CYCLODEXTRIN TRONG ĐIỀU

CHẾ THUỐC NHỎ MẮT

Huỳnh Tấn Phát-D20-511206371

Mục lục

1. Định nghĩa
2. Tác dụng của cyclodextrin
3. Ứng dụng của cyclodextrin trong thuốc nhỏ mắt
4. Ảnh hưởng của nồng độ cyclodextrin dến thuốc
5. Sản xuất cyclodextrin
6. Kết luận
Tá dược cyclodextrin đã được biết đến trong hơn một thế kỷ, việc sử dụng chúng trong
nhãn khoa chỉ mới bắt đầu. Cyclodextrins là tá dược hữu ích trong công thức thuốc nhỏ
mắt cho nhiều loại thuốc ưa mỡ. Chúng sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho các công thức
thuốc nhỏ mắt cho các loại thuốc mà nếu không có thể có sẵn để sử dụng tại chỗ, đồng
thời cải thiện sự hấp thụ và ổn định và giảm kích ứng tại chỗ.
Cyclodextrins là tá dược hữu ích trong các công thức thuốc nhỏ mắt của nhiều loại thuốc
khác nhau, bao gồm steroid ở bất kỳ loại nào, chất ức chế anhydrase carbonic,
pilocarpine, cyclosporin, v.v. Việc sử dụng chúng trong nhãn khoa đã bắt đầu và có khả
năng mở rộng lựa chọn các loại thuốc có sẵn dưới dạng thuốc nhỏ mắt.
1. Định nghĩa:
Cyclodextrins là một nhóm các sản phẩm tự nhiên liên quan đến cấu trúc được hình thành
trong quá trình vi khuẩn tiêu hóa cellulose. Các oligosaccharide mạch vòng này bao gồm
các đơn vị α-D-glucopyranose liên kết (α-1,4) với bề mặt ngoài ưa nước và khoang trung
tâm ưa béo. Các α-, β- và γ-cyclodextrin tự nhiên lần lượt bao gồm sáu, bảy và tám đơn
vị glucopyranose (Hình 1). Khả năng hòa tan trong nước của các cyclodextrin tự nhiên
này có phần hạn chế và do đó một số dẫn xuất hòa tan trong nước khác nhau đã được
tổng hợp. Các dẫn xuất Cyclodextrin đã được ứng dụng trong nhãn khoa bao gồm các dẫn
xuất hydroxypropyl của β- và γ-cyclodextrin, β-cyclodextrin được methyl hóa ngẫu nhiên
và sulfobutylether β-cyclodextrin

Hình 1. Công thức cyclodextrin

Cyclodextrin tạo thành cấu hình hình xuyến (hình nón cụt) với nhiều nhóm hydroxyl ở
mỗi đầu. Điều này cho phép chúng bao bọc các hợp chất kỵ nước mà không làm mất khả
năng hòa tan trong nước.
2. Tác dụng của cyclodextrin
Trong môi trường nước, cyclodextrin tạo thành phức hợp bao gồm nhiều phân tử ưa béo
thông qua một quá trình trong đó các phân tử nước nằm bên trong khoang trung tâm được
thay thế bằng toàn bộ phân tử, hoặc thường xuyên hơn, bởi một số cấu trúc ưa béo của
phân tử. Sự tạo phức Cyclodextrin của một phân tử thuốc làm thay đổi các đặc tính hóa lý
của thuốc, chẳng hạn như khả năng hòa tan trong nước và độ ổn định hóa học của nó. Vì
phân tử cyclodextrin có tính ưa nước ở bên ngoài nên sự hình thành phức chất thường
làm tăng khả năng hòa tan trong nước của các thuốc không tan trong nước. Do đó, người
ta có thể thông qua sự tạo phức cyclodextrin để tạo ra các steroid không tan trong nước
ưa béo dưới dạng dung dịch nhỏ mắt trong nước. Hơn nữa, tính ổn định hóa học của phân
tử thuốc được tăng cường nhờ phức hợp này . Điều này làm tăng thời hạn sử dụng của
công thức thuốc nhỏ mắt dạng nước.
Sau khi được đưa vào khoang cyclodextrin, các phân tử thuốc có thể được phân ly khỏi
các phân tử cyclodextrin thông qua sự pha loãng phức tạp trong dịch nước mắt. Thuốc
này cũng có thể được thay thế bằng một số phân tử thích hợp khác (chẳng hạn như lipid),
hoặc, nếu phức hợp nằm gần giống với màng sinh học ưa béo (chẳng hạn như giác mạc
mắt), người ta có thể được chuyển sang chất nền cho mà nó có ái lực cao nhất. Điều quan
trọng là, vì không có liên kết cộng hóa trị nào được hình thành hoặc bị phá vỡ trong quá
trình hình thành phức chất khách-chủ, nên phức ở trạng thái cân bằng động với các phân
tử thuốc và cyclodextrin tự do.
Ảnh hưởng của cyclodextrin đối với khả năng hòa tan, thẩm thấu, ổn định hóa học và
phân phối thuốc qua màng sinh học đã được nghiên cứu và chứng minh. Các nghiên cứu

nàycho thấy các cyclodextrin ưa nước hoạt động như chất mang thực sự bằng cách giữ
các phân tử thuốc không tan trong nước trong dung dịch và đưa chúng lên bề mặt màng
nơi chúng phân chia từ khoang cyclodextrin vào màng ưa mỡ. Màng tương đối ưa béo có
ái lực thấp đối với các phân tử cyclodextrin ưa nước lớn hoặc phức hợp thuốc /
cyclodextrin ưa nước, do đó vẫn tồn tại trong nước bên ngoài da, ví dụ: chất lỏng nước
mắt. Các chất tăng cường sự xâm nhập thông thường, chẳng hạn như benzalkonium
chloride, phá vỡ hàng rào nhãn khoa, trong khi các cyclodextrin ưa nước tăng cường sự
xâm nhập của thuốc vào mắt bằng cách mang các phân tử thuốc không tan trong nước
qua lớp mucin trong nước và do đó làm tăng tính khả dụng của thuốc ở bề mặt mắt ưa mỡ
(Hình. 2)

Hình 2: Cơ chế của thuốc (D) xâm nhập vào mắt từ dung dịch nước mắt chứa
cyclodextrin (CD) chứa dung dịch thuốc nhỏ mắt trong màng nước mắt
3. Ứng dụng cyclodextrin trong thuốc nhỏ mắt:
Trong nhãn khoa, dùng thuốc tại chỗ dưới dạng dung dịch thuốc nhỏ mắt dạng nước có
độ nhớt thấp bôi tại chỗ thường được ưu tiên hơn. Thuốc bôi tại chỗ, ít nhất ở một mức
độ nào đó, phải hòa tan trong dung dịch nước mắt. Tuy nhiên, chúng cũng phải tan trong
lipid một chút để có thể thâm nhập vào biểu mô giác mạc ưa mỡ, qua lớp đệm giác mạc
và nội mô ưa mỡ vào thủy dịch. Nói cách khác, để bào chế thành công dung dịch nhỏ mắt
dạng nước. thuốc phải vừa tan trong nước (tức là ưa nước) vừa tan trong lipid (tức là kỵ
nước). Việc tiết nước mắt liên tục làm tăng thêm khó khăn này bằng cách hạn chế thời
gian tiếp xúc của thuốc bôi tại chỗ với bề mặt mắt, điều này lại làm giảm sinh khả dụng
đối với mắt của chúng, đặc biệt là sau khi bôi trong dung dịch thuốc nhỏ mắt có độ nhớt
thấp. Do đó, ít hơn 5% lượng thuốc bôi tại chỗ được hấp thụ qua giác mạc vào mắt.
Steroid được sử dụng để điều trị viêm mắt là các hợp chất không tan trong nước ưa béo
phải được đưa vào công thức thuốc nhỏ mắt dạng nước dưới dạng hỗn dịch hoặc dưới
dạng tiền chất tan trong nước. Trong cả hai trường hợp, sinh khả dụng đối với mắt bị cản
trở nghiêm trọng do tính chất hòa tan trong nước thấp hoặc đặc tính ưa nước của các phân
tử thâm nhập tương ứng.
Cyclodextrin là các oligosaccharid hình trụ có khoang trung tâm ưa béo và bề mặt ngoài
ưa nước. Chúng có thể tạo thành phức hợp tan trong nước với các loại thuốc ưa mỡ,
chúng ‘ẩn mình’ trong khoang. Cyclodextrins có thể được sử dụng để tạo thành dung dịch
nhỏ mắt trong nước với các loại thuốc ưa mỡ, chẳng hạn như steroid và một số chất ức
chế anhydrase carbonic. Các cyclodextrin làm tăng khả năng hòa tan trong nước của
thuốc, tăng cường hấp thu thuốc vào mắt, cải thiện độ ổn định của nước và giảm kích ứng
tại chỗ.
Cyclodextrins là tá dược hữu ích trong các công thức thuốc nhỏ mắt của nhiều loại thuốc
khác nhau, bao gồm steroid ở bất kỳ loại nào, chất ức chế anhydrase carbonic,
pilocarpine, cyclosporin, v.v. Việc sử dụng chúng trong nhãn khoa đã bắt đầu và có khả
năng mở rộng lựa chọn các loại thuốc có sẵn dưới dạng thuốc nhỏ mắt.
Việc sử dụng chúng trong công thức thuốc nhỏ mắt dexamethasone là một ví dụ.
Cyclodextrins đã được sử dụng để pha chế thuốc nhỏ mắt có chứa corticosteroid, chẳng
hạn như dexamethasone, với mức độ tập trung và hấp thu qua mắt, theo các nghiên cứu
trên người và động vật, gấp nhiều lần so với các công thức hiện có. Thuốc nhỏ mắt
dexamethasone dựa trên Cyclodextrin được dung nạp tốt trong mắt và dường như cung
cấp mức độ khả dụng sinh học và hiệu quả lâm sàng cao hơn so với các công thức thuốc
nhỏ mắt steroid hiện có. Các công thức như vậy cung cấp khả năng sử dụng thuốc nhỏ
mắt corticosteroid mỗi ngày một lần sau khi phẫu thuật mắt và điều trị steroid tại chỗ
chuyên sâu hơn trong trường hợp viêm nặng.
Trong số các ứng dụng khác, cyclodextrin có thể được sử dụng để mang các phân tử
thuốc kỵ nước vào các hệ thống sinh học. Cyclodextrins được sử dụng trong sản phẩm
giặt ủi Febreze bẫy các phân tử mùi để chúng không tiếp cận các cơ quan tiếp nhận mùi
hương trong mũi của bạn.
4. Ảnh hưởng của nồng độ cyclodextrin đến thuốc:
Vì cả cyclodextrin và phức hợp của chúng đều không được hấp thụ vào hàng rào ưa mỡ,
nên cyclodextrin có thể làm tăng và giảm khả năng cung cấp thuốc trên bề mặt mắt. Ví
dụ, ảnh hưởng của nồng độ cyclodextrin đến tính thấm của thuốc không tan trong nước
dexamethason ưa béo qua màng bán thấm được thể hiện trong (Hình 3). Ở nồng độ
cyclodextrin thấp, khi thuốc ở trạng thái huyền phù, độ truyền của thuốc tăng khi tăng
cyclodextrin. nồng độ. Ở nồng độ cyclodextrin cao hơn, khi toàn bộ thuốc ở trong dung
dịch, thông lượng giảm khi nồng độ cyclodextrin tăng. Độ thẩm thấu tối đa được quan sát
thấy khi vừa đủ cyclodextrin được thêm vào phương tiện để hòa tan toàn bộ thuốc. (Hình
3) cho thấy điều rất quan trọng là phải tối ưu hóa sự giải phóng dexamethasone từ công
thức thuốc nhỏ mắt dạng nước bằng cách điều chỉnh nồng độ cyclodextrin trong công
thức thuốc nhỏ mắt dạng nước. Quá nhiều hoặc quá ít cyclodextrin sẽ dẫn đến khả năng
cung cấp thuốc thấp hơn mức tối ưu. Một số thành phần của công thức thuốc nhỏ mắt sẽ
cạnh tranh với dexamethasone để có một khoảng trống trong khoang cyclodextrin, do đó
làm giảm tác dụng hòa tan của cyclodextrin. Đồng thời, một số thành phần khác có thể có
tác dụng hòa tan thuốc, do đó làm giảm lượng cyclodextrin cần thiết để hòa tan thuốc. Do
đó, lượng cyclodextrin có trong công thức thuốc nhỏ mắt dạng nước phải dựa trên các
nghiên cứu về tính khả dụng được thực hiện trên công thức thuốc nhỏ mắt thực tế phải
chứa tất cả các tá dược cần thiết (ví dụ: chất bảo quản, polyme và muối đệm).
Hình 3: Biểu đồ về nồng dộ

5. Sản xuất cyclodextrin

Cyclodextrins (CD) là tinh bột biến tính bằng enzym với nhiều ứng dụng trong thực
phẩm, dược phẩm và công nghiệp hóa chất, nông nghiệp và kỹ thuật môi trường. Chúng
được sản xuất từ tinh bột thông qua chuyển đổi enzym sử dụng cyclodextrin glycosyl
transferase (CGTases) và một phần alpha-amylase. Do khả năng hòa tan thấp trong nước,
việc tách và tinh chế beta-CD tương đối dễ dàng so với alpha- và gamma-CD. Trong
những năm gần đây, nhiều quy trình kinh tế hơn để sản xuất gamma-CD và đặc biệt là
alpha-CD đã được phát triển bằng cách sử dụng CGTases cải tiến và xử lý hạ nguồn. Các
bước thanh lọc mới, ví dụ: hấp phụ ái lực, có thể làm giảm việc sử dụng các chất tạo
phức. Việc thực hiện các CGTase có thể điều nhiệt có thể đơn giản hóa quá trình sản xuất
và tăng tính chọn lọc của phản ứng. Tổng quan dạng bảng về các quy trình sản xuất
alpha-CD được trình bày.
6. Kết luận
Cyclodextrin làm cho nó có thể tạo ra các loại thuốc ưa mỡ trong dung dịch nước nhỏ
mắt. Điều này có thể hữu ích cho việc bào chế nhiều loại thuốc ưa mỡ mà cho đến nay
vẫn chưa có sẵn dưới dạng thuốc nhỏ mắt hoặc trong các công thức chưa tối ưu. Thuốc
steroid, bao gồm cả corticosteroid, là một ví dụ điển hình về các loại thuốc như vậy.
Chúng là chất ưa béo và chỉ có ở dạng thuốc nhỏ mắt dưới dạng tiền chất hoặc hỗn dịch
với nồng độ và sinh khả dụng hạn chế. Với cyclodextrins, có thể tăng nồng độ thuốc và
sinh khả dụng và tạo ra các công thức cung cấp lịch trình điều trị hiệu quả hơn và ít
thường xuyên hơn cho bệnh nhân bị viêm mắt.

Nguồn tài liệu tham khảo:

 Dexamethasone-cyclodextrin-polymer co-complexes in aqueous eye drops.
Aqueous humor pharmacokinetics in humans.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8631635/
 Cyclodextrins in topical drug formulations: theory and practice.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11489551/
 Cyclodextrins in drug delivery. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16296758/
 Cyclodextrins in eye drop formulations: enhanced topical delivery of
corticosteroids to the eye. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1034/j.1600-
0420.2002.800205.x
 Development of a cyclodextrin-based aqueous cyclosporin A eye drop
formulations. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26220650/
 Development of a cyclodextrin-based aqueous cyclosporin A eye drop
formulations.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378517315300594?via
%3Dihub
 Cyclodextrins.
https://www.acs.org/content/acs/en/molecule-of-the-week/archive/c/
cyclodextrins.html