BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘYTẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ
KHOA DƯỢC
BỘ MÔN HÓA DƯỢC


CHUYÊN ĐỀ HÓA DƯỢC I

BISACODYL
VÀ CÁC VẤN ĐỀ LIÊN QUAN

Cán bộ hướng dẫn: Ths.Ds. Võ Thị Mỹ Hương

Tổ thực hiện: Tổ 3 – Dược K43
NĂM HỌC : 2019-2020
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘYTẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ
KHOA DƯỢC - BỘ MÔN HÓA DƯỢC


BÁO CÁO SEMINAR HÓA DƯỢC 1 BISACODYL

VÀ CÁC VẤN ĐỀ LIÊN QUAN

Cán bộ hướng dẫn: Ths.Ds. Võ Thị Mỹ Hương

Tổ thực hiện: Tổ 3 – Dược K43

STT Họ và tên MSSV

1 Trần Minh An 1753030001

2 Ngô Huỳnh Thúy Duy 1753030014

3 Lê Việt Hằng 1753030024

4 Mai Văn Hậu 1753030026

5 Nguyễn Hoàng Huy 1753030031

6 Phan Quốc Hưng 1753030032

7 Hà Quốc Khánh 1753030035

8 Lê Huỳnh Nhật Linh 1753030039

9 Đỗ Công Ngữ 1753030053

10 Nguyễn Dương Lam Tuyền 1753030068

11 Phạm Gia Khánh 1753030107

DƯỢC 43 1 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

MỤC LỤC

I. MỞ ĐẦU ...................................................................................... 4
II. NỘI DUNG .................................................................................. 5
1. Tên thuốc, công thức, tên hoá học của thuốc ..................................... 5
2. Cấu trúc thuốc và liên quan cấu trúc tác dụng................................. 5
2.1. Tương quan cấu trúc và tác dụng ................................................................... 5
2.2. Những thay đổi trong hoạt tính của thuốc nếu thay đổi cấu
trúc..………………………………………………………………………………………………..7
3. Cơ chế tác động của thuốc ............................................................................... 7
4. Các chỉ tiêu kiểm nghiệm thuốc ................................................................... 8
4.1. Chỉ tiêu kiểm nghiệm theo dược điển .......................................................... 8
4.2. Tiêu chuẩn kiểm nghiệm đề xuất................................................................. 11
5. Tổng hợp thuốc ..................................................................................................... 15
5.1. Qui trình tổng hợp thuốc thường quy và giải thích từng bước... 15
5.2. Đề xuất quy trình tổng hợp mới ................................................................... 17
6. Hướng dẫn sử dụng thuốc ............................................................................. 22
6.1. Các chỉ định chính ................................................................................................ 22
6.2. Các lưu ý đặc biệt khi sử dụng thuốc ........................................................ 22
6.3. Phân loại sử dụng thuốc trong thai kỳ ...................................................... 23
III. KẾT LUẬN ............................................................................. 24

IV. TÀI LIỆU THAM KHẢO...................................................... 24

DƯỢC 43 2 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

PHỤ LỤC
DANH MỤC VIẾT TẮT

KÝ HIỆU VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ

AMP ........................................................... Adenosine monophosphate
UV-VIS ................................................................... Ultraviolet–visible
TLC ............................................................ Thin layer chromatography
HPLC................................... High-performance liquid chromatography
BHPM.................................... Bis(p-hydroxyphenyl)-pyridyl-2-methan
AQP3 ................................................................................. Aquaporin 3

DƯỢC 43 3 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

I. MỞ ĐẦU
Táo bón là tình trạng đại tiện khó và khoảng cách giữa các lần đại tiện kéo
dài hơn bình thường, thường được tính khi bệnh nhân đi đại tiện ít hơn 3 lần
trong một tuần.
Thói quen sống có thể là nguyên nhân gây ra táo bón, đó là thói quen ít vận
động, dùng nhiều thức ăn nhanh với lượng dầu béo cao, ít chất xơ ... Bên cạnh
đó, táo bón còn do các nguyên nhân: bẩm sinh; rối loạn hormone và chuyển hóa
khi có thai, rối loạn chức năng giáp trạng, cường canxi huyết, nhược kali huyết;
tổn thương thần kinh; tổn thương ruột và trực tràng; dùng thuốc.
Với các biểu hiệu như ít đi cầu, đau bụng, đau đầu và đặc biệt là khó nhọc
khi đi đại tiện. Táo bón rất thường gặp trên lâm sàng, nhất là ở các đối tượng
như người già và người béo phì. Táo bón không phải là bệnh mà là một triệu
chứng có thể là hậu quả của nhiều bệnh và táo bón lâu ngày là nguyên nhân dẫn
đến bệnh trĩ.
Thuốc nhuận tràng được dùng phổ biến khi bị táo bón do làm gia tăng và dễ
dàng sự bài xuất phân bằng cách gia tăng tác động tại chỗ nhu động ruột hoặc
làm mềm chất chứa trong ruột. Tác động của thuốc nhuận tràng êm dịu hơn
thuốc xổ vì cho phân có dạng như bình thường còn thuốc xổ thì đôi khi gây ra
tiêu chảy. Sử dụng thuốc nhuận tràng trong các trường hợp bệnh nhân bị rối loạn
sự vận chuyển ở ruột già do dùng thuốc, bất động lâu ngày, cần gia tăng tống
xuất chất độc, chuẩn bị cho nội soi hay phẫu thuật. Một trong số đó là Bisacodyl.
Bisacodyl là dẫn xuất của diphenylmethane, lần đầu tiên được sử dụng như một
thuốc nhuận tràng vào năm 1953 vì sự tương đồng về cấu trúc của nó với
phenolphthalein - thành phần phổ biến của các thuốc nhuận tràng bị rút khỏi thị
trường do khả năng gây ung thư. Dựa vào cơ chế tác động, Bisacodyl được xếp
vào nhóm thuốc nhuận tràng kích thích, dùng để điều trị ngắn ngày táo bón hoặc
làm sạch đại tràng trước khi làm thủ thuật hoặc phẫu thuật.

DƯỢC 43 4 NHÓM 3
 CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

II. NỘI DUNG

Tên thuốc, công thức, tên hoá học của thuốc: [1]
BISACODYL

C22H19NO4 Ptl: 361,4

Tên khoa học: diacetat 4,4’ -(pyridin-2-ylmetylen) diphenyl.
Tên thương mại: Fleet, Purga, Dulcolax, Brookla

Cấu trúc thuốc và liên quan cấu trúc tác dụng

2.1 . Tương quan cấu trúc và tác dụng
Mô tả cấu trúc
Nhóm diphenylmethane gắn ở vị trí số 2 của dị vòng pyridine.
Nhóm acetat gắn lần lượt vào vị trí 4 và 4’ của nhóm diphenylmethane.

DƯỢC 43 5 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

[1]
Tính chất lý hóa
Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng.
Thực tế không tan trong nước, tan trong aceton, hơi tan trong ethanol
96%, tan trong các acid vô cơ loãng.

Điểm chảy: 131oC đến 135oC.

Tính base và dễ bị thủy phân tạo sản phẩm là aldehyd, acid acetic và
phenol.
[2]
Dược động học
Là một thuốc nhuận tràng tiếp xúc, tác dụng trực tiếp lên cơ trơn ruột,
giải thích cho việc bisacodyl được hấp thu rất ít khi uống hoặc dùng
đường trực tràng (< 5%). Vòng pyridin trong công thức có tác dụng gia
tăng độ hòa tan của bisacodyl.
Bisacodyl chỉ thể hiện tác dụng nhuận tràng khi được chuyển hóa thành
dạng desacetyl có hoạt tính là bis(p-hydroxyphenyl)-pyridyl-2-methan
(BHPM) nhờ một số enzym ruột và vi khuẩn, kèm với vị trí tác dụng tại
đại tràng nên thời gian từ khi uống thuốc đến khi thuốc bắt đầu cho tác
dụng khá dài, khoảng 6 – 10 giờ sau khi uống. Khi đặt viên đạn vào trực
tràng, tác dụng bắt đầu chỉ sau 15 - 60 phút. Nếu thụt tháo dùng hỗn
dịch bisacodyl, tác dụng bắt đầu sau 5 - 20 phút.
Công thức Bisacodyl bền vững với dịch vị và dịch ruột non, do đó viên
bao phim Bisacodyl đến ruột già mà không bị hấp thu đáng kể và nhờ
vậy tránh được lưu chuyển gan ruột.

DƯỢC 43 6 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

[2]
Tác dụng
Trong cấu trúc của bisacodyl có 2 nhóm CH3COO- dễ bị thuỷ phân bởi
men esterases nội sinh ở ruột tạo thành dạng có hoạt tính. Cụ thể là
bis(p-hydroxyphenyl)-pyridyl-2-methane (BHPM).
Với cấu trúc diphenylmethane và hai nhóm OH gắn lần lượt ở vị trí 4 và
4’, BHPM kích thích đám rối thần kinh trong thành ruột chủ yếu ở đại
tràng, làm tăng nhu động đại tràng; ngoài ra nhóm OH còn gây tổn
thương niêm mạc ruột, khởi phát đáp ứng viêm, làm tăng chất điện giải
và lượng dịch trong đại tràng, gây nhuận tràng.
[2]
Tác dụng phụ
- 2 nhóm OH trong cấu trúc BHPM còn gây ra các tác dụng phụ:
Đau bụng, buồn nôn, rối loạn cân bằng nước – điện giải.
Dạng tọa dược gây kích ứng, nóng rát ở trực tràng.
- Ngoài ra khi sử dụng kéo dài, bisacodyl còn gây mất trương lực ruột, gây lệ
thuộc thuốc nếu sử dụng lâu dài.

2.2 . Những thay đổi trong hoạt tính của thuốc nếu thay đổi cấu trúc
Bisacodyl có hai nhóm acetat ở vị trí para sau khi thủy phân tạo thành 2 nhóm
OH có hoạt tính. Nếu một trong hai nhóm acetat chuyển thành dạng ortho thì
bisacodyl bị mất hoạt tính.
Cơ chế tác động của thuốc [6]
Bisacodyl thuộc nhóm thuốc tác động không qua thụ thể. Cơ chế tác dụng của
thuốc được trình bày như sau:
Sau khi chuyển thành dạng có hoạt tính bis(p-hydroxyphenyl)-pyridyl-2-
methane (BHPM). Thuốc tác động theo hai hướng chính:
Kích thích đám rối thần kinh trong thành ruột chủ yếu ở đại tràng nên tác
dụng trực tiếp lên cơ trơn ruột, làm tăng nhu động đại tràng.
Làm ức chế sự hấp thụ chất lỏng bằng cách kích hoạt adenylate cyclase trong
các tế bào ruột non làm tăng nồng độ AMP vòng, và gây ra sự bài tiết

DƯỢC 43 7 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

chủ động Cl- và HCO3-, bài tiết thụ động Na+, K+ và nước và ức chế tái
hấp thu Na+, K+ và nước vào ruột. BHPM cũng thể hiện tác dụng nhuận
tràng của nó bằng cách giảm biểu hiện của aquaporin 3 (AQP3) trong đại
tràng, do đó ức chế hấp thu nước từ ruột vào các mạch máu tại ruột.
Các chỉ tiêu kiểm nghiệm thuốc
[1]
4.1. Chỉ tiêu kiểm nghiệm theo dược điển
4.1.1. Định tính
Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:
Nhóm I: A
Nhóm II: B, C, D
A. Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng
ngoại của bisacodyl chuẩn. Nếu phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm khác với
phổ hấp thụ hồng ngoại của bisacodyl chuẩn thì hòa tan riêng biệt chế phẩm và
bisacodyl chuẩn trong cloroform (TT), bốc hơi tới cắn rồi tiến hành ghi phổ của
các cắn thu được.
B. Hòa tan 10,0 mg chế phẩm vào dung dịch kali hydroxyd 0,6 % trong
methanol và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 10,0 ml
dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng dung dịch kali hydroxyd 0,6 % trong
methanol. Đo phổ hấp thụ tử ngoại trong khoảng bước sóng từ 220 nm đến 350
nm, dung dịch có một cực đại hấp thụ ở bước sóng 248 nm và một vài ở bước
sóng 290 nm. Độ hấp thụ riêng tại cực đại hấp thụ từ 632 đến 672.
C. Điểm chảy: Từ 131 °C đến 135 °C.
D. Phương pháp sắc ký lớp mỏng theo quy trình sau:
Bản móng: Silica gel GF254.
Dung môi khai triển: methyl ethyl ketone:xylene (50:50 V/V).
Dung dịch thử: Hòa tan 20 mg chế phẩm trong aceton (TT) và pha loãng
thành 10 ml với cùng dung môi. Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 20 mg
bisacodyl chuẩn trong aceton (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung

DƯỢC 43 8 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

môi.
Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 µl mỗi dung dịch trên.
Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 10 cm. Để bản mỏng khô
ngoài không khí hoặc nếu cần có thể sấy khô ở nhiệt độ từ 100 °C đến 105
°C. Phun hỗn hợp dung dịch iod 0,05 M – dung dịch acidsulfuric loãng
(50 : 50) lên bản mỏng và quan sát. vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch
thử phải có vị trí và kích thước giống với vết chính trên sắc ký đồ của
dung dịch đối chiếu.
4.1.2. Định lượng
Hòa tan 0,300 g chế phẩm trong 60 ml acid acetic khan (TT). Chuẩn độ bằng
dung dịch acidpercloric 0,7 N (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp
chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2). 1 ml dung dịch acidpercloric 0,1 N (CĐ)
tương đương với 36,14 mg C22H19NO4.
4.1.3. Tạp liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng
Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng.
Pha động: Acetonitril – Dung dịch đệm pH 5,0 (45 : 55).
Dung dịch đệm pH 5,0: Dung dịch amoniformat 0,158 % (TT) được
điều chỉnh đến pH 5,0 bàng acidfomic khan (TT).
Hỗn hợp dung môi: Acid acetic băng – acetonitril – nước (4:30:66).
Dung dịch thử: Hòa tan 50 mg chế phẩm vào 25 ml acetonitril (TT) và
pha loãng thành 50,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.
Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml
bằng hỗn hợp dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành
10,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.
Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 2,0 mg bisacodyl chuẩn để kiểm tra
tính phù hợp của hệ thống (chứa các tạp chất A, B, c, D và E) vào 1,0 ml
acetonitril (TT) và pha loãng thành 2,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

DƯỢC 43 9 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 5,0 mg bisacodyl chuẩn dùng để định
tính pic (chứa tạp chất F) vào 2,5 ml acetonitril (TT) và pha loãng thành
5,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.
Điều kiện sắc ký: Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh
end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 µm).
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 265
nm. Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.
Thể tích tiêm: 20 µl.
Cách tiến hành: Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 3,5 lần thời gian lưu
của bisacodyl.
Định tính các tạp chất:
Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo bisacodyl chuẩn để kiểm tra tính
phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để xác
định pic của các tạp chất A, B, C, D và E.
Thời gian lưu tương đôi so với bisacodyl (thời gian lưu khoảng 13 min):
Tạp chất A khoảng 0,2
Tạp chất B khoảng 0,4
Tạp chất C khoảng 0,45
Tạp chất D khoảng 0,8
Tạp chất E khoảng 0,9
Tạp chất F khoảng 2,6
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống:
Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), tỷ số đỉnh – hõm (Hp/Hv) ít nhất là 1,5;
trong đó Hp là chiều cao đỉnh pic tạp chất E so với đường nền và Hv là chiều cao
tính từ đường nền lên đến đáy hõm giữa pic tạp chất E và pic bisacodyl.
Giới hạn:
Hệ số hiệu chỉnh: Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của tạp chất A
với 0,7.

DƯỢC 43 10 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

Tạp chất A, B: Với mỗi tạp chất, diện tích pic đã hiệu chỉnh, nếu cần,
không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của
dung dịch đối chiếu (1) (0,1 %).
Tạp chất C, E: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 5 lần
diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1)
(0,5 %).
Tạp chất D: Diện tích píc tạp chất D không được lớn hơn 2 lần diện tích
pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,2 %).
Tạp chất F: Diện tích pic tạp chất F không được lớn hơn 3 lần diện tích
pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,3 %).
Các tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn
diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu ( 1) (0,10 %).
Tổng diện tích pic cùa tất cả các tạp chất không được lớn hơn 10 lần
diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) ( 1,0 %).
Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên
sác ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,05 %).
Ghi chú:
Tạp chất A: 4,4’-(Pyridin-2-ylmethylen)diphenol.
Tạp chất B: 2-[(RS)-4-Hydroxyphenyl)(pyridin-2-yl)methyl]phenol.
Tạp chất C: 4-[(RS)-(4-Hydroxyphenyl)(pyridin-2-yl)methy]]phenyl acetat.
Tạp chất E: 2-[(RS)-[4-(Acetyloxy)phenyl](pyridin-2-yl)methyl]phenyl acetat.
Tạp chất D và F: Chưa biết cấu trúc.

4.2. Tiêu chuẩn kiểm nghiệm đề xuất

[8]
4.2.1. Định tính
Bisacodyl là một chất có tính base và dễ bị thuỷ phân. Dựa vào tính chất hoá học
trên, nhóm đề xuất một phương pháp định tính đơn giản, chính xác, hiệu quả,
tiết kiệm chi phí hơn so với phương pháp quang phổ hay sắc kí lớp mỏng đã
được phát triển để định tính bisacodyl.

DƯỢC 43 11 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

Phản ứng thuỷ phân của bisacodyl

2 + + 2

Bisacodyl thuỷ phân thành 2-formylpyridine, phenol và acid acetic.

Định tính
Dịch thuỷ phân + AgNO3/NH4OH → kết tủa màu vàng đậm RCHO + 2[Ag(NH3)2]OH → RCOONH4 + 2Ag↓ +
H2O + NH3

R: vòng pyridine
Dịch thuỷ phân + FeCl3 → dung dịch có màu tím
3ArOH + FeCl3 → Fe(OAr)3 + 3HCl

(Tím)
4.2.2. Định lượng
[3]
Phương pháp 1: Sử dụng phương pháp kết tủa (bằng kỹ thuật gián tiếp)
Ta có các phương trình:
- Thủy phân Bisacodyl trong NaOH dư

2 + + 2

- Dung dịch sau thủy phân cho phản ứng với lượng AgNO3 dư trong môi
trường NH3
Phản ứng 1: RCHO + 2[Ag(NH3)2]OH → RCOONH4 + 2Ag↓ + H2O + NH3

R: vòng pyridine
Phản ứng 2: C6H5OH + [Ag(NH3)2]OH → C6H6O2+ Ag + NH3 + H2O

Xử lý kết tủa:
- Lọc kết tủa qua giấy lọc ( băng xanh, băng trắng / băng vàng, băng đỏ )
- Rửa tủa : rửa kết tủa với dịch lọc nhiều lần.

DƯỢC 43 12 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

- Sấy và nung tủa đến khối lượng không đổi

- Cân : trước khi cân, cho kết tủa vào bình hút ẩm 20 phút để đưa về nhiệt
độ phòng. Cân trên cân phân tích có độ chính xác ± 0,0001 g.

Từ khối lượng kết tủa Ag cân được, ta tính được Bisacodyl.
[5]
Phương pháp 2: định lượng bằng quang phổ UV
Một phương pháp quang phổ đơn giản, chính xác, hiệu quả, tiết kiệm chi phí đã
được phát triển và xác nhận để phân tích thuốc viên Bisacodyl: phương pháp
quang phổ tử ngoại dựa trên phép đo độ hấp thụ Bisacodyl ở bước sóng cực đại
là 264 nm với dung môi HCl 0,1N. Phương pháp đã phát triển được xác nhận
liên quan đến tuyến tính, giới hạn phát hiện, giới hạn định lượng, độ chính xác
precision và accuracy. Tuân theo định luật Beers và có phương trình hổi quy
tuyến tính y = 0.02156x + 0,09258 với hệ số tương quan là 0,99963. Kết quả
phân tích đã được xác nhận thống kê.
Việc xác định λmax được thực hiện bằng cách quét dung dịch có nồng độ 10
ppm (10 ug/ml) trong máy quang phổ UV-Vis từ 200 - 400 nm để xác định
λmax. λmax của Bisacodyl được tìm thấy là 264 nm.

Thông số Bisacodyl
Độ hấp thụ cực đại: 264 nm
Phương trình hồi quy: y = 0.02156x + 0,09258

DƯỢC 43 13 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

Hệ số tương quan: 0.99963

Độ hấp thụ mol: 0.307
Giới hạn phát hiện: 1.411099 μg/mL
Giới hạn định lượng: 4.276059 μg/mL
Precision: 80 - 120%
Accuracy: RSD ≤ 2%
[4]
4.2.3. Tạp liên quan
Sắc kí lớp mỏng kết hợp máy quét tử ngoại và phân tích kết quả bằng
phần mềm trên máy tính.
Mẫu: Nghiền 1 viên Bisacodyl (5 mg) bao tan ở ruột bằng cối chày
thành bột mịn, hòa tan trong bình định mức 100 ml với Ethanol vừa đủ.
Pha động: Sử dụng hệ dung môi Ethyl acetate–Methanol–Acid acetic
băng (85:10:5 V/V/V).
Bản mỏng: Silica gel 60 F254 (20cm x 10cm, Merck KGaA, Darmstadt,
Germany).
Sấy khô: Để bản mỏng khô tự nhiên ở nhiệt độ phòng.
Phát hiện tạp: Quét bản mỏng ở bước sóng 254nm bằng cách sử dụng
máy quét Camag TLC Scanner II với nguồn deuterium, máy được kết nối
với hệ thống máy tính sử dụng phần mềm CATS-3 để phân tích kết quả.
Lý do đề xuất phương pháp:
Xử lí mẫu đơn giản, không cần xử lí dung môi như lọc và khử khí, phù
hợp với quy mô phòng thí nghiệm.
Rẻ tiền, ít hao tốn dung môi.
Khả năng tách tốt, có thể phân tích bán định lượng, khai triển cùng lúc
được nhiều mẫu.

DƯỢC 43 14 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

Tổng hợp thuốc [12]

5.1. Qui trình tổng hợp thuốc thường quy và giải thích từng bước

STT Giai đoạn Tác nhân Cơ chế Vai trò

1 I→II H2SO4 Thế ái điện tử Tạo bộ khung 3 vòng
2 II→IV Ac2O/NaOAc Acyl hoá Tạo prodrugs

Cơ chế phản ứng:

Giai đoạn 1:
I → II: Chuyển pyridine-2-carbaldehyde thành 4-[(4-hydroxyphenyl)-
pyridin-2-ylmethyl]phenol theo cơ chế thế ái điện tử, xúc tác H 2SO4 đặc.

Vai trò H2SO4: Cung cấp tác nhân H+ để hình thành cơ chất phản ứng
với phenol.

DƯỢC 43 15 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

Giai đoạn 2:
II → IV: Chuyển 4’,4”-dihydroxydiphenyl(2-pyridyl) methane → bis (4-
acetoxyphenyl)-2 pyridyl methan bằng phản ứng ester hóa với xúc tác Ac 2O/NaOAc.

Đưa nhóm chức acetyl vào một hợp chất để tạo VII bằng tác nhân
anhydride (Acetic anhydride ). Acetic anhydride là một thuốc thử linh
hoạt để acetyl hóa, đưa các nhóm acetyl vào cơ chất hữu cơ. Trong các

chuyển đổi này, anhydrid acetic được xem là nguồn CH3CO+ .

DƯỢC 43 16 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

5.2. Đề xuất quy trình tổng hợp mới

5.2.1. Quy trình:

DƯỢC 43 17 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

Cơ chế phản ứng

I → II: Acid pyridine-2-carboxylic → pyridine-2-carbonyl chlori.

Acid cacboxylic được chuyển thành clorua acid bằng cách xử lý với thionyl
clorua, SOCl2.
Phản ứng này xảy ra bởi một con đường thay thế acyl nucleophilic trong đó
acid cacboxylic trước tiên được chuyển đổi thành chất trung gian acyl
chlorosulfite, do đó thay thế nhóm OH- của acid bằng nhóm gắn tốt hơn
nhiều. Các chlorosulfite sau đó phản ứng với ion clorua nucleophile.
II → III: Pyridine-2-carbonyl chloride → phenyl pyridine-2-carboxylate

DƯỢC 43 18 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

(2B)
(2C)

Vai trò của CHCl3: Cung cấp tác nhân H+ để chuyển pyridine-2-carbonyl
chloride thành cơ chất (2B), sau đó đôi điện tử trên nguyên tử Oxy của
phenol sẽ phản ứng với carbocation của cơ chất (2B) tạo thành (2C).
III → IV: Phenyl pyridine-2-carboxylate → 4-hydroxyphenyl(2-pyridyl) ketone + 2-hydroxyphenyl(2-pyridyl) ketone.

Vai trò AlCl3: Là một acid Lewis, do đó có khả năng cung cấp tác nhân H +
như một acid thông thường, chính tác nhân H + đó sẽ bị các đôi điện tử tự do
trên nguyên tử oxy của phenyl pyridine-2-carboxylate tác động để tạo thành
carbocation, đồng thời trên phân tử phenol vừa mới tách ra ở vị trí ortho và

DƯỢC 43 19 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

para có mật độ electron cao, do đó dễ dàng tác động vào carbocation, tạo thành
hai dạng ortho-hydroxy và para-hydroxy của phenyl(2-pyridyl) ketone .
IV → V: 4-hydroxyphenyl(2-pyridyl) ketone → 4-hydroxyphenyl(2-pyridyl) carbinol.

Natri boronhydrid là tác nhân khử, anion hydrid tham gia phản ứng tạo phức
acolat với liên kết ceton của 4-hydroxyphenyl(2-pyridyl) ketone tạo thành
ancol.
V → VI: 4-hydroxyphenyl(2-pyridyl) carbinol → 4’,4”-dihydroxydiphenyl(2-pyridyl) methane.

Vai trò H3PO4: Là acid trung bình và có thể cung cấp tác nhân H+ tác động
lên 4-hydroxyphenyl(2-pyridyl) carbinol tạo thành carbocation. Carbocation

DƯỢC 43 20 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

sẽ gắn với phenol ở vị trí para tạo thành 4’,4”-dihydroxydiphenyl(2-pyridyl)

methane.
VI → VII: 4’,4”-dihydroxydiphenyl(2-pyridyl) methane → bis-(4-acetoxyphenyl)-2pyridyl methan.

Acetic anhydride là một thuốc thử linh hoạt để acetyl hóa, đưa các nhóm
acetyl vào cơ chất hữu cơ. Trường hợp này ta dùng tác nhân anhydride
(Acetic anhydride) để đưa nhóm chức acetyl vào 4’,4”-dihydroxydiphenyl(2-
pyridyl) methane tạo bis-(4-acetoxyphenyl)-2-pyridyl methan. Trong các
chuyển đổi này, anhydrid acetic được xem là nguồn CH 3CO+ . Đôi điện tử tự

do của Oxy sẽ tác động lên carbocation của CH 3CO+ để đưa nhóm chức
acetyl vào 4’,4”-dihydroxydiphenyl(2-pyridyl) methane.
5.2.2. Ưu, nhược điểm của phương pháp:
Ưu điểm:
Nguyên liệu ban đầu bền hơn so với phương pháp cũ kém bền.

Nhược điểm:
Chưa tìm thấy phương pháp làm tăng 4’,4”-dihydroxydiphenyl(2-
pyridyl) methane, còn phương pháp chuẩn thì có thể dùng Niken xốp.

DƯỢC 43 21 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

Phức tạp hơn vì qua nhiều giai đoạn hơn, có thể hiệu suất thấp hơn
phương pháp chuẩn.
Tính kinh tế thấp hơn.

Hướng dẫn sử dụng thuốc:

[2]
6.1. Các chỉ định chính
Bisacodyl dùng trong điều trị táo bón (vô căn, hoặc do dùng thuốc gây táo bón,
hoặc do hội chứng đại tràng kích thích), thải sạch ruột trước và sau phẫu thuật,
chuẩn bị X-quang đại tràng.
[2][7][9][13][14]
6.2. Các lưu ý đặc biệt khi sử dụng thuốc
Trao đổi với bác sĩ/dược sĩ nếu dị ứng với thành phần của thuốc.
Không nhai thuốc trước khi uống.
Khoảng thời gian dùng thuốc cách 1 giờ nếu có dùng các thuốc kháng
sinh hoặc sữa hay các sản phẩm từ sữa khác.
Tránh dùng thuốc quá 1 tuần, trừ khi có hướng dẫn của thầy thuốc.
Nên tránh dùng thuốc ở trẻ dưới 6-10 tuổi. Chống chỉ định dùng bisacodyl
tannex cho trẻ em dưới 10 tuổi vì chưa có nghiên cứu đầy đủ sự hấp thu
acid tanic ở lứa tuổi này (acid tanic có thể gây độc với gan).
Chống chỉ định với các bệnh cấp ngoại khoa ổ bụng, tắc ruột, viêm ruột
thừa, chảy máu trực tràng, bệnh viêm ruột cấp (viêm loét đại - trực tràng,
bệnh Crohn), mất nước nặng.
Thận trọng khi dùng thuốc cho phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú.
Khuyến cáo nên uống viên bao vào buổi tối để tạo nhu động ruột vào sáng
hôm sau.
Nên sử dụng Bisacodyl (DULCOLAX) dưới sự giám sát y tế trong các
trường hợp cần nhuận tràng khi chuẩn bị cho chẩn đoán, điều trị trước và
sau phẫu thuật.

DƯỢC 43 22 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

[10][11]
6.3. Phân loại sử dụng thuốc trong thai kỳ
Một trong các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy tác dụng phụ đối với thai
nhi (gây quái thai hoặc khác) nhưng không có nghiên cứu đầy đủ ở phụ nữ mang
thai. Kinh nghiệm lâu năm cho thấy không có bằng chứng về tác dụng không
mong muốn hoặc gây hại trong thai kỳ của bisacodyl. Tuy nhiên, như với tất cả
các loại thuốc, không nên dùng Bisacodyl trong thai kỳ, đặc biệt là ba tháng đầu
và khi cho con bú trừ khi lợi ích dự kiến được cho là vượt trội hơn bất kỳ rủi ro
nào có thể xảy ra và phải tuân theo lời khuyên của bác sĩ.

DƯỢC 43 23 NHÓM 3
 CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

III. KẾT LUẬN

Bisacodyl là thuốc nhuận tràng tiếp xúc điển hình trong các nhóm thuốc mang
cấu trúc Diphenylmetan. Thuốc là dạng tiền dược chỉ thể hiện tác dụng khi được
chuyển hóa thành dạng Desacetyl có hoạt tính. Bisacodyl được chỉ định đường
uống ở dạng viên nén bao tan trong ruột hay dùng dạng viên đặt trực tràng và
thụt tháo cho tác dụng nhanh tại chỗ so với đường uống. Bisacodyl được tổng
hợp từ pyridine-2-carbaldehyde và phenol với quy trình tương đối đơn giản
nhưng mang lại hiệu quả cao. Các phương pháp phân tích kiểm nghiệm
Bisacodyl là UV-Vis, sắc kí lớp mỏng hay HPLC.

IV. TÀI LIỆU THAM KHẢO

TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT

1. Bộ y tế (2017), Dược điển Việt Nam V.
2. Bộ y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam.
3. Trần Tử An, Hóa phân tích tâp 1 (2014), Nhà xuất bản Y học.

TÀI LIỆU TIẾNG ANH

4. A. N. Campbell and J. Sherma (2003), Development and
validation of a highperformance thin-layer chromatographic
method with densitometric detection for determination of
bisacodyl in pharmaceutical tablets.

5. Harrizul Rivai, Nia Pratama, Ridho Asra (2017),

Development and Validation of Bisacodyl Analysis Method in
Tablet with Absorbance Method and Area under Curves
Method in Ultraviolet Spectrophotometry.

DƯỢC 43 24 NHÓM 3
CHUYÊN ĐỀ SEMINAR BISACODYL

6. Nobutomo Ikarashi, Kohta Baba, Takashi Ushiki, Risako

Kon, Ayako Mimura, Takahiro Toda, Makoto Ishii, Wataru
Ochiai, and Kiyoshi Sugiyama (2011), The laxative effect of
bisacodyl is attributable to decreased aquaporin-3
expression in the colon induced by increased PGE2 secretion
from macrophages.

WEBSITE
7. dhgpharma.com.vn
https://www.dhgpharma.com.vn/vi/tieu-hoa-gan-mat/bisacodyl-dhg-detail

8. fr.scribd.com
https://fr.scribd.com/document/414421360/Chuong-15-va-16-bai-giang-
2010-handouts-pdf

9. healthvietnam.vn
https://healthvietnam.vn/thuoc-biet-duoc/thuoc-tay-nhuan-
trang/dulcolax-bisacodyl-thuoc-tay-nhuan-trang-phap

10. medicines.org.uk
https://www.medicines.org.uk/emc/product/9110/smpc
11. mims.com
https://www.mims.com/india/drug/info/bisacodyl/?type=brief&mtype=generic#Pr
egnancyCategory1

12. patents.google.com
https://patents.google.com/patent/CN101973932B/zh
13. procarevn.vn
https://procarevn.vn/thuoc/bisacodyl/

14. thuocbietduoc.com.vn
https://www.thuocbietduoc.com.vn/thuoc-goc-48/bisacodyl.aspx

DƯỢC 43 25 NHÓM 3