CĐ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ-DHBB-2020

HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC
DUYÊN HẢI VÀ ĐỒNG BẰNG BẮC BỘ

--------------
HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII

MÔN HÓA HỌC
CHUYÊN ĐỀ:
TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ
Người thực hiện : Lê Thị Quỳnh Nhi

Đơn vị : Trường THPT chuyên Lê Khiết
Tỉnh : Quảng Ngãi
Quảng Ngãi, tháng 9/2020

MỤC LỤC
PHẦN I: MỞ ĐẦU ........................................................................................................................ 1

I. Lí do chọn đề tài ................................................................................................................... 1
II. Mục đích và nội dung nghiên cứu ....................................................................................... 2
III. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................................... 2
IV. Điểm mới của chuyên đề ................................................................................................... 2
PHẦN II: CÁC PHẢN ỨNG CƠ BẢN TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM ...................................... 3
CHƯƠNG 1: PHẢN ỨNG CỘNG MICHAEL ...................................................................... 3
1.1. Giới thiệu .......................................................................................................................... 3
1.2. Cơ chế phản ứng ............................................................................................................... 4
1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng ................................................................................. 4
1.4. Phạm vi ứng dụng của phản ứng ....................................................................................... 4
1.5. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm .................................. 6
CHƯƠNG 2: PHẢN ỨNG MANNICH ................................................................................... 8
2.1. Giới thiệu .......................................................................................................................... 8
2.2. Cơ chế phản ứng ............................................................................................................... 8
2.3. Phạm vi ứng dụng của phản ứng ....................................................................................... 9
2.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm ................................ 12
CHƯƠNG 3: PHẢN ỨNG STORK ENAMINE ................................................................... 15
3.1. Giới thiệu ........................................................................................................................ 15
3.2. Cơ chế phản ứng ............................................................................................................. 15
3.3. Khái niệm enanmine ....................................................................................................... 16
CHƯƠNG 4: PHẢN ỨNG DECACBOXYL HÓA .............................................................. 19
4.1. Giới thiệu ........................................................................................................................ 19
4.2. Cơ chế phản ứng ............................................................................................................. 19
4.3. Phạm vi ứng dụng của phản ứng ..................................................................................... 19
CHƯƠNG 5: PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ALDOL ................................................................ 25
5.1. Giới thiệu ........................................................................................................................ 25
5.2. Cơ chế phản ứng ............................................................................................................. 25
5.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng ................................................................................ 26
CHƯƠNG 6: PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG PERICYCLIC .................................................. 30
6.1. Giới thiệu chung về phản ứng đóng vòng pericyclic ...................................................... 30
6.2. Phản ứng đóng vòng Diels-Alder.................................................................................... 30
6.2.1. Giới thiệu .................................................................................................................. 30
6.2.2. Cơ chế phản ứng ....................................................................................................... 32
6.2.3. Hóa lập thể của phản ứng Diels–Alder .................................................................... 33
6.2.4. Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng ......................................................................... 35
6.2.5. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm .......................... 36
6.3. Phản ứng cộng đóng vòng [2+2] ..................................................................................... 38
6.3.1. Phản ứng cộng đóng vòng quang hóa [2+2] ............................................................ 38
6.3.2. Cơ chế phản ứng cộng đóng vòng quang hóa [2+2] ................................................ 39
6.3.3. Phản ứng cộng đóng vòng nhiệt [2+2] sử dụng xeten.............................................. 39
6.4. Phản ứng vòng hóa electron ............................................................................................ 42
6.4.1. Giới thiệu .................................................................................................................. 42
6.4.2. Cơ chế phản ứng ....................................................................................................... 43
6.5. Giới thiệu sơ lược về phản ứng chuyển vị xich-ma ........................................................ 48
PHẦN III: HỆ THỐNG BÀI TẬP XÂY DỰNG KĨ NĂNG.................................................... 51
DẠNG 1: PHẢN ỨNG CỦA ENOL, ENOLATE................................................................. 51
DẠNG 2: PHẢN ỨNG CỦA IMINE, ENAMINE ................................................................ 62
DẠNG 3: PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG DIELS-ALDER ...................................................... 67
DẠNG 4: PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG QUANG HÓA[2+2] ............................................... 72
DẠNG 5: PHẢN ỨNG VÒNG HÓA ELECTRON .............................................................. 74
PHẦN IV: BÀI TẬP TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM NÂNG CAO ............................................ 84
1. BÀI TẬP TRONG ĐỀ THI CHỌN HỌC SINH GIỎI QUỐC GIA ................................. 84
2. BÀI TẬP CHUẨN BỊ OLYMPIC HÓA HỌC QUỐC TẾ................................................ 86
3. BÀI TẬP TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM SƯU TẦM ........................................................... 94
PHẦN V: ĐÁP ÁN BÀI TẬP TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM NÂNG CAO ............................ 107
PHẦN VI: KẾT LUẬN ............................................................................................................. 134
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................................ 135
PHẦN I: MỞ ĐẦU
I. Lí do chọn đề tài
Từ hàng ngàn năm nay, dược phẩm (hay còn gọi là thuốc) có tác dụng phòng, chữa
bệnh đã trở thành một nhu cầu thiết yếu của cuộc sống con người. Cuộc sống ngày càng
hiện đại hóa thì tốc độ già hóa nhanh, tình trạng ô nhiễm môi trường tăng, thu nhập được
cải thiện, và sự quan tâm nhận thức đúng về các vấn đề sức khỏe ngày càng cao. Theo hãng
nghiên cứu thị trường IMS Health dự báo chi tiêu cho dược phẩm bình quân đầu người tại
Việt Nam vào khoảng 50 USD/người/năm vào năm 2020, tập trung vào hai loại chính:
Thứ nhất, dược phẩm dùng để điều trị bệnh, thường gặp như:
Thuốc kháng sinh Thuốc hạ sốt Thuốc giảm đau

Thứ hai, dược phẩm dùng phòng tránh một số bệnh lý và bổ sung các chất dinh
dưỡng, vitamin cần thiết cho cơ thể (hay được gọi là thuốc bổ), ví dụ như:
Thuốc bổ vitamin Thuốc bổ canxi Thuốc bổ não Thuốc bổ máu

Các nghiên cứu trên thế giới về tổng hợp các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học
cao ngày càng nhiều và được đầu tư mạnh mẽ.
Hóa học là bộ môn khoa học thực nghiệm, gắn kết lí thuyết với những vấn đề thực
tiễn. Chính vì thế những năm gần đây, trong các đề thi học sinh giỏi quốc gia và quốc tế
luôn có những câu hỏi liên quan đến nội dung tổng hợp dược phẩm dưới dạng sơ đồ điều
chế trích từ các bài báo được công bố trên các tạp chí khoa học uy tín.
Tuy nhiên để hiểu và giải được một bài tập sơ đồ tổng hợp là việc khá khó khăn.
Mỗi sơ đồ bao gồm nhiều loại phản ứng từ đơn giản đến phức tạp, nhiều tác nhân phản ứng
mà các em có khi chưa gặp. Nó đòi hỏi học sinh phải có kiến thức rộng, bao quát, hiểu rõ
các cơ chế phản ứng thường gặp, các loại tác nhân và điều kiện phản ứng.
1
Việc sưu tầm và xây dựng hệ thống lí thuyết, các câu hỏi và bài tập trọng tâm về
tổng hợp dược phẩm, nâng dần mức độ từ dễ đến khó là một việc cần thiết cho quá trình
ôn luyện thi học sinh giỏi các cấp.
Xuất phát từ vấn đề đã nêu ở trên, tôi chọn viết chuyên đề “Tổng hợp dược phẩm
hữu cơ” nhằm tạo ra nguồn tài liệu về các phản ứng cơ bản tổng hợp dược phẩm, có chất
lượng để phục vụ công tác bồi dưỡng học sinh giỏi của bản thân, nhằm nâng cao thành tích
đội tuyển của nhà trường và có thể trao đổi giao lưu với đồng nghiệp.
II. Mục đích và nội dung nghiên cứu
1. Nguyên cứu và hệ thống hóa lý thuyết về các phản ứng hữu cơ cơ bản trong tổng
hợp dược phẩm.
2. Sưu tầm và hệ thống câu hỏi và bài tập theo từng dạng, từng đơn vị kiến thức và
đáp án của từng bài tập giúp các em tự học, tự rèn luyện kĩ năng làm bài, kĩ năng vận dụng
các kiến thức vào giải các bài tập có liên quan.
3. Chọn lọc sưu tầm một số bài tập tổng hợp dược phẩm hữu cơ trong các đề thi học
sinh giỏi Olympic quốc gia và các nước quốc tế, các đề thi khu vực để thấy được mức độ
yêu cầu vận dụng cao, từ đó đặt ra nhiệm vụ cho các giáo viên phải có kiến thức chuyên
môn vững vàng, kĩ năng truyền đạt để giúp các em học sinh tiếp cận, vận dụng lí thuyết cơ
bản vào giải quyết có hiệu quả những bài tập đòi hỏi tư duy cao, phức tạp.
III. Phương pháp nghiên cứu
- Nghiên cứu thực tiễn dạy học và bồi dưỡng HSG hóa học ở trường THPT chuyên.
- Nghiên cứu các tài liệu về phương pháp dạy học hóa học, các tài liệu về bồi dưỡng
học sinh giỏi, các đề thi học sinh giỏi, . . .
- Thu thập tài liệu và truy cập thông tin trên internet có liên quan đến đề tài.
- Đọc, nghiên cứu và xử lý các tài liệu.
IV. Điểm mới của chuyên đề
- Chuyên đề đã xây dựng được hệ thống lí thuyết các phản ứng tổng hợp dược phẩm
cơ bản có mở rộng và nâng cao đầy đủ.
- Chuyên đề đã hệ thống bài tập lí thuyết mức độ rèn luyện kỹ năng có phân loại rõ
ràng các dạng bài để làm tài liệu phục vụ cho học sinh và giáo viên trường chuyên học tập,
giảng dạy, ôn luyện, bồi dưỡng trong các kì thi học sinh giỏi các cấp và làm tài liệu học
tập cho học sinh. Ngoài ra, chuyên đề còn là tài liệu tham khảo mở rộng và nâng cao cho
giáo viên môn hóa học và học sinh trong các đội tuyển dự thi HSG.
2
PHẦN II: CÁC PHẢN ỨNG CƠ BẢN TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM
Dược phẩm luôn là một nhu cầu không thể thiếu trong đời sống con người. Công
nghệ tổng hợp các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học trong dược phẩm cần tới sự hiểu
biết các phản ứng hữu cơ cơ bản, các quá trình chuyển hóa cơ bản và các phương pháp
nối dài mạch carbon cũng như đóng vòng mạch carbon theo ý muốn. Sau một thời gian
tìm hiểu kiến thức để viết chuyên đề, tôi xin hệ thống một số các phản ứng, quá trình cơ
bản cần thiết có ứng dụng rất phổ biến trong công nghệ tổng hợp dược phẩm như sau:
CHƯƠNG 1: PHẢN ỨNG CỘNG MICHAEL

1.1. Giới thiệu
Phản ứng Michael hoặc phản ứng cộng Michael là quá trình cộng nucleophile của
một carbanion hoặc nucleophile khác vào hợp chất carbonyl không no ở α, β có chứa một
nhóm hút electron. Đây là phương pháp hữu hiệu để hình thành liên kết C-C.
- Nhóm R và R' trên nucleophile (chất cho Michael) đại diện cho các nhóm thế hút
electron như nhóm acyl và xyano, làm cho hydro metylen bên cạnh có tính axit đủ để tạo
thành carbanion khi phản ứng với bazơ (B:).
- Nhóm R" trên anken hoạt hóa (chất nhận Michael), thường là ketone, khiến hợp
chất này trở thành enone, nhưng nó cũng có thể là nhóm nitro hoặc sulfonyl florua.
Ví dụ:
3
1.2. Cơ chế phản ứng
Quá trình phản ứng gồm nhiều bước, nhưng bước chậm là bước quyết định tốc độ
phản ứng phụ thuộc khả năng phản ứng của chất cho và chất nhận, cũng như độ bazơ của
xúc tác.
1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng

Xúc tác thông dụng là các bazơ mạnh như MeONa, EtONa, t-BuOK,…trong ancol;
có thể sử dụng dung dịch kiềm trong ancol như EtOH/NaOH hoặc NaNH2 trong dung môi
trơ.
Dung môi phổ biến là các ancol như MeOH, EtOH, t-BuOH,… Một số dung môi
trơ là ete, dioxan hoặc benzen. Trường hợp dùng xúc tác là kim loại kiềm hoặc NaNH2 thì
dung môi là loại aprotic không chứa proton.
Thường ở nhiệt độ cao tạo thuận lợi cho phản ứng theo chiều ngược nên phải tránh
điều này. Khi sử dụng ankolat làm xúc tác, thông thường người ta tiến hành phản ứng ở
nhiệt độ phòng với thời gian khuấy từ 20 đến 100 giờ , còn khi sử dụng amin bậc hai hoặc
bậc ba làm xúc tác và dung môi là ancol thì phản ứng tiến hành ở trên nhiệt độ sôi của hỗn
hợp nên thời gian chỉ còn từ 12 đến 40 giờ .
1.4. Phạm vi ứng dụng của phản ứng
1.4.1. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất manolat với α, β –xeton không no
Kết hợp phản ứng Michael và Claisen để nối dài mạch cacbon của hợp chất, cũng
như để điều chế đioxo este:
4
1.4.2. Phản ứng giữa Hα của xeton với α, β –xeton không no
Kết hợp phản ứng Michael và ngưng tụ aldol để tổng hợp vòng steran đi từ vinyl
metyl xeton với xeton ba vòng chứa H hoạt động:
Phản ứng cộng Michael sau đó là sự ngưng tụ aldol được sử dụng để tạo một vòng
gắn vào khung có sẵn. Quy trình này được biết đến như là phản ứng tạo vòng Robinson
(sau nhà hóa học người Anh, Robert Robinson, người thắng giải Nobel Hóa Học vào năm
1947 cho việc nghiên cứu các hợp chất xuất hiện trong tự nhiên).
1.4.3. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất nitryl malonat với quinon
Dùng phản ứng Michael để điều chế trực tiếp các hợp chất nhân thơm thông qua
quinon như là một chất nhận, lại vừa là chất khử. Trước hết, quinon phản ứng với chất cho
trong dung dịch etanol của etyl axetat, hợp chất tạo thành tự thơm hóa, sau đó bị quinon
còn dư oxy hóa thành chất nhận có cấu trúc quinon và tiếp tục phản ứng với phân tử thứ
hai của chất cho để tạo ra hợp chất chứa hai mạch nhánh của nhân thơm:
5
1.4.4. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất malonat với acrylat
Dùng phản ứng Michael để tổng hợp axit glutamic đi từ α-axetamido malonat và
metyl acrylat, sau đó đem thủy phân sản phẩm nhận được và đecacboxylic hóa:
1.5. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm
Ví dụ 1: Tổng hợp thuốc chống đông máu: Warfarin
Ikawa, M.; Stahmann, M. A.; Link, K. P.. "Studies on 4-Hydroxycoumarins. V. The

Condensation of α,β-Unsaturated Ketones with 4-Hydroxycoumarin". Journal of the
American Chemical Society. 1944, 66 (6): 902. doi:10.1021/ja01234a01
Ví dụ 2: Tổng hợp thuốc chống đông máu: Acenocoumarol
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Acenocoumarol_synthesis.svg
6
Ví dụ 3: Tổng hợp thuốc giảm đau: Alphaprodine
Ví dụ 4: Tổng hợp hợp chất thuốc kháng khuẩn, khánh nấm, chống viêm:
4-arylethyl-6-arylpyrimidine-2-thiols
(Zheng Li et al., Synthesis of 4-arylethyl-6-arylpyrimidine-2-thiols through aza-Michael

addition/nucleophilic addition/aromatization tandem reactions, Heterocyclic
Communications (2018) Volume 24: Issue 1)
7
CHƯƠNG 2: PHẢN ỨNG MANNICH
2.1. Giới thiệu

Phản ứng Mannich là phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất có chứa H hoạt động (hydro
mang tính axit) với aldehyde và amin hoặc amoniac, kết quả tạo nên hợp chất chứa nhóm
aminometyl và được gọi là bazơ Mannich. Phản ứng này được nhà hóa học người Đức Carl
Ulrich Franz Mannich phát hiện năm 1912.
Môi trường của phản ứng đa số là axit, nên sản phẩm tạo ra là dạng muối của amin.
Trong các tài liệu trước đây, phản ứng Mannich chỉ dành riêng cho phản ứng giữa hợp chất
chứa H hoạt động với fomandehit và amin bậc nhất, bậc hai. Nhưng trong hóa học ngày
nay, phạm vi sử dụng phản ứng Mannich được mở rộng ra cho cả các andehit khác, cũng
như hợp chất có H hoạt động không chỉ có hợp chất chứa liên kết C-H mà cả liên kết N-H,
S-H, Se-H, P-H. Phản ứng là sự alkyl amino hóa hợp chất chứa proton acid nối với hợp
chất chứa nhóm carbonyl (thường là formaldehid) và một amin nhất cấp hoặc nhị cấp. Sản
phẩm của phản ứng là một β-amino-carbonyl, còn được gọi là bazơ Mannich.
Phản ứng Mannich là phản ứng tạo nối carbon-carbon quan trọng, trong tự nhiên
hàng loạt các hợp chất như peptid, nucleotid, các chất kháng sinh và các alkaloid (strychnin,
quinin và atropin…) được tổng hợp theo phương pháp này. Trong ngành dược, phản ứng
Mannich được sử dụng để tổng hợp nhiều loại thuốc chữa bệnh như rolitetracyclin (baz
Mannich của tetracyclin), fluoxetin (thuốc giảm đau), tramadol và tolmetin (thuốc kháng
viêm).
Phản ứng được khởi đầu với sự kết hợp của một amin với formaldehid tạo ra ion
iminium
8
Do phản ứng xảy ra trong môi trường acid, nên giai đoạn tiếp theo hợp chất chứa
nhóm carbonyl (aldehid hoặc ceton) sẽ bị enol hóa.
Sau đó, sự cộng hợp của enol với ion iminium tạo ra sản phẩm với nối carbon-
carbon được hình thành (được gọi là bazơ Mannich).
Phản ứng Mannich bình thường chỉ xảy ra khi trong phản ứng tính nucleophile của
amin mạnh hơn của hợp chất chứa hydro hoạt động, nếu không thành phần aldehid sẽ phản
ứng với hợp chất chứa H hoạt động theo kiểu phản ứng aldol (điều này giải thích tại sao từ
este malonat, formaldehid và dialkylamin không thể tạo ra bazơ Mannich tương ứng).
Trong phản ứng Mannich, các hợp chất chứa C – H hoạt động khác nhau phản ứng
với các anđehit và hợp chất amin khác nhau, do đó tạo ra một số lượng các hợp chất vô
cùng lớn. Vì vậy, phản ứng Mannich được coi là một trong số các quá trình cơ bản thường
được sử dụng trong công nghiệp hóa dược. Một số bazơ Mannich đã được sử dụng trực
tiếp làm hoạt chất cho dược phẩm, nhiều chất khác được tiếp tục biến đổi thành các sản
phẩm giá trị khác.
Phản ứng Mannich được sử dụng trong quá trình tổng hợp hữu cơ các hợp chất tự
nhiên như peptide, nucleotide, kháng sinh và alkaloids (ví dụ: tropinone).
Phản ứng Mannich cũng được sử dụng trong quá trình tổng hợp các hợp chất dược
liệu, ví dụ: rolitetracycline (cơ sở Mannich của tetracycline), fluoxetine (thuốc chống trầm
cảm), tramadol, và tolmetin (thuốc chống viêm) và azacyclophanes. Phản ứng Mannich
được sử dụng để tổng hợp các amin alkyl, chuyển hydrocacbon không phân cực thành xà
phòng hoặc chất tẩy rửa. Điều này được sử dụng trong một loạt các ứng dụng làm sạch, xử
lý nhiên liệu ô tô và sơn epoxy. Các phương pháp tương tự của ete alkyl chuỗi phân nhánh
được thay thế thành polyetheramines được thực hiện thông qua một số phản ứng.
9
2.3.1. C-aminometyl hóa
Dẫn xuất phenol chứa C-H hoạt động cũng có thế aminometyl hóa, tùy thuộc vào tỉ
lệ các thành phần tác nhân sử dụng trong phản ứng mà ta sẽ thu được các sản phẩm khác
nhau:
Các dẫn xuất của axit cacboxylic chứa C-H hoạt động cũng tham gia phản ứng
Mannich:
10
Các hợp chất dị vòng chứa C-H hoạt động cũng tham gia phản ứng Mannich. Ví dụ
về điều chế gramin, nguyên liệu để tổng hợp triptamin, theo quy trình công nghiệp người
ta cho indol tác dụng với formaldehit và dimetylamin:
2.3.2. N- aminometyl hóa

Một số amin đặc biệt chứa N–H hoạt động cũng có thể thực hiện phản ứng Mannich.
Loại phản ứng này đặc biệt được sử dụng có hiệu quả để điều chế các dẫn xuất bisamin
của metylen.
Phản ứng Aminometyl hóa cũng có thể thực hiện được trên một số dẫn xuất
cacboxamit (amit): trường hợp trong hợp chất có chứa nhiều Hidro hoạt động từ các liên
kết khác nhau ( vừa có C-H, vừa có N-H), tùy hoạt lực khác nhau của chúng mà cho sản
phẩm có chứa nhóm aminometyl ở một hoặc tất cả các nhóm có Hydro hoạt động:
11
Ví dụ 1: Tolmentin là thuốc giúp giảm đau, sưng hoặc tê khớp do chứng thấp khớp,
viêm khớp và viêm khớp xương mạn tính.
(Ş. Güniz Küçükgüzel et.al., Synthesis of Tolmetin Hydrazide–Hydrazones and Discovery

of a Potent Apoptosis Inducer in Colon Cancer Cells, Arch Pharm, Volume348, Issue10,
October 2015, Pages 730-742)
Ví dụ 2: Tổng hợp thuốc gây mê zolpidem
Thuốc gây mê hiệu lực cao zolpidem đã được tổng hợp theo sơ đồ sau:
12
Yasareni Sumalatha et al.; A simple and efficient synthesis of hypnotic agent, zolpidem
and its related substances, Arkivoc, Volume 2009, Issue 2, pp. 315-320
Ví dụ 3: Để điều chế dược phẩm chống sốt rét thuộc dẫn xuất của cloroquin có tên
là Amidoquin và Amopyroquin, người ta cùng sử dụng phản ứng Mannich chuyển
paxetamidophenol thành các dẫn xuất aminometyl tương ứng, sau đó cho các hợp chất này
tác dụng với 4,7-đicloquinolin để được các hợp chất kể trên:
13
Ví dụ 4: Fluoxetine được sử dụng để điều trị trầm cảm, các cơn hoảng loạn, rối loạn
ám ảnh cưỡng chế, một rối loạn ăn uống nhất định (bulimia) và một dạng nghiêm trọng
của hội chứng tiền kinh nguyệt (rối loạn tiền kinh nguyệt).
Rebeca Gracia, Encyclopedia of Toxicology (Second Edition), 2005
14
CHƯƠNG 3: PHẢN ỨNG STORK ENAMINE
3.1. Giới thiệu

Năm 1936, C. Mannich và H. Davidson công bố rằng với sự có mặt của chất loại
nước (K2CO3 hoặc CaO), các amin bậc hai trải qua quá trình ngưng tụ dễ dàng với aldehyd
hoặc ketone để thu được enamine. Vào thời điểm đó, phản ứng của enamines với các
electrophile chưa được nghiên cứu, nhưng người ta đã xác định rằng enamines là các hợp
chất không bền, trải qua quá trình thủy phân khi tiếp xúc với dung dịch axit loãng. Hai thập
kỷ sau, vào năm 1954, G. Stork và đồng nghiệp đã phát hiện ra rằng phản ứng của enamines
với các alkyl hoặc acyl halogenua sau đó được thủy phân bằng axit tạo thành một cách mới
cho quá trình alkyl hoặc α-acyl hóa các hợp chất cacbonyl. Sự tổng hợp trên của G. Stork
được gọi là phản ứng Stork enamine.
Gồm 3 giai đoạn:

+ Giai đoạn 1: Tạo enamine từ ketone
+ Giai đoạn 2: Enamine được cộng Michael vào hợp chất carbonyl chưa bão hòa α,β.
+ Giai đoạn 3: Thủy phân enamine mới để tạo aldehyde hoặc ketone.
15
3.3. Khái niệm enanmine
Enamine là một hợp chất chứa đơn vị cấu trúc sau:
Enamine được điều chế từ phản ứng của amine bậc 2 tác dụng với hợp chất carbonyl,
có xúc tác axit.
Ví dụ:
Enamine đóng vai trò là một nucleophile tham gia vào các quá trình alkyl hóa, acyl
hóa hoặc cộng Michael tiếp theo.
16
Enamine dễ bị thủy phân trong môi trường axit, để tạo ra aldehyde hoặc ketone.
Ví dụ 1: Valencene là một hợp chất thiên nhiên cấu trúc sesquiterpene là thành phần
tạo mùi thơm của trái cây họ cam quýt và các chất tạo mùi có nguồn gốc từ cam quýt.
G. Revial và cộng sự thực hiện phản ứng xeton 66 với (S)-67 với xúc tác p-TsOH
mang lại chiral enamin 68, enamin này do được gắn với một trung tâm chiral, nhóm phenyl
cồng kềnh chặn hướng tấn công phía dưới của enamin nên phản ứng cộng Michael với 69
ưu tiên mang lại sản phẩm 70 với hiệu suất 88% và dư lượng đối quang lên đến 91% [11].
Tương tự như vậy, khi xử lý xeton 71 với (R)- 67 sẽ mang lại chiral enamin 72 và bước
tiếp theo là phản ứng Michael với 73 mang lại 74.
G. Revial et al., Enantioselective imine Michael reaction for the preparation of the
(8′R,8a′S)-8,8a′-dimethyl1′,3′,4′,7′,8′,8a′-hexahydrospiro[1,3-dioxolane-2,2′(6′H)
naphthalen ]-6′-one building block. A formal synthesis of (+)-valencenol, Tetrahedron:
Asymm., 12, 1683-1671 (2001)
17
Ví dụ 2: Jatropholone A là một hợp chất hữu cơ có trong một số loài cây được sử
dụng trong dân gian làm thuốc để chữa các bệnh khác nhau cho 80% dân số ở Châu Phi,
Châu Á và Châu Mỹ Latinh. Chúng được dùng phổ biến để chữa đau bụng, đau răng, sưng
tấy, viêm nhiễm, bệnh phong, kiết lỵ, rối loạn kinh nguyệt, chóng mặt, thiếu máu.
Một hoạt chất sinh học khác:
18
CHƯƠNG 4: PHẢN ỨNG DECACBOXYL HÓA
4.1. Giới thiệu

Chúng ta gọi việc loại CO2 ra khỏi hợp chất axit cacboxylic là decacboxyl hóa. Quá
trình đó biểu diễn trong sơ đồ tổng quát sau:
R−COOH → R−H + CO2
Phản ứng này chỉ có ý nghĩa và được sử dụng khi một hợp chất nào đó được điều
chế ra thông qua hợp chất trung gian chứa nhóm cacboxyl mà hiệu quả hơn hẳn bất kì một
phương pháp nào khác. Trong thực tế rất nhiều chất được điều chế ra một cách có hiệu quả
thông qua phản ứng loại này vì bản thân nhóm cacboxyl có trong phân tử nhiều khi làm
tăng khả năng phản ứng của các nhóm chức khác bên cạnh và bản thân nhóm cacboxyl
hoặc nhóm tương đương của nó rất bền vững trong nhiều điều kiện khác nhau của phản
ứng và tự nó không bị decacboxyl hóa. Decacboxyl hóa chịu ảnh hưởng rất lớn của nhiệt
độ, của môi trường. Việc decacboxyl hóa phụ thuộc nhiều vào cấu trúc của phân tử, vào
các nhóm chức khác nằm bên cạnh nhóm cacboxyl trong phân tử.
Thông thường anion cacboxylat có khả năng làm mất CO2, do đó muối của các axit
cacboxylic cũng có thể tự decacboxyl hóa hoặc trong môi trường nhất định, việc làm nóng
cũng có thể giúp cho sự phân li của axit, như vậy CO2 cũng bị loại ra.
Với Me là metal (kim loại)

Từ các axit dicacboxylic hoặc dẫn xuất của nó với việc nung nóng để loại ra một
phân tử CO2 sẽ thu được xeton vòng, đặc biệt dễ thực hiện khi vòng đó là vòng 5, 6 hoặc
7 cạnh. Ví dụ như trường hợp axit ađipic hoặc axit pimelinic.
Nếu với trường hợp axit dicacboxylic nhưng không đóng vòng được thì axit
monocacboxylic tạo thành, ví dụ khi nung nóng axit oxalic thu được axit fomic.
19
Trường hợp axit malonic hoặc dẫn xuất của nó thì nó decacboxyl hóa để tạo ra axit
monocacboxylic.
Cấu trúc của phân tử có ảnh hưởng rất lớn đến khả năng decacboxyl hóa. Ở trường
hợp các axit cacboxylic mạch thẳng, các nhóm thế ở vị trí α làm tăng khả năng decacboxyl
hóa nếu như nhóm thế đó làm tăng khả năng phân li của axit.
Nhóm thế nitro ở vị trí α của axit béo khi được làm nóng, CO2 bị loại ra và nitro
mạch thẳng tương ứng được hình thành:
Các α-halogenua cacboxylic axit cũng có xu hướng thực hiện việc decacboxyl hóa,
phân tử lượng cũng như số nguyên tử của halogen càng tăng thì khả năng decacboxyl hóa
cũng tăng, tricloaxetic mất CO2 ở trên 200oC, trong lúc đó triiotaxetic chỉ cần làm nóng
nhẹ đã cho idoform và CO2.
Cũng tương tự như các axit α-halogenua cacboxylic, các hợp chất axit αnitrin
cacboxylic cũng dễ dàng decacboxyl hóa để tạo nitrin tương ứng. Ví dụ: xianaxetic ở 165oC
giải phóng CO2 và axetonitrin.
Các α-aminoaxit phần nào bền vững hơn các axit α-halogenua nên CO2 được loại ra
ở nhiệt độ cao hơn, quá trình này cũng được bazơ thúc đẩy (ví dụ Ba(OH)2).
Các axit cacboxylic mạch thẳng chứa liên kết đôi ở vị trí α-β chỉ decacboxyl hóa
khi sản phẩm tạo ra là dẫn xuất của ankyl.
Các axit cacboxylic mạch thẳng chứa liên kết ba, khi đun nóng với kiềm cũng giải
phóng CO2 và dẫn xuất axetilen được tạo thành.
20
Các axit mono hoặc poly α-phenyl cacboxylic cũng tạo điều kiện dễ dàng cho việc
giải phóng CO2 khỏi phân tử. Ví dụ triphenylaxetic dễ dàng decacboxyl hóa để cho
triphenylmetan.
Các axit cacboxylic thơm cũng dễ dàng decacboxyl hóa. Khi nung nóng muối canxi
benzoat với nước vôi trong thu được benzen và muối canxi cacbonat
Các axit dicacboxylic thơm trong môi trường như trên cũng dễ dàng loại đi một
phân tử CO2. Khi cho muối canxi phtalat nung nóng với Ca(OH)2 ở 350oC cho axit benzoic.
Vị trí octo- hoặc para-hydroxy trong phân tử benzoic axit giúp cho việc tách loại
CO2, nhưng hydroxyl ở vị trí meta không làm được điều đó, do không tạo được cấu tạo
chelat hoặc β-γ-cacboxylic không no.
Cũng giải thích tương tự như các axit p- và o-hydroxy-benzoic, p- và o-

aminobenzoic axit cũng dễ dàng loại CO2 ra khỏi phân tử. Axit antranilic nung nóng ở
210oC hoặc đun nóng lâu trong nước cho aniline và giải phóng CO2.
21
Nếu trong phân tử axit benzoic có chứa nhiều nhóm thế hút điện tử thì decacboxyl
hóa càng dễ dàng. Ví dụ axit trinitrobenzoic đun sôi trong nước cũng loại CO2 để tạo ra
trinitrobenzen.
Cũng tương tự với các trường hợp đã nêu, các axit cacboxylic thơm dị vòng cũng
có thể decacboxyl hóa. Các axit pyridin-α-cacboxylic hoặc furan- αcacboxylic khi bị làm
nóng cũng loại mất CO2.
Nếu trong một hợp chất thơm dị vòng chứa nhiều nhóm cacboxylic thì hóm
cacboxyl ở gần nguyên tố dị tố nhất sẽ bị loại ra. Trường hợp axit α, β, γ-
pyridintricacboxylic khi nung nóng trong anhidrit axetic sẽ loại ra CO2 và cho hợp chất
tương ứng là axit pyridin-β, γ-dicacboxylic.
Các axit đa dị vòng nhân thơm cũng decacboxyl hóa như các trường hợp axit
cacboxylic dị vòng nhân thơm nêu trên. Từ axit quinolin-α-cacboxylic dới tác dụng của
nhiệt thu được quinolin.
Nếu trong một hợp chất vòng thơm có nhiều dị tố thì khả năng decacboxyl hóa càng
tăng. Ví dụ: axit thiazol-2-cacboxylic với sự có mặt của một bazơ (quinolin) thì ngay ở
nhiệt độ phòng cũng đã loại CO2 ra khỏi phân tử.
22
Trong hợp chất dị vòng nhân thơm có chứa nhiều nhóm cacboxylic thì ngoài tác
dụng gần nguyên tử dị tố ra, tác dụng của nhóm hydroxy cũng có vai trò rất quyết định
trong việc decacboxyl hóa. Ví dụ: 2-hydroxy-3,4-dicacboxyl-6-metylpyridin do ở vị trì thứ
2 của nhân pyridine có nhóm hydroxy mà dễ dàng loại được nhóm cacboxyl ở vị trí thứ 3.
Các phản ứng decacboxyl hóa liệt kê ở trên đã được ứng dụng khá phổ biến trong
quá trình tổng hợp chất hữu cơ và sản xuất hóa dược.
Ví dụ 1: Để tổng hợp thuốc sốt rét chloroquin người ta đã ngưng tụ 3-cloanilin với
2-oxosuccinat etyl để được dẫn xuất 4-hydroxy-7-clo-2-
etoxy-cacbonyl-quinin, sau đó este này được thủy phân để
thành axit, kế đó là decacboxyl hóa nhóm cacboxylic để
cho hợp chất trung gian quan trọng là 4-hydroxy-7-clo-
quinolin, chất này sau đó được chuyển đổi nhóm OH thành
clo để tạo ra 4,7-dicloquinolin trước khi ngưng tụ với mạch
nhánh amin để được chloroquin.
23
Ví dụ 2: Trong quá trình tổng hợp thuốc giảm đau Fentanyl người ta cũng điều chế
ra một hợp chất trung gian là este, sau đó với việc thủy phân và gia nhiệt trong dung dịch
HCl để thu được sản phẩm decacboxyl hóa, kế đó xeton này được ngưng tụ với aniline và
khử hóa sau đó là axyl hóa để được Fentanyl.
24
CHƯƠNG 5: PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ALDOL
5.1. Giới thiệu

Phản ứng ngưng tụ carbonyl xảy ra giữa hai hợp phần carbonyl và bao gồm sự kết
hợp của các bước cộng hợp nucleophil và bước thế α. Một hợp phần carbonyl được chuyển
hóa thành ion enolat có tính nucleophil, và cộng hợp vào hợp phần thứ hai. Để thực hiện
kiểu phản ứng này, ion enolat tham gia vào phản ứng thế α và hợp phần electrophil tham
gia vào sự cộng hợp nucleophil. Tất cả các hợp chất carbonyl, bao gồm aldehyd, keton,
ester, amid, acid anhydrid và nitril đều tham gia vào phản ứng ngưng tụ.
Ví dụ:

5.2.1. Cơ chế phản ứng với xúc tác bazơ
Giai đoạn 1: Bazơ ‒OCH3 xúc tác cho phản ứng aldol
25
Giai đoạn 2:
5.2.2. Cơ chế phản ứng với xúc tác axit

Giai đoạn 1:
Giai đoạn 2:
5.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng

5.3.1. Xúc tác
Xúc tác thường nhất của phản ứng aldol là các bazơ, ví dụ dung dịch metanol của
NaOH hoặc KOH (xét về khả năng hòa tan thì KOH tốt hơn), cũng như dung dịch etanol
của KOH. Trong một số trường hợp có thể dùng dung dịch nước – alcol của NaOH hoặc
KOH. Nhưng nếu sử dụng xúc tác kiềm đặc nồng độ cao sẽ giúp cho quá trình phân hủy
các sản phẩm aldol nên thường chỉ nên dùng ở tỷ lệ 2 đến 3% mol xúc tác trên 1 mol chất
phản ứng, trong những trường hợp đặc biệt có thể dùng tới 5 đến 10% mol. Mặt khác kiềm
cũng xúc tiến quá trình dehydrat hóa, do đó với mục đích điều chế sản phẩm cộng hợp
aldol thì xúc tác hay sử dụng là các muối kim loại kiềm của các axit yếu như axit
xyanhydric, axit photphoric, axit cacbonic. Trong trường hợp các aldehyde hoạt động
mạnh, xúc tác thường hay được sử dụng là các amin bậc nhất, bậc hai, ví dụ: pyrolidin,
pyperidin.
Xúc tác axit cũng được sử dụng nhưng khi sử dụng xúc tác loại này thường không
thể phân lập được sản phẩm cộng aldol vì môi trường axit xúc tác này cho quá trình loại
nước, hơn nữa trong nhiều trường hợp sản phẩm phụ nhận được là chất nhầy do kết quả
26
của quá trình polyme hóa. Vì thế xúc tác axit rất ít khi được sử dụng. Các xúc tác axit được
sử dụng là khí HCl, đôi khi H2SO4 đặc, axit axetic, hoặc BF3.
5.3.2. Dung môi
Dung môi được sử dụng nhiều nhất là metanol, etanol. Nhiều trường hợp dùng
tetrahydrofuran, 1,2-dietoxyetan, dimetyl formamit và dimetyl sunfoxit. Trường hợp xúc
tác là axit người ta dùng dung môi ete, benzen thay cho alcol để tránh việc tạo ra axetal.
5.3.3. Nhiệt độ
Phản ứng aldol thường được tiến hành ở nhiệt độ thấp, ít khi phải dùng tới nhiệt độ
cao hơn hơn nhiệt độ phòng; nhưng đôi khi thực phải thực hiện ở nhiệt độ cao hơn (trên độ
sôi của metanol hoặc etanol), khi đó sản phẩm loại nước tạo ra hợp chất cacbonyl không
no la không thể tránh khỏi.
5.3.4. Thời gian phản ứng
Thông thường phản ứng thực hiện đến 5 giờ, đôi khi phải kéo dài tới 12 đến 20 giờ
(ở những trường hợp phân tử có lực cản không gian lớn).
5.3.5. Tỷ lệ mol
Trong trường hợp đơn giản, tỷ lệ mol giữa thành phần của H hoạt động và thành
phần chứa C=O hoạt động là 1:1, nhưng nếu là phản ứng giữa hai phân tử khác nhau có
chứa nhóm cacbonyl thì luôn dùng dư lượng loại kém phản ứng, vì như thế sẽ loại được
khả năng tự ngưng tụ (self-condensation). Phản ứng nên thực hiện trong luồng khí nitơ để
tránh sự oxy hóa của các enolat và α,β –cacbonyl không no.
Ví dụ 1: Trong quá trình tổng hợp toàn phần alcaloit papaverin (dược phẩm có tác
dụng hạ huyết áp) người ta cũng sử dụng phản ứng aldol hóa để điều chế
homoveratrylamin- một nguyên liệu chính trong quá trình tổng hợp đi từ vanilin:
27
R.S.Vardanyan, V.J.Hruby, Synthesis of Essential Drugs (2006), Pages 257-267
Ví dụ 2: Trong quá trình tổng hợp kháng sinh cloramphenicol bằng phương pháp
hóa học, người ta đã sử dụng phản ứng aldol hóa của benzendehit với 2- nitroetanol để tạo
ra sản phẩm trung gian 1-phenyl-2-nitropropandiol- 1, 3.
28
Ví dụ 3: Khi một hợp chất dicarbonyl được xử lí với base, thì phản ứng aldol nội
phân tử xảy ra, dẫn tới sự tạo thành một sản phẩm vòng, thường là vòng năm cạnh hoặc
sáu cạnh. Wortmannin là một chất chuyển hóa steroid của nấm Penicillium funiculum và
Talaromyces wortmannii. Thuốc này hoạt động như một chất ức chế cộng hóa trị không
đặc hiệu của enzyme phosphoinositide 3-kinase (PI3Ks). Wortmannin là một thuốc thử
sinh học tế bào thường được sử dụng và trước đây đã được sử dụng để ức chế sửa chữa
DNA, endocytosis qua trung gian thụ thể và tăng sinh tế bào.
Shigehisa, et. al. Tetrahedron 2006, 61, 5057-5065
Ví dụ 4: Sử dụng phản ứng ngưng tụ aldol để điều chế meprobamat (2-metyl-2-

propyl-1,3-propandiolkarbamat). Meprobamate được sử dụng ngắn hạn để điều trị triệu
chứng lo lắng và căng thẳng. Meprobamate hoạt động trên một số trung tâm của não để
giúp làm dịu hệ thần kinh.
Sơ đồ điều chế:
Fries FA, Moenkemeyer K, "Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-propyl-

propandiol-1,3", issued 15 November 1963, assigned to Huels Chemische Werke AG
29
CHƯƠNG 6: PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG PERICYCLIC
6.1. Giới thiệu chung về phản ứng đóng vòng pericyclic

Phản ứng đóng vòng pericyclic trong chuyên đề này, tôi đề cập đến 2 nội dung chính
gồm:
Loại 1: Phản ứng cộng đóng vòng
- Phản ứng cộng đóng vòng nhiệt [4 + 2] (phản ứng Diels-Alder)
- Phản ứng cộng đóng vòng quang hóa [2 + 2]:
- Phản ứng cộng đóng vòng nhiệt [2+2]:
Loại 2: Phản ứng vòng hóa electron
Các phản ứng pericyclic này có một số đặc điểm đặc trưng như:
- Phản ứng trải qua một quá trình cùng lúc. Nghĩa là các các liên kết đồng thời biến
đổi trong một bước duy nhất, vì vậy không xuất hiện trạng thái trung gian.
- Phản ứng liên quan sự di chuyển của electron trong một vòng kín.
- Phản ứng xảy ra qua một trạng thái chuyển tiếp vòng.
6.2. Phản ứng đóng vòng Diels-Alder
6.2.1. Giới thiệu
Năm 1928, hai nhà hóa học Đức Otto Diels và Kurt Alder phát hiện ra rằng các
anken và ankin có một hoặc nhiều nhóm kéo electron có thể cộng vào đien liên hợp để tạo
thành hợp chất vòng sáu cạnh và một nối đôi C=C.
30
Một số hợp phần diene (ddien) và dienophile (đienophin) thường gặp:
Ví dụ:
Phản ứng đóng vòng Diels-Adder nội phân tử có thể xảy ra khi bên trong nó vừa
chứa hệ diene liên hợp và nối đôi C=C có khả năng tương tác với nhau.
Phản ứng đóng vòng Diels- Ander khi có dị tố thường là N, O.. trong hợp phần diene
hoặc dienophil, khi đó sản phẩm thu được sẽ là các dị vòng 6 cạnh chứa dị tố, đây là phương
pháp quan trọng đóng vòng 6 chứa dị tử:
31
6.2.2. Cơ chế phản ứng
Phản ứng Diels- Alder là phản ứng cộng đóng vòng đồng bộ kích thích bởi nhiệt
với số electron là 4n+2; trong đó các liên kết cũ cắt đi và liên kết mới được hình thành liên
tục, không có sự hình thành sản phẩm trung gian.
Quá trình cộng này xảy ra do sự tương tác cùng phía của mỗi phân tử thành vòng
trung gian rồi hợp thành chất vòng, gọi là quá trình supra hay cộng cis. Phản ứng Diels-
Alder là phản ứng vòng đồng bộ quan trọng nhất.
EDG: electron-donating group (nhóm đẩy electron)

EWG: eletron- withdrawing group (nhóm hút electron)
- Khi đun nóng:
Hợp phần đien có giản đồ năng lượng các MO  như sau:
Hợp phần đienophin có giản đồ năng lượng các MO  như sau:
32
Hợp phần đien và đienophin sẽ xen phủ ở HOMO với LUMO của mỗi hợp phần.
Nếu đien xen phủ ở HOMO và đienophin xen phủ ở LUMO thì quá trình xen phủ diễn ra
như sau:
Nếu đien xen phủ ở LUMO và đienophin xen phủ ở HOMO thì quá trình xen phủ
vẫn diễn ra phù hợp như sau:
Như vậy phản ứng xảy ra ở điều kiện đun nóng.

- Khi chiếu sáng:
Hợp phần đien và đienophin sẽ xen phủ ở LUMO của mỗi hợp phần. Lúc đó, quá
trình xen phủ của các AO diễn ra (nếu có) để hình thành liên kết như sau:
Như vậy dễ nhận thấy, phản ứng không được kích hoạt khi chiếu sáng.
6.2.3. Hóa lập thể của phản ứng Diels–Alder
Một trong những điểm nổi bật của phản ứng Diels–Ander là nó xảy ra rất đặc thù
về mặt lập thể.
- Chỉ có dien dạng S–cis mới có thể tham gia được vào phản ứng Diels – Alder,
còn cấu dạng trans không tham gia vào phản ứng này:
cấu hình s-cis nối đôi cis, bền
33
cấu hình s-trans nối đôi trans, rất căng
Vì phản ứng là cộng hợp cis nên cấu hình của đien và đienophin luôn được bảo toàn
khi tạo thành sản phẩm.
 Cis-đienophin tạo ra dẫn xuất có các nhóm thể tồn tại ở cấu hình cis
 Trans-đienophin tạo ra dẫn xuất có các nhóm thể tồn tại ở cấu hình trans
Phản ứng Diels-Alder của xyclopentađien tạo hợp chất vòng có cầu. Trong trường
hợp đienophin có nhóm thế, phản ứng ưu tiên tạo sản phẩm endo (nhóm thế ở vị trí syn so
với vòng lớn) hơn là exo (nhóm thế ở vị trí anti so với vòng lớn). Điều này được lý giải là
phản ứng endo có trạng thái chuyển tiếp với các nhóm thế hút electron ở vị trí thuận lợi
cho sự hình thành liên kết π.
34
6.2.4. Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng
Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng là xúc tác, dung môi, nhiệt độ, tỷ lệ mol giữa
các chất tham gia phản ứng.
Xúc tác
Xúc tác axit Lewis có tác động mạnh đến hệ phản ứng về cả tốc độ lẫn chọn lọc lập
thể hơn là hệ không có xúc tác.
Ví dụ về khả năng chọn lọc vùng khi có mặt xúc tác axit Lewis, đó là phản ứng của
piperylen và metyl acrylat, sản phẩm chính ở vị trí ortho
Một ví dụ khác mô tả tác dụng tăng tính chọn lọc lập thể, đó là phản ứng giữa
xyclopentađien và metyl acrylat.
Dung môi
Các dung môi được sử dụng trong phản ứng Diels – Alder thường là dung môi trơ,
với vai trò làm chất pha loãng, mặt khác, với độ sôi của dung môi có thể điều khiển được
35
nhiệt độ phản ứng. Các dung môi thường hay dùng là dung môi ete, hexan, benzen,
clobenzen, toluen, xylen, etyl axetat…
Nhiệt độ
Thông thường phản ứng khởi đầu trong khoảng 30oC đến 50oC và sau đó với nhiệt
độ tỏa ra của phản ứng, phản ứng tiếp tục cho đến khi kết thúc. Có một số trường hợp,
nhiệt độ khơi mào của phản ứng cần cao hơn (từ 50oC đến 250oC) trên nhiệt độ sôi của
dung môi. Trường hợp các tác nhân có nhiệt độ sôi thấp phải tiến hành phản ứng trong thiết
bị kín chịu áp lực.
Tỷ lệ mol
Phần lớn trong các phản ứng dùng thừa thành phần đienophin, đối với các chất dễ
phản ứng thường được sử dụng theo tỷ lệ đien/ đienophin bằng 1/1.
6.2.5. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm
Ví dụ 1: Năm 1952, Woodward và các đồng nghiệp của ông đã mở ra con đường
lịch sử tổng hợp steroid cortisone và cholesterol
Ví dụ 2: Tác dụng chính của thuốc Cortisone chính là giảm đi các phản ứng phòng
vệ tự nhiên của cơ thể, giảm thiểu rõ rệt các triệu chứng sung tấy, đau nhức và dị ứng.
Chính vì thế thuốc được sử dụng điều trị các bệnh về xương khớp, dị ứng, bệnh ngoài da,
các bệnh liên quan đến rối loạn máu, ung thư…
36
Ví dụ 3: Tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học bolivianine
37
Ví dụ 4: Prostaglandin E2 (PGE2), còn được gọi là dinoproston được dùng cho mục
đích y tế. Thuốc này có thể sử dụng trong trường hợp chảy máu sau khi sinh và dùng cho
trẻ sơ sinh để giữ cho ống động mạch mở.
Ví dụ 5: Tổng hợp Kawain có hoạt tính sinh học tìm thấy trong cây lá lốt
6.3. Phản ứng cộng đóng vòng [2+2]

6.3.1. Phản ứng cộng đóng vòng quang hóa [2+2]
Cộng đóng vòng [2+2] xảy ra theo kiểu 2 +2 tạo vòng bốn cạnh có thể mô tả theo
sơ đồ dưới đây
Ví dụ:
38
6.3.2. Cơ chế phản ứng cộng đóng vòng quang hóa [2+2]
Cả hai hợp phần đều có giản đồ năng lượng MO  như nhau:
Trong điều kiện chiếu sáng, electron ở HOMO của một hợp phần bị kích thích lên
LUMO, do vậy khi diễn ra phản ứng, các obitan ở LUMO của hai hợp phần sẽ xen phủ với
nhau:
Như vậy quá trình xen phủ này có thể diễn ra.
Trong khi đó, nếu đun nóng, các obitan ở LUMO của hợp phần này sẽ xen phủ với
HOMO của hợp phần kia, sự xen phủ này không phù hợp.
Do đó phản ứng cộng đóng vòng quang hóa [2 + 2] không diễn ra khi đun nóng.
6.3.3. Phản ứng cộng đóng vòng nhiệt [2+2] sử dụng xeten
a. Giới thiệu chung về xeten
- Xeten được biết đến là hợp chất hữu cơ dạng:
RCH=C=O (andoxeten);
R1R2C=C=O (xetoxeten).
- Xeten được hình thành nhờ ba cách phổ biến:
39
Cách 1: Khi cho clorua axit, chẳng hạn axetylclorua, tác dụng với amin bậc 3 sẽ
tách ra một hiđro, tiếp tục tách Cl‒ tạo ra dẫn xuất xeten:
Cách 2: Từ α- bromaxylbromua hoặc α-cloaxylclorua đun nóng với Zn
Cách 3: Nhiệt phân axeton hoặc axit axetic thu được xeten đơn giản nhất CH2=C=O
- Phản ứng của xeten tập trung ở nhóm C=O, đó là phản ứng cộng nucleophile (Nu)
- Nếu không có Nu, dưới tác dụng của nhiệt xeten sẽ có xu hướng đime hóa, cộng
đóng vòng để hình thành vòng 4 cạnh.
b. Đóng vòng 4 nhờ sử dụng xeten:

Đây là phương pháp đóng vòng 4 nhờ phản ứng đồng bộ, dưới tác dụng điều kiện
phản ứng có sự hình thành xeten. Trong các cách tạo xeten ở trên thì phương pháp đi từ
clorua axit dưới tác dụng amin là phổ biến hơn cả, hay dùng trong các quá trình thực hiện
đóng vòng 4 cạnh, cũng có thể tiến hành phản ứng ngưng tụ nội phân tử của các dixeten.
Hai nhóm xeten đime hóa nội phân tử và cho một dixeten hai vòng, chất này bị thủy phân
tách CO2, cho một xeton vòng.
Ví dụ:
40
Ví dụ 1: Axit alpha-truxillic và các dẫn xuất của nó có hoạt tính chống viêm chống
lại phản ứng đau do thần kinh hoặc bới formalin. Tổng hợp axit truxillic theo phản ứng
đóng vòng quang hóa 2+2
Yu-Ming Chi et. al.,Antinociceptive Activities of α-Truxillic Acid and β-Truxinic Acid
Derivatives, Biological and Pharmaceutical Bulletin, 2006, Volume 29 Issue 3 Pages
580-584
Ví dụ 2: (Trích đề thi HSGQG vòng 2-2014)

β- lactam là một loại thuốc kháng sinh. Hợp chất β- lactam F được tổng hợp theo sơ
đồ dưới đây
Trong sơ đồ trên, bước cuối cùng từ E tạo F nhờ phản ứng đóng vòng 2+2 qua xeten:
41
Ví dụ 3: Các alkaloid trong tự nhiên chứa cyclobutane đã được xác nhận là có tác
dụng chống vi trùng, kháng khuẩn, chống ung thư và các hoạt động khác. Cấu trúc, nguồn
gốc, quá trình sinh tổng hợp, quá trình photodimerization, và các hoạt động sinh học của
một loạt các alkaloid chứa cyclobutan và các chất tương tự tổng hợp được chọn lọc của các
alkaloid tự nhiên được xem xét.
Ứng dụng phản ứng đóng vòng quang hóa trong tổng hợp các alkaloid chứa vòng
cyclobutane có nhiều ý nghĩa về hoạt tính sinh học để điều chế thuốc, ví dụ cấu trúc một
số alkaloid sau:
Anastasia Sergeiko et. al., Cyclobutane-Containing Alkaloids: Origin, Synthesis, and

Biological Activities, Open Med Chem J. 2008; 2: 26–37.
6.4. Phản ứng vòng hóa electron
6.4.1. Giới thiệu
Là quá trình đóng (hay mở vòng) pericyclic của các polien: một số liên kết π bị phá
vỡ, một số liên kết π được hình thành, thay đổi vị trí để tạo liên kết σ mới, sản phẩm vòng
không no mới
Ví dụ:
42
Phản ứng đóng mở vòng electron có thể diễn ra trong hai điều kiện là đun nóng hoặc
chiếu sáng.
Phản ứng có tính đặc thù lập thể cao, tương ứng với hai điều kiện trên sẽ cho ra các
sản phẩm cấu hình khác nhau.
Các điều kiện cho phản ứng đồng bộ như sau:

Điều kiện kích thích Hướng quay hệ electron theo số eclectron π
4n 4n + 2
Nhiệt, đun nóng Cùng chiều Ngược chiều
Ánh sáng Ngược chiều Cùng chiều
Quy tắc Woodward – Hoffmann thực tế là quy tắc chung, cho thấy phản ứng quang
hóa ngược với phản ứng nhiệt: phản ứng quang hóa được phép thì phản ứng nhiệt bị cấm
và ngược lại.
6.4.2. Cơ chế phản ứng
Trong phản ứng pericyclic, người ta chỉ để ý đến obitan chứa electron có năng lượng
cao nhất (HOMO) và obitan không chứa electron có năng lượng thấp nhất (LUMO).
43
Nếu thực hiện bằng gia nhiệt, quan tâm đến HOMO.
Nếu thực hiện chiếu sáng, electron từ HOMO hấp thụ photon ánh sáng sẽ nhảy lên
LUMO, khi đó LUMO có electron sẽ chuyển thành obitan có chứa electron có năng lượng
cao nhất, tức là biến thành HOMO*.
Chúng ta cùng xét (2E,4Z,6E)-2,4,6-Octatrien thực hiện phản ứng pericyclic bằng
cách gia nhiệt tạo thành cis-5,6-đimetyl-1,3-xiclohexađien.
Từ sơ đồ trên chúng ta thấy, để xen phủ được thì hai obitan ở C2 và C7 phải có cùng
sự đối xứng (cùng màu), để đảm bảo điều này chúng phải xoay theo hai hướng ngược nhau,
khi đó sự xen phủ xảy ra và hình thành liên kết giữa C2 và C7, việc xoay này làm cho
nhóm CH3 ở C2 và C7 cùng 1 hướng, được đồng phân cis-5,6-đimetyl-1,3-xiclohexađien.
Còn khi chiếu sáng (2E,4Z,6E)-2,4,6-Octatrien, tại sao lại thu được sản phẩm trans-5,6-
đimetyl-1,3-xiclohexađien?
Khi có chiếu sáng, phân tử hấp thụ photon ánh sáng, electron nhảy từ HOMO lên
LUMO, lúc này LUMO có electron và là obitan có electron và có năng lượng cao nhất,
trạng thái này gọi là HOMO*, như vậy bằng cách hấp thụ photon, LUMO đã biến thành
HOMO*, hay nói cách khác HOMO* chính là LUMO.
44
Ở HOMO* của (2E,4Z,6E)-2,4,6-Octatrien, để có sự xen phủ của 2 obitan ở C2 và
C7, hai obitan này phải được xoay cùng chiều để phù hợp tính đối xứng, khi liên kết được
hình thành thì 2 nhóm Me sẽ ở vị trí đối nhau.
Tương tự, đun nóng 2E,3E-hexa-2,4-đien, ở trạng thái HOMO của phân tử này, hai
obitan ở C2 và C5 không cùng tính đối xứng, để có sự xen phủ thì hai obitan này phải cùng
tính đối xứng, có nghĩa rằng chúng phải được quay cùng chiều, khi đó 2 nhóm metyl sẽ
ngược hướng nhau
45
Lưu ý rằng phản ứng pericyclic nói chung có tính thuận nghịch, trong điều kiên đun
nóng hoặc có chiếu sáng, sản phẩm đóng vòng có thể mở vòng thành polien liên hợp.
Ví dụ 1: Quá trình tổng hợp vitamin D3
Bước đầu tiên liên quan phản ứng mở vòng quang hóa của 7-dehydrocholesterol để
tạo thành hợp chất tiền vitamin D3. Sự chuyển dịch [1,7] -hydride sau đó tạo thành vitamin
D3.
Biosynthetic and Biomimetic Electrocyclizations. Chem. Rev., Volume 105, Issue 12,
2005, Pages 4757-4778 Christopher M. Beaudry, Jeremiah P. Malerich, and Dirk
Trauner doi:10.1021/cr0406110
46
Ví dụ 2:
Mehta, G.; Rao, K. S. J. Am. Chem. Soc. 1990, 108, 8015.
Ví dụ 3: Tổng hợp aranotin, một oxepine tự nhiên, và các hợp chất liên quan của
nó.
47
6.5. Giới thiệu sơ lược về phản ứng chuyển vị xich-ma
Phản ứng chuyển vị xich-ma là phản ứng vòng quang hóa trong đó có một liên kết
σ bị phá vỡ và một liên kết σ mới hình thành, đồng thời thời với sự chuyển dịch của các
liên kết π.
Tên gọi của phản ứng chuyển vị xich-ma được gọi dựa trên số nguyên tử cacbon
của mỗi phần phân cắt bởi liên kết xich-ma bị phá vỡ và liên kết xich-ma hình thành. Ví
dụ như phản ứng trên được gọi là chuyển vị xich-ma [3,3], còn phản ứng dưới đây gọi là
chuyển vị xich-ma [1,5].
Chuyển vị Cope
Chuyển vị Cope là phản ứng chuyển xich-ma [3,3] trong đó cả sáu nguyên tử tham
gia trạng thái chuyển tiếp vòng đều là những nguyên tử cacbon. Chuyển vị Cope chuyển
dời về phía tạo anken có bền hơn (có nhiều nhóm thế hơn).
Chuyển vị Claisen
Chuyển vị Claisen là phản ứng chuyển xich-ma [3,3] có sự tham gia của nguyên tử
oxi. Chuyển vị Claisen xảy ra ở hợp chất dạng anlyl vinyl ete hoặc dạng anlyl aryl ete.
Phản ứng này chuyển dòi theo hướng tạo liên kết C=O bền hơn liên kết C=C ban đầu. Ví
dụ dưới đây là phản ứng chuyển vị Claisen của hợp chất dạng anlyl vinyl ete.
48
Trong phản ứng chuyển vị Claisen của dạng anlyl aryl ete, liên kết C=O hình thành
làm phá vỡ hệ liên hợp thơm, nên sau đó sẽ xảy ra quá trình tautome hóa (cân bằng enol –
cacbonyl) để hình thành lại hệ thơm này.
Chuyển vị 3-aza-Cope
Ví dụ 1: Chuyển vị allyl ester
Robert E. Ireland and Richard H. Mueller, Journal of the American Chemical

Society 1972, 94 (16), 5897-5898
Ví dụ 2: Citral (3,7-dimethyl-2,6-octadienal) là một aldehyde chưa no, thường được

biết đến và ưa chuộng vì mùi dễ chịu, giống như chanh. Citral là thành phần chính của dầu
vỏ trái cây họ cam quýt. Tinh dầu có thành phần citral đã được chứng minh là có đặc tính
kháng khuẩn, kháng nấm và chống ký sinh trùng, biến citral thành chất bảo quản tự nhiên.
49
Sơ đồ tổng hợp citral:
Suzuki, S.; Fujita, Y.; Noshida, T. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5737.
Ví dụ 3:
Brueggemann và các đồng nghiệp đã phát triển các phương pháp tổng hợp các cấu
trúc ba vòng có cầu nối phức tạp bằng cách sử dụng phản ứng aza-Cope. Các cấu trúc aza-
ba vòng này được tìm thấy trong họ Stemona alkaloid phức tạp, cũng như trong các loại
thuốc có tiềm năng như một số chất ức chế miễn dịch.
Brueggemann, M.; McDonald, A. I.; Overman, L.E.; Rosen, M.D.; Schwink, L.; Scott,
J.P. (2003). "Total Synthesis of (±)-Didehydrostemofoline (Asparagamine A) and (±)-
Isodidehydrostemofoline". J. Am. Chem. Soc. 125 (50): 15284–15285.
50
PHẦN III: HỆ THỐNG BÀI TẬP XÂY DỰNG KĨ NĂNG
Mục tiêu của hệ thống gồm 30 bài tập dưới đây để các em học sinh làm quen với
từng loại phản ứng cụ thể. Khi làm mỗi loại phản ứng, giáo viên nên yêu cầu học sinh xem
lại cơ chế phản ứng. Học sinh khi học và làm các bài tập này sẽ giúp rèn kĩ năng như viết
cấu tạo, cấu trúc phân tử, đọc cơ chế. Mức độ các bài tập (xác đinh sản phẩm, xác định
chất ban đầu,…) phù hợp cho đối tượng học sinh bắt đầu học về các phản ứng hữu cơ. Và
chỉ khi các em nắm chắc những kiến thức cơ bản thì mới vận dụng tốt để làm những bài
tập nâng cao.
DẠNG 1: PHẢN ỨNG CỦA ENOL, ENOLATE

Câu 1: Phản ứng cộng Michael
Xác định sản phẩm các phản ứng sau:
51
Hướng dẫn giải
- Yêu cầu HS nắm vững cơ chế phản ứng cộng Michael.
- Xem xét khả năng xảy ra phản ứng decacboxi hóa kèm theo nếu có.
- Phản ứng cộng Michael có:
+ Chất phản ứng là 1,3-dicarbonyl và carbonyl chưa bão hòa ở α,β.
+ Sản phẩm là 1,5-dicarbonyl
52
Câu 2: Phản ứng ngưng tụ aldol
53
Phản ứng ngưng tụ aldol có:
- Chất phản ứng có aldehyde hoặc ketone.
- Sản phẩm là hợp chất carbonyl chưa bão hòa ở vị trí α,β
54
Câu 3: Phản ứng ngưng tụ Claisen
55
Phản ứng ngưng tụ Claisen có:
- Chất phản ứng có ester và ester hoặc ester và ketone
- Sản phẩm là hợp chất 1,3-dicarbonyl.
56
Câu 4: Phản ứng ngưng tụ nội phân tử
K L

Phản ứng ngưng tụ nội phân tử thường tạo ra vòng bền 5 hoặc sáu cạnh.
57
K L
Câu 5: Xác định chất trong sơ đồ phản ứng ngưng tụ

Sơ đồ 1:
HO (COOEt)2
COOC2H5 E (C15H18O6)
PBr3 KCN + HCOOEt

A B H C C2H5OH NaOEt F (C11H12O4)
H+
OMe
OMe (EtO)2CO
G (C14H18O5)
a) Cho biết cấu tạo của các chất từ A đến G.

b) Giải thích sự hình thành của E.
Sơ đồ 2:

Sơ đồ 1:
58
O
Br NC COOH C2H5OOC
COOC2H5
OMe OMe OMe OMe

A B C E
C2H5OOC CHO C2H5OOC COOC2H5
OMe OMe
F G
Sơ đồ 2:
Câu 6: Xác định chất trong sơ đồ có phản ứng đóng vòng Robinson
Xác định cấu trúc chất cần tìm trong các sơ đồ sau:
a)
b)
Trong đó A có công thức phân tử C14H16O2; E, F là đồng phân anome của nhau.
59
a) Phản ứng đóng vòng Robinson xảy ra ở 2 giai đoạn liên tiếp tạo A, B.
b) Quá trình tạo A chính là phản ứng đóng vòng Robinson một lần, chú ý tới vị trí
khép vòng.
Câu 7: Viết cơ chế phản ứng cộng Michael

Sản phẩm sau được tạo thành thông qua 2 lần cộng Michael, viết cơ chế giải thích.
O CO2Me O
EtO-
CO2Me
OMe
O CO2Me - O
EtO
O
-EtOH
O O
EtOH
-EtO-
CO2Me CO2Me
CO2Me
60
Câu 8: Viết quá trình phản ứng ngưng tụ khi biết chất đầu và sản phẩm
Phản ứng sau xảy ra qua 2 bước tạo sản phẩm trung gian X, Y sau đó mới cho sản
phẩm cuối Z. Biết Z có công thức phân tử là C8H9ON với tên thay thế là 3-metyl-4-oxo-
xiclohex-2-en-1-nitrin. Viết các phản ứng giải thích.
O OHC CN
+ EtONa C8H9ON
EtOH

Bước 1 là AN của enolat (nếu tạo enolat ở nhánh etyl thì sẽ gây cản trở không gian)
Y X
Z, C8H9ON
61
DẠNG 2: PHẢN ỨNG CỦA IMINE, ENAMINE
Câu 9: Xác định imine, enamine
a) Viết cấu tạo sản phẩm trong ô trống và cho biết đó là imine hay enamine?
b) Viết sản phẩm các phản ứng nội phân tử sau
c) Viết sản phẩm phản ứng thủy phân imine, enamine trong môi trường ait
62
a)
b)
c)
63
Câu 10: Xác định sản phẩm phản ứng ankyl và acyl hóa của enamine
64
Câu 11: Xác định sản phẩm phản ứng Stork Enamine
65
Câu 12: Xác định chất trong sơ đồ phản ứng ngưng tụ của enamin:
Xác định công thức cấu tạo các chất từ X1 đến X5:
66
DẠNG 3: PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG DIELS-ALDER

Câu 13: Xác định sản phẩm phản ứng Diels-Alder
67
O P
68
P
Q R
Câu 14: Đề xuất các chất ban đầu trong phản ứng Diels-Alder
69
Câu 15: Phản ứng retro Diels-Alder
Xác định chất A, B trong sơ đồ sau, dùng dấu mũi tên cong biểu diễn sự dịch chuyển
electron khi phản ứng xảy ra:
70
Câu 16: Xác định sản phẩm của các phản ứng Diels-Alder nội phân tử sau:
a)
b)
a)
b)
Câu 17: (Trích đề thi chọn HSGQG vòng 1 năm 2012)

Viết các tác nhân phản ứng, điều kiện phản ứng (nếu có) thay cho dấu chấm hỏi (?)
và vẽ cấu trúc của các hợp chất hữu cơ A, B để hoàn thành sơ đồ chuyển hoá sau:
Câu 18: (Trích đề thi chọn HSGQG vòng 1 năm 2015)

Cho các chất sau:
71
O
A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7
Những chất nào phản ứng cộng được với anhiđrit maleic theo tỉ lệ mol 1:1 ở nhiệt
độ cao? Vẽ công thức lập thể của sản phẩm thu được. Biết rằng phản ứng cộng đóng vòng
có sự tham gia đồng thời của 4n+2 electron π (n = 1, 2,...) thì dễ xảy ra.
Các chất A4, A5, A6 có thể đóng vòng với sự tham gia đồng thời 6 electron π, còn
A7 đóng vòng với sự tham gia của 10 electron π.
DẠNG 4: PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG QUANG HÓA[2+2]

Câu 19: Viết công thức cấu tạo sản phẩm thu được ở các phản ứng sau. Hãy dự
đoán cấu hình của sản phẩm chính?
72
d.
e.
Phản ứng cộng đóng vòng quang hóa [2 + 2] diễn ra theo kiểu cộng cis, do vậy ta
có công thức cấu hình các sản phẩm như sau:
e.
Câu 20: Dự đoán cấu trúc sản phẩm phản ứng quang hóa:

Hóa lập thể của các chất phản ứng thường được tái sinh trong sản phẩm, xảy ra
đồng thời theo cùng một cách sao cho tạo ra ít án ngữ không gian nhất. Vì vậy, sản phẩm
có dạng cis ở vòng A/B và B/C. Những giữa vòng A và C lại có quan hệ trans, 2 nhóm -
COOMe sẽ phân bố về hướng ngược với nhóm Me- và H của phân tử thứ hai.
73
Câu 21: Viết cơ chế phản ứng sau:
DẠNG 5: PHẢN ỨNG VÒNG HÓA ELECTRON

Câu 22: Xác định cấu trúc các sản phẩm :
Biết các phản ứng xảy ra tuân theo quy tắc Wood –Hoffmann
Điều kiện kích thích Hướng quay hệ electron theo số eclectron 𝝅
4n 4n + 2
Nhiệt, đun nóng Cùng chiều Ngược chiều
Ánh sáng Ngược chiều Cùng chiều
74
- Phản ứng a, b là phản ứng vòng hóa với ban đầu có 6 electron 𝜋.
- Phản ứng c là phản ứng đóng vòng [2+2] dưới tác dụng của nhiệt độ
- Phản ứng d là phản ứng mở vòng (retro- Diels-Alder) dưới tác dụng của ánh sáng
Câu 23: Viết cấu tạo sản phẩm đóng mở vòng sau:
75
Câu 24: Axit endriandric A là một hợp chất thiên nhiên, có trong một số loài thực
vật của Australia. Axit endriandric A có thể được tổng hợp theo sơ đồ sau đây:
Hãy xác định công thức cấu trúc của B, cơ chế của các phản ứng đóng vòng tử B
đến axit endriandric A, hóa học lập thể của chúng.
Tạo ra B: quay cùng chiều
Tạo ra axit D, E: quay ngược chiều, cis.
Tạo ra axit A: Đ-A.
Ta có:
HOMO ψ4 3 nút
Quay cùng chiều, sản phẩm trans
76
Vậy B là
B→D+E
Xét hệ liên hợp vòng HOMO ψ3 2 nút
Quay ngược chiều, sản phẩm cis
Câu 25: Chuyển vị nhiệt dưới đây được tiến hành qua hai phản ứng đóng vòng
perixiclic liên tiếp. Hãy xác định chúng và giải thích cơ chế cho kết quả quan sát được.
77
Đóng, sau mở vòng [2+2] liên tiếp.
Câu 26: Thực hiện phản ứng sau:
a) Trình bày cơ chế phản ứng, dùng dấu mũi tên cong mô tả sự chuyển dịch của các
electron trong cơ chế.
b) Sản phẩm chính tạo ra có cấu hình như thế nào?
a) Cơ chế phản ứng:
b) Xác định cấu hình sản phẩm chính:
Khi thực hiện phản ứng đóng vòng, hai electron của hai cacbon đầu mạch liên hợp
ở HOMO sẽ tham gia xen phủ cùng dấu. Chúng sẽ quyết định cấu hình sản phẩm chính.
78
Hai AO sẽ quay ngược chiều nhau (theo chiều kim đồng hồ) để xen phủ, tạo thành liên kết
. Điều đó cũng dẫn đến sự hình thành đồng phân cis.
Công thức cấu hình sản phẩm thu được:
Câu 27: Từ hiđrocacbon 5,5 – đimetylxiclopenta-1,3-đien (A), người ta tổng hợp

được hai xicloankan C và D theo sơ đồ sau:
Xác định công thức cấu tạo của B, C, D.

79
Câu 28: Vẽ giản đồ MO để xác định các phản ứng sau đây là được phép hay bị cấm.
(a) Phản ứng cộng vòng [6+2] này bị cấm

do sự xen phủ giữa LUMO của trien và
HOMO của anken không bảo toàn tính
đối xứng obitan.
(b) Phản ứng cộng vòng [6+2] này được

cho phép do sự xen phủ giữa LUMO kích
thích của trien và HOMO của anken bảo
toàn tính đối xứng obitan.
(c) Trong phản ứng vòng electron này, để

tạo sản phẩm trans cần thực hiện đồng
quay. Tuy nhiên, quá trình này bị cấm do
không bảo toàn tính đối xứng obitan.
80
(d) Phản ứng cộng vòng [4+4] này được
cho phép do sự xen phủ giữa LUMO kích
thích của đien này và HOMO của đien
khác bảo toàn tính đối xứng obitan.
(e) Trong phản ứng vòng electron này, để

tạo sản phẩm trans cần thực hiện đồng
quay. Quá trình này được phép bảo toàn
tính đối xứng obitan.
(f) Phản ứng chuyển vị xich-ma nhiệt

[3,5] này là bị cấm do sự xen phủ giữa
HOMO của gốc anlyl và HOMO của gốc
pentađienyl là không bảo toàn đối xứng
obitan.
(g) Phản ứng chuyển vị xich-ma nhiệt
[3,3] này là bị cấm do sự xen phủ giữa
HOMO của gốc metyl và HOMO của
gốc pentađienyl là không bảo toàn đối
xứng obitan.
Câu 29: Phân loại các phản ứng dưới đây theo phản ứng cộng vòng [x+y], phản ứng vòng
electron, hoặc phản ứng chuyển vị xich-ma (i,j) và giải thích phản ứng đó được xảy ra trong
điều kiện đun nóng hay chiếu sáng.
81
Gợi ý: Điều kiện đối với phản ứng cộng vòng, phản ứng vòng electron kiểu nghịch
quay, và phản ứng chuyển vị xich-ma như sau:
Số cặp electron ở Điều kiện để phản ứng xảy ra
trạng thái chuyển tiếp
Lẻ Nhiệt
Chẵn Quang
Câu Tên phản ứng Số cặp electron Điều kiện
tham gia phản ứng phản ứng
a cộng vòng [6+2 4 (số chẵn) quang hóa
b chuyển vị xich-ma [1,5] 3 (số lẻ) nhiệt hóa
c chuyển vị xich-ma [1,7] 4 (số chẵn) quang hóa
d cộng vòng [6+2] 4 (số chẵn) quang hóa
e cộng vòng [2+2] 2 (số chẵn) quang hóa
f cộng vòng [6+4] 5 (số lẻ) nhiệt hóa
g chuyển vị xich-ma [3,7] 5 (số lẻ) nhiệt hóa
h cộng vòng [6+4] 5 (số lẻ) nhiệt hóa
82
Câu 30: Đề nghị cơ chế cho phản ứng dưới đây
a)
b)

a) Giai đoạn đầu là chuyển vị xich-ma [3,3], sau đó tautomer hóa tạo xeton bền
b) Bước 1: mở vòng; bước 2: đóng vòng.
83
PHẦN IV: BÀI TẬP TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM NÂNG CAO
Hệ thống 35 câu bài tập sơ đồ tổng hợp dược phẩm mức độ vận dụng cao được sưu
tầm và chia thành 3 phần như sau:
1. BÀI TẬP TRONG ĐỀ THI CHỌN HỌC SINH GIỎI QUỐC GIA
Câu 1: (Trích đề thi chọn HSGQG vòng 1- năm 2019)
Hợp chất Furoclausine-B (9) được phân lập từ các dược liệu truyền thống, có tác
dụng chữa nhiều bệnh viêm nhiễm. Hợp chất 9 được tổng hợp toàn phần theo sơ đồ sau:
Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 1 đến 8.

Peribysin (1) là hợp chất có hoạt tính sinh học, Hợp chất 1 được tổng hợp theo sơ
đồ sau:
a) Biết 2 là (E)-2-metylbut-2-enal. Từ các chất cung cấp không quá 2 nguyên tử

cacbon, hãy đề xuất sơ đồ tổng hợp chất 2 có kèm điều kiện phản ứng.
84
b) Vẽ công thức cấu tạo của chất 1 và các chất từ 3 đến 10.
3.1. Atropin (C17H23NO3) là ancaloit thiên nhiên có độc tính, có tác dụng giãn cơ.
Thủy phân atropin, thu được tropin, axit atropic và axit C6H5CH(CH2OH)COOH. Tropin
là ancol không quang hoạt. Khi đehidrat hóa tropin, thu được tropiden.
a) Vẽ (không cần giải thích) công thức cấu tạo của tropin và atropin.
b) Đề xuất sơ đồ tổng hợp tropin từ MeNH2 và chất X.
c) Tropin phản ứng với Y, thu được benztropin là hoạt chất dùng để bào chế thuốc
chữa trị bệnh Parkinson. Vẽ (không cần giải thích) công thức cấu tạo của benztropin.
Axit atropic Tropiden X Y

3.2. Vitamin B6 (kí hiệu K, chứa vòng pyridin) được tổng hợp theo sơ đồ sau:
Vẽ (không cần giải thích) công thức cấu tạo của các chất E, F, G, H, I và K.
Hidrocacbon epizonaren (C15H24) được phân lập từ tinh dầu loài Silvia fruticosa
Mill. Epizonaren được sử dụng công nghệ chất thơm. Con đường tổng hợp epizonaren như
sau:
O
CO2Et
CH2O 1. CH3I/Ag2O
A B C
O (CH3)2NH2Cl (C13H25NO) 2. EtONa/EtOH (C11H18O) EtONa/EtOH (C17H28O4)
NaOH
EtOH, t0
1. CH3MgBr
D (C14H22O)
(Epizonaren)
2. H2SO4, t0
Vẽ công thức cấu tạo của chất A, B, C, D.

Monastrol được dùng làm thuốc ức chế sự phân bào của các tế bào ung thư. Trong
công nghiệp, monastrol được tổng hợp bằng cách sử dụng phản ứng đa tác nhân theo sơ đồ
hình sau:
85
O C6H4-OH-m
HO CO2Et
NH2 t0
EtO
+ + (Monastrol)
NH2 S S N
O
CHO H
Hãy đề xuất cơ chế để giải thích sự tạo thành sản phẩm phản ứng.

Longifolen là một sesquitecpen có trong thành phần nhựa thông và tinh dầu của
một số cây lá kim, được dùng trong công nghiệp hương liệu, mĩ phẩm,... Chất Y được sử
dụng để tổng hợp longifolen. Từ xiclopentađien, chất Y được tổng hợp theo sơ đồ sau:
O O
O
o
1. Mg/ete, t OCOOCH2Ph
+HCl 2. CO2 1. Enamin X (C9H15NO) PhCH2OCOCl h
I K M
+ [2+2]
3. H3O 2. H3O+
4. SOCl2 L Y
- Xác định các chất I, K và M.

- Xác định công thức cấu tạo của enamin X, biết X chứa vòng 6 cạnh.
2. BÀI TẬP CHUẨN BỊ OLYMPIC HÓA HỌC QUỐC TẾ

Câu 7: (Trích bài tập chuẩn bị ICHO 51 – năm 2019)
Cantharidin là một terpenoid mà một số loài bọ cánh cứng tiết ra. Một số sử dụng
thuốc đã được biết đến kể từ thời cổ đại, nhưng sự phân lập của nhà hóa học người Pháp P
Robiquet vào năm 1810 là một cột mốc quan trọng. Bây giờ nó được công nhận là một chất
độc mạnh, đặc biệt là đối với ngựa và tình cờ là một thuốc để loại bỏ mụn cóc. Một số bước
tổng hợp vào năm 1951 bởi nhà hóa học Bỉ, G Stork được chỉ ra trong sơ đồ sau:
Xác định cấu trúc của các chất A, B, C, E, F, G.
86
Oseltamivir là thành phần hoạt chất trong một loại thuốc kháng vi-rút (Tamiflu®)
được sử dụng để phòng ngừa và điều trị cúm A và B. Có một số cách để tổng hợp
oseltamivir. Sơ đồ được đề xuất dưới đây (tổng hợp Karpf-Trussardi) dựa trên (-) - axit
shikimic, đồng phân lập thể của 3,4,5- axit trihydroxycyclohex-1-thụt-1-cacboxylic, là tiền
chất cho nhiều quá trình tổng hợp ở thực vật. Đầu tiên các bước được nghiên cứu trong vấn
đề này. Một loạt các phản ứng (không được hiển thị) sau sự mở ra của epoxit E, và cuối
cùng dẫn đến sự hình thành oseltamivir.
Xác định cấu trúc của các chất A, X, B, C, D, D’, D’’.

Testosterone là một hormone - hoạt chất sinh học có đặc tính báo hiệu và được tạo
thành trong cơ thể sống. Nó được tìm thấy ở hầu hết các động vật có xương sống, cả ở cá
thể đực và cái. Tác động của nó tới sức khỏe quan trọng đến nỗi testosterone được đưa vào
danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO). Một số giai đoạn
trong tổng hợp chính thức của phân tử được chỉ ra trong sơ đồ sau:
Xác định cấu trúc của các chất A, B, B’, C, D, E và E’.
87
(-) Eremophilone, là một thành phần của một loại dầu có đặc tính chống viêm và
thư giãn, được phân lập từ cây bụi Eremophila mitchellii của Úc (gỗ phật thủ).
Quá trình tổng hợp đối quang Emeophilone tinh khiết là một thách thức do cấu hình
cis của hai nhóm metyl và hướng trục của nhóm isopropenyl. Quá trình tổng hợp hỗn hợp
không đồng phân tương ứng 1 bắt đầu từ xeton 2, được phản ứng với etan-1,2-diol trong
điều kiện axit để tạo ra hợp chất A, sau đó là quá trình khử chọn lọc với phức hợp borane
– THF. Quá trình oxy hóa tạo ra chất trung gian borane tạo ra chất B. Quá trình oxy hóa
nhẹ của nó tạo ra sản phẩm C, được phản ứng lập thể ở bước tiếp theo với λ5-
alkylidenephosphane (ylide) D thích hợp để tạo ra hợp chất 3. Sự khử của nó dẫn đến chất
E, chất này phản ứng với butyl vinyl ete khi có mặt thủy ngân axetat để tạo ra hợp chất 4.
Đun nóng hợp chất 4 dẫn đến sự sắp xếp lại thành hợp chất F, sau khi khử bảo vệ, tạo ra
hợp chất điôxin G. Quá trình aldol hóa nội phân tử cuối cùng sử dụng thuốc thử H dẫn đến
mạch vòng 5 là chất trung gian quan trọng trong quá trình tổng hợp hỗn hợp đồng phân lập
thể Emeophilone (1).
a) Vẽ cấu trúc của sản phẩm và thuốc thử A – H. Bước quan trọng trong quá trình
tổng hợp là sự sắp xếp lại nhiệt hóa của allylic vinyl ete 4, dẫn đến hợp chất F. Để phản
ứng xảy ra, hợp chất 4 phải áp dụng định hướng I thích hợp để cho phép chuyển vị
sigmatropic tiếp theo.
b) Vẽ hướng cần thiết của gốc vinyl ete allylic I trong hợp chất 4 cho phép chuyển
hóa theo chiều hướng đáng kể. Sử dụng mũi tên cong để hiển thị dòng electron trong bước
sắp xếp hợp chất F. Tên của sự sắp xếp lại là gì? Lưu ý: không phải vẽ cấu trúc 3D. Sự sắp
xếp lại này thường đòi hỏi nhiệt độ cao, nhưng đây không phải lúc nào cũng là một yêu
cầu thiết yếu. Ví dụ, các este allylic, ví dụ: este 6, cũng có thể trải qua quá trình biến đổi
này bằng cách xử lý đầu tiên với bazơ không nucleophin mạnh như lithium
diisopropylamide (LDA) ở -78°C để tạo ra enolat tương ứng. Tiếp theo bẫy enolat với
clorotrimetylsilan tạo ra silyl enol ete J. Khi được để ấm đến nhiệt độ phòng, chất J trải
qua quá trình sắp xếp tự phát thành silyl este L được thế thông qua cấu trúc K.
c) Vẽ cấu trúc của J và L và định hướng K cho phép tiến hành phép chuyển bị
sigmatropic. Sử dụng các mũi tên cong để hiển thị dòng electron trong bước sắp xếp lại
thành hợp chất L. Lưu ý: không cần phải vẽ cấu trúc 3D.
88
Anatoxin-a (I) là một alkaloid amin bậc hai có độc tính cấp tính trên thần kinh có
thể gây tử vong do liệt hô hấp. Hợp chất này được tạo ra bởi một số chi vi khuẩn lam khác
nhau được tìm thấy trên khắp thế giới. Năm 2004, Jehrod B. Brenneman và Stephen F.
Martin đã báo cáo tổng hợp ngắn gọn anatoxin-a từ D-metyl pyroglutamat có bán trên thị
trường, được chuyển thành hợp chất A. Viết cấu trúc của các hợp chất B, C, F, H và I.

Trong quá trình tổng hợp sesquiterpene ()-illudin C, R. L. Funk chỉ ra chất C có
thể được điều chế dựa trên tổng hợp ngắn được trình bày dưới đây (Aungst, Jr., R. A.;
Chan, C.; Funk, R. L. Org. Lett. 2001, 3, 2611–2613.) Hợp chất C sau đó được tiếp tục
trong quá trình tổng hợp như được minh họa. Vẽ cấu trúc đúng của A, B, C và D.
89
Trong các nghiên cứu về quản lý cơn đau, -opioid là một protein đích quan trọng
trong hệ thần kinh trung ương, tương tác với các phân tử nhỏ cụ thể và do đó có thể làm
giảm đau ở bệnh nhân. Ngoài các hợp chất gốc trong thực vật được biết là có tác dụng giảm
đau, các dẫn xuất tổng hợp cũng quan trọng không kém đối với nghiên cứu. Trong một
đánh giá dược lý gần đây về mitragynine tổng hợp và các dẫn xuất, các ancaloit chính được
tìm thấy trong loài thực vật Đông Nam Á Mitragyna speciosa (được gọi là Kratom ở Thái
Lan), (Kruegel, A. C.; Gassaway, M. M.;et al., Am. Chem. Soc. 2016, 138, 6754–6764.)
Sự tổng hợp ngắn gọn được minh họa trong sơ đồ dưới đây.
a) Vẽ công thức cấu tạo đúng của hợp chất A.

b) Xác định cấu trúc của các hợp chất B-D.
90
Câu 14: (Trích bài tập chuẩn bị quốc tế ICHO 45 - năm 2013)
Năm 1984, Emil Fischer đưa ra mô hình “chìa khóa-ổ khóa” mô tả tương tác giữa
phân tử thuốc và phân tử chịu tác động của nó. Tương tác này chỉ có hiệu quả khi có sự
tương thích về dạng hình học giữa phân tử thuốc và phân tử chịu tác động. Theo mô hình
này, một loại thuốc phải có cấu dạng xác định với các nhóm thế ở vị trí thích hợp. Một
trong các phương pháp để đạt được điều này là làm giảm bớt độ linh động của phân tử.
Gần đây, một nhà hóa học người Ukraina đã công bố một công trình nghiên cứu về qui
trình tổng hợp các amin I và J với bộ khung phân tử cứng nhắc theo sơ đồ sau đây:
Chất A được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1958 bởi J.D. Roberts và F.F. Caserio
theo 2 sơ đồ sau
1) Hoàn thành các sơ đồ trên (có chú ý cấu trúc các chất), biết C và D là đồng phân
của nhau, J có 2 mặt phẳng đối xứng. K là 1 hidrocacbon chỉ có một loại nguyên tử H,
trong đó H chiếm 10%, N và O là các đồng phân của nhau, với C=22,9%; H=3,8%.
2)Một hợp chất rất thú vị W có thể được tổng hợp từ P theo sơ đồ sau:
a) Hãy cho biết cấu trúc các chất từ Q đến W.

b) Có thể tách W thành các đối quang được không?
Câu 15: (Trích bài tập Olympiad Hóa học Nga - Vòng 1- Lớp 11)
Tài liệu NCHO 2019 của tạp chí KEM
Hẳn là mỗi chúng ta đều đã từng rất khổ sở vì phải nhổ răng. Ngày nay, hẳn là chẳng
có ai đồng ý làm điều này mà không cần gây tê. Trong nha khoa, gây tê cục bộ thường
được sử dụng để giảm đau cho bệnh nhân. Một trong những loại thuốc đầu tiên được sử
91
dụng để thay thế cho các chất hướng thần1 là Novocaine. Về sau, Lidocaine (hydrochloride
của chất I), thuốc gây tê cục bộ đầu tiên thuộc nhóm amide, đã được sử dụng. So với
Novocaine thì hiệu quả gây tê của Lidocaine mạnh hơn và kéo dài lâu hơn. Ngày nay,
những loại thuốc này ít được sử dụng tại các phòng khám nha khoa hiện đại, bởi chúng đã
bị thay thế bởi Scandonest (hydrochloride của chất II), chất này an toàn hơn so với những
thế hệ thuốc cũ và thậm chí có thể sử dụng để gây tê cho những bệnh nhân bị chứng tăng
huyết áp hoặc trẻ em. Dưới đây là sơ đồ tổng hợp các loại thuốc đã được mô tả.
1) Viết công thức cấu tạo các hợp chất A-D và I-II, biết rằng I và II là các hợp chất
tương tự nhau, chỉ khác về cấu trúc của nhóm thế.
Tuy nhiên, một trong những loại thuốc gây tê cục bộ hữu hiệu
và phổ biến nhất ngày nay là Ultracain (hydrochloride của chất III)
- được sử dụng cùng với chất gây co mạch adrenaline - có hiệu quả
gây tê kéo dài.
2) Xác định công thức cấu tạo các hợp chất E-K và X.
3) Biết rằng chất E và sản phẩm methanol hóa của nó trong sulfuric acid (E’) được
sử dụng rộng rãi trong công nghiệp.
Xác định công thức cấu tạo của E’ và giải thích tại sao các hợp chất này được sử
dụng. Có thể sử dụng Ultracain để gây tê cho các bệnh nhân bị chứng tăng huyết áp không?
92
Câu 16: (Trích bài tập Olympiad Hóa học Nga - Vòng 2- Lớp 12)
Tài liệu NCHO 2019 của tạp chí KEM
Giải Nobel Hóa học thường được trao cho những khám phá hoặc phát minh. Tuy
nhiên, ít nhất một lần, Ủy ban Nobell đã trao giải thưởng này cho toàn bộ những thành tựu
của người đạt giải. Trong 30 năm, Robert burns Woodward đã thực hiện được khoảng 20
quy trình tổng hợp hợp chất thiên nhiên phức tạp - những chất mà trước đây tường chừng
như không thể tổng hợp nổi, và ông cũng có đóng góp to lớn trong việc xác định cấu trúc
của nhiều hợp chất. Trong bài phát biểu trao giải, Ủy ban luôn nhấn mạnh đến tính độc đáo
của người chiến thắng, và tới lượt Woodward thì ông đã nhanh chóng hoàn thành quy trình
tổng hợp toàn phần cephalosporin C, kháng sinh kiểu β-lactam, dành riêng cho lễ trao giải
Nobel.
1) Một trong những tổng hợp toàn phần thành công nhất của Woodward là marasmic
acid vào năm 1976. Trong bài này, bạn cần giải mã sơ đồ chuyển hóa được thực hiện bởi
ông và cộng sự, để xác định cấu trúc các chất A-N. Biết rằng chất B chứa 1 vòng, chất L -
3 vòng.
Woodward, cùng với một nhà hóa học lỗi lạc khác - Robert Robinson, dựa trên cấu
trúc các sản phẩm thủy phân của penicillin, đã đề xuất được cấu trúc của kháng sinh này
đầu tiên, chất này về sau đóng vai trò như nguyên liệu đầu của một trong các phương pháp
tổng hợp cephalosporin C, là chất có cấu trúc hóa học liên quan. Một trong những kháng
sinh phổ rộng bán tổng hợp phổ biến nhất thuộc nhóm này là amoxicillin [амоксициллин],
được tổng hợp bằng cách gắn 2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride vào nhân 6-
APC.
93
2) Sơ đồ dưới đây cho biết các sản phẩm thủy phân của amoxicillin. Cũng như các
nhà hóa học vĩ đại, bạn cũng cần phải dựa vào cơ sở các dữ kiện này để dự đoán cấu trúc
của nó. Biết rằng, 6-APC chứa 2 vòng ngưng tụ với số nguyên tử trong mỗi vòng lớn hơn
3. Giả sử rằng trong cả hai trường hợp thủy phân đều không có sản phẩm hữu cơ nào khác
ngoài những chất được chỉ ra trong sơ đồ.
Chú ý: Ở giai đoạn điều chế chất H, tạo thành một hỗn hợp 2 đồng phân với tỉ lệ
1:1, hỗn hợp này được tiếp tục sử dụng mà không qua giai đoạn phân tách. Bởi vậy, chất I
cũng được tạo thành ở dạng hỗn hợp 2 đồng phân, các chất này ở giai đoạn tiếp theo tạo ra
cùng một sản phẩm J.
3. BÀI TẬP TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM SƯU TẦM

Câu 17: (Trích trong 100 bài tập hóa dược Chu Văn Phòng)
Mycophenolate sodium là một loại thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng để ngăn
ngừa thải ghép sau ghép tạng và điều trị bệnh Crohn, cụ thể nó được sử dụng sau ghép
thận, tim và gan. Nó được tổng hợp như sau:
Xác định cấu trúc các hợp chất chưa biết trong sơ đồ này. Biết trong chuyển hóa của
chất (1) thu được chất (2) và (3) trong đó (2) là sản phẩm phụ nhưng được tách ra để tham
gia chuyển hóa tiếp tạo Mycophenolate sodium.
94
Artemisinin và các dẫn xuất bán tổng hợp của nó là một nhóm thuốc dùng để chống
lại bệnh sốt rét do Plasmodium falciparum. Nó được phát hiện vào năm 1972 bởi Tu
Youyou, người đồng nhận giải thưởng Nobel Y học 2015 vì khám phá của cô. Các phương
pháp điều trị có chứa dẫn xuất artemisinin (liệu pháp kết hợp artemisinin, ACT) hiện đang
là phương pháp điều trị tiêu chuẩn trên toàn thế giới cho sốt rét do P. falciparum.
Artemisinin được phân lập từ cây Artemisia annua, một loại thảo dược được sử dụng trong
y học cổ truyền Trung Quốc. Đây là loài cây đặc thù ở Trung Quốc và các nước Đông Nam
Á, do vậy đã có nhiều nhà khoa học đã tiến hành tổng hợp hóa học Artemisinin để không
bị phụ thuộc vào nguồn nguyên liệu.
a) Lần đầu tiên được tổng hợp bởi Schmid and Hofheinz đi từ (–)-Isopulegol
b) 1 phần dãy tổng hợp Artemisinin theo Ravindranathan và đồng nghiệp
95
c) Theo Xu và đồng nghiệp
d) Theo Avery và đồng nghiệp
e) Theo Liu và đồng nghiệp
96
f) Theo Bhonsle và đồng nghiệp
g) Theo Yadav và đồng nghiệp
Xác định cấu trúc các chất chưa biết trong các sơ đồ trên.
Retinol, còn được gọi là Vitamin A1, là một loại vitamin có trong thực phẩm và
được sử dụng như một chất bổ sung trong chế độ ăn uống. Là một chất bổ sung, nó được
sử dụng để điều trị và ngăn ngừa thiếu vitamin A, đặc biệt là dẫn đến chứng
xerophthalmia. Nó được tổng hợp như sau:
97
Xác định cấu trúc các chất chưa biết. Viết cơ chế tạo (1) và (8).
Dabigatran etixilate, được bán dưới tên thương hiệu Pradaxa, là một thuốc chống
đông máu được sử dụng để điều trị và ngăn ngừa cục máu đông; ngăn ngừa đột quỵ ở
những người bị rung tâm nhĩ. Cụ thể, nó được sử dụng để ngăn ngừa cục máu đông sau khi
thay khớp háng hoặc khớp gối và ở những người có tiền sử cục máu đông trước đó. Năm
2016, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 268 tại Hoa Kỳ với hơn một triệu đơn thuốc.
Nó nằm trong Danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới. Dabigatran
etixilate được tổng hợp như sau:
Xác định cấu trúc các chất chưa biết trong sơ đồ.
98
Ibandronate sodium là một loại thuốc bisphosphonate được sử dụng trong phòng
ngừa và điều trị loãng xương và gãy xương liên quan đến di căn ở những người bị ung thư.
Nó cũng có thể được sử dụng để điều trị tăng calci máu. Nó được tổng hợp như sau:
Biết Ibandronate sodium là muối dinatri của dẫn xuất Phosphorous acid (H3PO3).
Rupatadine fumarate là thuốc đối kháng kháng histamine và PAF thế hệ thứ hai
được sử dụng để điều trị dị ứng. Hiệu quả của rupatadine trong điều trị viêm mũi dị ứng
(AR) và nổi mề đay vô căn mãn tính (CIU) đã được nghiên cứu ở người lớn và thanh thiếu
niên (trên 12 tuổi) trong một số nghiên cứu có kiểm soát, cho thấy thuốc an toàn ngay cả
trong thời gian điều trị kéo dài một năm. Nó được tổng hợp như sau:
99
Elatol thành phần chính của rong biển đỏ Brazil Laurencia dendroidea. Các nghiên
cứu chỉ ra rằng elatol là một chất chống đông máu mạnh, chống lại các dạng amastigote
nội bào. Nó được tổng hợp như sau:
11-deoxy daunamycinone là một thuốc được sử dụng để điều trị ung thư. Nó được
sử dụng cho bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML), bệnh bạch cầu lymphocytic cấp tính
(ALL), bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML) và sarcoma Kaposi. 11-deoxy
daunamycinone được tổng hợp như sau:
100
Methyl elenolate là một thành phần có trong dầu olive, được chứng minh có tác
dụng chống oxy hóa mạnh. Nó được tổng hợp như sau:
Pitavastatin calcium là thuốc điều trị tăng mỡ máu thuộc nhóm Statin. Một nghiên
cứu năm 2009 về thử nghiệm LIVES trong 104 tuần cho thấy pitavastatin làm tăng
cholesterol 24,6%, HDL (một loại cholesterol có lợi cho cơ thể), đặc biệt ở những bệnh
nhân có HDL thấp hơn 40 mg/dL, ngoài ra còn giúp giảm đáng kể (31,3%) cholesterol
LDL – 1 loại cholesterol có hại cho cơ thể. Nó được tổng hợp như sau:
101
Biotin còn được gọi là vitamin H. Chữ H được lấy từ “Haar und Haut”, tỏng tiếng
Đức có nghĩa là “tóc và da”. Nó tham gia vào một loạt các quá trình trao đổi chất, cả ở
người và các sinh vật khác, chủ yếu liên quan đến việc sử dụng chất béo, carbohydrate và
acid amin. Biotin thường được khuyên dùng như một chất bổ sung trong chế độ ăn uống
để tăng cường tóc và móng, mặc dù dữ liệu khoa học cho thấy sự hỗ trợ này là yếu. Nó có
thể được tổng hợp theo 2 quy trình sau:
a) Quy trình 1:
b) Quy trình 2:
Trong quá trình 2, trong giai đoạn tổng hợp chất (10) và (14) còn thu được 2 sản
phẩm phụ phụ là (10’) và (14’).
Hãy xác định cấu trúc của các chất chưa biết và 2 sản phẩm phụ.
Ajmalicine, còn được gọi là yohimbine hoặc raubasine, là một loại thuốc hạ huyết
áp được sử dụng trong điều trị tăng huyết áp. Nó đã được bán trên thị trường dưới nhiều
tên thương hiệu bao gồm Card-Lamuran , Circolene , Cristanyl , Duxil... và có thể được
tìm thấy trong cây Dừa cạn- Catharanthus roseus. Nó có thể được tổng hợp như sau:
102
Câu 29: (Trích đề thi đề xuất Trần Phú-Hải Phòng-Hóa 11-DHBB 2019)
Nhóm Azanthracene là các hợp chất thiên nhiên thu hút được nhiều sự quan tâm
của các nhà khoa học trên tất cả các phương diện nhờ những đặc tính dược lí đặc biệt. Ngay
từ năm 1999, loại cây Hao-Laam trồng ở Thailand đã được ghi nhận là có chứa Markanin
A (I), có khả năng chống ung thư và sốt rét. Năm 2000, Kalasinamide (II) được phân lập
từ cây Polyalthia suberosa, được sử dụng là tiền chất của Markanin A. Quy trình tổng hợp
đơn giản các hợp chất này từ naphthoquinone-1,4 đã được các nhà khoa học Đức công bố
năm 2009 theo sơ đồ sau:
Hoàn thành sơ đồ tổng hợp Kalasinamide (II) và Markanin A (I) và xác định cấu tạo
các chất A - I. Biết rằng ammonium cerium (IV) nitrate - sử dụng trong giai đoạn cuối của
quy trình - là một chất oxi hóa mạnh.
Câu 30: (Trích đề thi đề xuất Hưng Yên-Hóa 11-DHBB 2019)
L-Carnitine (vitamin BT) là một amino axit có trong cơ thể người, đóng vai trò
then chốt trong việc vận chuyển các axit béo vào ti thể (nơi sản xuất năng lượng cho tế
bào), cung cấp năng lượng đến nhiều cơ quan trong cơ thể như tim, gan, cơ và các tế bào
miễn dịch. Carnitine được tổng hợp theo sơ đồ sau:
103
EtONa BrCH2CN EtONa/EtOH B2H6 AcCl
H I K L M N
EtONa -H Py
(C4H8O2) (C6H10O3) (C6H13NO2) 1. dd NaOH (l), to
2. HCl (l)
1. H2O, Hg(OAc)2 o
MeI KOH/EtOH, t Br2/PBr3
Carnitine T S Q P (C6H11NO3)
(C7H15NO3) 2. NaBH4 Ag2O/H2O
(C4H7NO2)
Xác định công thức cấu tạo của các chất H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T và carnitine.
Biết H mạch hở, phản ứng được với dung dịch NaOH; carnitine tồn tại dưới dạng ion lưỡng
cực.
Câu 31: (Trích đề thi đề xuất Lương Văn Tụy -Ninh Bình-Hóa 11-DHBB 2019)
Veronepin và Vernomenin được phân lập từ quả sấy khô của cây Vernonia
amygdalina thuộc họ Cúc. Có tính chất chống tập kết tiểu cầu và có khả năng kháng u. Sơ
đồ sau đây dùng để tổng hợp Vernolepin (V1) và Vernomenin (V2).
O
MeOOC TMSO OMe
O
[1] [1] NaHCO ,I
3 2
A
[2] H3O +,tO (C11H12O3) [2] Bazo/C6H6
O (B)
H
O
O
[1] Pb(OAc)4
[1] m-MCPA/dioxan [2] CH3OH C2H4(OH)2 O
(C) (D) O
[2] OsO4/B(ClO3)3 [3] LiAl(OBu-t) 3H TsOH/C6H6
H
O (E) O
[1] DIBAL-H,-76O C [1] LDA, AcOH p-TsOH

(F) (G) (H1+H2)
[2] Ph3P=CH2 [2] CH2N2/axeton
OH O
O O
[1] LDA, Me 2NCH2I
O
[2] MeI O O
[3] NaHCO 3,tO O OH
(V1) (V2)
O
Hãy xác định cấu trúc các chất từ A → V1, V2.
Câu 32: (Trích đề thi đề xuất Thái Bình- Hóa 11-DHBB 2019)
Polysporin, một hợp chất tự nhiên có hoạt tính kháng sốt rét đã được các nhà khoa
học ở viện Hóa học các hợp chất tự nhiên cô lập được từ cây Trâm đài lạc dương trong
rừng Quốc gia Cúc Phương vào năm 2001. Hợp chất này cũng được nhóm nghiên cứu của
104
giáo sư S.V.Ley (Cambridge) tổng hợp thành công vào năm 2003. Quy trình tổng hợp của
GS như sơ đồ dưới đây:
Xác định cấu trúc các hợp chất chưa biết trong sơ đồ này.
Câu 33: (Trích đề thi đề xuất Nguyễn Tất Thành-Yên Bái- Hóa 11-DHBB 2019)
Captodiame
Captodiame là một loại thuốc giảm đau và an thần, được tạo nên từ một tổng hợp
nhiều giai đoạn. Giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp là sự kết hợp của hai hợp chất G và
H dưới tác dụng của bazơ.
G được tổng hợp từ etilen oxit và đimetylamin qua hai giai đoạn:
Còn việc tổng hợp H được xuất phát từ chất đầu là benzen thiol:
Dựa trên các dữ kiện đã cho hãy xác định cấu trúc các chất từ G - N.
105
Câu 34: (Trích đề thi đề xuất Nguyễn Tất Thành-Yên Bái- Hóa 11-THHV 2019)
Sesquiterpen aromadendrene là loại tinh dầu chính có nhiều trong cây khuynh
diệp. Hiện tại nó được sử dụng để tổng hợp nhiều hợp chất terpen khác nhau. Dưới đây
giới thiệu sơ đồ tổng hợp aromadendrene của nhóm Buchi đi từ chất đầu là perilandehit,
công trình này đã được đăng trên tạp chí Hóa học Mỹ năm 1966.
Xác định cấu trúc các chất chưa biết.

Câu 35: (Trích đề thi đề xuất Vĩnh Phúc- Hóa 11-THHV 2019)
Sơ đồ cho dưới đây được dùng để tổng hợp một loại thuốc kháng sinh trong nhóm
tetracycline.
1. Xác định công thức cấu tạo các chất chưa biết.
2. Hãy vẽ công thức hợp chất tạo phức giữa tetracycline với một kim loại bất kì.
3. Khi sử dụng kháng sinh, đa phần mọi người đều cảm thấy khá mệt mỏi do có
nhiều tác dụng phụ. Vậy có nên sử dụng các thuốc để bổ sung nguyên tố vi lượng để tăng
sức đề kháng của cơ thể hay không?
106
PHẦN V: ĐÁP ÁN BÀI TẬP TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM NÂNG CAO
Câu 1:
1 2 3 4
(TIPS: iPr3Si)
5 6
7 8
Câu 2:
a)
b) Chất 1 là
107
Chất từ 3 đến 10 là
3 4 5 6
7 8 9 10
Câu 3:
3.1.
a) Cấu tạo của tropin và atropin:
Tropin Atropin
b) Đề xuất sơ đồ tổng hợp tropin từ MeNH2 và chất X:
3.2. Cấu tạo của các chất E, F, G, H, I và K:
E F G H I K
108
Câu 4:
O
N EtO
O O O O O
(A) (B) (C) (D)
Câu 5:
HO HO
O HO
O
EtO O O
EtO CH=O
H
OH EtO OH EtO
O
O
O
NH2
NH2 S
C6H4-OH-m HO HO
CO2Et
O O S
S N EtO NH EtO NH NH2

H H
HO N S O
H
Câu 6:
- Công thức cấu tạo của các hợp chất I, K và M trong sơ đồ:
O PhCH2OCOO O
Cl
Cl
I K M
- Công thức cấu tạo của enamin X:

Do L chứa 2 vòng 5 cạnh (một vòng thuộc K) do vậy enamin X phải chứa 1 vòng 5
cạnh không chứa nguyên tử nitơ → nguyên tử nitơ trong enamin X phải nằm bên vòng 6
cạnh. X có công thức phân tử C9H15NO với độ không no k = 3 nên X chứa vòng
xiclopenten và 1 vòng 6 cạnh no chứa 1 nguyên tử oxi và 1 nguyên tử nitơ trong vòng. Cấu
tạo của X có thể là:
O
O
O
N N N
109
Câu 7:
Câu 8:
110
Câu 9:
111
Câu 10:
a)
b)
112
c)
Câu 11:
113
Câu 12:
Câu 13:
Câu 14:
1. A là axit 3-oxoxiclobutanđicacboxylic. L là sản phẩm của phản ứng đóng vòng
[2+2], đó là 1-cyano-3-metylenxiclobutan. Thủy phân chất này, sau đó oxi hóa liên kết đôi
C=C thì thu được A.
Sơ đồ tổng hợp A được trình bày dưới đây:
114
2.
115
Câu 15:
1.
2.
3. E là methacrylonitrile và methyl methacrylate E’, được sử dụng rộng rãi để tổng

hợp các acrylic polymer, có thể dùng để chế tạo các tấm nhựa, polymer nhũ, mực và phim,
hoặc các vật liệu nhưa thủy tinh plexiglass hoặc nhựa trong.
4. Adrenaline có trong thuốc Ultracaine làm tăng huyết áp, do đó loại thuốc này
không phù hợp cho các bệnh nhân bị chứng tăng huyết áp. Trong trường hợp này,
Scandonest sẽ là lựa chọn thay thế.
Câu 16:
Tài liệu tham khảo:
W.J. Greenlee, R.B. Woodward, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 6075-6076.
1)
116
2)
117
Câu 17:
Câu 18:
a)
118
b)
119
c)
120
d)
e)
121
f)
122
g)
123
Câu 19:
Câu 20:
124
Câu 21:
Câu 22:
125
Câu 23:
Câu 24:
126
Câu 25:
Câu 26:
127
Câu 27:
Quy trình 1:
Quy trình 2:
Các sản phẩm phụ phụ của 2 quá trình:
128
Câu 28:
Câu 29:
129
Câu 30:
Do H mạch hở, phản ứng được với dung dịch NaOH nên H là axit hoặc este. H có
độ bất bão hòa bằng 1, khi phản ứng có mặt của EtONa tạo I (C6H10O3) có độ bất bão hòa
bằng 2 do vậy phản ứng từ H sang I không phải là phản ứng thế, H không phải axit và
EtONa không phải tác nhân phản ứng mà là xúc tác. Như vậy 2 phân tử H phản ứng với
nhau mất đi hai nguyên tử cacbon do vậy H là AcOEt và phản ứng này là phản ứng ngưng
tụ Claisen.
O O O O O
O O O
NH2 AcNH
OEt OEt NC OEt OEt OEt
OEt
H I K L M N
CN
O O O O OH O
AcNH AcNH N
OH OH NH2 OH -
O N
O-
P Q Br S T Carnitine
Câu 31:
130
Câu 32:
Câu 33:
131
Câu 34:
Câu 35:
1.
132
2. Phức chất:
M là kim loại.
3. Tuyệt đối không nên sử dụng tetracycline với các chế phẩm chứa nguyên tố vi
lượng vì do có phản ứng tạo phức nên sẽ làm mất tác dụng của cả các nguyên tố vi lượng
và kháng sinh sẽ gây mất tác dụng, làm vi khuẩn kháng thuốc (do không đủ liều).
133
PHẦN VI: KẾT LUẬN
I. Những việc đã được thực hiện trong chuyên đề

1. Sơ lược về lý thuyết của một số phản ứng cơ bản trong tổng hợp dược phẩm hữu
cơ gồm:
- Phản ứng cộng Michael;
- Phản ứng Mannich;
- Phản ứng Stork Enamine;
- Phản ứng decaboxyl hóa;
- Phản ứng ngưng tụ aldol;
- Phản ứng đóng vòng peryclycic.
2. Sưu tầm, lựa chọn và biên soạn 30 bài tập có hướng dẫn chi tiết phân thành 5
dạng phản ứng cụ thể, được trình bày logic từ dễ đến khó giúp người đọc dễ hiểu và tiếp
cận vấn đề có hiệu quả.
3. Sưu tầm 35 bài tập nâng cao có nội dung liên quan trong các đề thi HSGQG, đề
chuẩn bị Olympic quốc tế và các đề đề nghị của cuộc thi khu vực Duyên Hải Bắc Bộ
(DHBB) và Trại Hè Hùng Vương (THHV) trong các năm gần đây.
II. Đề xuất hướng phát triển

Vì thời gian có hạn nên tôi sẽ tiếp tục phát triển chuyên đề theo hướng bổ sung lí
thuyết, tuyển chọn, biên soạn hệ thống bài tập theo từng chuyên đề hóa học cụ thể như:
1. Tiếp tục xây dựng, bổ sung kiến thức lí thuyết về các phản ứng chuyển vị, các
phản ứng đóng vòng có sử dụng xúc tác phức kim loại, các phản ứng tạo dị vòng.
2. Bổ sung và cập nhật những bài tập hay và phong phú vào hệ thống bài tập tổng
hợp dược phẩm hữu cơ đặc biệt là các bài tập trong các đề thi quốc tế, bài tập chuẩn bị
ICHO hàng năm.
Chuyên đề này dùng làm tài liệu tham khảo cho giáo viên trong giảng dạy, bồi
dưỡng học sinh dự thi HSG hóa học bậc THPT các cấp cũng như làm tài liệu học tập cho
các em học sinh.
Mặc dù đã có nhiều cố gắng khi thực hiện chuyên đề, nhưng không thể tránh khỏi
những hạn chế, thiếu sót. Tôi rất mong nhận được sự đóng góp ý kiến của các đồng nghiệp
để chuyên đề hoàn thiện hơn.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
134
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Phan Đình Châu. Các quá trình cơ bản tổng hợp hóa dược hữu cơ. Nxb Bách
Khoa, Hà Nội, 2012.
2. Nguyễn Hữu Đĩnh (chủ biên). Bài tập Hóa học hữu cơ. Nxb. Giáo dục, Hà nội,
2009.
3. Trần Quốc Sơn. Tài liệu giáo khoa chuyên Hoá học - Hoá học 11-12. Tập I.
Nxb. Giáo dục, Hà nội, 2008.
4. Nguyễn Đình Thành. Hóa học hữu cơ Tập 1, 2, 3. Nxb khoa học và kỹ thuật,
2016.
5. Ngô Thị Thuận. Hoá học hữu cơ - Phần bài tập. Tập I, II. Nxb. Khoa học và kĩ
thuật, Hà nội, 2008
6. Một số chuyên đề đóng vòng của Hội thảo các trường chuyên khu vực duyên hải
và đồng bằng Bắc Bộ năm 2018.
7. Đề thi chọn học sinh giỏi Quốc gia các năm từ 2015 đến 2019.
8. Bài tập chuẩn bị kì thi Olympic Hóa học Quốc tế (ICHO) các từ 2013 đến 2018
9. Tài liệu NCHO 2019 của Tạp chí KEM.
10. Tuyển tập 100 bài tập hóa dược của Chu Văn Phòng.
11. Tuyển tập đề đề xuất DHBB môn hóa học lớp 11 năm 2019
12. Tuyển tập đề đề xuất THHV môn hóa học lớp 11 năm 2019
135

CĐ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ-DHBB-2020

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

CĐ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ-DHBB-2020

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC

DUYÊN HẢI VÀ ĐỒNG BẰNG BẮC BỘ

HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII

TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ

Người thực hiện : Lê Thị Quỳnh Nhi

Quảng Ngãi, tháng 9/2020

PHẦN I: MỞ ĐẦU ........................................................................................................................ 1

Thuốc kháng sinh Thuốc hạ sốt Thuốc giảm đau

Thuốc bổ vitamin Thuốc bổ canxi Thuốc bổ não Thuốc bổ máu

CHƯƠNG 1: PHẢN ỨNG CỘNG MICHAEL

1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng

Ikawa, M.; Stahmann, M. A.; Link, K. P.. "Studies on 4-Hydroxycoumarins. V. The

Ví dụ 2: Tổng hợp thuốc chống đông máu: Acenocoumarol

(Zheng Li et al., Synthesis of 4-arylethyl-6-arylpyrimidine-2-thiols through aza-Michael

2.1. Giới thiệu

2.3.2. N- aminometyl hóa

(Ş. Güniz Küçükgüzel et.al., Synthesis of Tolmetin Hydrazide–Hydrazones and Discovery

Ví dụ 2: Tổng hợp thuốc gây mê zolpidem

Rebeca Gracia, Encyclopedia of Toxicology (Second Edition), 2005

3.1. Giới thiệu

3.2. Cơ chế phản ứng

Gồm 3 giai đoạn:

Một hoạt chất sinh học khác:

4.1. Giới thiệu

Với Me là metal (kim loại)

Cũng giải thích tương tự như các axit p- và o-hydroxy-benzoic, p- và o-

5.1. Giới thiệu

5.2. Cơ chế phản ứng

5.2.2. Cơ chế phản ứng với xúc tác axit

5.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng

Shigehisa, et. al. Tetrahedron 2006, 61, 5057-5065

Ví dụ 4: Sử dụng phản ứng ngưng tụ aldol để điều chế meprobamat (2-metyl-2-

Fries FA, Moenkemeyer K, "Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-propyl-

6.1. Giới thiệu chung về phản ứng đóng vòng pericyclic

- Phản ứng cộng đóng vòng quang hóa [2 + 2]:

- Phản ứng cộng đóng vòng nhiệt [2+2]:

Loại 2: Phản ứng vòng hóa electron

EDG: electron-donating group (nhóm đẩy electron)

Hợp phần đienophin có giản đồ năng lượng các MO  như sau:

Như vậy phản ứng xảy ra ở điều kiện đun nóng.

cấu hình s-cis nối đôi cis, bền

6.3. Phản ứng cộng đóng vòng [2+2]

Cách 2: Từ α- bromaxylbromua hoặc α-cloaxylclorua đun nóng với Zn

b. Đóng vòng 4 nhờ sử dụng xeten:

Ví dụ 2: (Trích đề thi HSGQG vòng 2-2014)

Anastasia Sergeiko et. al., Cyclobutane-Containing Alkaloids: Origin, Synthesis, and

Các điều kiện cho phản ứng đồng bộ như sau:

Mehta, G.; Rao, K. S. J. Am. Chem. Soc. 1990, 108, 8015.

Ví dụ 1: Chuyển vị allyl ester

Robert E. Ireland and Richard H. Mueller, Journal of the American Chemical

Ví dụ 2: Citral (3,7-dimethyl-2,6-octadienal) là một aldehyde chưa no, thường được

DẠNG 1: PHẢN ỨNG CỦA ENOL, ENOLATE

Hướng dẫn giải

Câu 5: Xác định chất trong sơ đồ phản ứng ngưng tụ

PBr3 KCN + HCOOEt

a) Cho biết cấu tạo của các chất từ A đến G.

Hướng dẫn giải

OMe OMe OMe OMe

C2H5OOC CHO C2H5OOC COOC2H5

Câu 7: Viết cơ chế phản ứng cộng Michael

Hướng dẫn giải

Hướng dẫn giải

b) Viết sản phẩm các phản ứng nội phân tử sau

Hướng dẫn giải