تأثيرو مرك عمم الرضالت الممساء ف الجدران الوعائية مع تقميل المقاومة المبيطية لجريان الدم مؤديا الم‬
‫يادة جريان الدم ةالل األوعية الدموية ‪ .‬كذلك هو فريد ف كوتل ي يد جريان الدم الكموي وهذا اعتبار مهم ف المرضم الذين يراتون‬
‫قفو ار كموي‪ .‬يرمل الهيد ار ين ‪ hydralazin‬عمم الرضالت الممساء مسبب ارتةائها ولكن لية الرمل غير واضبة ‪ ,‬ولكن يرتقد اتل‬
‫يتداةل ف دةول وةروج كالسيوم المة ون الةموي ‪ .‬وقد اثبت بأتل يسبب تبني ‪ guanlate cyclase‬مؤديا الم يادة مستوب ‪cGMP‬‬
‫كل هذو الروامل الكيمائية تؤدي الم توسيع وعائ ‪.‬‬

‫‪71‬‬
 ‫امتفاص الهيد ار ين ‪ hydralazin‬المأةوذة يوميا سريع وكامل تقريبا ولل تأثير ةافض لمضلط ةالل ساعة ‪.‬‬
‫الدواء يطرح بسرعة عبر الكمية وةالل ‪24‬ساعة ‪ %71‬من الكمية المرطاة تظهر ف البول كتواتج استقالبية‪ .‬يةضع الي الهيد ار ين‬
‫لتناعالت ات يمية ويمر ‪ Undergoes‬بأكسدة بت يمية ‪ Benzilic oxidation‬مكون مركب غموكروت ‪, glucronide‬ومركب ن استيم‬
‫ف التةمص الكبدي لمدواء من الدم لذلك االستمة السريرة يتتج عتها تسبة‬ ‫‪ , N-acetylation‬عممية االستمة ترتبر ه األسا‬
‫استةالص كبدية عالية من الدم ‪ . first pass elimination‬ويكون لل تأثير أكثر عتدما يرطم مع أدوية مضاد لمتواقل األدرتالية مثل‬
‫‪ :‬مضادات ‪ ‬األدرتالية ‪ methyl dopa Clonidin hydrochloride , Reserpin ,‬وعتدما يرطم مع مد ار ت يكون منيدا ف‬
‫مرالجة فشل القمب االبتقات ‪.‬‬
‫‪ Sodium nitroprusside ‬نتروبروسيد الصوديوم ‪:‬‬
‫‪Na2 [ Fe (CN)5NO] nitro ferric Sodium‬‬
‫)‪cyanide disodium penta cyanonitrosyl ferrate (2‬‬
‫يرتبر من أقوب ةافضات الضلط ‪ ,‬استةدامل مبدود لباالت الطوارئ يسبب فترة عممل القفيرة ويةتمف عن الموسرات الوعائية كوتل‬
‫يشمل بتوسريل األوردة والشرايين الوعائية‪ .‬وهو بودرة بتية مبمرة ذائبة ف الماء يتةرب بالضوء عتدما يكون بشكل مبمول تةنيضل‬
‫لمضلط يكون تتيجة لتكوين ف المواقع ‪ NO Nitro Oxide‬رافرا ‪ cGMP‬الةموية ‪ .‬يستقمب بواسطة الكبد ولكن المرضم الذين‬
‫يراتون من قفور كموي قد يراتون من سميتل ثايوسياتيت‪. thiocynate‬‬
‫منشطات اقنية البوتاسيوم ‪:potassium channel agonist‬‬ ‫‪15-5‬‬
‫عتفران يفتنتان ف هذو المجموعة هما ‪ Diazoxide‬هذو الرتافر تبن وتتشط ‪ ATP-sensitive potassium channel‬قتوات‬
‫البوتاسيوم المتبسسة لمي ‪ ATP‬مؤديا الم تقميل ‪ Ca +2‬داةل الةاليا ومقمال بذلك االستشارة لمرضالت الممساء ‪ .‬النرل األساس لهذو‬
‫األدوية فتح القتوات البوتاسيوم ف األغشية البال مية ألوعية الرضالت الممساء ‪ .‬وجريان دةول ‪ efflux‬البوتاسيوم من الةمية يتتج عتل‬
‫يادة أو ارتناع قطبية اللشاء متتجا بذلك تأثير تثبيط الستشارة اللشاء ويتبرل توسع وعائ ‪.‬‬
‫‪ ‬ديزوكسي ‪:Dizoxide‬‬
‫‪7- chloro-3- methyl-2h-1,2,4 benzothiazine 1,1 dioxide sodium salt‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪CH3‬‬

‫‪NH‬‬
‫‪Cl‬‬ ‫‪S‬‬

‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬

‫يقمل المقاومة المبيطية الوعائية وي يد التتاج القمب ويشمل الجريان الكموي الدموي ‪. Renal blood flow‬‬
‫وهو مشابل لممدر ‪ Benzothiazin‬وقريب الشبل من شكل ‪. chlorothiazid‬وطور أساسا ل يادة تأثير الثيا يد ‪ thiazid‬الةافض‬
‫لمضلط وتقميل تأثيرو المدر ‪.‬يؤةذ عبر البقن الوريدي ويرمل سريرا كةافض لمضلط ف باالت الطوارئ ولممرضم الذين يراتون من‬
‫ارتناع الضلط الةبية ‪ .‬أكثر من ‪ %9.‬متل يرتبط‪ . .‬ببروتيتات مفل الدم‪ serum protein.‬يجبب اةذ البذر عتد ىعطائل مع‬
‫أدوية أةرب ترتبط بالبروتين الت ممكن أن ت اح وتستبدل بي ‪. dizoxide‬‬
‫ترطم البقتة الوريدية بسرعة لضمان سرعة التأثير ‪ ,‬الجرعة األولم مادة تكون‪ 1 mg/kg‬من و ن الجسم وترطم الجرعة الثاتية ىذا لم‬
‫ترطم الجرعة األولم التأثير المرغوب كةافضة لمضلط ةالل ‪ 3.‬دقيقة ممكن أعطاء جرعة ىضافية ةالل ‪24-4‬ساعة ىذا دعت‬
‫الضرورة ‪ .‬البقن لها باهاء ‪ PH=11‬الذي هو ضروري لتبويل الدواء ىلم ممح الفوديوم متبل ‪.‬‬
‫بررة غرفة لمدة ستتين ‪.‬عتد تررضل لمضوء يلمق ويرتم ‪.‬‬
‫ا‬ ‫ال يوجد تةريب كيميائ واضح برد ة تة ف‬
‫‪:‬‬‫‪ ‬مينوكسيديل ‪Minoxidil‬‬
‫‪2,4-Diamino -6- piperidino pyrimidine-3-oxide‬‬
‫‪70‬‬
 ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪NH‬‬

‫‪N OH‬‬

‫‪NH2‬‬
‫موسع وعائ مباشر وهو يبتاج الم تتشيط استقالب ليرط تأثير ةافض لمضلط بية يبول الم ‪ minoxidil sulfate‬ف الكبد‬
‫بواسطة أت يم التاقل لمسمنيت ‪. sulate transfreans‬‬
‫تأثير ميتوكسيديم ‪ minoxidil‬كةافض لمضلط يشابل ‪ hydralazin hydrochorlide‬ف أن ‪ minoxidil‬قادر عمم تقميل المقاومة‬
‫الوعائية ‪ .‬بية يرطم تأثير موسع لألوعية بتأثيرو المباشر عمم الرضالت الممساء لمشريان وال يظهر تأثير عمم الجها الرفب‬
‫المرك ي ‪ .‬عمر التفف ف المفل ‪ 1-4‬ساعة ويظل تأثيرو الةافض لمضلط لمدة ‪24‬ساعة ‪.‬‬
‫يستةدم ميتوكسيديم ‪ minoxidil‬لرالج ضلط الدم شديد االرتناع الذي يفرب التبكم بل بواسطة ةافظات الضلط األةرب ‪ .‬لديل‬
‫الفوديوم والماء لذا قد يبتاج ىلم اةذ برض‬ ‫برض األعراض الجاتبية الممي ة لمموسرات الوعائية المباشرة بية يؤدي الم ابتبا‬
‫المدرات مرل ‪ .‬كذلك يسبب تسارع تبض اتركاس الذي يمكن التبكم بل عبر استةدم عوامل مثبطة لمي ‪ –‬األدرتالية ‪ .‬مبمول‬
‫ميتوكسيديم ‪ mixoxidil‬الموضر يستةدم لرالج الثرمبة الذكرية ‪Androgenic Alopecia‬‬
‫( تمط الفمع الذكوري( عمم الرغم أن ليتل غير منهومة بوضوح ىال اتل يرتقد بأتل ي يد من استمرار جريان الدم الذي بما يبن تمو‬
‫الشرر‪ .‬أذن التمو الشرر يرود ىلم التوسع الوعائ ف متقطة االستةدام جوارها مرطيا تلذية أفضل لموضع بويفالت الشرر‬

‫‪77‬‬
 ‫األدوية المؤثرة عمم الجها البول و المدرات البولية‬
‫‪DIURETICS‬‬
‫مقدمضة ‪: Introduction‬‬ ‫‪.1‬‬
‫المدر البول هو مادة كيميائية ت يد من مردل ىتتاج البول ش ويرتمد التأثير األساس لمرظم المدرات عمم التثبيط المباشر لرممية تقل‬
‫أيون الفوديوم ف متطقة أو أكثر من المتاطق التشريبية األربرة األساسية لمكميون ‪ Nephron‬ش والت يبدة ف مستواها تقل لهذو‬
‫األيون ‪ .‬وبسبب استقالل أتظمة تقل أيون الفوديوم ف كل متطقة من المتاطق السابقة ش فال بد من وجود ممي ات بتيوية مريتة يتسم‬
‫االهتمام أيضاح بالتأثيرات الثاتوية ( غير‬ ‫تمك المتطقة ‪ .‬يتبل‬ ‫بتم يستطيع تثبيط عممية تقل أيون الفوديوم ف‬ ‫بها المدر البول‬
‫المباشرة ) لممدر والت تبفل كتتيجة لمتأثير المباشر ش وترتمد طبيرة وأهمية الرديد من التأثيرات الثاتوية الممبوظة عمم مكان تأثير‬
‫المدر البول ش وعمم استجابة متاطق الكميون ‪ Nephron‬والت تدعم اتجاو مجرب (‪ )downstream‬لتبسين ىطراح السوائل ش أيون‬
‫يمكن مررفتها عتد فهم‬ ‫الفوديوم ش والذوائب األةرب‪ .‬ترتبر التأثيرات الثاتوية ممي ة تماماح لكل فتف من المدرات البولية ش والت‬
‫واستيراب في يولوجيا الكمية ‪ .‬يبدد النرل المباشر وغير المباشر لممدر البول تمط ىطراح الكهرليت ‪ Electrolyte‬ش ويمتمك المدر عادة‬
‫‪Cl‬ش‬ ‫‪-‬‬ ‫‪ Cl‬ش البوتاسيوم ‪ K+‬ش الكالسيوم ‪ Ca+2‬ش‪/ Na+‬‬ ‫‪-‬‬ ‫ىدرار أيوتات الفوديوم‪Na+‬ش الكمور‬ ‫ةفائص مشتركة ف‬
‫عادة‬ ‫ش متضمتاح المتاطق األربرة‬ ‫هذا النفل الوظينة الني يولوجية لمكميون‪Nephron‬‬ ‫البيكربوتات‪ . HCO3-‬ستستررض ف‬
‫امتفاص أيون الفوديوم وغيرها من الذوائب ‪ Solutes‬الهامة ش مع دراسة الرمميات الني يولوجية الكموية البافمة لدب بدوة تلير‬
‫ف ىعادة امتفاص أيون الفوديوم والماء ف بالة المرض ش تتاول المدرات ش ا ماهة ‪ .‬وستتاقش كل فتف من أفتاف المدرات‬
‫المستةدمة ‪.‬‬

‫البنية التشريحية والفيزيولوجية للكليون ‪Anatomy and physiology of the :‬‬ ‫‪22‬‬
‫‪nephron‬‬
‫يرتبر الكميون‪ Nephron‬الوبدة الوظينية لمكمية كما هو موضح ف الشكل التال ش يتواجد تقريباح مميون كميون‪ Nephron‬ف كل كمية‪.‬‬

‫‪78‬‬
‫يتش ييكل الب ييول بش ييكل كام ييل م يين ال ييدم ( أو البالس ييما الدموي يية بش ييكل أدق ) ش بي يية يف ييل ال ييدم ىل ييم الكمي ييون م يين ة ييالل ش ييبكة ش ييررية‬
‫كبيبية ‪ Glomerular‬كما يوضح من الشكل أعالة ش ثم يبفل ارتشاح لمرظم مكوتات البالسيما ىليم بيي بوميان ‪Bowman`s space‬‬
‫‪ proximal tubule‬باتجياو القسيم‬ ‫‪,‬تتساب الرشيابة الكبيبيية أثتياء عمميية تشيكل البيول ةيالل األقسيام الممتويية والمسيتقيمة لمتبييب اليدات‬
‫التا ل من عروة هتم ‪ Limb of Henle`s‬ش ىلم القسم الفاعد الرفيع ‪ Thin Ascending Limb‬ثم الثةين ‪Thin Descending‬‬
‫لتمر عبر متطقة البقرة الكثينة لمكمية ‪ macula densa cells‬ش ثم تفل الرشابة ىليم التبييب الممنميف القافي‬ ‫‪Limb‬من عروة هتم‬
‫‪( distal convoluted tubule‬الجي ء األول مين التبييب البرييد) فالتبيبيات الموفيمة ‪( connecting tubule‬الجي ء الثيات مين التبييب‬
‫البريد) ىلم التبيبات الجامرة الموجودة ف متطقة لب ‪ medullary‬وقشر ‪ cortex‬الكمية ‪ .‬يتألف كيل جي ء ‪ segment‬مين الكمييون مين‬
‫أتماط ةموية مستقمة الوظينة والبتية ش ببية ستتاقش الدور الني يولوج لكيل مين الكبيبية ‪ Glomerular‬والكمييون ‪ Nephron‬وتأثيرهميا‬
‫عمييم الميياء والييذوائب لييدب الشييةص السييميم ش باليية التجنيياف ش الشييةص الييذي يرييات ميين االضييطرابات الييوذمية المتتوعيية ( قفييور القمييب‬
‫االبتقات ش تشمع الكبد المترافق مع الببن ش المتال مة الكالئية ‪.) Nephrotic syndrome‬‬
‫وظيفة الكليون في ظل حجم بلسما طبيعي‪:‬‬ ‫‪.3‬‬
‫)‪Function of the nephron when the plasma volume is normal ( normovolemia or euvolemia‬‬
‫كمها ) ىلم داةل بي بومان ‪ Bowman`s space‬من ةالل‬ ‫عتدما يفل الدم ىلم كل كبيبة ترتشح مرظم مكوتاتل ( ولي‬
‫لكل مكون تبراح لةفائفل‬ ‫الرروة الشررية الكبيبية ‪Glomerular Capillary‬ش ويبفل الرشح الكبيب‬ ‫الثقوب الموجودة ف‬
‫الني يوكيميائية وه تتضمن ما يم ‪ :‬الكتمة الج يئية التسبية لممكون ‪ , Mr‬الشبتة الكهربية ( تطبق ف بال الكتل الج يئية كبيرة‬
‫البجم )‪ ,‬درجة وطبيرة االرتباط مع بروتيتات البالسما ‪ .‬و عمم سبيل المثال ‪ :‬بروتيتات البالسما ذات الو ن الج يئ األكبر من‬
‫غير المرتبطة مع البروتين‬ ‫‪ 50.000‬دالتون ش وكريات الدم البمراء ال ترتشح بسهولة و المكوتات متةنضة الو ن الج يئ‬
‫(‪ )Na+,K+,Cl-,HCO3-,Glucos, Amino Acids‬ترتشح بسهولة ‪ .‬يرتمد مردل ارتشاح مكوتات البالسما ذات الو ن‬
‫الج يئ األقل من ‪ 50000‬دالتون وغير المرتبطة مع بروتيتات البالسما عمم ‪:‬‬

‫‪79‬‬
 ‫الضلط المائ السكوت ‪ hydraulics‬بشكل مباشر ف الوعاء الدموي الكموي ( التاتج عن الض القمب‬ ‫‪‬‬
‫) الذي يميل ىلم ىةراج الماء والذوائب من الشبكة الكبيبية ىلم بي بومان ‪. Bowman`s space‬‬
‫االرتباط الركس مع الضلط البالسم ‪ (plasma oncotic pressure‬الضلط األسمول المتولد ف‬ ‫‪‬‬
‫األوعية الدموية تتيجة بروتيتات البالسما ) الذي يميل ىلم ىعاقة أو تثبيط ارتشاح الماء والذوائب عبر الشرريات‬
‫الكبيبية ىلم بي بومان ‪. Bowman`s space‬‬
‫ضبط مردل االرتشاح عبر الشبكة‬ ‫تساعد الكميون‪ Nephron‬ف‬ ‫يتبع ا شارات الكموية الداةمية الت‬ ‫‪‬‬
‫الشررية الكبيبية (أو ما يسمم بالتمقيم الراجع التبيب الكبيب ) ‪.‬‬
‫ومما الشك فيل تؤثر بالة الوظينة الكموية والقمبية الوعائية لمشةص عمم مردل ارتشاح مكوتات البالسما عبر الكبيبات ش ىضافة ىلم‬
‫الوالدة والكهول لديل مردل رشح كبيب (‪ Glomerular Filtration Rate )GFR‬متةنض وذلك ألسباب‬ ‫ذلك فان كالح من بديث‬
‫مةتمنة ‪ .‬يقفد بمفطمح ‪ Filtration Fraction‬الج ء المرتشح من البالسما الدموية عبر الكبيبات الكموية ف الدقيقة ويشكل تسبة‬
‫‪ 20%‬من البالسماش وباعتبار أن ‪ 650 ml plasma‬ف الدقيقة تمر ف الكميتين فسيتم ارتشاح ‪ 125 ml‬ف الدقيقة متها عبر الشبكة‬
‫الكبيبية ش وتتواجد ‪ 80%‬المتبقية ف الشرريات المبيطة بالتبيبات الكموية ‪.‬‬
‫يتشكل ‪ 1ml‬من البول فقط من أفل ‪ 125ml‬من الرشابة الكبيبية ش وهكذا تقريباح ‪ 99%‬من الرشابة الكبيبية يتم ىعادة امتفافل‬
‫بشكل طبير ‪ .‬ترتمد الكمية المطمقة ‪ absolute quantity‬لكل مكون بالسم قابل لالرتشاح ىلم بي بومان ‪Bowman`s space‬‬
‫بشكل مباشر عمم مردل االرتشاح الكبيب ‪ GFR‬واتركي البالسم لمج ء المرتشح من المادة غير المرتبط ببروتيتات البالسما ‪ ,‬أي أن‬
‫الكمية المرتشبة من المادة تساوي بافل جداء )‪ GFR (ml\min‬بتركي المادة غير المرتبطة ببروتيتات البالسما )‪(quantity \ml‬‬
‫‪ .‬تيوجد أربع ميتاطق تشريبية أساسية ف الكميون ‪ Nephron‬كما هو مبين اعالة وترتبر مسؤولة عن كمية الفوديوم الت يتم ىعادة‬
‫امتفافها وه كالتال ‪:‬‬
‫متطقة‪ : Site1‬األج اء الممتوية والمستقيمة من التبيب الدات ‪.proximal convoluted tubule‬‬
‫متطقة‪ : Site 2‬القسم الثةين الفاعد من عروة هتم ‪Thick Ascending Limb of Henle`s.‬‬
‫متطقة‪ :Site 3‬التبيب البريد الممتوي ‪distal convoluted tubule .‬‬
‫متطقة‪ : Site 4‬التبيب الجامع ف مستوب قشر الكمية‪collecting tubule and the cortical connecting tubule‬‬
‫المنطقة‪: Site1‬‬
‫يرتبر التبيب القريب بأقسامل الممتوية والمستقيمة مسؤولة عن ىعادة امتفاص ما يم ‪:‬‬
‫‪ % 01‬من الكمية المرتشبة من أيوتات الفوديوم‪ Na+‬ش الكمور ‪ Cl -‬ش الكالسيوم ‪ , Ca+2‬الماء‬
‫‪ % 9. – 8.‬من الكمية المرتشبة من شوارد البيكربوتات ‪ ,‬النوسنات‪ ,‬البوالت ‪.‬‬
‫‪ % 1..‬من الكمية المرتشبة من اللموكو ‪ ,‬البموض األميتية ‪ ,‬البروتيتات متةنضة الو ن الج يئ ‪.‬‬
‫وهكذا ف ظل الوظينة الطبيرية لمكمية ‪ ,‬يممك التبيب القريب ‪ tubule proximal‬قدرة عالية عمم ىعادة االمتفاص باالعتماد عمم‬
‫ليتين أساسيتين هما ‪:‬‬
‫األولم ‪ :‬تممك بالسما األوعية الدموية الشررية المبيطة بالتبيب‪ peritubular‬كما هو مبين اعالة ضلط مائ سكوت أقل و ابتباس‬
‫البروتين من البالسما أثتاء االرتشاح‬ ‫‪ oncotic‬أعمم من الرشابة البولية أو البالسما الواردة ىلم الكبيبة ( بسبب ى الة الماء ولي‬
‫الكبيب ) ‪ ,‬بية توجد بركة فافية لمبتويات الرشابة البولية باتجاو ىعادة االمتفاص ‪.‬‬
‫التبيب‬ ‫ف‬ ‫تتوضع عمم غشاء الةاليا المجاور لمتسيج الةالل‬ ‫الثاتية ‪ :‬مضةة الفوديوم والبوتاسيوم ‪ Na+/K+ ATPase‬الت‬
‫القريب ‪ , tubule proximal‬تساعد هذو المضةة عمم تقل أيون الفوديوم المتواجدة داةل ةاليا التبيب ىلم التسيج الةالل مقابل‬

‫‪8.‬‬
‫أليون البوتاسيوم بتسبة ‪ 3Na+: 2K+‬وبهذو البالة يتولد تقص ف الفوديوم مع فرط ف البوتاسيوم داةل الةمية ‪ ,‬ويفبح‬ ‫تقل مراك‬
‫النولتاج ‪ Voltage‬سمب داةل الةمية ‪ .‬تتبرك أيون الفوديوم كاستجابة لرمل المضةة من الرشابة البولية ىلم داةل الةمية ببسب‬
‫مدروج ‪ gradient‬التركي بمشاركة ثالة عمميات مةتمنة (‪) A,B,C‬‬

‫اآللية األولى ‪A‬‬

‫تتطمب وجود ةميرة الكاربوتيك أتهيد ار ‪ CA‬المتوضرة ف سيتوبالسما الةمية وكذلك بالقرب من جدار الةمية ف مستوب لمرة النبيب‬
‫الكلوي القريب ‪0tubule proximal‬‬
‫يتبادل ‪ H+‬التاتج عن فرل ةميرة ‪ CA‬داةل الةمية مع أيون الفوديوم المرتشبة المتواجدة ف الرشابة البولية‪ ,‬ثم يتم ىةراج الفوديوم‬
‫ىلم السائل الةالل بواسطة ‪ , Na+/K+ ATPase‬بيتما يتناعل ‪ H+‬مع البيكربوتات ف لمرة ‪ luminal‬التبيب ليشكل بمض النبم‬
‫الذي ال يمبة أن يتنكك ىلم ‪ CO2,H2O‬بطريقين ‪ ,‬األول عنوي ‪ ,‬والثات بواسطة ةميرة ‪. CA‬‬
‫يدةل ‪ CO2‬بطريق االتتشار ىلم ةاليا التبيب القريب ‪ tubule proximal‬ويتبول من جديد ىلم أيون البيكربوتات الت بدورها تدةل‬
‫ىلم التسيج الةالل ‪ Interstitium‬بطريقة ‪Na+/HCO3-‬‬
‫األج اء الممتوية لمتبيب القريب ‪ proximal convoluted tubule‬بيتما ال تتواجد ف‬ ‫تتواجد ةميرة الكاربوتيك أتهيد ار بكثرة ف‬
‫األج اء المستقيمة لل ‪ ,‬لذلك تبدة عممية ىعادة االمتفاص ف الج ء الممتوي ‪.‬‬
‫يتم امتفاص بوال ثمة كمية الفوديوم المرتشبة (‪ )% 02-02‬وبوال (‪ )% 02- 02‬من البيكربوتات المرتشبة ‪.‬‬
‫اآللية الثانية ‪B‬‬
‫تقوم بادةال شوارد الفوديوم المتبقية ف الرشابة البولية ىلم ةاليا التبيب القريب‪ proximal tubule‬بالتقل المتشارك مع اللموكو ‪,‬‬
‫مدروج تركي ها ‪.‬‬ ‫البموض األميتية ‪ ,‬أو النوسنات‪ .‬بية تدةل الذوائب الثالة األةيرة ىلم ةاليا التبيب القريب عك‬
‫ويتم استكمال ىعادة امتفاص أيون الفوديوم باتتقالها ىلم السائل الةالل ‪ interstitium‬بواسطة ‪ Na+/K+ ATPase‬ومتل ىلم‬
‫األوعية الدموية الشررية المجاورة لمتبيب الكموي‪ ,‬وترتمد كمية الفوديوم الت تم امتفافها عمم الكمية المرتشبة من اللموكو ‪,‬‬

‫‪81‬‬
 ‫‪ % 02- 02‬من النوسنات‬ ‫البموض األميتية ‪ ,‬النوسنات ‪ ,‬ىذ يتم ىعادة امتفاص كامل كمية اللموكو والبموض األميتية وبوال‬
‫بشكل طبير ‪.‬‬
‫اآللية الثالثة ‪C‬‬
‫ترتمد عمم ىعادة امتفاص الفوديوم مع الكمور‪.‬‬
‫تتيجة لرمميات االمتفاص السابقة يبفل يادة ف تركي أيون الكمور ف الرشابة البولية ف األج اء المتوسطة والتهائية لمتبيب القريب‬
‫مما يؤدي ىلم ‪:‬‬
‫عبر األقتية الموجودة بين ةاليا التبيب القريب ‪proximal‬‬ ‫تتتقل أيون الكمور ىلم التسيج الةالل‬ ‫‪‬‬
‫‪ tubule‬والمسماة ‪ paracellularly‬وتتتقل مرها أيون الفوديوم أيضاح ‪.‬‬
‫يتم ىعادة امتفاص أيون الفوديوم ‪,‬والكمور ىلم داةل ةاليا التبيب القريب عبر الةاليا‬ ‫‪‬‬
‫‪ ) Na+, H+‬مع‬ ‫لشاردت‬ ‫‪ transcellulary‬بوجود جممة تقل ةافة ‪ ( Na+/H+ antiporter‬تقل متراك‬
‫لشاردت ‪.Anion antiporter‬‬ ‫وجود بوابة أو أكثر لتقل الكمور ‪ Cl-‬بتقل متراك‬
‫الرشابة البولية مع المبافظة عمم‬ ‫المتطقة األولم ‪ Site 1‬ىعادة امتفاص ‪ % 52‬من كمية الفوديوم الموجودة ف‬ ‫ىذاح يتم ف‬
‫تساوي التبال ‪ isosmotically‬بين الرشابة الكبيبية البدئية والرشابة الت تمر عبر عروة هتم ‪. Henle`s loop‬‬
‫عتدما ت مر الرشابة البولية ف القسم التا ل من عروة هتم وتتيجة الرتناع الضلط البمول لمتسيج الةالل يبدة اتتشار بالتبال لكمية‬
‫مع السماح لكمية قميمة من الفوديوم بالةروج ىلم الرشابة البولية ‪,‬‬ ‫الرشابة تبو التسيج الةالل‬ ‫من الماء )‪ (15%‬الموجود ف‬
‫بمرتم ةر يبدة تركي وتكثيف لمرشابة البولية أثتاء مرورها ف القسم التا ل من عروة هتم ‪. Henle`s loop‬‬
‫المنطقة‪Site 2‬‬
‫مع ةاليا التبيب الكموي الت تتفف‬ ‫‪ Henle`s loop‬تفبح عمم تما‬ ‫برد مرور الرشابة عبر القسم الثةين الفاعد لرروة هتم‬
‫لمرشابة البولية كما هو‬ ‫بتناذيتها لمماء وقدرتها عمم تقل أيون الفوديوم بوجود جممة تقل ةافة موجودة عمم غشاء الةمية المالم‬
‫موضح ف الشكل التال ‪.‬‬

‫‪82‬‬
‫وهتا‪ ,‬كما ف المتطقة ‪ , Site 1‬ترتمد طريقة ىعادة امتفاص الفوديوم عمم تبقيق عو داةل ةموي أليون الفوديوم بواسطة مضةة‬
‫الفوديوم والبوتاسيوم الموجودة عمم غشاء الةمية ‪ .‬كما تتوضع جممة التقل المتشارك لشوارد ‪ Na+,K+,Cl-‬عمم غشاء ةاليا القسم‬
‫لمرشابة البولية‪ ,‬وتقوم بتقل هذو الشوارد من الرشابة البولية باتجاو ةاليا‬ ‫‪ Henle`s loop‬المالم‬ ‫الفاعد الثةين لرروة هتم‬
‫التبيب الكموي بتسبة‪ .1Na+: 1K+: 2Cl-‬ويتم استكمال ىعادة امتفاص الفوديوم باةراجل بشكل فرال ىلم التسيج الةالل بواسطة‬
‫مضةة الفوديوم والبوتاسيوم ومتل ىلم األوعية الدموية المبيطة ‪.‬‬
‫تدةل أيون الكمور ىلم التسيج الةالل ‪ interstitium‬عبر قتوات الكمور الموجودة عمم اللشاء الةموي باالشتراك مع البوتاسيوم ‪ ,‬ويرود‬
‫ج ء من أيون البوتاسيوم (الت دةمت بالمشاركة مع الفوديوم والكمور) ضمن ةاليا التبيب لمةروج من جديد ىلم الرشابة البولية بشكل‬
‫دوري عنوي ‪ ,‬بالمقابل ترود أيون البوتاسيوم الت دةمت ىلم ةاليا التبيب عبر مضةة الفوديوم والبوتاسيوم لمدةول من جديد ىلم‬
‫التسيج الةالل بالتشارك مع الكمور‪ .‬تتيجة لتمك الرمميات السابقة يتم تقل ‪ 3Na+ , 6Cl-‬من الرشابة البولية ىلم التسيج الةالل مما‬
‫لمرشابة البولية ‪ ,‬الذي يؤدي بدورو ىلم اتتقال الم يد من‬ ‫يؤدي ىلم توليد فولتاج ىيجاب بالقرب من اللشاء الةموي التبيب المالم‬
‫الشوارد الموجبة )‪ (Mg+2,ca+2,K+,Na+‬من لمرة التبيب ىلم التسيج الةالل عبر القتوات الموجودة بين ةاليا التبيب الكموي ‪ .‬يمكن‬
‫تمةيص ما سبق كالتال ‪:‬‬
‫ىعادة امتفاص أكثر من ‪ %02‬من كمية الفوديوم الموجودة ف الرشابة البولية ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪83‬‬
 ‫ىعادة امتفاص أكثر من ‪% 02- 02‬من كمية الكالسيوم الموجود ف الرشابة البولية‬ ‫‪‬‬
‫استمرار ارتناع الضلط البمول ف التسيج الةالل الذي يرتبر ضرورياح لرمل الكميون‪ Nephron‬بشكل‬ ‫‪‬‬
‫طبير ‪.‬‬
‫القدرة عمم امتفاص كمية أكبر من الفوديوم والذوائب األةرب عتدما يبدة تثبيط لرممية تقل هذو‬ ‫‪‬‬
‫الذوائب ف مستوب‬
‫التبيب القريب ‪ tubule proximal‬مما ينسر ضرف فرالية المدرات الت تؤثر بشكل أساس عمم التبيب‬ ‫‪‬‬
‫القريب ‪.‬‬
‫يرتبر القسم التا ل من عروة هتم ‪ Henle`s loop‬مسؤوالح عن تكثيف الرشابة البولية ( با الة الماء والفوديوم ) ‪ ,‬بيتما يرد القسم‬
‫الثةين الفاعد مسؤوالح تةنيف الرشابة البولية ( ى الة الذوائب من الرشابة البولية غير المترافق مع ى الة الماء ) ‪ ,‬مما يؤدي ف التهاية‬
‫ىلم ىتقاص واضح لبجم ومبتوب الرشابة البولية ‪ ,‬مع الرمم أن الضلط البمول لمرشابة ف تهاية عروة هتم ‪ Henle`s loop‬ال‬
‫يةتمف كثي احر عما هو عميل ف بدايتها رغم التليرات الكثيرة الت بفمت ضمن عروة هتم بأقسامها المةتمنة ‪ .‬عتدما تلادر الرشابة‬
‫مع الةاليا البقرة الكثينة ف الكمية ‪ Macula densa cells‬الت‬ ‫البولية القسم الثةين الفاعد من عروة هتم تفبح عمم تما‬
‫ترتبر مجموعة ةافة من ةاليا التبيب الكموي المرتبطة برممها مع الةاليا الكبيبة لمشريان الدموي الوارد ‪ afferent artery‬وتشبل‬
‫الةاليا البقرة الكثينة ف الكمية ‪ Macula densa cells‬ةاليا القسم الثةين الفاعد لرروة هتم ‪ Henle`s loop‬بية تممك ما‬
‫يم ‪:‬‬
‫مضةة الفوديوم والبوتاسيوم عمم اللشاء الةموي المجاور لمتسيج الةالل ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫جممة تقل الشوارد ‪ 1Na+/1K+/2Cl-‬عمم اللشاء الةموي المجاور لمرشابة البولية ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫بيتما تتمي هذو الةاليا بقدرتها عمم اكتشاف التليرات الطارئة عمم مردل جريان البول أو تلير تركيب الرشابة البولية ‪ ,‬بية تبدد‬
‫كمية الذائبة الت يتم ى التها من الرشابة البولية ‪,‬وتولد ىشارات تتتقل بدورها ىلم الةاليا الكبيبة ‪ Nephron‬لمشريان الدموي الوارد ‪.‬‬
‫عتدما ي داد بجم السائل‪/‬الذائبة الوارد ىلم الةاليا البقرية تتبرر المادة المشتقة من هذو الةاليا وتقبض الشريان الدموي الوارد ىلم‬
‫الكميون ‪ Nephron‬مما يؤدي ىلم اتةناض مردل االرتشاح الكبيب ‪ , GFR‬وهذا ما يسمم بالتمقيم الراجع التبيب‬
‫الكبيبي ‪ , Tubuloglomerular feed back‬بالمقابل عندما ينقص حجم السائل‪ /‬الذائبة الوارد إلى الخاليا البقعية تتولد إشارة تؤثر‬
‫بدورها عمم الةاليا الببيبية لمشريان الدموي مؤدية ىلم تبرر الريتين ‪.‬‬
‫منطقة ‪Site 3‬‬
‫برد ةروج الرشابة البولية من لمرة الةاليا البقرة الكثينة ف الكمية ‪ Macula densa cells‬تمر عبر الج ء القفير الممتوي من‬
‫التبيب البريد ‪ distal convoluted tubule‬والتنوذ لمماء كما هوموضح ف الشكل التال ‪:‬‬
‫وهتا أيضاح ترتمد لية ىعادة امتفاص أيون الفوديوم عمم ىبداة عو داةل ةموي لمفوديوم بواسطة مضةة الفوديوم والبوتاسيوم ‪.‬‬

‫‪84‬‬
 ‫يبدة ف هذا المستوب اتتقال مشترك لشاردت الفوديوم والكمور ىلم داةل الةمية عبر جممة تقل مشترك لهما‪ ,‬ويتم استكمال ىعادة‬
‫امتفاص الفوديوم باتتقالل ىلم السائل الةالل بواسطة مضةة الفوديوم والبوتاسيوم ومتل ىلم األوعية الدموية المبيطة ‪ ,‬بيتما تتتقل‬
‫أيون الكمور ىلم السائل الةالل عبر قتوات الكمور الموجودة عمم اللشاء الةموي ‪.‬يتم هتا ىعادة امتفاص بوال ‪ % 0 -2‬من كمية‬
‫الفوديوم الممتفة ‪ reabsorb‬ف المتطقة ‪Site 3‬‬
‫منطقة ‪Site 4‬‬
‫يشكل التبيب الوافل ( الج ء األةير من التبيب البريد ) والتبيب الجامع المتواجد ف قشر الكمية القسم الرابع ‪collecting tubule and‬‬
‫عادة امتفاص الفوديوم من الرشابة البولية‪ ,‬وهو بدورو مكون من تمطين من الةاليا‬ ‫‪ the cortical connecting tubule‬والهام‬
‫‪:‬‬
‫الةاليا األساسية ‪ : principal cells‬ترتبر ضرورية عادة امتفاص الفوديوم من الرشابة البولية ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫الةاليا المقبمة ‪ : intercalated cells‬يرتبر التوع ‪ A‬هاماح لتوليد واف ار البروتون ‪, H+‬وتممك هذو الةاليا عدداح قميالح من‬ ‫‪‬‬
‫مضةات الفوديوم والبوتاسيوم عمم اللشاء الةموي المجاور لمسائل الةالل مقابل كمية كبيرة من ةميرة الكاربوتيك أتهيد ار داةل‬
‫الةمية الت تتواسط بدورها تشكيل بمض الكربون من ‪ , CO2 , H2O‬ويتشرد بمض الكربون ىلم البيكربوتات والبروتون ‪ ,‬ثم يتم‬
‫ض هذا البروتون ىلم الرشابة البولية بواسطة مضةة البروتون اللشائية ‪.‬‬

‫‪81‬‬
‫وكما سبق يتم ىعادة امتفاص أيون الفوديوم ‪ ,‬وبالتتيجة يتشكل فولتاج سمب ‪ Voltage‬ف مستوب لمرة التبيب الكموي ‪ ,‬ويبدة ما‬
‫يم كاستجابة الةتالف النولتاج ‪:‬‬
‫تتتقل أيون الكمور من الرشابة البولية ىلم التسيج الةالل عبر القتوات بين الةاليا ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫تتتقل أيون البوتاسيوم من الةمية ىلم الرشابة عبر أقتية البوتاسيوم الةموية ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫يتتقل البروتون المتولد ف الةاليا المقبمة‪ intercalated cells‬ىلم الرشابة البولية بالتقل النرال بواسطة مضةة البروتون‬ ‫‪‬‬
‫وبسبب سيطرة الرمميتين األةيرتين ‪ ,‬فان فرالية الموقع الرابع ‪ Site 4‬تبدو كبدوة تبادل أليون الفوديوم الموجود ف الرشابة البولية‬
‫الةاليا المقبمة‪ , intercalated cells‬ويؤدي ذلك ىلم عود‬ ‫الةاليا األساسية والبروتون ف‬ ‫مقابل كالح من أيون البوتاسيوم ف‬
‫امتفاص ‪ % 0-0‬فقط من كمية الفوديوم المرتشبة ‪ ,‬ىال أن هذو المستوب من عود االمتفاص يبدد بموضة البول ومبتواو من‬
‫البوتاسيوم ‪ .‬ترتمد كمية الفوديوم الت يتم ىعادة امتفافها ف هذا الموقع وكمية البوتاسيوم والبروتون المتواجدة ف البول عمم ما‬
‫يم ‪:‬‬

‫‪80‬‬
‫التراكي المرتنرة لأللدوسترون يتم‬ ‫المستويات البالسمية والكموية لمكورتيكوئيدات المردتية مثل األلدوسترون‪ ,‬فن‬ ‫‪‬‬
‫كمية أكبر من الفوديوم واطراح كمية أكبر من ‪. K+,H+‬‬ ‫ابتبا‬
‫مردل جريان الرشابة البولية وتسبة أيون الفوديوم المرتشبة المتبقية‪ ,‬فرتد وجود ارتناع ف مردل جريان الرشابة‬ ‫‪‬‬
‫الفوديوم بشكل أكبر‪.‬‬ ‫وارتناع ف تركي أيون الفوديوم يتم التبادل وابتبا‬
‫‪ status Acid – Base‬يؤدي ىلم تبادل بين ‪ .Na+,H+‬بيتما يؤدي التقمون ىلم تبادل‬ ‫بالة بمض –اسا‬ ‫‪‬‬
‫بين ‪.Na+,K+‬‬
‫تسبب المدرات الت تؤثر ف المستويات ‪ Sites 1,2,or 3‬تثبيط ىعادة امتفاص‪ Na+‬مؤدية ف التهاية وبدرجات مةتمنة‪ ,‬ىلم يادة‬
‫الدم‬ ‫المستوب ‪ Site 4‬مما يسبب اتةناض البوتاسيوم ف‬ ‫الرشابة البولية ف‬ ‫مردل الجريان الكموي و يادة كمية الفوديوم ف‬
‫‪0 Hypokalemia‬‬
‫وظيفة الكليون في حالة انخفاد حجم البلسما‬ ‫‪.4‬‬
‫) ‪Function of the nephron during reduced plasma volume ( Hypovolemia‬‬
‫يبدة اتةناض بجم البالسما تتيجة عوامل مةتمنة مثل الت وف‪ ,‬ا سهاالت‪ ,‬ا قياءات‪ ,‬التررق الشديد‪ ,‬ا فراط ف استةدام المدرات‬
‫البولية‪ .‬وف بال بدوة ذلك تتشكل ىشارات داةل وةارج كموية من أجل تقميل بجم ومبتوب البول من الشوارد كمباولة السترادة‬
‫بجم البالسما والضلط الطبير لمدم‪ ,‬تؤدي هذو ا شارات ىلم‪:‬‬
‫اتةناض مردل الجريان الكموي ومردل الرشح الكبيب ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫يادة عود امتفاص الماء والذوائب ف مستوب التبيب القريب‬ ‫‪‬‬
‫يادة ىف ار الريتين من الةاليا الببيبية‪ granular cell‬الكموية الذي يؤدي بدورو ىلم يادة المستويات البالسمية‬ ‫‪‬‬
‫لألتجيوتيتسين‪ II‬واأللدوسترون ‪.‬‬
‫يادة ىف ار الهرمون المضاد لإلدرار ‪ ADH‬الذي يؤثر ف مستوب التبيب الجامع بية ي يد من عود امتفاص الماء‬ ‫‪‬‬
‫‪.‬‬
‫يؤدي االستةدام المنرط لممدرات البولية ىلم بدوة اتةناض مراوض ف بجم ومبتوب البول وهذا ما يسمم بظاهرة‬ ‫‪‬‬
‫كبح عمل المدر البول ‪ , Diuretic braking phenomenon‬كما يبدة أيضاح اضطراب ف الشوارد أو ‪ PH‬الدم ‪.‬‬
‫وظيفة الكليون في حاالت احتباس السوائل المرضية‬ ‫‪.5‬‬
‫‪Function of the nephron during disease status associated with retention of body fluid ( Edematus‬‬
‫)‪states‬‬
‫تتمقم الكمية ف بالة النشل القمب االبتقات ‪ ,‬التشمع الكبدي المترافق مع الببن‪ ,‬المتال مة الكالئية‪ ,‬ىشارات تترجم عمم هيئة اتةناض‬
‫ف تروية الكمية‪ ,‬وقد يبدة ذلك ف بالة بجم دم طبير ‪ /‬متةنض عمم بد سواء‪ .‬ىثر ذلك تقوم الكمية‪ ,‬كمباولة لتبسين التروية‬
‫الماء والذوائب مؤدية بذلك ىلم بدوة الوذمات‬ ‫الدموية‪ ,‬بابتبا‬
‫مقدمة عن المدرات ‪Introduction of the diuretics‬‬ ‫‪.6‬‬
‫قبل التبدة عن أفتاف المدرات البولية ال بد من توضيح منهوم فرالية ‪ , Potency‬وكناءة ‪ Efficacy‬المدر البول ‪ ,‬وعالقة البتية‬
‫بالتأثير )‪. Structure-Activity-Relationship (SAR‬‬
‫الفعالية ‪: Potency‬‬ ‫‪‬‬

‫‪87‬‬
‫يقفد بها كمية المدر مقدرة بي ‪ mg or mg/kg‬الال مة بداة النرل المدر‪ .‬وتربر النرالية التسبية عن فرالية مدر ما مقارتة مع‬
‫ةر ومتها تبدد جرعة كل متهما لتبفل عمم فرالية متساوية لهما ‪ .‬تتأثر فرالية المدر بما يم ‪ :‬عممية االمتفاص‪,‬التو ع‪,‬‬
‫التبول البيوي ‪ , Biotransformation‬ا طراح وقدرة المدر عمم االرتباط بالمستقبل وه تتأثر بالروامل الوراثية ‪.‬‬
‫الكفاءة ‪Efficacy‬‬ ‫‪‬‬
‫المالبظ لممدر البول ‪ ,‬وتقدرعادة ببجم البول‪ /‬وابدة ال من‪ ,‬أو كمية الفوديوم أو كمور الفوديوم‬ ‫يقفد بها التأثير األعظم‬
‫المطروبة ‪ /‬وابدة ال من ‪.‬‬
‫العوامل التي تحسن من كفاءة المدر البولي ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫مكان تأثير المدر البولي ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫تتبدد كناءة المدر البول بتبديد مكان تأثيرو )‪ , ( on Site 1,2,3 or 4‬وعادة تتساوب كناءة المدرات عتد تساوي مكان التأثير ىال أتها‬
‫تةتمف ف فراليتها ‪ .‬بالرغم من أن مثبطات الكاربوتيك أتهيد ار تؤثر ف الموقع ‪ , Site 1‬وتؤدي ىلم عود امتفاص ‪ 20-25%‬من‬
‫ما هو متوقع وذلك بسبب عمميات عود امتفاص الفوديوم الالبقة ف األج اء التالية‬ ‫الفوديوم ىال أتها ذات كناءة ضرينة عك‬
‫لمتبيب الكموي ‪ .‬ترتبر مدرات ‪ Site 2‬األكثر كناءة بين المدرات ألن الموقع ‪ Site 2‬مسؤول عن ىعادة امتفاص أكثر من ‪ 20%‬من‬
‫كمية الفوديوم المرتشبة ويكون عود االمتفاص الالبق قميالح تسبياح ف الموقرين ‪ Sites 3,4‬تسمم هذو المدرات بمدرات الرروة‬
‫‪ . Loop Diuretics or High Ceiling Diuretics‬تيرتبر اليمد ارت اليمؤثرة ف اليموقرين ‪ Sites 3,4‬األقيل كيناءة ألتها مسؤولة عن‬
‫عود اميتفاص ‪ 5-8%‬و ‪ 2-3%‬فقط من كمية الفوديوم المرتشبة ‪.‬‬
‫التركيز في موقع التأثير ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫يتم تبديد تركي المدر البول بمررفة المتليرات التالية‬
‫الكمية الممتفة من المدر عبر الكبيبة ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫بدوة ىف ار كموي لممدر ف مستوب التبيب القريب ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫بدوة اتتشار غير شاردي لممدر ف مستوب ةاليا التبيب البريد ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫تمر كل المدرات البولية عبر الرشح الكبيب ىلم الرشابة البولية ‪ ,‬لكن بدرجات مةتمنة ‪ ,‬تبراح لمردل الرشح الكبيب ‪ ,‬التركي البالسم‬
‫لممدر ‪ ,‬ارتباط المدر ببروتيتات البالس ما غير القابمة لالرتشاح ‪ ,‬وتالبظ أن تركي المدر ف الرشابة ف مستوب التبيب القريب يكون‬
‫مرتنراح تتيجة لبفول عممية ىف ار تبيب لممدر تتجمم بةطوتين كما هو موضح ف الشكل التال ‪:‬‬

‫‪88‬‬
 ‫الخطوة األولى ‪:‬‬
‫يمتمك غشاء ةاليا التبيب القريب المجاور لمتسيج الةالل مجموعة من مواقع ارتباط فرالة ةافة باف ار المدر البول وه ‪OATS:‬‬
‫‪Organic Anion Transport System‬جممة تقل اتيون ‪ Anion‬الرضوية ‪ ,‬تقوم بتقل اتيون ‪ Anion‬الرضوية داةمية وةارجية‬
‫المتشأ ‪Organic Cation Transport System OCTS.‬جممة تقل كاتيون ‪ Cation‬الرضوية ‪ ,‬تقوم بتقل كاتيون ‪Cation‬‬
‫الرضوية داةمية وةارجية المتشأ وعمم اعتبار أن مرظم المدرات عبارة عن بموض ضرينة (مثل البموض الكاربوكسيمية‪,‬‬
‫تتواجد بشكل شرسبات‪ Anion‬أو شرجبات ‪ Cation‬عضوية فيتم تقمها بواسطة‬ ‫ضرينة (األميتات) فه‬ ‫السمنوتاميدات) أو أس‬
‫الجممتين ‪. OATS,OCTS‬‬
‫رغم أن الجممتين السابقتين ثتائية االتجاو ‪ Bidirectional‬ىال أتها تنر المدرات البولية باتجاو وابد فقط من السائل الةالل ىلم داةل‬
‫ةاليا التبيب القريب ‪ ,‬بتم أن المدرات المرتبطة بشدة ببروتيتات البالسما يتم ىف ار ها بتمك الطريقة ‪ ,‬مع الرمم أن كال الجممتين السابقتين‬
‫ال تممك ممي ات بتيوية مبددة ضرورية لتقل الشرسبات والشرجبات الرضوية ‪.‬‬
‫الخطوة الثانية ‪:‬‬
‫تتطمب تقل المدر البول من ةاليا التبيب القريب تبو الرشابة البولية برمميت التقل المتنرل والتقل النرال ‪.‬‬
‫مستوب األج اء البريدة لمتبيب الكموي تبدد بمرامل‬ ‫الرشابة البولية ف‬ ‫ىضافة ىلم عمميات ا ف ار واالرتشاح فان تراكي المدر ف‬
‫االتتشار الج ئ ماء ‪ /‬دسم ‪. PKa, PH ,‬تمك الروامل تردل تركي المدر ف المواقع ‪.Site 3,4‬‬
‫تممك المدرات ذات الفنة البمضية الضرينة مع اةتالف بتيتها توا تاح اتباللياح ماء ‪ /‬دسم ‪ ,‬ويبفل لها اتتشار باالعتماد عمم درجة‬
‫لمج ء غير المتشرد)‪ ,‬مما يؤدي ىلم اتةناض تركي المدر ف‬ ‫‪ PH‬من لمرة التبيب ىلم مجرب الدم (وهذا ما يسمم باالتتشار المراك‬
‫السموك السابق ف بال كون‬ ‫الرشابة البولية مقابل يادة الرمر التفن لل ف الدم وتسمك المدرات ذات الفنة القموية الضرينة تن‬
‫درجة ‪ PH‬قريبة من القموية ‪.‬‬
‫ماء ‪ /‬دسم ضريف ال يبدة لها‬ ‫تممك مرامل اتتشار ج ئ‬ ‫المدرات ذات الفنة البمضية أو القموية الضرينة غير المتشردة الت‬
‫اتتشار تبو الدم من جديد وبالتال تبقم ضمن لمرة التبيب البول ليتم ىطرابها ‪.‬‬

‫‪89‬‬
 ‫أي تفل المدرات البولية ىلم تراكي مرتنرة ف الرشابة البولية ‪ ,‬ويبفل لها ىف ار تبيب كموي ‪ ,‬وقد يبدة لها اتتشار ضريف تبو‬
‫الدم أو اليبدة ‪.‬‬
‫يتبل لمدرات ‪ Sites 2,3,4‬الت تثبط عمميات تقل الفوديوم ف غشاء ةمية التبيب الكموي أن تممك تراكي مرتنرة ف الرشابة البولية‪,‬‬
‫أن تممك مدرات ‪ Site 1‬تراكي بولية كافية مقارتة مع تراكي ها داةل الةاليا وكذلك بالتسبة لممدرات المراكسة لتأثير‬ ‫بيتما يتبل‬
‫األلدوسترون ف الموقع ‪. Site 4‬‬
‫الخطوة الثالثة‪:‬‬
‫بجم البالسما وبالة الوظينة الكموية ‪ :‬تتبدد كناءة المدر أيضاح بتريين بجم البالسما وبالة الوظينة الكموية بالت امن مع ىعطاء أدوية‬
‫النرال‬ ‫مع المدر وتقمل من ا ف ار التبيب‬ ‫‪ ,‬وأدوية أةرب ترتبط مع ‪ OATS,OCTS‬بشكل تتافس‬ ‫تقمل من مردل الرشح الكبيب‬
‫وتركي المدر ف البول ‪.‬‬

‫مدرات الموقع(‪ )1‬مثبطات الكاربونيك أنهيد ارز‬ ‫‪.7‬‬

‫‪Site (1) Diuretics Carbonic Anhydrase Inhibitors‬‬
‫تاد احر ما تستةدم كمدرات بولية‪ ,‬لكتها لربت دو احر هاماح ف فهم في يولوجيا الكمية وف تطوير المجموعات األةرب من المدرات البولية ‪.‬‬
‫البول‪,‬‬ ‫لوبظ لدب استةدام مادة السمناتيالميد كمادة مضادة لمجراثيم أتها ت يد من بجم البول ب يادة كمية الفوديوم والبيكربوتات ف‬
‫ٍ‬
‫بيتئذ تم دراسة ىمكاتية استةدامها كمدر بول‬ ‫وتبين فيما برد أتها تثبط عمل ةميرة الكاربوتيك أتهيد ار ف الكمية بشكل ضريف تسبياح‪.‬‬
‫ىال أن الجرعة الال مة بداة ىدرار واضح كاتت ترافق غالباح مع تأثيرات جاتبية ةطيرة ‪.‬‬
‫بردها توجهت األتظار تبو تبسين ةافية تثبيط ةميرة الكاربوتيك أتهيد ار لمسمناتيالميد بافطتاع الرديد من المركبات الباوية عمم‬
‫ال جاج ‪ ,‬وتم تفتيف هذو المركبات‬ ‫مجموعة السمنامويل )‪ (SO2-NH2‬ودرست فراليتها بيوياح وقدرتها عمم تثبيط هذو الةميرة ف‬
‫ضمن مجموعتين ‪:‬‬
‫السمنوتاميدات ذات البمقات غير المتجاتسة البسيطة ‪Simple Heterocyclic Sulfonamides‬‬ ‫‪‬‬
‫مشتقات ميتا دي سمنامويل البت ن ‪meta-Disulfamoylbenzene‬‬ ‫‪‬‬

‫‪9.‬‬
 ‫علقة البنية بالتأثير)‪Structure-Activity-Relationships (SAR‬‬ ‫‪1-0‬‬
‫مجموعة السلفوناميدات ذات الحلقات غير المتجانسة البسيطة ‪HETEROCYCLIC SULFONAMIDES‬‬ ‫‪‬‬

‫‪:‬‬
‫الرضوية‪,‬‬ ‫ال جاج وابداة النرل المدر ف‬ ‫تبين أن مجموعة السمنامويل ضرورية لتثبيط فرالية ‪ Carbonic Anhydrase‬ف‬
‫وأثمرت تمك الدراسة ف ىتتاج مركب األسيتا والميد‪.‬‬
‫بتم تبافظ هذو المجموعة عمم فراليتها ف ال جاج والرضوية البد من بقاء ذرة التتروجين غير متبادلة وهذو المي ة تنسر لتا عدم‬
‫قدرة جميع السمنوتاميدات المضادة لمجراثيم (عدا السمناتيالميد) عمم تثبيط ‪ Carbonic Anhydrase‬وابداة النرل المدر ‪.‬‬
‫ىن وجود مجموعة متيل عمم أبد ذرت ار وت ف بمقة األسيتا والميد تبافظ عمم التأثير المثبط لةميرة ‪Carbonic‬‬
‫‪.‬‬ ‫‪ Anhydrase‬وبذلك تم تبضير مركب الميتا والميد ‪ Methazolamide‬كما هو مالبظ ف الشكل السابق‬
‫البد أن يرتبط جذر السمنامويل بج ء ذو فنة عطرية ‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪91‬‬
 ‫ترتبر مشتقات هذو المجموعة ذات المرامل الج ئ ماء ‪ /‬دسم المتةنض ‪ ,‬و‪ PKa‬المتةنض ذات تثبيط أعظم‬ ‫‪‬‬
‫لةميرة ‪ , Carbonic Anhydrase‬وذات تأثير مدر أعظم ‪.‬‬
‫مشتقات ميتا دي سلفامويل البنزن ‪meta Disulfamoylbenzenes‬‬ ‫‪‬‬
‫تبين لدب دراسة مركب ‪ 1,3-disulfamoylezene‬أتل ذو تأثير مدر ضريف ‪,‬لكن ىجراء عممية استبدال برض الجذور ف بتيتل‬
‫يرط مركبات ذات فرالية مدرة لمبول‪ ,‬وبذلك تم تبضير مركب تجاري هو‪, Dichlorphenamid‬ومركب‬
‫‪ Chloraminophenamide‬و يتشابل ‪ Dichlorphenaminde‬ف تأثيرو مع األسيتا والميد‪ ,‬ولكن يتمي عتل بقدرتل عمم ىطراح‬
‫الكمور ف البول أيضاح ‪ .‬يرطم مركب ‪ Chloaminophenamide‬وريدياح ‪ ,‬لكتل يممك فرالية مثبطة ضرينة لةميرة الكاربوتيك‬
‫أتهيد ار وتأثير أكبر طارح لمكمور ‪ ,‬ولقد قل استةدامل بسبب التأثير المدر الضريف ىثر تتاولل فموياح ‪.‬‬
‫‪.‬الحرائك الدوائية ‪Phamacokinetics‬‬ ‫‪2-0‬‬
‫تمتص مثبطات ‪ Carbonic Anhydrase‬المستةدمة سريرياح بشكل جيد عبر األتبوب الهضم و يتم تو عها ىلم المواقع الهامة‬
‫ف الجسم بية توجد ةميرة الكاربوتيك أتهيد ار و ترات من برض التبوالت البيوية ‪Biotransformation‬و يتم ا طراح‬
‫األساس عن طريق الكميةو تممك كافة مثبطات ‪ C.A‬تراكي مرتنرة تسبياح ف الرشابة البولية (تتيجة الرشح الكبيب ‪ ,‬وا ف ار‬
‫التبيب ) وف ةاليا التبيب القريب ‪.‬‬
‫مكان وآلية التأثير ‪Site and mechanism of action‬‬ ‫‪3-0‬‬
‫لمرشابة البولية )‪ ( type 4 C.A‬ف‬ ‫تتوضع ةيمرة ‪ C.A‬داةل الةمية )‪ ( type 2 C.A‬وف غشاء ةمية التبيب القريب المالم‬
‫لرمل مثبطات ‪ , C.A‬عمماح أتها تستطيع تثبيط ‪ C.A‬داةل الةاليا‬ ‫مستوب الج ء الممتوي ‪ .‬يشكل هذين الموقرين المكان األساس‬
‫المقبمة ف التبيبات الجامرة ف قشر الكمية )‪ . ( Site 4‬يبدة ةالل األيام األولم من المرالجة بمثبطات ‪ 7-4 ( C.A‬أيام ) الرديد‬
‫من التليرات الهامة الت تؤدي ىلم يادة ىطراح الفوديوم والبيكربوتات وه ‪:‬‬
‫تثبيط ‪ C.A‬داةل ةاليا التبيب القريب يقمل من توافر‪ H+‬الضروري لبدوة التبادل مع الفوديوم الموجود ف‬ ‫‪‬‬
‫الرشابة البولية فيتةنض عود امتفاص الفوديوم ‪.‬‬
‫لمرشابة ف التبيب القريب يسبب اتةناض ىتتاج ‪ CO2‬داةل لمرة‬ ‫مستوب اللشاء الةموي المالم‬ ‫تثبيط ‪ C.A‬ف‬ ‫‪‬‬
‫التبيب واتةناض قبط ‪ CO2‬من قبل ةالياو ‪ ,‬مما يؤدي ف التتيجة ىلم اتةناض عود امتفاص البيكربوتات ‪.‬‬
‫ترتبر مثبطات ‪ C.A‬ذات تأثير مدر ضريف بالرغم من أتها تثبط عود امتفاص ‪ 65%‬من كمية الفوديوم المرتشبة وذلك بسبب‬
‫عمميات عود االمتفاص الت تتم ف األج اء الالبقة من التبيب الكموي بية يتم ف الموقع ‪ Site 2‬عود امتفاص كمية واضبة من‬
‫فرل مثبطات ‪ C.A‬ويةنض من فراليتها المدرة ‪ ,‬كما يبدة ىعادة امتفاص لج ء من البيكربوتات عبر جممة‬ ‫الفوديوم مما يراك‬
‫تقل غير متضمتة لةميرة ‪ , C.A‬مما يؤدي ف التتيجة ىلم تثبيط عود امتفاص ‪ 2-5%‬فقط من كمية الفوديوم المرتشبة و‪30%‬‬
‫من البيكربوتات ‪ .‬ومن تابية أةرب تؤدي مثبطات ‪ C.A‬ىلم ‪:‬‬
‫‪ ‬تبسن من ىطراح البوتاسيوم‪ ,‬وهو بدورو تاتج عن كمية الفوديوم الكبيرة الت تفل ىلم الموقع ‪. Site 4‬‬
‫‪ ‬ت يد مردل جريان البول ف التبيب البريد والجامع ‪.‬‬
‫‪ ‬تقمل من تركي ‪ H+‬داةل الةمية ف الموقع ‪. Site 4‬‬
‫تتيجة التليرات الثالثة السابقة ي داد تبادل ‪ Na+‬مع ‪ K+‬ف مستوب ‪ Site 4‬مما يؤدي ىلم يادة ىطراح البوتاسيوم ‪ ,‬عمماح أن تتاول‬
‫مثبطات ‪ C.A‬يسبب اتةناضاح واضباح ف تركي ‪ Cl-‬ف البول ‪.‬‬
‫ىذاح ترتبر مثبطات ‪ C.A‬طاربة لمفوديوم ‪ ,‬طاربة لمبيكربوتات ‪ ,‬وطاربة لمبوتاسيوم ‪.‬‬
‫تتشكل ف األسبوع األول من المرالجة مقاومة لمتأثير المدر تظ احر لوجود عاممين هما‪:‬‬

‫‪92‬‬
‫كمية البيكربوتات المرتشبة ألن مثبطات ‪ C.A‬تسبب اتةناض ‪ GFR‬بتسبة ‪20%‬‬ ‫بدوة اتةناض ممبوظ ف‬ ‫‪‬‬
‫بآلية التمقيم الراجع من جهة وبدوة اتةناض تركي البيكربوتات ف البالسما من جهة ثاتية ‪.‬‬
‫يتشأ تبمضن استقالب باستةدام هذو المدرات يؤمن بدورو كمية كافية من ‪ H+‬ليتبادل مع ‪ Na+‬المرتشبة فيبدة‬ ‫‪‬‬
‫عود امتفاص مستمر لمفوديوم بلية المبافظة عمم تركي و الطبير مما يقمل من النرل ا دراري لهذو المجموعة من المدرات‬
‫‪.‬‬
‫التأثيرات الجانبية ‪Adverse effects‬‬ ‫‪4-0‬‬
‫تالبظ وجود أربع تأثيرات جاتبية هامة ه ‪:‬‬
‫تطور التبمضن االستقالب بسبب ىطراح البيكربوتات كموياح‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫اتةناض بوتاسيوم الدم بسبب ا طراح الكموي لل ‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫اتةناض مردل الرشح الكبيب أكثر من ‪20%‬‬ ‫‪.3‬‬
‫بدوة فرط بساسية ةاص بمركبات السمنوتاميدات مثل البكة ‪ , Urticaria‬بمم الدواء ‪, Drug fever‬‬ ‫‪.4‬‬
‫اضطراب أةالط الدم ‪ , Blood dyscrasias‬والتهاب الكمية الةالل ‪. Interstitial nephritis‬‬
‫‪ , drowsiness‬قهم ‪, Anorexia‬‬ ‫كما يمكن أن يسبب استةدام هذو المدرات بدوة تتمل ‪ , Parethesias‬ترب ‪ , Fatigue‬ترا‬
‫اضطراب هضم ‪ , Gastrointestinal disturbances‬كما قد تتشكل البفم البولية بسبب تقفان مردل ىطراح السيترات ( المكون‬
‫الطبير لمبول والمساعد عمم بقاء أمالح الكالسيوم متبمة ف البول ) ‪.‬‬
‫تستطيع مثبطات ‪ C.A‬أن تظهر األعراض المةنية لتشمع الكبد لذلك يجب تجتب استةدامها لدب مريض تشمع الكبد ‪32,30.‬‬
‫تسبب أيضاح قموتة البول تتيجة اتةناض التقاط األموتيا من الدم عمم شكل أيون األموتيوم )‪ ( NH4+‬مما يسبب تقفان ىطراح‬
‫األموتيوم فتبقم ف الدم لتساهم ف ف تطور بدوة اعتالل دماغ كبدي ‪. Hepatic encephalopathy‬‬
‫االستخدام الدوائي ‪Uses‬‬ ‫‪5-0‬‬
‫يتجمم االستةدام األساس لمثبطات ‪ C.A‬ف عالج اللموكوما ‪Glaucoma‬‬
‫ترتبر ةميرة الكاربوتيك أتهيد ار األت يم الوظينية الهامة ف الرين بية تمرب دو احر هاماح ف تشكل الةمط المائ ‪, Aqueous humor‬‬
‫فرتد تثبيط هذو األت يم يتقص مردل تشكل الةمط المائ مما يقمل من ضلط الرين المترمق باللموكوما ‪.‬‬
‫والبد من ا شارة ىلم أن التأثير المثبط لهذو األت يم يستمر ف مستوب الرين بيتما يتشكل لل مقاومة ف مستوب الكمية ‪.‬‬
‫عالج‬ ‫الهجمات البادة لداء المرتنرات‪ Mountain sickness‬أو كرامل مساعد ف‬ ‫ف‬ ‫تستةدم مركبات هذو ال مرة كرالج وقائ‬
‫الفرع ‪ ,‬أو كرامل مقمون لمبول ف برض الباالت مثل‪:‬‬
‫مباولة تبسين ىطراح البموض الضرينة الضارة بالجسم ‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫المبافظة عمم اتباللية برض المواد داةمية المتشأ ضرينة االتبالل بالماء ( مثل بمض البول ) ‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫أهم المركبات الدوائية ‪:Products‬‬ ‫‪6-0‬‬
‫األسيتازوالميد ‪: Acetazolamide‬‬ ‫‪.1‬‬
‫)‪Acetazolamide: N-[5-(aminosulfonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamide (Diamox‬‬
‫‪N4 3N‬‬
‫‪5‬‬
‫‪O‬‬
‫‪2‬‬
‫‪1‬‬
‫‪H2NO2S‬‬ ‫‪S‬‬ ‫‪N C CH3‬‬
‫‪H‬‬

‫‪93‬‬
‫تم تقديمل عام ‪ 1913‬كأول مستبضر فرال فموياح ‪ ,‬ولكن بالياح قل استةدامل تظ احر لنراليتل المبدودة وبسبب تشكل مقاومة لتأثيرو المدر‬
‫متذ األسبوع األول لممرالجة ‪ .‬بتم ارن يرتبر المثبط األهم لةميرة ‪ C.A‬ومتل تم اشتقاق مجموعة من المركبات المثبطة لهذو الةميرة‪.‬‬
‫يمتص بشكل جيد ف مستوب األمراء ‪ ,‬يرتبط بقوة ببروتيتات البالسما ‪ ,‬ال يرات من عمميات التبول البيوي ‪ .‬يفل ىلم ذروة تركي و‬
‫ف البالسما ةالل ‪ 4-2‬ساعات ‪ .‬بداية تأثيرو تظهر برد ساعة تقريباح من تتاولل فموياح ‪ .‬مدة تأثيرو تتراوح بين ‪ 12-1‬ساعة تقريباح ‪.‬‬
‫يتم ىطرابل بشكل كامل عن طريق الكمية ويستلرق ذلك ‪ 24‬ساعة ( عن طريق الرشح الكبيب وا ف ار التبيب النرال ف مستوب التبيب‬
‫القريب ةافة ) ‪ .‬كما يفل لل اتتشار راجع مرتمد عمم درجة ‪ PH‬تبو الدم ف التبيب البريد ‪.‬‬
‫الميتا والميد ‪: Methazolamide‬‬ ‫‪.2‬‬
‫)‪Methazolamide:N-[5-(aminosulfonyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2(3H)-ylidene] acetamide (Neptazane‬‬

‫‪CH 3‬‬
‫‪N4‬‬ ‫‪3‬‬
‫‪N‬‬
‫‪O‬‬
‫‪5 1 2‬‬
‫‪H 2NO2S‬‬ ‫‪S‬‬ ‫‪N C CH 3‬‬

‫األسباب السابقة ) ‪.‬‬ ‫أظهرت الدراسات ف ال جاج أتل أكثر فرالية من سابقل ‪ ,‬ىال أتل تاد احر ما يستةدم كمدر بول ( لتن‬
‫‪28‬‬
‫يبدي الميتا والميد تناذية ىلم الرين أفضل من األسيتا والميد ‪ ,‬وبالتال فراليتل ف عالج اللموكوما ‪.‬‬
‫الدي كموروفيتاميد ‪: Dichlorphenamide‬‬ ‫‪.3‬‬
‫)‪Dichlorphenamide : 4,5-dichloro -1,3-benzenedisulfonamide (Daranide‬‬

‫‪Cl‬‬
‫‪Cl‬‬ ‫‪5‬‬
‫‪4‬‬ ‫‪6‬‬
‫‪3‬‬ ‫‪1‬‬
‫‪2‬‬
‫‪H2NO2S‬‬ ‫‪SO2NH2‬‬
‫تاد احر ما يستةدم كمدر بول ‪.‬البرائك الدوائية غير مرروفة بشكل كاف ‪ ,‬وهو يشبل ما سبق ف تأثيرو كةافض لضلط الرين ‪.‬‬
‫ترود أهمية ‪ Dichlorphenamide,chloraminophenamide‬كوتهما يشكالن البتية األساسية ف ىتتاج مثبطات ‪ C.A‬تقية ‪ ,‬وف‬
‫تطوير مركبات التيا يد ومشابهات التيا يد الت تتفف بكوتها أكثر فرالية ف ىطراح الفوديوم والكمور مع فرالية مثبطة لةميرة ‪C.A‬‬
‫ضرينة‪.‬‬

‫مدرات الموقع (‪ )2‬العروة ‪Site 2 Diuretics High ceiling or Loop diuretics‬‬ ‫‪.8‬‬
‫مركبات الزئبق العضوية ‪Organomercurials‬‬ ‫‪1-8‬‬
‫استةدمت مركبات ال ئبق الرضوية متذ عام ‪ 192.‬بتم بداية عام ‪ 191.‬كمواد مدرة لمبول ‪ ,‬واعتمدت ف تأثيرها عمم تثبيط عود‬
‫امتفاص الفوديوم ف الموقع ‪ Site 2‬وعمم ترديل التبادل بين ‪ Na+, K+‬ف الموقع ‪ Site 4‬وبالتال ترتبر طاربة لمفوديوم ‪,‬‬
‫والكمور ‪ ,‬وبشكل ضريف لمبوتاسيوم ‪ .‬رغم تمك المي ات ‪ ,‬فقد قل استةدام هذو المركبات تظ احر لوجود الرديد من األسباب بية ترط‬
‫تأثير مدر ضريف ىذا أةذت فموياح بسبب سوء وضرف امتفافها و ترط التأثير المدر برد ‪ 2-1‬ساعة من البقن كما ترتمد ف‬
‫تاثيرها المدر عمم درجة ‪ PH‬الجسم فه غير فرالة عتدما يكون البول قموياح بية ترتبر سامة لمقمب والكمية ‪ .‬لذلك لم ترد تستةدم برد‬
‫اكتشاف المدرات البديثة ‪.‬‬
‫أهم المركبات الدوائية ‪:Products‬‬ ‫‪2-8‬‬
‫‪94‬‬
 ‫‪5-sulfamoyl-2-aminobenzoic acid and 5-sulfamoyl-3-aminobenzoic acid derivatives‬‬ ‫‪1-2-8‬‬
‫بومتانيد ‪ :Bumetanide‬وهو )‪3-(butylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoic (Bumex‬‬ ‫‪‬‬

‫فوروسميد ‪ Furosemide‬وهو )‪4-chloro-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranilic acid ( Lasix‬‬ ‫‪‬‬

‫علقة البنية بالتأثير)‪Structure-Activity-Rlationships ( SAR‬‬ ‫‪.1‬‬

‫تم تفتيع هذو المدرات برد اكتشاف المدرات التيا يدية ‪ ,‬وتبين أن هتالك عدداح من المواقع البتيوية الهامة ه‬
‫الموقع ‪ : 1‬يجب أن يكون المتبادل ذو فنة بمضية ‪ .‬ترط مجموعة الكاربوكسيل فرالية ىد اررية مثالية بيتما ترط‬ ‫‪.1‬‬
‫مجموعة ‪ Tetrazole‬فرالية كبيرة ‪.‬‬
‫الموقع ‪ :1‬ترتبر مجموعة السمنامويل متطمباح أساسياح عطاء النرل ا دراري لهذو ال مرة من المدرات‬ ‫‪.2‬‬
‫الموقع ‪ :4‬البد من وجود مجموعة فرالة مثل ‪ Cl , CF3‬فه تشبل بذلك المدرات التيا يدية ‪ ,‬وان استبدال مجموعات‬
‫‪-‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪.3‬‬
‫ما هو عميل ف‬ ‫‪ Phenoxy, Alkoxy, Anilino, Benzyl, or Benzoyl‬بدالح من ‪ Cl , CF3‬يرط تأثي احر أفضل عك‬
‫‪-‬‬ ‫‪-‬‬

‫المدرات التيا يدية ‪.‬‬

‫‪ 2,3 positions‬مع‬ ‫‪ 5-sulfamoylbenzoic acids‬عن برضهما بطبيرة المجموعات الوظينية المتبادلة ف‬ ‫تةتمف سمسمت‬
‫المبافظة عمم تأثير ىدراري أعظم كما هومبين أعالة ‪.‬‬
‫‪ 5-sulfamoyl-2-aminobenzoic acids‬مبدودة فيمكن فقط ىضافة أبد هذو‬ ‫ترتبر أتواع المتبادالت عمم مجموعة األمين ف‬
‫المتبادالت عطاء فرل ىدراري أعظم ‪( Furfuryl, Benzyl,Thienylmethyl‬ترتيب تتا ل )‪ .‬بيتما تتتوع أتواع المتبادالت عمم‬
‫‪ -5-sulfamoyl-3-aminobenzoic acids‬دون أن يؤثر ذلك بشكل كبير عمم النرالية ا د اررية ‪ .‬تم تفتيع‬ ‫مجموعة األمين ف‬
‫‪ Furosemide , Azosemide‬من سمسمة ‪ 5- sulfamoyl-2-aminobenzoic acids‬كما تم تفتيع ‪Bumetanide,‬‬
‫‪ Piretanide‬من سمسمة ‪ 5-sulfamoyl-3-aminobenzoic acids‬يتواجد ‪ Furosemide, Bumetanide‬فقط بشكل تجاري ف‬
‫الواليات المتبدة األمريكية ‪.‬‬

‫‪91‬‬
 ‫الحرائك الدوائية ‪Pharmacokinetics‬‬ ‫‪.2‬‬
‫يةتمف ‪ Furosemide‬عن ‪ Bumetanide‬فارماكولوجياح بالنرالية والتوافر البيوي ‪ ,‬فالثات أكثر فرالية من األول ويمكن أن يرط‬
‫التأثير ف بال استةدامل بجرعة ترادل ‪ 1/40 th‬من جرعة المركب األول‪ .‬يبمغ التوافر البيوي لمركب ‪ Furosemide‬برد تتاولل‬ ‫تن‬
‫فموياح ‪ 60%-69%‬عتد الشةص السميم وبوال ‪ 43%-46%‬ف األمراض الكموية ‪ .‬بيتما يبمغ التوافر البيوي لمركب ‪Bumetanide‬‬
‫بوال ‪ 80-90%‬عتد الشةص السميم ‪ .‬عتد تتاول الجرعة عن طريق البقن تكون بداية التأثير لكال المركبين سريرة ( ‪ 1-3‬دقائق ) ‪.‬‬
‫تبمغ مدة التأثير لمركب ‪ Furosemide‬بوال ‪ 2‬ساعة ‪ ,‬بيتما تبمغ لمركب ‪ Bumetanide‬بوال ‪ 4-301‬ساعات ‪.‬‬
‫تتاول الجرعة عن طريق النم بداية التأثير لكال المركبين بين ‪ 0.-3.‬دقيقة ‪ .‬تكون مدة تأثير ‪ Furosemidde‬أطول من المركب‬
‫ارةر ( ‪ 8-0‬ساعات لألول مقابل ‪ 0-4‬ساعات لمثات )‪ .‬برد أن يفل المدر ىلم مجرب الدم‪ ,‬يرتبط بشدة مع بروتيتات البالسما ‪( 93‬‬
‫) ‪ , to 95%‬وبالتال يؤثر ذلك عمم كمية المدر المطروبة ف البول عبر الرشح الكبيب ‪ ,‬لكتل ال يريق وجود المدر بتراكي مرتنرة‬
‫ف الرشابة البولية ( بتواسط ا ف ار التبيب ) ‪ .‬يرتبر كال المدرين بمضاح عضوياح ضريناح ‪ ,‬كما تبدة لهما عممية ىف ار تبيب ىلم‬
‫مجرب البول كما هو موضح ف االشكال السابقة وترود أهمية ذلك لسببين ‪:‬‬
‫تمك الفنة تؤدي ىلم ىف ار تبيب سريع وبالتال مدة تأثير قفيرة تسبياح ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫تؤمن وفول الكمية المتاسبة من المدر ىلم موقع تأثيرو ف التبيب ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ال بد من االتتباو لدب تتاول هذو المدرات من قبل شةص يرات من ارتناع البولة الدموية ‪ ,‬ألتل ‪ ,‬وبشكل مرض ‪ ,‬يممك مردل رشح‬
‫كبيب متةنض با ضافة ىلم تركي بالسم مرتنع لمبموض الرضوية داةمية المتشأ‪ ,‬مما يؤدي ىلم اتةناض التركي البول لمدرات‬
‫بين البموض الرضوية داةمية المتشأ والمدرات ذات الفنة البمضية الضرينة ‪ ,‬يتم‬ ‫عمم ا ف ار التبيب‬ ‫الرروة ‪ ,‬ىذ يبفل تتاف‬
‫الجرعات الرالية ‪.‬‬ ‫تظهر بشكل أكبر ف‬ ‫مع االتتباو ىلم التأثيرات الجاتبية الت‬ ‫تنادي ذلك باستةدام جرعة أعمم من المدر البول‬
‫‪ 88%‬من الجرعة المرطاة عبر الكميتيين ‪ .‬يرات‬ ‫تتبول تسبة قميمة من ‪ Furosemide‬ىلم مشتق غموكوروتيدي ويتم ىف ار‬
‫‪ Bumetanide‬من تبوالت بيوية أكثر من سابقل ‪ ,‬ويتم ىف ار ‪ 81%‬من الجرعة المرطاة عبر الكميتين ( ‪ 45%‬من الجرعة تطرح كما‬
‫ه )‪.‬‬
‫مكان وآلية التأثير ‪Site and mechanism of action‬‬ ‫‪.3‬‬
‫يوجد الرديد من الروامل الت تساهم ف فرالية ‪ Furosemide , Bumetanide‬وه ‪:‬‬
‫القسم الثةين‬ ‫لمرشابة البولية ف‬ ‫‪ ‬تثبط عمل جممة التقل المتشارك ‪ 1Na+/1k+/2Cl-‬الموجودة عمم غشاء الةمية المالم‬
‫مجموعة الكاربوكسيل لهذو المدرات مع الكمور عمم االرتباط مع الموقع الرابط لمكمور ف‬ ‫الفاعد من عروة هتم ‪ ,‬بية تتتاف‬
‫جممة التقل السابقة ‪ .‬يرتبر الموقع ‪ Site 2‬أكثر المواقع قدرة عمم ىعادة امتفاص الفوديوم ‪ ,‬بية يتم عود امتفاص أكثر من‬
‫الكمور أيضاح ) وهو بدورو يرد ضرورياح من أجل البناظ عمم ارتناع‬ ‫البالة الطبيرية ( وبالتال‬ ‫‪ 30%‬من كمية الفوديوم ف‬
‫القسم التا ل من عروة‬ ‫الضلط البمول لمسائل الةالل األمر الذي يساعد ف تكثيف البول باعادة امتفاص الماء بالتبال ف‬
‫هتم وبواسطة هرمون ‪ ADH‬ف القتاة الجامرة ‪ .‬لذلك يؤدي استةدام هذين المدرين ىلم تثبيط عود امتفاص أكثر من ‪30%‬‬
‫من الفوديوم ف الموقع ‪ Site 2‬ويرافق ذلك بدوة ةمل ف الضلط البمول لمسائل الةالل مما يؤدي ىلم بقاء الماء ف لمرة‬
‫التبيب الكموي ‪.‬‬
‫‪ ‬يبقق هذين المدرين تراكي بولية مرتنرة ف التبيب القريب بواسطة جممة ‪ OATS‬ليفال فيما برد ىلم موقع التأثير ‪. Site 2‬‬
‫مردل‬ ‫تمر عبر الةاليا الستية البقرية اليبدة اتةناض ف‬ ‫عمم الرغم من بدوة يادة ف مردل جريان الرشابة البولية الت‬
‫الرشح الكبيب ‪ GFR‬بسبب فرالية هذين المدرين ف تثبيط جممة التقل ‪ 1Na+/1K+/2Cl-‬ف غشاء الةاليا البقرية وبالتال عممية‬
‫التمقيم الراجع‬

‫‪90‬‬
 ‫‪ ‬ت يد من مردل الجريان الدموي الكموي ب يادة تبرر موسرات األوعية داةل الكموية (البروستاغالتدين) ‪.‬‬
‫يادة مردل ا درار البول ‪ .‬ترتبر كافة المدرات الت تؤثر ف‬ ‫تسبب ىعادة تو ع الدوران الدموي الكموي ببية يساهم بشكل ىيجاب ف‬
‫‪ Site2‬متساوية الكناءة من جهة وأكثر كناءة من تمك الت تؤثر ف ‪ Sites 1,3 or 4‬وتسمم بمدرات الرروة ‪ .‬ت يد مدرات الرروة‬
‫وبشكل ثاتوي من مردل ىطراح شاردت البوتاسيوم والهيدروجين لسببين هما‪:‬‬
‫مستوب غشاء الةمية‬ ‫ف‬ ‫تمتع تولد فولتاج ىيجاب‬ ‫‪ Site 2‬وبالتال‬ ‫تثبيط جممة التقل ‪ 1Na+/1K+/2Cl-‬ف‬ ‫‪‬‬
‫لمرشابة البولية فيبدة تثبيط عود امتفاص البوتاسيوم وغيرو من الشوارد ا يجابية ‪.‬‬ ‫المالم‬
‫يادة التبادل‬ ‫يؤدي تثبيط عود امتفاص الفوديوم ف ‪ Site 2‬ىلم يادة كميتل الورادة ىلم الموقع ‪ Site 4‬وبالتال‬ ‫‪‬‬
‫مع ‪ K , H‬ف الةاليا األساسية واالمقبمة ‪.‬‬
‫‪+‬‬ ‫‪+‬‬

‫تستةدم مدرات الرروة ف عالج ارتناع الضلط بجرعات ليست عالية ويكون ا درار مشابهاح لما هو عميل ىثر استةدام المدرات التيا يدية‬
‫‪ .‬لكن اتةناض بوتاسيوم الدم ف البالة األولم أقل متل ف الثاتية ‪ ,‬وذلك بسبب مدة التأثير القفيرة لمدرات الرروة والت تسمح لمكمية‬
‫باعادة تتظيم كمية البوتاسيوم ف الدم ‪ .‬تستةدم مدرات الرروة بجرعات عالية لرالج الوذمات البادة ‪ ,‬ويكون فقدان ‪ Na+,K+‬أكبر مما‬
‫ىلم اتةناض النولتاج‬ ‫مستوب القسم الثةين الفاعد من عروة هتم‬ ‫هو عميل ىثر استةدام المدرات التيا يدية ‪ .‬ي مدرات الرروة ف‬
‫الضروري لرود امتفاص الشوارد الموجبة عبر ةاليا التبيب الكموي ‪ ,‬مما يبرض بدوة اتتقال برض الشوارد‬ ‫اللشائ‬ ‫ا يجاب‬
‫الموجبة بين ةاليا التبيب باتجاو السائل الةالل ( مثل اتتقال ‪ . ) Ca+2‬تسبب هذو مدرات الرروة ىطراح أكثر من ‪ 20-30%‬من كمية‬
‫الكالسيوم المرتشبة مع المبافظة عمم عدم اتةناض بجم الدم‪ ,1.‬فاذا اتةنض بجم الدم تتيجة النرل ا دراري ت داد عممية المراوضة‬
‫ف التبيب القريب ‪ .‬تؤد يبدة عادة عود امتفاص أكثر من ‪ 60%‬من كمية ‪ Ca+2‬المرتشبة ي التبيب القريب ف البالة الطبيرية ‪,‬‬
‫بيتما ت داد تسبة عود امتفاص الكالسيوم ف بالة اتةناض بجم الدم ‪ .‬لذلك يبدة ف هذو البالة تقفان كمية الكالسيوم الواردة ىلم‬
‫القسم الفاعد من عروة هتم مما يقمل من فرل المدر الطارح لمكالسيوم ‪.‬‬
‫التأثيرات الجانبية ‪Adverse effects‬‬ ‫‪.4‬‬
‫تذكر من أهم التأثيرات الجاتبية المترمقة بمركب ‪ Furosemide, Bumetanide‬ما يم ‪:‬‬
‫تقمون الدم مع اتةناض بوتاسيوم الدم تتيجة عممية التبادل الت تتم بين ‪ Na+‬و‪ K+,H+‬ف ‪ Site 4‬وف هذو البالة‬ ‫‪.1‬‬
‫يجب توة البذر عتد مشاركة هذو المدرات مع اللميكو يدات القمبية ‪.‬‬
‫ف المرالجة قفيرة األمد ‪ ,‬ال يترافق التأثير المدر مع تلير ف مردل الرشح الكبيب بسبب لية التمقيم الراجع ‪ .‬بيتما‬ ‫‪.2‬‬
‫ف المرالجة طويمة األمد ‪ ,‬قد يتةنض بجم البالسما ومع استمرار ذلك تتبرض ارليات المراوضة ويتةنض ‪. GFR‬‬
‫بسبب يادة عود امتفاص الشوارد ف التبيب القريب تتيجة اتةناض بجم البالسما بنرل المدر ‪ ,‬قد يبدة التقر‬ ‫‪.3‬‬
‫لدب المريض الذي يرات من ارتناع بمض البول ف الدم ويتتاول هذو المدرات كمرالجة طويمة األمد لمرض مرين ‪ .‬ولتن‬
‫السبب السابق البد من البذر عتد مشاركة هذو المدرات مع الميثيوم ‪.‬‬
‫مثبطات ‪ , C.A‬المدرات التيا يدية ‪ ,‬يمتمك ‪ Furosemide , Bumetanide‬أيضاح مجموعة‬ ‫كما هو البال ف‬ ‫‪.4‬‬
‫السمنامويل ف بتيتهما ‪ ,‬وبالتال قد تبفل ردود فرل تبسسية مثل البكة ‪ ,‬بمم الدواء ‪ ,‬اضطراب أةالط الدم ‪ ,‬التهاب‬
‫الكمية الةالل ‪.‬‬
‫كما يمكن مالبظة الرديد من التأثيرات الجاتبية األةرب ‪:‬‬
‫تترمق بشكل‬ ‫برض الباالت وه‬ ‫تسبب سمية أذتية ‪ ,‬وتكون السمية مؤقتة عادة ىال أتها قد تستمر ف‬ ‫ترتب ر المدرات الوبيدة الت‬
‫أساس ب يادة تركي المدر ف البالسما وبالتال ي داد هذا التأثير ف القفور الكموي ‪ .41‬رغم أن ‪ Bumetanide‬يستةدم بجرعة تشكل‬
‫‪ 1/40 th‬من جرعة ‪ Furosemide‬ىال أن السمية األذتية متكافئة ‪.‬‬

‫‪97‬‬
 ‫يتبل البذر أثتاء مشاركة أبد هذين المدرين مع اللميكو يدات القمبية تظ احر لمسمية األذتية المشتركة لهذو األدوية ‪.‬‬
‫‪41‬‬

‫يمكن أن يبدة اتةناض سكر الدم ‪ ,‬غثيان ‪ ,‬ىقياء ‪ ,‬ألم عضم ‪ maylgia‬أيضاح ‪.‬‬
‫يمكن أن تسبب‪ NSAIDs‬اتةناض التأثير الطارح لمفوديوم لهذو المدرات ‪ .‬كما أتها ت يد من ةطر تطور النشل الكموي ‪.‬‬
‫‪41‬‬

‫االستخدام الدوائي ‪Uses‬‬ ‫‪.5‬‬

‫تنيد ف عالج الوذمة المرافقة لمنشل القمب االبتقات ‪ ,‬تشمع الكبد ‪ ,‬المتال مة الكالئية ‪ .‬االستةدام األساس هو مرالجة الوذمة‬
‫الرئوية المترمقة بنشل القمب االبتق ات ‪ ,‬بية ترد أكثر أتواع المدرات فرالية ف هذو البالة ‪ ,‬لكن بالمقابل ال بد من البذر عتد‬
‫استةدامها من بدوة اتةناض بجم البالسما وبالتال الرود الوريدي بشكل يقمل من تتاج القمب بفورة واضبة ‪ ,‬قد تستةدم لرالج‬
‫اضطرابات غير وذمية مريتة ‪ ,‬مثل ارتناع كالسيوم الدم ‪ .‬كما يستةدم ‪ Furosemide‬لرالج ارتناع الضلط الشريات ‪ ,‬وهو أقل‬
‫فرالية من المدرات التيا يدية بسبب مدة تأثيرو القفيرة ‪ ,‬وبالتال يستةدم ف عالج ارتناع الضلط بتم عتد وجود قفور وظينة‬
‫كموية ‪ .‬بشكل عام ينضل استةدام ‪ Furosemide, Bumetanide‬عمم استةدام ‪ Ethacrynic acid‬بسبب ما يم ‪ :‬متبت‬
‫جرعة – استجابة أوسع ‪ ,‬أقل سمية أذتية ومروية ‪.‬‬
‫‪4-Amino-3-Pyridinsulfonylureas‬‬ ‫‪2-2-8‬‬
‫‪ .1‬تورسميد ‪Torsemide‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪CF3‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪CH3‬‬
‫‪C‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪SO2‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪COOH‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪Triflocin‬‬ ‫‪Torsemide H‬‬
‫‪1-isopropyl-3-{[4-(3-methylphenylamino)pyridine]-3-sulfonyl}urea‬‬
‫‪ .2‬علقة البنية بالتأثير ‪Structure- Activity-Relationships‬‬
‫تبين أن ‪ Torsemide‬هو أكثر مركبات هذو ال مرة فرالية ‪ ,‬وهو متشابل بتيوياح مع ‪ Triflocin‬الذي يرد بدورو من مدرات الرروة در‬
‫ف عام ‪ 197.-190.‬ولكن لم يستةدم تظ احر لتأثيرو المسرطن لممثاتة لتسبة أكثر من ‪ 50%‬من فئران التجربة ‪.‬‬
‫‪ .3‬الحرائك الدوائية ‪Pharmacokinetics‬‬
‫يبمغ التوافر البيوي ‪ 80%‬برد الجرعة النموية ‪ ,‬يرتبط بقوة مع بروتيتات البالسما )‪ ( 98-99%‬بشكل مشابل لباق مدرات الرروة ‪.‬‬
‫يفل ىلم ذروة تركي و ف البالسما برد ساعة من الجرعة النموية ‪ ,‬ويبمغ الرمر التفن لل ‪ 4-3‬ساعات فهو أكبر مما هو عميل لدب‬
‫‪ . Furosemide, Bumetanide‬يستقمب كبدياح بواسطة أتظيم ‪ . Cyt.P450‬وتكون تتائج أكسدة مجموعة الميتيل الرطرية تشكل‬
‫مشتقات هيدروكس ‪ ,‬وتشكل مشتقات كاربوكسيل وبا ار هيدروكسيل لمجموعة ‪ . Methylphenlamino‬تقريباح يطرح ‪ 20%‬من الجرعة‬
‫ف البول دون تلير ‪.‬‬
‫‪ .4‬مكان وآلية التأثير ‪Site and mechanism of action‬‬
‫بداة هذا‬ ‫كاف‬ ‫بول‬ ‫ال بد من وجودو بتركي‬ ‫تأثيرو عمم جممة التقل ‪ , 1Na+/1K+/2Cl-‬وبالتال‬ ‫يشبل المركبين السابقين ف‬
‫التأثير ‪ .‬وف جرعات أعمم من ذلك فاتل يثبط أيضاح ةروج الكمور من ةاليا القسم الفاعد من التبيب عبر قتوات الكمور الةموية (‬
‫لوبظ هذا التأثير بشكل واضح عمم التنرون المر ول لكتل يكون مبدوداح ف الرضوية ) ‪.‬‬

‫‪ .5‬التأثيرات الجانبية‪Adverse effects‬‬

‫‪98‬‬
‫قد يبدة ترب ‪ ,‬دوار ‪ , dizziness‬غثيان ‪ ,‬مرص عضم ‪ , cramps‬هبوط ضلط اتتفاب ‪ .‬وبتم ارن لم يبدة هذا المركب‬
‫سمية أذتية لمبشر رغم أتل يسبب سمية أذتية عتد القطط‪.‬‬
‫‪ .6‬االستخدام الدوائي ‪Uses‬‬
‫ينيد ف عالج ارتناع الضلط البسيط والمرتدل بجرعات تتراوح بين ‪ 2.5-5 mg‬مرة يومياح ‪ .‬وهذو الجرعة تةنض ضلط الدم بمقدار ما‬
‫تبدثل جرعة ‪ 25 mg‬من ‪ Hydrochlorthiazide‬دون أن يرافق ذلك ىدرار بول ‪ .‬بيتما ف جرعات أعمم )‪ (10 to 20 mg‬يبدة‬
‫ىدرار بول واضح وبالتال ينيد ف عالج الوذمة المرافقة لنشل القمب االبتقات وباالت تشمع الكبد‪.‬‬
‫‪Phenoxyacetic Acids‬‬ ‫‪3-2-8‬‬
‫ترتبر متن مدرات الرروة وقد درست سريرياح بشكل مت امن مع الدراسة السريرية لمركب ‪. Furosemide‬‬
‫حمد اتاكرينيك ‪Ethacrynic acid‬‬ ‫‪.1‬‬
‫‪Cl‬‬ ‫‪Cl‬‬
‫‪H2‬‬
‫‪O‬‬
‫‪Cl‬‬ ‫‪H3 C‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪COOH‬‬
‫‪Cl‬‬ ‫‪COOH‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪1‬‬
‫‪2‬‬ ‫‪HC‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪CH2‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪6‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪H3 C C‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪1‬‬
‫‪CH‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪6‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪RSH‬‬
‫‪H C‬‬ ‫‪S R‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪Ethacrynic acid‬‬ ‫‪Sulfnyl Conjugate of Ethacrynic acid‬‬

‫‪Cl‬‬ ‫‪Cl‬‬
‫‪O‬‬
‫‪H3 C‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪2‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪4‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪COOH‬‬
‫‪C‬‬
‫‪5‬‬ ‫‪6‬‬ ‫‪H2‬‬

‫‪Indacrinone‬‬
‫)‪[2,3-dichloro-4-(2-methylene-1-oxobutyl)phenoxy]acetic acid (Edecrin‬‬
‫علقة البنية بالتأثير ( ‪) SAR‬‬ ‫‪.2‬‬
‫كما ذكرتا سابقاح لم ترد مركبات ال ئبق الرضوية تستةدم كمدرات بولية تظ احر لتأثيرها السم الشديد ‪ ,‬تم الببة عن مركبات ال تبوي‬
‫تأثير ال ئبق باالرتباط بمجموعة السمناهيدريل عمم مستقبالت التسيج الكموي ‪ ,‬وباالعتماد عمم بتية مدرات ال ئبق‬ ‫مردن ال ئبق ولها ت ن‬
‫الرضوية التجارية )‪ ( Mrsalyl, Salyrgan‬الت تممك جذر ‪ , Phenoxyacetic acid‬اعتبر هذا الجذر قاعدة كيميائية لبتاء مدرات‬
‫غير ئبقية ‪ .‬وقد تمت دراسة المئ ات من هذو المشتقات ‪ ,‬ىال أتل تبين أن التأثير المدر المثال يبدو ف بال ارتباط جذر ‪oxyacetic‬‬
‫‪ acid‬ف الموقع ‪ 1‬ف بمقة البت ن ‪ ,‬وارتباط با ار لجذر أكريموليل السمناهيدريل مع ‪ , oxyacetic acid group‬وارتباط المجموعات‬
‫النرالة ( ‪ ) Cl-,CH3-‬ف الموقع ‪ 3‬أو ‪2‬و‪ 3‬مراح ‪,‬ووجود متبادل ألكيم مؤلف من ‪ 4-2‬ذرات كربون ف الموضع ألنا بالتسبة لمجموعة‬
‫مجموعة األكريموليل ‪ .‬تمك المي ات تكسب‬ ‫جذر األكريموليل ووجود ذرات الهيدروجين عمم ذرة الكربون الطرفية ف‬ ‫الكاربوتيل ف‬
‫المركب فرالية ىد اررية عظمم ‪ ,‬وقدرة عمم التناعل مع مةتمف المركبات الباوية عمم السمناهيدريل ف ال جاج ‪ .‬يؤدي ىشباع الرابط‬
‫المضاعف ف مجموعة األكريموليل ىلم اتةناض أو اتردام التأثير المدر ‪ .‬أدت الدراسات السابقة ىلم تفتيع ‪ Ethacrynic acid‬لكتها‬
‫لم تستطع أن تقدم مركباح يتناعل بقوة مع مجموعة السمناهيدريل ‪ .‬فيما برد تم تفتيع ‪ Indacrinone‬الذي يتناعل بقوة مع السمناهيدريل‬
‫ىال أتل لم يستةدم تظ احر لتأثيرو السمب عمم الوظينة الكبدية ‪.‬‬
‫الحرائك الدوائية ‪Pharmacokinetics‬‬ ‫‪.3‬‬

‫‪99‬‬
 ‫رغم تمي ‪ Ethacrynic‬ببتية كيميائية ةافة وقدرة عمم التناعل مع الرديد من المركبات المببة لمتواة ‪ ,‬ىال أتل يتشابل ببرض الفنات‬
‫النارماكولوجية مع مدرات الرروة الباوية عمم مجموعة السمنامويل ‪ .‬برد الجرعة النموية ‪ ,‬تظهر بداية التأثير ةالل ‪ 3.‬دقيقة ‪ ,‬بيتما‬
‫تفل مدة تأثيرو ‪ 8-0‬ساعات ‪.‬‬

‫برد البقن ‪ ,‬تظهر بداية التأثير ةالل ‪ 1-3‬دقائق‪ ,‬وتستمر مدة تأثيرو ‪ 3-2‬ساعات ‪.‬‬
‫يرتبط بشدة مع بروتيتات البالسما )‪ , (95%‬ويتم ا طراح عن طريق الكمية بشكل أساس عبر ا ف ار التبيب بواسطة جممة ‪OATS‬‬
‫وبشكل قميل عبر الرشح الكبيب ‪ .‬ترتبر التراكي البولية الرالية لهذا المدر ضرورية لرممل ‪.‬‬
‫يةضع لرمميات تبول بيوي مةتمنة تماماح عن ما هو عميل ف ‪ . Furosemide,Bumetanide‬بية يؤلكل مجموعة الثيول الةافة‬
‫‪Ethacrynic acid-cysteine, Ethacrynic acid-N-acetylcysteine‬‬ ‫بالتتيجة‬ ‫الرضوية ويرط‬ ‫باللموتاتيون ف‬
‫)‪. (mercapturic acid‬‬
‫ال جاج ‪ ,‬ىذ يتبول بسرعة ىلم ‪cysteine,‬‬ ‫الرضوية أو ف‬ ‫وتبين أن مركب ‪ Ethacrynic acid-cysteine‬غير ثابت سواء ف‬
‫‪. ethacrynic acid‬‬
‫الكناءة تظ احر لرمميات التبول‬ ‫تتساوب ‪ Ethacrynic acid, Ethacrynic acid-glutathione,Ethacrynic acid-cysteine‬ف‬
‫المذكورة تناح‪ . 70‬يظهر ثمث كمية هذا المدر ف البول بأشكالها المةتمنة بيتما يظهر الثمة األةير ف الفنراء ‪.‬‬
‫مكان وموقع التأثير ‪Site and mechanism of action‬‬ ‫‪.4‬‬
‫يشبل بذلك ‪: Furosemide, Bumetanide‬‬
‫الموقع ‪ Site 2‬بتثبيط جممة التقل‬ ‫يبفر عممية عود امتفاص ‪ 30%‬من كمية الفوديوم المرتشبة ف‬ ‫‪‬‬
‫‪ 1Na+/1K+/2Cl-‬المتوضرة عمم اللشاء الةموي التبيب ف الرروة وف غشاء الةاليا الستية البقرية أيضاح‪.‬‬
‫يبمغ تراكي و البولية المرتنرة بنضل ا ف ار التبيب النرال بواسطة ‪. OATS‬‬ ‫‪‬‬
‫يبفر عممية االتمقيم الراجع ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ي يد مردل الجريان الدموي الكموي ب يادة تبرر البروستاغالتدين الموسع لألوعية ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫يؤدي ىلم يادة قفيرة األمد ف ا طراح الكموي لمشوارد ‪. Na+,K+,Cl-,Ca+2‬‬
‫التأثيرات الجانبية ‪Adverse effects‬‬ ‫‪.5‬‬
‫يرط التأثيرات الجاتبية تنسها المالبظة ف ‪ Furosemide, Bumetanide‬باستثتاء تمك المترمقة بوجود مجموعة السمنامويل ‪ .‬ولقد‬
‫المدرات‬ ‫قل استةدامل ألتل أكثر سمية أذتية ‪ ,‬وألتل يسبب اضطرابات هضمية ةطيرة (ت وفات هضمية ) أكثر مما هو مالبظ ف‬
‫الباوية عمم مجموعة السمنامويل ‪ .‬وكما ذكرتا سابقاح يبدي ‪ Ethacrynic acid‬أيضاح تداةالت دوائية هامة مع الميثيوم ‪ ,‬اللميكو يدات‬
‫القمبية واألميتوغميكو يدات ‪. NSAIDs ,‬‬
‫االستخدام الدوائي ‪Uses‬‬ ‫‪.6‬‬
‫يستةدم لرالج الباالت المرضية تنسها الممبوظة ف ‪ , Furosemide, Bumetanide‬لكتل يتمي بامكاتية استةدامل ف بال وجود‬
‫فرط بساسية تجاو مجموعة السمنامويل ‪.‬‬
‫مدرات متفرقة للموقع (‪Miscellaneous Site 2 Diuretics )2‬‬ ‫‪4-2-8‬‬
‫لها فرالية مدرة ‪ ,‬ولكن يمكن لها أن تتبول ف الرضوية ىلم مدرات مؤثرة ف مستوب عروة هتم ‪,‬‬ ‫توجد ثالثة مركبات كيميائية لي‬
‫يتجم هذا التبول عن عممية سمنتة جذر الهيدروكسيل ‪ –OH‬الموجود ف هذو المركبات ‪ .‬تبدة هذو المستقمبات النرالة ا درار البول‬
‫بواسطة تثبيط جممة التقل ‪ 1Na+/1K+/2Cl-‬ف مستوب ةاليا القسم الفاعد من عروة هتم ‪.‬‬

‫‪1..‬‬
 : ‫وهذو المركبات ه‬
H2
H2 C
C C O F
C O F H2
H2
O
OH SO 3-
CRE10904 (Inactive) Active Metabolite
 2-(p-fluorophenoxy),1-(o-hydroxyphenyl)ethane (CRE10904)
CH3 H2 CH3 H2
H3C C C NH2 C NH2
H3C C
H3C H3C
OH O SO -
3
I I
MK- 447 (Inactive) Active Metabolite
 2-(aminomethyl)-4-(1,1-dimethylethyl)-4-iodophenol (MK-447)
Cl Cl
O O

C 2H 5 C C 2H 5 C
N N

N OH N O SO -
3
Active Metabolite
M- 12285(Inactive)
 6-chloro-2,3-dihydro-1-(1-oxopropyl)-4(H)-quinolinone-4-oxime (M12285)

N N
H H
O O
S O S O

H3C N C OC2H5 H3C N C O

H H
Etozoline (Inactive) Ozolinone Active Metabolite
Cl
Cl

H3C
H ‫غ ير م عروف‬
N N

H2N OH
Muzolimine
‫ لتفل ىلم مستويات عالية ضمن الرشابة البولية ترتبط أيون السمنات‬OATS ‫بواسطة جممة‬ ‫ف ار تبيب‬ ‫تةضع هذو المركبات‬
‫ عمم غشاء ةاليا القسم الفاعد‬1Na /1K /2Cl ‫المشبوتة سمباح لهذو المركبات مع الموقع الرابط أليون الكمور ف جممة تقل الشوارد‬
+ + -

. Macula densa cells ‫من عروة هتم وعمم غشاء ةاليا‬

1.1
‫كما أن ‪ ( Etozoline‬فقط برد استقالبل ف الرضوية ىلم مشتق كربوكسيم هو ‪ ) Ozolinone‬و ‪ muzolimine‬يمتمكان تأثي احر مد احر‬
‫بنضل تأثيرهما عمم عمميات التقل الشاردي ضمن ةاليا القسم الفاعد من عروة هتم ‪ .‬ينر ‪ Ozolinone‬بواسطة جممة ‪OATS‬‬
‫ف التبيب القريب وتفل التراكي المرتنرة متل ىلم القسم الفاعد من عروة هتم لتثبط بدورها جممة التقل ‪. 1Na+/1K+/2Cl-‬‬
‫أما طريقة تأثير ‪ Muzolimine‬فال ت ال ىلم ارن غير مرروفة بشكل كاف ‪ ,‬ولكن يرتقد أتل يثبط جممة التقل ‪ K+/Cl-‬الموجودة عمم‬
‫اللشاء الةموي الجاتب ف ةاليا القسم الفاعد الثةين من عروة هتم والت بدورها تثبط جممة التقل ‪. 1Na+/1K+/2Cl-‬‬
‫مدرات الموقع (‪ )3‬التيازيد ومشابهات التيازيد‬ ‫‪.9‬‬
‫‪Site 2 Diuretics: Thiazide and Thiazide-like diuretics‬‬
‫أفبح ‪ Chloraminophenamide‬المركب الوسيط ف تطوير مدرات ال تممك تمك التأثيرات غير المرغوبة الةافة بمثبطات ‪. C.A‬‬
‫تؤدي أسيمة وبمقتة الكمورفيتاميد ىلم تشكل مركب ‪ ,1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxides‬كما أدب استبدال األلدهيدات‬
‫والكيتوتات برممية األسيمة ىلم ىتتاج مشقات الدي هيدرو تيا يد ‪ .‬سميت هذو المتتجات بالتيا يدات والهيدروتيا يدات وتشكل بمجموعها‬
‫مرة المدرات التيا يدية ‪ .‬ترتبر التيا يدات أول مجموعة فرالة من المدرات تؤةذ فموياح وتؤدي ىلم ىطراح الممح ‪ saluretic‬وال تتأثر‬
‫بدرجة ‪ PH‬الدم ‪ .‬علقة البنية بالتأثير)‪: Structure-Activity-Relationships ( SAR‬‬
‫أدت الدراسات المطولة ىلم تبديد المواقع الهامة ف بتية التيا يد وباالت االستبدال الت يمكن أن تجرب عميها وه كما يم ‪:‬‬
‫‪Cl‬‬ ‫‪NH2‬‬
‫‪3‬‬
‫‪4‬‬ ‫‪2‬‬
‫‪5‬‬ ‫‪1‬‬
‫‪6‬‬
‫‪H2NO2S‬‬ ‫‪SO2NH2‬‬
‫‪Chloraminophenamide‬‬
‫‪Aldehydes o Ketones‬‬
‫‪Acylaying Agents‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪Cl‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪Cl‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪R‬‬
‫‪5‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪R‬‬ ‫‪6‬‬
‫‪5‬‬ ‫‪4 3‬‬
‫‪6‬‬ ‫‪3‬‬
‫‪2‬‬
‫‪H‬‬
‫‪2‬‬
‫‪N‬‬
‫‪7 8‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪H2NO2S‬‬
‫‪8‬‬
‫‪S‬‬ ‫‪H2NO2S‬‬ ‫‪S‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪H‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪O‬‬
‫‪Thiazides‬‬ ‫‪Hydrothiazides‬‬
‫الموقع ‪ :2‬يمكن ىضافة مجموعة ألكيل قفيرة تسبياح مثل ‪. CH3‬‬ ‫‪‬‬
‫تبديد فرالية‬ ‫‪ ,‬بية يمرب المتبادل هتا دو احر أساسياح ف‬ ‫الموقع ‪ :3‬ييرتبر الموقع األهم لمترديل الج يئ‬ ‫‪‬‬
‫ومدة تأثير المدر التيا يدي ‪ ,‬ىضافة ىلم أن برض المتبادالت الةافة أدت ىلم مراكسة تأثير المدر التيا يدي ‪.‬‬
‫يؤدي ىشباع الرباط المضاعف كربون – كربون بين الموقرين ‪ 4-3‬ف تواة‪Benzothiadiazne--1,1-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ dioxide‬ىلم يادة فرالية هذو ال مرة بتسبة ‪ 1.-3‬مرات ‪.‬‬
‫المواقع ‪ 4,5,or 8‬بمجموعة ألكيل عادة ىلم ىتقاص النرل ا دراري لهذو‬ ‫يؤدي االستبدال المباشر ف‬ ‫‪‬‬
‫المركبات ‪.‬‬
‫الموقع ‪ :0‬يرد االستبدال بمجموعة فرالة ضرورياح بداة النرل ا دراري ‪ .‬تذكر من أهم المدرات ‪Cl-, :‬‬ ‫‪‬‬
‫‪-‬‬ ‫‪-‬‬
‫‪Br , CF3 , NO2‬‬
‫بداة النرل ا دراري ‪ ,‬والجدول التال يفتف‬ ‫الموقع ‪ :7‬ترتبر مجموعة السمنامويل متطمب أساس‬ ‫‪‬‬
‫المدرات المتوافرة تجارياح واالمشتقة من تواة ‪. Benzothiadiazine-1,1-dioxide‬‬

‫‪1.2‬‬
‫ بردد من المجموعات‬-meta-disulfamoylbenzenes ‫وبرد ذلك اكتشف أتل يمكن االستراضة عن مجموعة با ار السمنامويل ف تواة‬
‫ الترتبر هذو المركبات من مرة بت وتياديا ين‬.‫تم تفتيع مشابهات التيا يد‬ ‫ وبالتال‬,‫الكهرسمبية دون تأثر النرل ا دراري‬
‫ والتأثيرات الجاتبية مشابهة لما هو عميل ف‬,‫ لمكهارل‬Electrolyte ‫ تمط ىطرابها‬,‫ لكن موقع التأثير والنرالية‬Benzothiadiazines
. ‫ لذلك تفتف هذو المركبات وتدر تبت مرة المدرات التيا يدية‬,‫التيا يدات‬
R N R1
5 4
6 3
7 1 2N
8
H2NO2S S H
Thiazides O O

R
R1 Generic Name

H Cl Chlorothiazide
Cl
C S C Benzthiazide
H2 H2

H
Cl N R
5 4 3
6
2
H
7 8 1 N
H2NO2S S H
O O
Hydrothiazides

R2 R1 R Generic Name
H H Cl Hydrochlorothiazide
H H CF3 Hydroflumethiazide
Bendroflumethiazide
H C CF3
H2
Trichlormethiazid
H CHCl2 Cl

CH3 CH2Cl Cl Methyclothiazide

CH3 CH2-S-CH2-CF3 Cl Polythiazide

H Cl Cyclothiazide

THIAZIDE –LIKE DIURETIC ‫مشابهات التيازيد‬

1.3
 ‫‪BENZHYDRAZIDES‬‬ ‫‪meta -Disulfamoylbenzene‬‬
‫‪Cl‬‬ ‫‪BENZHYDRAZIDES‬‬
‫‪5‬‬ ‫‪CH3‬‬ ‫‪Cl‬‬
‫‪4‬‬ ‫‪6‬‬ ‫‪H‬‬
‫‪4 5 6‬‬ ‫‪Cl‬‬
‫‪3‬‬
‫‪2‬‬
‫‪1‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪3‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪4 5 6‬‬
‫‪H2NO2S‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪CH3‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪2‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪1‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪H2 NO2S‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪H2 NO2S‬‬ ‫‪SO2‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪Indapamide‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪N‬‬
‫‪Clopamide‬‬ ‫‪Mefruside‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪H3 C‬‬
‫‪TETRAHYDROQUINAZOLINONES‬‬ ‫‪TETRAHYDROQUINAZOLINONES‬‬ ‫‪Cl‬‬ ‫‪OH‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪4 5 6‬‬ ‫‪SALICYLANILIDE‬‬
‫‪Cl‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪Cl‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪H CH‬‬
‫‪5‬‬ ‫‪4 3‬‬ ‫‪C 2H5‬‬ ‫‪C2H5‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪3‬‬
‫‪6‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪4 3‬‬ ‫‪H2NO2S‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪2‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪6‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪7 8‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪7 8‬‬ ‫‪2‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪H 2NO2S‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪1‬‬
‫‪H2NO2S‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪Xipamide‬‬
‫‪Metolazon‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪H 3C‬‬ ‫‪Quinethazone O‬‬ ‫‪H3C‬‬

‫‪PHTHALIMIDINE‬‬ ‫‪1-OXOISOINDOLE‬‬
‫‪Cl‬‬
‫‪4 5 6‬‬ ‫‪Cl‬‬
‫‪1‬‬
‫‪OH‬‬ ‫‪4 5 6‬‬
‫‪3‬‬
‫‪2‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪H2NO2S‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪2‬‬
‫‪H2 NO2S‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪S‬‬
‫‪Chlorthalidone‬‬
‫‪HN‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪Clorexolone‬‬

‫الحرائك الدوائية‪Pharmacokinetics‬‬ ‫‪1-9‬‬

‫مرظمها جيد االمتفاص برد تتاولل فموياح‪ ,‬باستثتاء ‪ ( Chlorthizide‬يمتص متل ‪ 10%‬فقط ) وتبدة بداية التأثير عادة ةالل ‪2-1‬‬
‫ساعة ان ذروة التأثير المدر تبدة ةالل ‪ 0-3‬ساعات و يرتبط مرظمها بشدة ببروتيتات البالسما (أوبالكريات البمراء بالتسبة لي‬
‫‪ )Chlorthalidone,Metolazone‬كما أتها ترات قميالح من التبول البيوي ( باستثتاء ‪ ) Metolazone, Mefruside‬و ا طراح‬
‫األساس عن طريق الكمية ‪.‬‬
‫تمتمك تركي بول عال تسبياح ( عادة بسبب الرشح الكبيب من جهة وا ف ار التبيب بواسطة جممة ‪ OATS‬ف التبيب القريب من جهة‬
‫ثاتية ) ويرد التركي البول هتا ضرورياح بداة النرل ا دراري ‪ .‬تةتمف مركبات هذو ال مرة عن برضها بالنرالية ومدة التأثير ‪ ,‬ويتبدد‬
‫النرالية ببسب الطبيرة الكيميائية لمج ء المرتبط بالموقع ‪ 3‬ف تواة ‪ Benzothiadiazine‬والذي يردل من ألنة المدر‬ ‫االةتالف ف‬
‫لمدسم ‪ . Lipophilicity‬بيتما يرود االةتالف ف مدة التأثير بسبب اةتالف قوة االرتباط مع بروتيتات البالسما ( أو مع الكريات‬
‫البمراء ) وببسب قيمة المرامل الج يئ ماء ‪ /‬دسم ‪.‬‬
‫تبدد قيمة ‪ Pka‬لممركب و‪ PH‬الرشابة البولية عممية عود امتفاص هذا المركب ف الج ء الممتوي من التبيب البريد بواسطة االتتشار‬
‫الراجع لمج ء غير المتشرد و يممك الرديد من مركبات هذو ال مرة عمر تفن طويل بسبب بدوة اتتشار راجع لمج ء غير المتشرد كما‬
‫توضح الجداول التالية الفنات النارماكولوجية الةافة بالتيا يدات ومشابهات التيا يد ‪.‬‬

‫‪Important Pharmacological Parameters of the Thiazide Diuretics‬‬

‫‪Hydrothiazide‬‬ ‫‪Usual Daily Adult‬‬
‫‪Diuretic Effect‬‬ ‫‪%Parent‬‬
‫‪Oral‬‬
‫‪or‬‬ ‫‪Dosage Range‬‬
‫‪Drug‬‬
‫‪urine‬‬
‫‪Thiazide‬‬ ‫)‪(mg‬‬
‫‪1.4‬‬
 ‫‪Partition‬‬ ‫‪Plasma‬‬ ‫‪Optimal‬‬ ‫‪Hypertension‬‬ ‫‪Onset‬‬ ‫‪Peak‬‬ ‫‪Duration‬‬ ‫‪Excreted in‬‬
‫‪Coefficient‬‬ ‫‪Protein‬‬ ‫‪Diuresis‬‬ ‫‪hours‬‬ ‫‪hours‬‬ ‫‪hours‬‬ ‫‪Urine‬‬
‫‪Ether/H20‬‬ ‫‪Binding%‬‬
‫‪Chlorothiazide‬‬ ‫‪0.08‬‬ ‫‪88-96‬‬ ‫‪500 - 2000‬‬ ‫‪125- 500‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪6-12‬‬ ‫‪92‬‬
‫‪Benzthiazide‬‬ ‫‪50 - 200‬‬ ‫‪12.5- 50‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪4 -6‬‬ ‫‪12-18‬‬
‫‪Hydrochlorothiazide‬‬ ‫‪0.37‬‬ ‫‪64‬‬ ‫‪25 -100‬‬ ‫‪12.5 -25‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪6-12‬‬ ‫‪95 IV‬‬
‫‪Hydroflumethiazide‬‬ ‫‪95‬‬ ‫‪25 -200‬‬ ‫‪12.5- 50‬‬ ‫‪1-2‬‬ ‫‪3-4‬‬ ‫‪18 -24‬‬ ‫‪65 oral 85IV‬‬
‫‪Trichlormethiazid‬‬ ‫‪1.53‬‬ ‫‪1 -4‬‬ ‫‪1-4‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪6‬‬ ‫‪Up to24‬‬ ‫‪62-70‬‬
‫‪Bendroflumethiazide‬‬ ‫‪93‬‬ ‫‪2.5 -15‬‬ ‫‪2.5 -5‬‬ ‫‪1-2‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪6-12‬‬
‫‪Methyclothiazide‬‬ ‫‪2.5 -10‬‬ ‫‪2.5 -5‬‬ ‫‪2.5 -5‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪6‬‬ ‫‪> 24‬‬
‫‪Polythiazide‬‬ ‫‪83.5‬‬ ‫‪1-4‬‬ ‫‪1 -4‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪6‬‬ ‫‪24- 48‬‬ ‫‪25 oral 83IV‬‬
‫‪Cyclothiazide‬‬ ‫‪1-2‬‬ ‫‪1-2‬‬ ‫‪2 -4‬‬ ‫‪7-12‬‬ ‫‪18-24‬‬

‫‪Important Pharmacological Parameters of the Thiazide Diuretics‬‬

‫‪Usual Daily Adult‬‬ ‫‪%Parent‬‬
‫‪Oral‬‬ ‫‪Diuretic Effect‬‬ ‫‪Drug‬‬
‫‪Hydrothiazide‬‬ ‫‪urine‬‬
‫‪Dosage Range‬‬
‫‪or‬‬ ‫)‪(mg‬‬
‫‪Thiazide‬‬ ‫‪Partition‬‬ ‫‪Plasma‬‬ ‫‪Optimal‬‬ ‫‪Hypertension‬‬ ‫‪Onset‬‬ ‫‪Peak‬‬ ‫‪Duration‬‬ ‫‪Excreted in‬‬
‫‪Coefficient‬‬ ‫‪Protein‬‬ ‫‪Diuresis‬‬ ‫‪hours‬‬ ‫‪hours‬‬ ‫‪hours‬‬ ‫‪Urine‬‬
‫‪Ether/H20‬‬ ‫‪Binding%‬‬
‫‪Mefmside‬‬ ‫‪0.3-1.1‬‬
‫‪Xipamide‬‬ ‫‪99‬‬
‫‪Clopamide‬‬ ‫‪6.8‬‬ ‫‪46‬‬ ‫‪27‬‬
‫‪Indapmde‬‬ ‫‪31.7‬‬ ‫‪71-79‬‬ ‫‪2.5 -5‬‬ ‫‪1.25 -2.5‬‬ ‫‪24 -36‬‬ ‫‪5-7‬‬
‫‪Quinethazone‬‬ ‫‪50 -200‬‬ ‫‪25 -100‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪6‬‬ ‫‪18 -24‬‬
‫‪Metolazone‬‬ ‫‪50 -70‬‬ ‫‪2.5 -20‬‬ ‫‪1.25 -5‬‬ ‫‪1-2‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪12- 24‬‬ ‫‪80 -95‬‬
‫‪Clorexolone‬‬
‫‪Chlorthalidone‬‬ ‫‪94 -99‬‬ ‫‪25 -200‬‬ ‫‪12.5 -50‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪48 -72‬‬ ‫‪44 oral 65IV‬‬

‫مكان وآلية التأثير ‪Site and mechanism of action‬‬ ‫‪2-9‬‬

‫يةتمف م وقع التأثير باةتالف الكائن الب ‪ .‬وعتد البشر عادة ‪ ,‬كل مركبات هذو ال مرة تبفر عود امتفاص الفوديوم (وبالتال‬
‫لمرشابة‬ ‫غشاء الةمية المالم‬ ‫الج ء الممتوي من التبيب البريد بتثبيط جممة التقل المتشارك لمفوديوم والكمور ف‬ ‫الكمور أيضاح) ف‬
‫البولية‪ .‬يتم تثبيط عود امتفاص ‪ 5-8%‬من كمية الفوديوم المرتشبة ‪ ,‬ورغم تباين فرالية هذو المركبات ىال أتها متساوية الكناءة ‪.‬‬
‫وكتتيجة لتأثيرها ف الموقع ‪ Site 3‬فاتها تلير بشكل ثاتوي من مردل ا طراح الكموي لشوارد أةرب غير ‪ Na+,Cl-‬يؤدي تثبيط عود‬
‫من‬ ‫امتفاص الفوديوم والكمور ف الموقع ‪ Site 3‬ف التهاية ىلم يادة كمية الفوديوم ف البول الواردة ىلم الموقع ‪ Site 4‬مما ير‬
‫البول ‪ .‬تمتمك مرظم مركبات هذو ال مرة تأثي احر ثاتوياح‬ ‫الةاليا األساسية في داد ىطراح البوتاسيوم ف‬ ‫عممية التبادل بين ‪ K+, Na+‬ف‬
‫مثبطات ‪ C.A‬التقية التتولد لممدرات‬ ‫البول ‪ .‬وعمم عك‬ ‫مثبطاح لةميرة ‪ C.A‬ويالبظ عادة ب يادة مردل ىطراح البيكربوتات ف‬
‫التيا يدية مقاومة لتأثيرها المدر ‪ .‬ترتبر المدرات التيا يدية طاربة لمفوديوم ‪ ,‬الكمور ‪ ,‬الممح ‪ ,‬البوتاسيوم ‪ ,‬طاربة ضرينة لمبيكربوتات ‪.‬‬
‫عادة التؤثر المرالجة قفيرة األمد عمم ىطراح الكالسيوم بيتما تؤدي المرالجة طويمة األمد ىلم ىتقاص ىطراح الكالسيوم ‪.‬‬
‫التأثيرات الجانبية ‪Adverse effects‬‬ ‫‪3-9‬‬
‫توجد أربع تأثيرات جاتبية ممي ة وه تاتجة عن البتية الكيميائية وموقع التأثير ‪:‬‬

‫‪1.1‬‬
‫كل المركبات تممك مجموعة السمنامويل وبالتال قد تبدة باالت فرط بساسية مثل البكة ‪ ,‬بمم الدواء ‪ ,‬اضطراب‬ ‫‪.1‬‬
‫أةالط الدم ‪ ,‬التهاب كمية ةالل ‪ ,‬كما بالت فرط بساسية متفالبة بين المدرات التيا يدية ومثبطات ‪ C.A‬ومدرات الرروة‬
‫الباوية عمم مجموعة السمنامويل مثل ‪. Furosemide, Bumetanide‬‬
‫اتةناض بوتاسيوم الدم بسبب يادة ىطرابل عن طريق البول ‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫ف بداية المرال جة تسبب اتةناض بسيط ف تتاج القمب ‪ ,‬بيتما مع استمرار المرالجة يبدة اتةناض بسيط ف بجم‬ ‫‪.3‬‬
‫التبيب القريب ‪ ,‬وتبرر الريتين ‪ ,‬وتشكل‬ ‫البالسما وضلط الدم وذلك بسبب عمميات عود امتفاص الماء والذوائب ف‬
‫تمطف من التأثير المدر رغم‬ ‫الت‬ ‫األتجيوتيتسين‪ ,II‬واف ار األلدوسترون ‪ ,‬وهذا ما يسمم بظاهرة كبح عمل المدر البول‬
‫استمرار اتةناض الضلط الدموي ‪.‬‬
‫أو ارتناع‬ ‫الدم ‪Hypercalcemia‬‬ ‫‪ Ca‬ف‬ ‫‪+2‬‬
‫المريض برد المرالجة طويمة األمد من ارتناع‬ ‫أبياتاح ‪ ,‬قد يرات‬ ‫‪.4‬‬
‫الدم ‪ Hyperuricemia‬بسبب اتةناض بجم البالسما التاتج عن النرل ا دراري وما يقابمل من عود‬ ‫تبمض البول ف‬
‫امتفاص مراوض لمماء والذوائب ف مستوب التبيب القريب وبالتال سيتم عود امتفاص كمية أكبر من الكالسيوم وبمض‬
‫البول ف التبيب القريب ‪ ,‬وترتمد ةطورة ذلك عمم مدة المرالجة وعمم االتةناض البافل ف بجم البالسما ‪.‬‬
‫بتم ارن ‪ ,‬ترتبر برض التأثيرات الجات بية لممدرات التيا يدية غير منهومة بشكل كاف مثل االتةناض الباد ف مردل الرشح الكبيب (‬
‫ةافة برد الجرعة الوريدية ) واتةناض سكر الدم ‪ .‬ال يرتقد أن اتةناض ‪ GFR‬مترمق بآلية التمقيم الراجع ألن موقع تأثير هذو المدرات‬
‫بريد عن مكان وجود الةاليا البقرية الستية ‪ ,‬ىتما يرتقد برض المبممين أن هذو المدرات تؤثر بشكل مباشر عمم األوعية الدموية الكموية‬
‫‪52‬‬
‫فتتقص من مردل الرشح الكبيب ‪ .‬يتةنض ‪ GFR‬لدب استةدام كل مركبات هذو ال مرة باستثتاء ‪Metolazone , Indapamide‬‬
‫وهذو التابية مهمة جداح لدب األشةاص الذين يراتون من بداية ضرف وظينة كموية وبباجة ىلم مرالجة بالمدرات ‪ .‬ترتبر كامل مركبات‬
‫هذو ال مرة غير فرالة ف بالة شةص يممك مردل رشح كبيب أقل من ‪ 15-25 ml/min‬بيتما يمكن لمركب ‪Metolazone ,‬‬
‫‪ Indapamide‬أن يكون فراالح ف هذو البالة ‪ .‬يوجد الرديد من التداةالت الدوائية الهامة متها ‪:‬‬
‫مع مركبات ا لميثيوم ‪ :‬يؤدي التتاول غير المضبوط لمركبات الميثيوم مع هذو المدرات كمرالجة طويمة األمد ىلم يادة‬ ‫‪‬‬
‫تركي الميثيوم ف الدم بسبب يادة عود امتفاص الميثيوم ف التبيب القريب فتظهر التأثيرات السمية لل ‪.‬‬
‫المواد الباوية عمم الكالسيوم ‪ :‬يؤدي تتاول هذو المدرات مع جرعات عالية من مواد باوية عمم الكالسيوم ىلم ارتناع‬ ‫‪‬‬
‫الكالسيوم ف الدم بسبب تقفان ىطرابل بالبول تتيجة تأثير التيا يدات ‪.‬‬
‫مع مضادات االلتهاب غير الستيروئيدية ‪ : NSAIDs‬يبفل هتا مراكسة لتأثير المدر ‪ ,‬ىضافة ىلم أن ‪NSAIDs‬‬ ‫‪‬‬
‫يمكن أن ت يد من ةطر بدوة النشل الكموي لدب مريض ترتمد وظينتل الكموية بشكل أساس عمم تبرر البروستاغالتدين ‪.‬‬

‫مع اللميكو يدات القمبية ‪ :‬يؤدي تتاول اللميكو يدات القمبية ( مثل ‪ ) Digoxine , Digitoxine‬مع هذو المدرات ف‬ ‫‪‬‬
‫عالج فشل القمب االبتقات ىلم ابتمال بدوة سمية تاتجة عن اتةناض بوتاسيوم الدم ‪.‬‬
‫االستخدام الدوائي ‪Uses‬‬ ‫‪4-9‬‬
‫البسيطة والمرتدلة‪ ,‬تشمع الكبد والمتال مة الكالئية ‪ ,‬ولكن البد من‬ ‫عالج الوذمة التاتجة عن باالت فشل القمب االبتقات‬ ‫تنيد ف‬
‫مرالجة سبب المرض أوالح فاذا كاتت هذو المرالجة ال تةنف من الوذمة تستةدم عتدها المرالجة بالمدرات ‪.‬‬
‫يجب البذر أثتاء استةدا م المدرات التيا يدية مع اللميكو يدات القمبية ف عالج فشل القمب االبتقات بسبب ابتمال بدوة اتةناض‬
‫بوتاسيوم الدم الذي ي يد من التأثيرات السمية لملميكو يدات القمبية‪ .‬لذلك يمكن مشاركة المدرات التيا يدية مع المدرات البافظة لشوارد‬

‫‪1.0‬‬
‫البوتاسيوم لتنادي اتةناض بوتاسي وم الدم ‪ ,‬وف بال كان ذلك البد من تنادي تتاول األغذية والمتممات اللتية بالبوتاسيوم بتم ال يبدة‬
‫ارتناع ف بوتاسيوم الدم ‪.‬‬
‫تنيد ف عالج االضطرابات غير الوذمية مثل ارتناع الضلط ‪ ,‬الداء السكري الكاذب ( كموي أو عفب المتشأ ) ‪ ,‬التبمضن التبيب‬
‫الكموي من التمط الثات ‪ ,‬ارتناع الكالسيوم ف البول ‪ .‬ترتبر هذو عالجاح أولياح الرتناع الضلط لوبدها أو بالمشاركة مع أدوية أةرب تبراح‬
‫لشدة البالة المرضية فه تةنض ضلط الدم بتسبة ‪ 10-15 mmHg‬ةالل ‪ 4-3‬أيام من المرالجة‪ .‬برد أسبوع تقريباح تقوم الكمية بترديل‬
‫التأثير البدئ لممدرالتيا يدي ويتضاءل النرل ا دراري مع استمرار اتةناض الضلط الدموي‪ .‬ف بال ارتناع الكالسيوم ف البول يبدة‬
‫لدب برض األشةاص بفيات بولية كمسية‪ .‬تنيد المرالجة طويمة األمد بالتيا يدات عالج هذو البالة واتقاص تشكل هذو البفيات البولية‬
‫‪.‬‬
‫المدرات المستبقية لشوارد البوتاسيوم ‪Site 4 Diuretics Potassium-sparing‬‬ ‫‪.15‬‬
‫‪Diuretics‬‬
‫تؤدي كافة المدرات السابقة الذكر ىلم يادة ىطراح البوتاسيوم ف البول ‪ ,‬وبالتال بدوة اتةناض بوتاسيوم البالسما ‪, Hypokalemia‬‬
‫وبرد عدة ستوات من الببة والتطوير تم تفتيع ثالثة مركبات متماي ة لها فرل ىدراري دون أن تسبب أي يادة ف ىطراح البوتاسيوم ‪,‬‬
‫سميت هذو المركبات بالمدرات المستبقية لشوارد البوتاسيوم ‪.‬‬
‫رغم اةتالف البتم الكيميائية لهذو المركبات ىال أتها تؤثر ف الموقع ‪ ( Site 4‬بآليات مةتمنة ) وتمتمك كناءة متساوية وتمط ىطراح‬
‫كهرليت متشابل ‪ ,‬وكذلك التأثيرات الجاتبية ‪ .‬وهذو المركبات ه ‪:‬‬
‫)‪Spironolactone(aspirolactone‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪Triamterene(a2,4,7-triamino-6-arylpterridine‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪Amiloride(apyrazinoylguanidine‬‬ ‫‪‬‬
‫سبيرونوالكتون ومناهضات االدوسترون ‪Spironolactone Aldosterone Antagonists‬‬ ‫‪1-15‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬

‫‪H 3C‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪H3C‬‬ ‫‪O‬‬

‫‪17‬‬ ‫‪17‬‬
‫‪H3C‬‬ ‫‪H 3C‬‬

‫‪H‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪H‬‬

‫‪7‬‬ ‫‪7‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪S C CH‬‬
‫م س ت ق لب ف عال أي ضا ً هو‬
‫‪3‬‬
‫‪Spironolactone O‬‬
‫‪Canrenone‬‬
‫)‪( Aldactone‬‬
‫( ‪Spironolactone: 7α-(acetylthio)-07β-hydroxy-3-oxopregn-4-ene-21-carboxylic acid -lactone‬‬
‫)‪Aldactone‬‬
‫‪ 1-1-15‬علقة البنية بالتأثير )‪(SAR‬‬
‫الكمية ‪ ,‬ومن هذا المبدأ تم الببة عن مركبات‬ ‫عام ‪ 191.‬قدرة ‪ Progesterone‬عمم تثبيط تأثير ‪ Aldosterone‬ف‬ ‫لوبظ ف‬
‫ستيروئيدية مشابهة لمبروجستيرون تمتمك فقط تأثي احر مراكساح لأللدوسترون ‪ ,‬استةدم من بين هذو ال مرة من المركبات مركب‬
‫‪ Spironolactone‬فقط‬
‫الحركية الدوائية ‪Pharmacokinetics‬‬ ‫‪2-1-15‬‬
‫لممركب امتفاص جيد برد الجرعة النموية‪ ,‬ويبمغ التوافر البيوي أكثر من ‪ 90%‬و يرات من تبول بيوي كبدي سريع )‪(80%‬‬
‫ىلم مستقمب فرال أيضاح هو ‪ Canrenone‬بية يرتبط بشدة مع بروتيتات البالسما وكذلك األمر بالتسبة لمستقمبل النرال ثم يطرح‬
‫‪1.7‬‬
 ‫مع مستقمباتل عن طريق البول ‪ ,‬مع بدوة ىطراح فنراوي بسيط لمستقمباتل أيضاح و ترتبر بداية التأثير بطيئة فه تبتاج ‪-12‬‬
‫‪ 27‬ساعة ‪ ,‬وتبمغ مدة التأثير ‪ 3-2‬أيام ‪.‬‬
‫مكان وآلية التأثير ‪Site and mechanism of action‬‬ ‫‪3-1-15‬‬
‫مع األلدوسترون عمم مواقع االرتباط ف ‪ Site 4‬ليثبط عود امتفاص ‪ 2-3%‬من كمية الفوديوم المرتشبة ‪.‬‬ ‫يتتاف‬
‫الج ء األةير من التبيب البريد والقتاة الجامرة ليرتبط مع المستقبل‬ ‫البالة الطبيرية‪ ,‬يدةل األلدوسترون ىلم الةاليا األساسية ف‬ ‫ف‬
‫وعدداح من‬ ‫البالسم ويشكل مرقد ألدوسترون ‪ -‬مستقبل ‪ ,‬يتتقل بدورو ىلم التواة ليتشط افطتاع الم يد من ‪Na /K ATPase‬‬
‫‪+‬‬ ‫‪+‬‬

‫قتوات التقل اللشائية المسؤولة عن عممية التبادل بين ‪ . Na+,K+‬كما تتأثر أيضاح مضةة البروتون ف الةاليا المقبمة ‪ .‬وهكذا يؤدي‬
‫األلدوسترون ىلم تبسين اتتقال الشوارد (‪ Na+‬تبو الداةل‪ K+,H+ ,‬تبو الةارج ) ف ‪ , Site 4‬بية ي يد من تركي الفوديوم داةل‬
‫الةمية بسبب التأثير المبرض لجممة التقل ‪ Na+/K+ ATPase‬ف اللشاء الةموي الجاتب ‪.‬‬
‫باق‬ ‫يثبط ‪ Spironolactone‬وبشكل تتافس مواقع تأثير األلدوسترون وبالتال يرتبر طارباح لمماء‪ ,‬الفوديوم والكمور ‪ .‬وعمم عك‬
‫المدرات البافظة لشوارد البوتاسيوم يبتاج ‪ Spironolactone‬ف عممل ىلم وجود األلدوسترون داةم المتشأ‪.‬‬
‫ترتبر هذو ال مرة من المدرات ضرينة النرالية ألتها ثبط عود امتفاص ‪ 2-3%‬فقط من كمية الفوديوم المرتشبة ‪.‬‬
‫التأثيرات الجانبية ‪Adverse Effects‬‬ ‫‪4-1-15‬‬
‫من أهم التأثيرات الجاتبية لمركب ‪ Spironolactone‬بدوة ارتناع ف تركي البوتاسيوم ف المفل وتبمضن دم بسيط ‪ ,‬وةافة لدب‬
‫مرضم الكمية‪ .‬لذلك ال بد من االتتباو ىلم عدم تتاول المتممات اللتية بالبوتاسيوم مع هذو المدرات ‪ .‬كما يجب البذر أثتاء برض‬
‫المشاركات الدوائية ‪ ,‬فمثالح استةدام ‪ Spironolactone‬مع الةميرة المبولة لالتجوتتسين ‪ )ACE( II‬ومع مثبطات مستقبالت‬
‫االتجوتتسين‪ Inhibitors, angiotensinreceptor II‬وكذالك مع باجبات بيتا االدريتالية ‪ β-adrenegic blocker‬الت بدورها‬
‫تسبب ارتناع البوتاسيوم ف الدم ‪.‬‬
‫قد يسبب تثدي الرجل ‪ gynecomastia‬واضطراب الطمة عتد التساء ويرود ذلك لتأثيرو الهرموت الضريف ‪.‬‬
‫يبدة تثدي الرجل بتسبة ‪ 6-10%‬لدي تتاول جرعة ‪ 50 mg/day‬أو أقل ‪ ,‬وبتسبة ت يد عمم ‪ 52%‬ف جرعات أعمم من ‪150‬‬
‫‪ mg/day‬كما يالبظ ف برض األبيان اضطراب مروي ‪ ,‬بكة ‪.‬‬
‫االستخدام الدوائي ‪Uses‬‬ ‫‪5-1-15‬‬
‫يمكن أن يستةدم لوبدو كمدر مرتدل النرالية لرالج الوذمة المترافقة مع باالت النشل القمب االبتقات ‪ ,‬تشمع الكبد‪ ,‬المتال مة الكالئية‬
‫‪ ,‬وكرامل ةافض لضلط الدم ‪ .‬ىال أن االستةدام األساس لل يتجمم بمشاركتل مع المدرات المؤثرة ف ‪2‬و ‪ Site 2,3 3‬كمباولة لتنادي‬
‫اتةناض تركي البوتاسيوم ف البالسما التاتج عن تمك المدرات‪.‬‬
‫‪2,4,7-Triamino-6-arylpteridines‬‬ ‫‪2-15‬‬
‫)‪Triamterene, : 2,4,7-triamino-6-arylpteridines (Dyrenium‬‬
‫‪NH2‬‬
‫‪N‬‬
‫‪5‬‬ ‫‪4‬‬
‫‪6‬‬ ‫‪3N‬‬
‫‪7‬‬ ‫‪2‬‬
‫‪8‬‬ ‫‪1‬‬
‫‪H2N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪NH2‬‬

‫علقة البنية بالتأثير )‪(SAR‬‬ ‫‪1-2-15‬‬

‫يرتبر من مشابهات ‪ pteridine‬االفطتاعية وعمم الرغم من تشابل بتيتل مع بتية بمض النوليك ومع مثبطات ‪Dihydrofolate‬‬
‫‪ reductase‬ىال أتل ال يبدي أي تأثير ةاص بتمك المركبات ‪.‬‬

‫‪1.8‬‬
 ‫الحركية الدوائية ‪Pharmacokinetics‬‬ ‫‪2-2-15‬‬
‫امتفاص هضم سريع ولكن غير كامل ( ‪ 30-70%‬فقط) و يرتبط مع بروتيتات البالسما بتسبة ‪ 60%‬و يرات من عمميات‬
‫تبول بيوي ف الكبد ‪ .‬يطرح بشكل أساس عن طريق الفنراء ‪ ,‬وتسبة ضئيمة متل ‪ 20%‬تطرح كما ه عن طريق البول‪ ,‬كما‬
‫تطرح مستقمباتل بتسبة‪ 80%‬ف البول أيضاح ثم يفل ىلم الرشابة البولية عبر الرشح الكبيب ‪ ,‬كما يتم ىف ار و ف التبيب القريب‬
‫عبر جممة ‪ OCTS‬باعتبارو ذو فنة قموية ضرينة‪ .‬يبمغ بداية تأثيرو برد ‪ 4-2‬ساعات من الجرعة النموية ‪ ,‬وتستمر لمدة ‪9-7‬‬
‫ساعات ‪.‬‬
‫مكان وآلية التأثير ‪Site and mechanism of action‬‬ ‫‪3-2-15‬‬
‫الةاليا األساسية لمتبيب الكموي )‪ (Site 4‬مما يؤدي ىلم تثبيط عود امتفاص ‪ 2-3%‬من كمية‬ ‫يقوم ببفر قتوات الفوديوم ف‬
‫لمسائل‬ ‫الفوديوم المرتشبة ‪ ,‬يرافق هذا التأثير بدوة اتةناض ف فرالية مضةة ‪ Na /K ATPase‬ف غشاء هذو الةاليا المالم‬
‫‪+‬‬ ‫‪+‬‬

‫تأثيرو عمم وجود‬ ‫كتتيجة التةناض الفوديوم داةل الةمية‪,‬مما يؤدي ىلم بدوة تقفان ىطراح ‪ . K+,H+‬ال يرتمد ف‬ ‫الةالل‬
‫األلدوسترون ‪ ,‬ولكن فراليتل ضرينة كليرو من المدرات البافظة لشوارد البوتاسيوم ‪.‬‬
‫التأثيرات الجانبية ‪Adverse Effects‬‬ ‫‪4-2-15‬‬
‫‪ .‬لذلك يجب عدم تتاول المتممات اللتية بشوارد البوتاسيوم مع هذا المركب ويجب البذر أثتاء‬ ‫يبدة ارتناع البوتاسيوم المفم‬
‫المشاركة الدوائية مع األدوية الت ت يد من تركي البوتاسيوم ف المفل أيضاح (المذكورة سابقاح ) ‪.‬‬
‫يةتمف عن باق مركبات هذو ال مرة بابداثل لمتبف البول ‪ ,Renal Stone‬تتشكل هذو البفيات بتسبة ‪, 1 of 1500 persons‬‬
‫تتكون البفيات التاتجة من المركب ببد ذاتل أو بالمشاركة مع األوك االت أو بمض البول‪ .‬قد يسبب بدوة اللثيان ‪ ,‬ا قياء ‪ ,‬الدوار‪,‬‬
‫تشتج الساق‪.‬‬
‫االستخدام الدوائي ‪Uses‬‬ ‫‪5-2-15‬‬
‫يمكن أن يستةدم لرالج الوذمة المترافقة مع فشل القمب االبتقات ‪ ,‬تشمع الكبد ‪ ,‬لكتل ال يرطم ف بال وجود اضطراب ف الوظينة‬
‫‪Site‬‬ ‫الكموية ‪ .‬ال يستةدم بمنردو لرالج ارتناع الضلط ‪ ,‬ىتما يشارك مع ‪ Hydrochlorothiazide‬أو مع باق المدرات المؤثرة ف‬
‫‪ 2,3‬لتنادي بدوة اتةناض بوتاسيوم الدم‪.‬‬
‫بيرازينويل غوانيدين ‪Pyrazinoylguanidines‬‬ ‫‪3-15‬‬
‫بدءاح من هذو البتية تم تفتيع مركب األميمورايد ‪:Amiloride Hydrochloride‬‬
‫) ‪3,5-diamino-N-(aminoiminomethyl)-6-chloropyrazinecarboxamide monohydrochloride dihydrate ( Midamor‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪Cl‬‬
‫‪NH2+‬‬
‫‪Cl‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪1‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪6‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪NH2‬‬
‫‪5‬‬ ‫‪3‬‬
‫‪4‬‬
‫‪H2N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪NH2‬‬

‫علقة البنية بالتأثير )‪(SAR‬‬ ‫‪1-3-15‬‬

‫تم الببة عن مركبات مدرة بافظة لشوارد البوتاسيوم وال تبدي أي تأثير هرموت ‪ ,‬وبرد دراسة أكثر من ‪ 21...‬مركب تبين أن البتية‬
‫المتاسبة ه ‪ Pyrazinoylguanidines‬المتبادلة ‪ .‬تبفل عمم التأثير المدر المثال لهذو البتية عتد وجود المتبادالت التالية ( مركب‬
‫األميموريد ) عمم الموضع ‪ :0‬وجود متبادل الكمور‪ .‬وعمم الموضع ‪ :3,1‬تبقم مجموعة األمين غير متبادلة ‪ .‬يبقم جوهر ار وت ف‬
‫بمقة اللواتيدين غير متبادل مع جذر األلكيل ‪.‬‬
‫الحركية الدوائية ‪Pharmacokinetics‬‬ ‫‪2-3-15‬‬

‫‪1.9‬‬
 ‫يمتمك األميمورايد شطر اللواتيدين القموي ذو قيمة ‪ , Pka= 8.7‬لذلك يتواجد القسم األكبر متل بشكل متشرد )‪ (guanidinium ion‬ف‬
‫سوائل وأتسجة الجسم ‪ ,‬لذلك يكون امتفافل ضريناح عبر الجها الهضم )‪ (15-20%‬باالتتشار ‪ .‬يرتبط مع بروتيتات البالسما بشكل‬
‫مرتدل ‪ .‬ال يرات من تبول بيوي ضمن الرضوية ‪ .‬يطرح ف البول بتسبة ‪ 20-50%‬وف الب ار بتسبة ‪ , 40%‬ويربر مبتوب الب ار‬
‫عن الكمية غير الممتفة من هذا المركب ‪ .‬يفل ىلم الرشابة البولية عبر الرشح الكبيب وا ف ار التبيب بواسطة جممة التقل ‪OCTS‬‬
‫‪ .‬تبدة بداية التأثير ةالل ساعتين من الجرعة النموية ‪ .‬بيتما تستمر مدة التأثير بتم ‪ 24‬ساعة ‪.‬‬
‫مكان وآلية التاثير ‪Site and mechanism of action‬‬ ‫‪3-3-15‬‬
‫يؤثر المركب ببفر أقتية الفوديوم ف ‪ , Site 4‬وبالتال يثبط عود امتفاص ‪ 2-3%‬فقط من كمية الفوديوم المرتشبة ‪ ,‬مما يؤدي‬
‫ىلم تقفان أو اتردام ىف ار البوتاسيوم ‪ .‬ال يتطمب بدوة التأثير المدر هتا وجود األلدوسترون ‪ .‬يبدي فرالية ضرينة ‪ ,‬ويرتبر طارباح‬
‫لمفوديوم ‪ ,‬الكمور ‪ ,‬الممح ‪ ,‬وبافظاح لمبوتاسيوم ‪.‬‬
‫التأثيرات الجانبية ‪Adverse Effects‬‬ ‫‪4-3-15‬‬
‫ان ارتناع بوتاسيوم الدم يتوجب عدم تتاول المتممات اللتية بالبوتاسيوم مع هذا المركب والبذر أثتاء المشاركة الدوائية مع األدوية‬
‫الت ت يد من تركي البوتاسيوم ف الدم و قد يسبب غثيان ‪ ,‬ىقياء ‪ ,‬ىسهال ‪ ,‬فداع ‪.‬‬
‫االستخدام الدوائي ‪Uses‬‬ ‫‪5-3-15‬‬
‫يستةدم لرالج الوذمة المرتدلة المترافقة مع فشل القمب االبتقات ‪ ,‬تشمع الكبد ‪ ,‬المتال مة الكالئية ‪ .‬كما يستةدم لرالج ارتناع‬
‫الضلط الشريات ‪ .‬يستةدم بالمشاركة مع المدرات المؤثرة ف ‪ Site 2,3‬لتنادي بدوة اتةناض بوتاسيوم المفل ‪.‬‬
‫مدرات متفرقة ‪Miscellaneous Diuretics‬‬ ‫‪.11‬‬
‫مانيتول ‪Mannitol‬‬ ‫‪1-11‬‬
‫يرتبر ‪ D-mannitol‬من المدرات األسمولية ‪ ,‬يتبل ف الماء ‪ ,‬ال يتبل بالدسم أو ‪. Hexahydroxy alcohol‬‬
‫وبسبب قمة اتبالليتل ف الدسم ‪ ,‬ال يمتص عبر الجها الهضم ‪ ,‬لذلك يرطم عن طريق البقن الوريدي ‪ .‬وبرد وفولل ىلم مجرب‬
‫الدم ‪ ,‬يرتبط ج ء ضئيل متل مع األلبومين ‪ ,‬يبدة لل اتتشار تبو السائل ةارج الةموي ‪ .‬ال يبدة لل تبول بيوي ‪ ,‬يدةل ىلم الرشابة‬
‫البولية عبر الرشح الكبيب فقط وال تبدة لل عممية ىف ار أو ىعادة امتفاص ‪.‬‬
‫تتجمم لية تأثيرو بطربة بشكل أساس عن طريق الكمية ‪ ,‬بية يظهر ف البول أكثر من ‪ 80%‬من الجرعة الوريدية )‪ (100g‬ةالل ‪3‬‬
‫الرشابة‬ ‫الماء ف‬ ‫‪ ,‬الذي يؤدي بدورو ىلم ابتبا‬ ‫ساعات ‪ .‬تؤدي التراكي البولية المرتنرة متل ىلم بدوة ارتناع الضلط البمول‬
‫أكثر من ‪ 28%‬من كمية الماء المرتشبة ) ‪ .‬لذلك يستةدم الماتيتول ف المشاف كرامل وقائ ف بالة النشل‬ ‫البولية ( يتم ابتبا‬
‫الكموي ليبافظ عمم بقاء الكميون منتوباح لتنادي بدوة فشل كموي باد ‪ .‬كما ينيد ف ىتقاص ضلط السائل الدماغ الشوك ‪ .‬تسبب‬
‫الجرعة البقتية متل ارتناع بجم الدم ف البدء لذلك ال يستةدم عتد وجود فشل كموي ‪ /‬قمب باد ألتل سي يد البالة سوءاح ‪ ,‬وقد يؤدي ىلم‬
‫يادة الوذمة الرئوية ‪ .‬تتوافر الجرعة الرالجية متل عمم شكل مباليل بقتية مائية تتراوح بين ‪50-200 g/24 hours‬‬
‫تيوفيلين‪Theophylline‬‬ ‫‪2-11‬‬
‫يبدة ‪ Xanthine, Theophylline‬ىد ار احر ضريناح بسبب تر ي وظينة القمب والتأثير المباشر عمم التنرون‪.‬‬
‫بالرغم من استةدامل كمدر ‪ ,‬يمكن أن يبدة ا درار كتأثير جاتب ىثر استةدامل كموسع قفب ‪.‬‬
‫لم َعالَ َجة ارتفاع ضغط الدم وفشل القلب ا حتقاني‬
‫ط ّورات الصاعدة في استعمال مدرات البول ُ‬
‫التَ َ‬ ‫‪.12‬‬
‫‪Emerging Developments In The Use Of Diuretics To Treat Hypertension And Congestive Heart Failure‬‬

‫‪11.‬‬
‫عمم الرغم من عدم مررفة ارلية الدقيقة الت تؤدي ىلم ةنض ضلط الدم عتد استةدام المدرات التيا يدية ومدرات الرروة ‪ ,‬ىال أتها‬
‫تتقص من بجم البالسما ومن تتاج القمب ‪ ,‬ولها تأثير مباشر موسع لألوعية ‪ .‬ولقد كاتت التأثيرات الجاتبية لهذو المدرات بسيطة ف‬
‫بداية استةدامها ‪ ,‬ولكن تبين مع تطور الدراسات السريرية وجود تأثيرات جاتبية هامة ‪.‬‬
‫‪ ‬المدرات التي تزيد من إطراح البوتاسيوم ‪:‬‬
‫ال تسبب اتةناض بوتاسيوم البالسما فقط ‪ ,‬بل تؤدي أيضاح ىلم اتةناضل ف مستوب عضمة القمب والرضالت الهيكمية ‪,‬مما يقمل من قوة‬
‫الرضمة ويةرب أوعية القمب ‪,‬الدماغ ‪ ,‬والكمية ‪.‬‬
‫‪ ‬المدرات التي تسبب نقصان حجم البلسما ‪:‬‬
‫تؤدي ىلم يادة النرالية الودية ‪ ,‬وتبرر الريتين من الكمية ‪ ,‬فيرتنع التركي البالسم لألتجيوتتسين ‪ II‬الذي يرتبر من أقوب المقبضات‬
‫الوعائية ويسبب تبرر األلدوسترون ‪ .‬يؤثر األلدوسترون التاتج ف ‪ Site 4‬مما يؤدي ىلم بدوة اتةناض بوتاسيوم الدم ‪ ,‬كما يؤثر‬
‫عمم مستقبالتل ةارج الكمية والمتواجدة ضمن األوعية الدموية فيؤدي ىلم تةرب هذو األوعية ‪ ,‬كما تتواجد مستقبالتل ف عضمة القمب‬
‫بالضرورة من‬ ‫بية يؤدي ارتباطل بها ىلم بدوة تميف الرضمة القمبية ‪ .‬لذلك استةدام هذو المدرات لرالج ارتناع الضلط ال يبم‬
‫بدوة اضطرابات قمبية وعائية أةرب ‪.‬‬
‫‪ ‬المدرات التي تسبب حصر لأللدوسترون ‪:‬‬
‫السبيرونوالكتون ‪ : Spironolactone‬يرتبر بافر غير اتتقائ لأللدوسترون ‪ ,‬ويرط فرالية مشابهة لممدر التيا يدي ف عالج‬
‫ارتناع الضلط دون أن يسبب اتةناض بوتاسيوم الدم أو يادة تبرر األلدوسترون ‪ .‬عتدما يستةدم بالمشاركة مع المدرات التيا يدية أو‬
‫مع مدرات الرروة فاتل يبفر التأثير الكموي وةارج الكموي لأللدوسترون المتبرر بنرل تمك األةيرة ‪ .‬لم يستةدم ‪Spironolactone‬‬
‫‪.‬‬

‫بشكل واسع ألتل يبتاج ‪ 4-3‬أسابيع بتم يظهر تأثيرو األعظم ‪ ,‬وبسبب التأثير الجاتب الهرموت غير المرغوب الذي يظهر بشكل‬
‫ةاص عتد تتاول جرعات أكبر من ‪ , 50-100 mg/day‬بيتما يمكن تنادي هذا التأثير باستةدام جرعات تتراوح بين ‪12.5 to 25‬‬
‫‪mg/day‬‬
‫البلرنون‪: Eplerenone‬‬
‫‪O‬‬

‫‪H 3C‬‬ ‫‪O‬‬

‫‪17‬‬
‫‪H 3C‬‬ ‫‪O‬‬

‫‪H‬‬
‫‪7‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪C‬‬
‫‪OMe‬‬
‫‪Eplerenone‬‬
‫يرتبر بافر اتتقائ لأللدوسترون ‪ ,‬لكتل بالمقابل يمتمك ألنة أضرف لمستقبالت األتدروجين والبروجسترون من ‪ Spironolactone‬وبالتال يقمل‬
‫من بدوة االضطرابات الهرموتية‪ ,‬ولقد تمت الموافقة عمم ‪ Eplerenone‬من قبل ‪ FDA‬وهو قيد الدراسة السريرية بتم ارن ‪ ,‬ويرتبر البمم الواعد‬
‫لرالج ارتناع الضلط الدموي لوبدو أو بالمشاركة مع غيرو من المدرات ‪.‬‬

‫‪111‬‬
 ‫أدوية السرطان ‪Cancer Drugs‬‬
‫المقدمة التاريخية ‪History‬‬ ‫‪.1‬‬
‫مجموعة الةردل ‪ mustards‬من بين المركبات األولم الت استةدمت لرالج السرطان وةالل الستوات الماضية وبتم أالن تم تفتيع‬
‫عبارة‬ ‫واةتبار الرديد من المركبات الكيميائية ‪ chemotherapeutic‬الت ترالج السرطان ‪ .‬وبا ضافة ىلم مجموعة الةردل ش والت ه‬
‫عن مجوعة من المركبات المؤلكمة ‪ alkylating‬تم اكتشاف و تطوير وتفتيع مجموعات ىضافية من مركبات متوعة ترالج السرطان وه‬
‫من مثبطات بمض النوليك ش والبيريميدين والبيورين وقمويدات تبات فيتكا ‪ .‬والفيلة التالية تظهر البتية الرامة لمجموعة الةردل ‪:‬‬
‫‪X‬‬
‫‪Cl‬‬ ‫‪Cl‬‬
‫‪X = S Sulfur mustards X = NR Nitrogen mustards‬‬
‫وتاريةيا تستررض الم ركبات الدوائية الت استةدمت لممرالجة السرطان وتاري استةدامها والجدول التال يوضح ذلك ‪.‬‬
‫‪Approximate Year of Introduction‬‬ ‫‪Agent or Class‬‬
‫‪1949‬‬ ‫‪Nitrogen Mustards‬‬
‫‪1948‬‬ ‫‪Methotrexate‬‬
‫‪1918‬‬ ‫‪Vinca Alkaloids‬‬
‫بداية ‪190.‬‬ ‫‪Pyrimidine/Purine Synthesis Inhibitors‬‬
‫بداية ‪190.‬‬ ‫‪Antitumor Antibiotics‬‬
‫‪1903‬‬ ‫‪Hydroxyurea‬‬
‫‪1903‬‬ ‫‪Hydrazines‬‬
‫نهاية ‪197.‬‬ ‫‪cis-Platin‬‬
‫نهاية ‪ 197.‬بداية ‪198.‬‬ ‫‪Epipodophyllotoxins‬‬
‫‪199.‬‬ ‫‪Antiestrogens‬‬
‫انقسام الخلية ‪Cell Cycle and Regulation‬‬ ‫‪.0‬‬
‫ىن عمل الةاليا السرطاتية يتمي بسرعة اتقسامها وتكاثرها الرشوائ ‪,‬والمةطط التال يمثل الية تأثير مضادات السرطان‬

‫عتد تطبق أي دواء سرطات يجب مررفة لية تأثيرة ‪ ,‬وقبل ذلك يجب مررفة بمقة تطور الةمية فالةمية السرطاتية تمر بأربع‬
‫مرابل مةتمنة مثل باق الةاليا األةرب كما هو مبين اعالة ‪.‬‬
‫‪112‬‬
 ‫طور االتقسام وافطتاع ‪ DNA‬وماقبل تشكيل المل ل‪.‬‬ ‫المربمة االولم ‪: G1‬‬
‫المربمة الثاتية ‪ : S‬مربمة االفطتاع ويتم مضاعنة ‪ DNA‬وتسةة ‪.‬‬
‫المربمة الثالثة ‪ : G2‬مربمة التأهب لالتقسام وفيها يبقم الي ‪ DNA‬بتسبة ثابتل ‪.‬‬
‫المربمة الرابرة‪ : M‬مربمة االتقسام وتشكيل المل ل‪.‬‬
‫طور ‪ : Go‬ةارج الةمية وهو طور الرابة ‪.‬‬
‫تصنيف األدوية السرطانية‬ ‫‪.3‬‬
‫العوامل المؤلكلة ‪ : Agents alkylants‬ه ادوية تتدةل ف افطتاع الي ‪ DNA‬وتضم ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ‬االمينات الكلورية ‪:‬‬
‫هذو االدوية تؤثر تتيجة تشكل شوارد االيتيمين ايمين (‪ ) Aziridinium‬وهذو الشوارد فرالة عمم الي ‪ DNA‬وذلك لتشكيل روابط‬
‫تشاركية وجسور ثابتل فالروامل المؤلكمة عبارة عن مركبات مببة لاللكتروتات تتثبت عمم المراك المببة لمتواة الت تتواجد عمم‬
‫البورية لهذو ا لبموض (أدتين ‪ ,‬غواتين ‪ ,‬السيتو ين ) ويتم هذا التناعل عمىاالوكسجين‬ ‫البموض والتوويل وبشكل ةاص مع االسس‬
‫ف المواضع (‪) 0‬عمم اللواتين وعمىاال وت ف الموضع (‪)3‬عمم السيتو ين وف الموضع(‪)7‬عمم االدتين ‪.‬‬
‫‪6‬‬
‫‪NH2‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪7‬‬
‫‪7‬‬ ‫‪NH2‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪3‬‬
‫‪HN‬‬
‫‪N‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪H2N‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪Adenine‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪Guanine‬‬ ‫‪Cytosine‬‬
‫‪H‬‬

‫و توجد ايضا مراك اةرب مببة لمتواة يمكن ان تتناعل مع الروامل المؤلكة وتوجد ف بتية برض االت يمات والمبيدات والبروتيتات‬
‫‪.‬وهكذا فان الروامل المؤلكمة تمتع مضاعنة الي‪DNA‬‬

‫‪CH2-CH2-Cl‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪+ C‬‬ ‫واهم المركبات الت تشتق من هذو المجموعة ‪:‬‬
‫‪R‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪CH3-N‬‬
‫‪CH2-CH2-Cl‬‬ ‫‪Aziridinium‬‬ ‫‪CH2‬‬

‫‪O ONa‬‬ ‫‪C‬‬

‫‪H2C O‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪(CH3)3‬‬
‫‪O P‬‬
‫‪ONa‬‬ ‫‪C O O‬‬ ‫‪C C Cl‬‬
‫‪HO‬‬ ‫‪OH‬‬ ‫‪H2‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪Cl C‬‬ ‫‪C C Cl‬‬
‫‪H2‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪H2 H2‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪Prednimustine‬‬
‫‪Cl C C‬‬ ‫‪Estramustine‬‬
‫‪H2 H2‬‬

‫‪113‬‬
 ‫‪ ‬مركبات االيتيلين ايمين ‪Ethylen imines :‬‬
‫تأثير االميتات‬ ‫هذه المركبات تبتوي عمم االيتيمين ايمين ‪ Aziridine‬ويتبول بالرضوية الم شاردة االيتيمين ويؤثر بتن‬
‫الكمورية ‪.‬‬

‫‪ ‬ايستيرات ثنائية السلفون ‪Ester di sulfonique‬‬

‫عبارة عن ايستيرات بمض ميتان سمنوتيك وقد تم تبضيرها برد اكتشاف الروامل المؤلكمة السابقة ‪.‬‬

‫مركبات مؤلكلة أخرى‬ ‫‪‬‬

‫‪ Autre agent alkylants‬عبارة عن مركبات تتةرب بسرعة ف الرضوية الم اي وسيتات‪ isocyanate‬وشوارد‬
‫الكاربوتيوم‪.Carbonium‬‬

‫مضادات االستقالب ‪ : Antimétabolites‬وه مركبات مشابهة لممركبات الت تدةل ف االستقالب‬ ‫‪‬‬
‫وتتدةل اثتاء االفطتاع البيوي لمبموض التووية والبروتيتات وتفتف الم ‪:‬‬
‫مضادات حمض الورق ‪Atifolique‬‬ ‫‪‬‬

‫مضادات استقالب االسس البورية ‪Métabolites des purique‬‬ ‫‪‬‬

‫‪114‬‬
 ‫مضادات استقالب االسس البريميدية ‪Métabolites des pyrimidique‬‬ ‫‪‬‬

‫مانعات االنقسام ‪ Inhibiteurs de la mitose‬ه مركبات تمتع اتقسام ف الطوراالول وأهم هذو‬ ‫‪‬‬
‫القمويدات المستةدمة ‪:‬‬

‫‪111‬‬
 ‫المركبات المدخلة ‪Agent intercalate‬‬ ‫‪‬‬

‫أهم المركبات المستخدمة‬ ‫‪.4‬‬

‫‪Mechlorethamine HCl‬‬ ‫‪ ‬ميكلورتيامين هيدروكلورايد‬

‫ميكمورتيامين هوالمركب األبسط المشتق من الةردل اال وت ‪ nitrogen mustard‬وترتبر المباليل البقتية المائية من الروامل‬
‫الهامة لمرالجة االتقسامات الةموية واماهتل سريرة وتفف عمرة ‪ 52 t 1/2‬دقيقة ف الكائن الب وبرد دقائق مردودة من االعطاء‬
‫يتبول الم مركب غير فرال كما هو مبين ف الشكل التال ‪:‬‬
‫‪110‬‬
 ‫‪-‬‬
‫‪CH3‬‬ ‫‪Cl‬‬ ‫‪CH3‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪Cl‬‬ ‫‪Nu‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪N‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪Cl‬‬
‫‪Cl‬‬ ‫‪Cl‬‬ ‫‪Nucleophile‬‬
‫‪Aziridinum ion‬‬
‫‪Mechloethamine‬‬
‫‪CH3‬‬
‫‪hydrolysis‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪HO‬‬ ‫‪OH‬‬
‫‪Inactive‬‬
‫الملفاالن ‪Melphalan‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Cl‬‬
‫‪NH2‬‬

‫‪N‬‬ ‫‪CH2-CH-COOH‬‬

‫‪Cl‬‬

‫الممناالن ‪ Melphalan‬يررف باسم ا لي فيتيل األتين الةردل التيتروجيت ‪ L - phenylalanine mustard‬وهو بمض أميت‬
‫ىشارة ىلم ىن المفاوغ الي ‪ L-isorner‬تتقل ىلم الةاليا المستهدفة ش وينترض مع المساعدة من قبل ل‬ ‫مرتبط مع الةردل التيتروجيت‬
‫بمض االميت ‪ L-amino acid‬النرال التشط ‪ .‬ويدعم هذا االقتراح والمالبظل بان د‪ -‬فيتيل األتين الةردل ‪D-phenylalanine‬‬
‫مستوب كسام لمةاليا ‪ cytotoxicity‬ضد برض االورام البيواتيل اكثر مما‬ ‫‪ mustard‬يتطمب أعمم جرعة لموفول الم تن‬
‫هو لل‪ L-enantiorner‬ش ل ‪ -‬لمنيتيل األتين الةردل ‪ .L-phenylalanine mustard‬ةافيل الةردل التيتروجيت ان ما‬
‫يقرب من ‪ ٪ 03‬من جرعة ‪ melphalan‬تؤةذ ف االعتبار بشكل مرتبط مع البال ماالبروتيتة‪.‬‬
‫سيكلوفوسفاميد ‪Cyclophosphamide‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Cl‬‬
‫‪O O‬‬
‫‪P N‬‬
‫‪N‬‬
‫‪H‬‬ ‫‪Cl‬‬
‫عمم الرغم من سيكموفوسناميد كيميائيا ذو فمة بالةردل التيتروجيت و مبب لمتواة ‪ nucleophilicity‬وتتيجة لذلك ش‬
‫السيكموفوسناميد هو اقل ابتماال لتشكيل ايون ‪ .aziridinium‬سيكموفوسناميد يمتص فمويا جيدا عمم شكل أقرص ش أو عمم‬
‫شكل مباليل‪.‬كما هو مبين من االلية التالية‪:‬‬

‫‪117‬‬
 Cl Cl Cl
O O O O O O
P N CYP450 P N P N
H
N N H NH2
H H Cl Cl
Cl O
Base
Cyclophosphamide 4-Hydroxycyclosphamide

Cl
O HO O
Alklation + P N
H
H2N
Cl

Phosphoramide
mustard

Ifosphamide ‫ايفوسفاميد‬ 

Cl
O O
P
N
N H
Cl
.‫لية‬ ‫اينوسناميد هو مشابهة ومفاوغ لمسيكموفوسناميد ويرمل بتن‬
Chlorambucil ‫كلورامبوسيل‬ 
Cl

N COOH

Cl

‫ويتناعل كمركب مبب لمتواة ش كما اتل يؤةذ فمويا ويستقمب كبديا الم بمض النيتيل اسيتيك الةردل‬ ‫ه ابد مشتقات الةردل اال وت‬
‫ كمركب فرال بسب ارلية التالية‬phenylacetic acid mustard
Cl
Cl
COOH
N COOH
N
Cl Chlorambucil
Cl
active phenylacetic acid mustard
active

Estramustine ‫استراموستين‬ 

118
 ‫‪+‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪Na‬‬
‫‪O-P-O‬‬ ‫‪+‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪Na‬‬

‫‪Cl‬‬
‫‪N - C -O‬‬
‫‪Cl‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪Estramustine phophaate‬‬

‫البتية الكيمائية لالستراموستين ‪ estrarnustine‬يتألف من ج يء استراديول مؤستر ‪ estradiol‬ف الموقع ‪C-17‬‬

‫عمم شكل مركب كاربامول ‪ .carbamoylated‬يؤةذ هذا المركب عن طريق‬ ‫مع بامض النوسنوريك و وتظير لمةردل اال وت‬
‫النم ‪.‬‬

‫البوسلفان ‪.Busulfan‬‬ ‫‪‬‬

‫‪OSO2CH3‬‬
‫‪CH3SO2O‬‬
‫من المركبات المؤلكمة الكبريتية وه مكبات موقنة لالتقسام ومن مببات التواة ويقوم بارلية التالية ‪:‬‬
‫‪O‬‬
‫‪OSO2CH3‬‬
‫‪OSO2CH3‬‬ ‫‪Guanine‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪HN‬‬
‫‪CH3SO2O‬‬
‫‪H2N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪Busulfan‬‬
‫‪DNA‬‬
‫‪OH‬‬ ‫‪Monoalkylated‬‬

‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬
‫‪S‬‬
‫‪+N‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪+‬‬ ‫‪NH‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪HN‬‬
‫‪3-Hydroxytetrahydrothiophene1,1-dioxide‬‬ ‫‪H2 N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪NH2‬‬
‫‪DNA‬‬ ‫‪DNA‬‬
‫‪Dialkylated‬‬

‫التيوتيبا ‪Thiotepa‬‬ ‫‪‬‬

‫‪S‬‬
‫‪N P‬‬ ‫‪N‬‬
‫‪N‬‬

‫‪Thiotepa‬‬

‫التيوتيبا ‪ Thiotepa‬هو عبارة عن اال يريدين ‪ aziridine‬ويممك ثالة بمقات ا وتية غير متشابهة وترطم هذو المركبات‬
‫بقتا وريديا والمسقمبات غالبا ماتكون سامة مثل ‪ TEPA (triethylenephosphoramide‬وارلية ه التالية ‪:‬‬

‫‪119‬‬
 S S
activation
N P N N P N
+ N
N
Metabolism
Thiotepa S
N P N
N

TEPA
Procarbazine ‫البروكاربازين‬ 
‫مركب يستةدم تستةدم لرالج داء هودجكين وبارلية التالية‬
O O
O2
N
N H2O2 + H
H
CH 3NHNHCH2 CH3N=NHCH2
Procarabazine Azoprocarabazine
O O

N + CH 3-NHNH2 N
O H H

H O2 CH 3NH-N
Methyldiazene . .
H2C-N=NH CH3 + H + N2

Carmustine ‫الكرموستين‬ 

O
Cl
Cl N
N-NO H

Camustine

‫ وهو مركب مبب لمدسم ويستطيع اةتراق الجدار‬1,3-bis(chloroethyl)-l-nitrosourea ‫ عبارة عن‬Carmustine ‫الكرموستين‬
: ‫ ويرمل وبارلية التالية‬CSF ‫ والسائل الدماغ الشوك‬blood-brain barrier ‫الدموي الدماغ‬

12.
 O O
Cl OH 2 Cl
Cl N Cl N
N-NO H N-NO H
Carmustine

O Cl
Cl H N N
N=N-OH + O=C=N
O N
Vinyl diazotic acid 2-chloroethylisocyanate Cyclic oxazolidine

-N 2 -OH OH 2
-CO2

H 2C=CH
+ H 2N
Cl
2-chloroethylamine
Vinyl cation
Lomustine ‫الوموستين‬ 

O NO
N Cl

N
H
‫ وهو يتشابة برممة مع‬CCNU (1-(2-chloroethyl)-3-cyclohexyl-l-nitrosourea ‫ هو عبارة عن‬Lomustine ‫الوموستين‬
‫الكرمستين‬
Cisplatin ‫السيزبلتين‬ 

Cl NH3

Pt
NH3
Cl
Cis - Dichlorodiammineplatinum (II)
‫ يوما‬502 ‫السي بالتين عبارة عن مركب يرتبط ببروتيتات البالسما بقوة وهو يتراكم بالجسم ويبقم بالتسج مدة‬
‫كاربوبلتين‬ Carboplatin 

O
‫الكاربوبالتين عبارة عن مركب يتشابهة مع‬
O
NH3 ‫السي بالتين‬
Pt
O NH3
O 121
122