‫שאלה ‪1‬‬

‫תופעת ה ‪ anchorage independent growth‬בתאים סרטניים יכולה להתרחש הודות ל‪:‬‬

‫א‪ .‬מוטציה ב ‪ Ras‬אשר מעניקה לתאים יכולת להעביר לתא מסרי גידול גם ללא האחזות במצע‬
‫ב‪ .‬פעילות יתר של אינטגרינים‬
‫ג‪ .‬השתקת מסלול ה ‪ anoikis‬על ידי שעתוק של ‪immediate early genes‬‬
‫ד‪ .‬היכולת של תאים להפסיק לגדול כאשר הם נוגעים זה בזה‬

‫שאלה ‪2‬‬
‫(‪ Gleevec )Imatinib‬הינו מעכב של החלבון הכימרי ‪ BCR-ABL‬ומשמש לטיפול בלוקמיות מסוג ‪.CML‬‬
‫בשלבים המתקדמים יותר של המחלה ישנם מצבים בהם חל שיפור במצב החולה למשך מספר חודשים אולם לאחר מכן‬
‫ישנה הדרדרות ונסיגה עקב התפתחות של עמידות לטיפול‪ .‬כיצד לדעתכם יכולים הגידולים לפתח עמידות לתרופה?‬

‫א‪.‬הופעה של מוטציות נקודתיות אשר גורמות להפרעה בקישור המעכב באתר הפעיל של החלבון‬
‫ב‪ .‬אמפליפיקציה של הגן הכימרי ל ‪ BCR-ABL‬כך שכמות החלבון המיוצרת עולה על כמות המעכב שיכולה להינתן מבלי‬
‫להרוג את החולה‬
‫ג‪ .‬הופעה של מוטציה בגן אחר‬
‫ד‪ .‬כל התשובות הנ"ל נכונות‬

‫שאלה ‪3‬‬
‫חולה מגיע למרפאה עם ‪ GIST gastrointestinal stromal tumor‬ומחליטים לתת לו טיפול בתרופה ‪ .Gleevec‬החולה‬
‫מגיב יפה לטיפול אולם לאחר זמן מה יש הדרדרות‪ .‬מה היית מציע לעשות כעת ?‬

‫א‪.‬לבדוק האם בגידול ישנה מוטציה מאקטבת לאחד מהרצפטורים הבאים‪:‬‬

‫‪VEGFR, PDGFR, Kit‬‬
‫ב‪ .‬במידה וקיימת מוטציה באחד מהנ"ל לטפל בו כעת ב ‪SUTENT‬‬
‫ג‪ .‬גם א וגם ב נכונים הייתי משלב בין שניהם‬
‫ד‪ .‬להמשיך לטפל בו ב ‪Gleevec‬‬

‫שאלה ‪4‬‬
‫עיקר המוטציות הגורמות לסרטן בחלבון ‪ Ras‬מופיעות בחומצות אמינו מספר ‪ 61 ,13 ,12‬מדוע אנו מוצאים מוטציות‬
‫דווקא בחומצות אמינו אלו?‬
‫א‪ .‬במקרה יצא שהצטברו הרבה מקרים באוכלוסיה בהם המוטציה היא דווקא באיזור זה‬
‫ב‪ .‬המוטציות הן באיזור הקישור לאפקטורים וגורמות לקישור חזק יותר המוביל להעברת סיגנל קונסטיטוטיבי‬
‫ג‪ .‬המוטציות גורמות לעמידות לאפופטוזיס בתאים המכילים אותן ולכן רק תאים אלו ישרדו‬
‫ד‪ .‬מוטציות מתרחשות בכל אזורי החלבון אולם המוטציות באיזורים אחרים אינן מביאות ליתרון פרוליפרציה וגדילה של‬
‫התאים ולכן תאים כאלו אינם שורדים לאורך זמן ואינם מתפתחים לגידול‪.‬‬

‫שאלה ‪5‬‬
‫באיזה מהמנגנונים הבאים משתמש האונקוגן ‪ Myc‬לגרימת גידולים סרטניים‪:‬‬
‫א‪ .‬אמפליפיקציה‬
‫ב‪ .‬טרנסלוקציה ליד אנהנסרים ופרומוטורים פעילים בתאי ‪B‬‬
‫ג‪ .‬מוטציה נקודתית הגורמת לשינוי קונפורמציה שבעקבותיו החלבון נקשר באפיניות מאד גבוהה ל דנ"א‬
‫ד‪ .‬א ו‪-‬ב נכונים‬

‫‪1‬‬
 ‫שאלה ‪6‬‬
‫חולת סרטן שד מגיעה למרפאה במצב מתקדם‪ .‬לאחר שרוצף גנום הגידול נמצא שאין לה מוטציה בגנים ‪BRCA 1, 2‬‬
‫והגידול הינו‪ , Triple negative‬אולם נמצאה מוטציה באתר הפעיל של ‪ abl‬אשר גורמת להפעלתו הקונסטיטוטיבית‪ .‬מה‬
‫תמליץ לעשות כעת?‬
‫א‪ .‬לנסות לטפל ב (‪Gleevec )Imatinib‬‬
‫ב‪ .‬לנסות לטפל ב (‪Vemurafinib )Zelboraf‬‬
‫ג‪ .‬לטפל בתמוקסיפן על מנת לעכב את פעילות הרצפטור לאסטרוגן‬
‫ד‪ .‬לתת הרספטין בשילוב עם תמוקסיפן‬

‫שאלה ‪7‬‬
‫כיצד ‪ V-Src‬אשר נמצא בוירוס ‪ RSV‬הופך להיות פעיל ביתר ?‬
‫א‪ .‬במהלך האבולוציה חלה מוטציה אשר גורמת לקישור חזק יותר של איזור ה ‪ SH3‬לאיזור הפרולינים שבחלבון ובעקבות‬
‫זאת החלבון נמצא בצורה פעילה מיוצבת‬
‫ב‪ .‬חל ‪ deletion‬של הזנב ה ‪ C‬טרמינלי אשר בד"כ שומר את החלבון במצב סגור לא פעיל‪ ,‬בעקבות המוטציה החלבון‬
‫פתוח ופעיל קונסטיטוטיבית‬
‫ג‪ .‬אין שינוי בין החלבון התאי והחלבון הויראלי‬
‫ד‪ .‬חל ‪ deletion‬של הדומיין ‪ SH2‬בחלבון הויראלי ובעקבותיו החלבון לא יכול להקשר לרצפטורים‬

‫שאלה ‪8‬‬
‫חולה מגיע למרפאה עם מלנומה מתקדמת לאחר שטיפול שקיבל לא הצליח‪ .‬כיצד תמליץ לפעול כעת?‬
‫א‪ .‬לבדוק האם ישנה מוטצית ‪ V600E‬בגן ל ‪ BRAF‬במידה וכן להמליץ על טיפול ב ‪doxorubicin‬‬
‫ב‪ .‬לבדוק האם ישנה מוטצית ‪ V600E‬בגן ל ‪ BRAF‬במידה וכן להמליץ על טיפול ב ‪Vemurafinib (Zelboraf‬‬
‫ג‪ .‬לבדוק האם ישנה מוטצית ‪ V600E‬בגן ל ‪ BRAF‬במידה וכן לתת טיפול משולב של ‪Vemurafinib + SUTENT‬‬
‫ד‪ .‬לבדוק האם ישנה מוטצית ‪ V600E‬בגן ל ‪ BRAF‬במידה וכן לתת טיפול ב‪ SUTENT‬אשר יעכב את כל מסלול העברת‬
‫הסיגנל בתאים הסרטניים‬

‫שאלה ‪9‬‬
‫מדוע נוהגים לומר שגידול סרטני הוא כמו פצע שלא נרפא לעולם‪:‬‬
‫א‪ .‬כלי הדם בגידול מאד חדירים‪ ,‬דבר המאפשר דליפה של פיברינוגן שהופך לפיברין ומתחיל תהליך דומה לפצע‬
‫ב‪ .‬הגידול מפריש חומרים כמו ‪ PDGF‬אשר מושך אליו את תאי הסטרומה‬
‫ג‪ .‬כי גידולים נוטים לדמם כל הזמן‬
‫ד‪ .‬א ו‪-‬ב נכונים‬

‫שאלה ‪10‬‬
‫‪ TAMs‬מגיעים למקום הגידול על מנת להילחם בתאים הסרטניים אולם הגידול ״מחנך אותם מחדש״ ומנצל אותם על מנת‬
‫לעזור לו לגדול ולהתפשט‪ .‬כיצד מתאפשרת ״תרמית״ זו על ידי הגידול ?‬
‫א‪ .‬תנאי המיקרוסביבה והגידול גורמים למקרופגים לעבור ממצב אנטי סרטני (‪ )M1‬לפרו‪-‬סרטני (‪)M2‬‬
‫ב‪ .‬התאים הסרטניים מפרישים חומרים שמדכאים את התמיינות המונוציטים למקרופגים‬
‫ג‪ .‬התאים הסרטניים מפרישים ציטוקין אפופטוטי שהורג את המקרופגים‬
‫ד‪ .‬גם א וגם ג נכונים‬

‫‪2‬‬
 ‫שאלה ‪11‬‬
‫אילו מהתאים הבאים יכולים להפריש מטלו‪-‬פרוטאזות לפירוק המטריקס‪:‬‬
‫א‪ .‬מקרופגים‬
‫ב‪ .‬תאי ‪B‬‬
‫ג‪ .‬קרטינוציטים‬
‫ד‪ .‬פריציטים‬

‫שאלה ‪12‬‬
‫אקסוזומים המופרשים מתאים סרטניים‪:‬‬
‫א‪ .‬משמשים להכנת ה ‪Pre-metastatic niche‬‬
‫ב‪ .‬משמשים כאמצעי תקשורת בין התא הסרטני למיקרוסביבה‬
‫ג‪ .‬משמשים כאמצאי לגיוס תאי פרקורסור של הסטרומה ממח העצם‬
‫ד‪ .‬כל התשובות נכונות‬

‫שאלה ‪:13‬‬
‫‪ Bevacizumab‬מונע התפתחות כלי דם‪ ,‬בעוד ש‪ Macitentan‬גורם להפחתה במס׳ כלי הדם‪ .‬בנוסף‪Bevacizumab ,‬‬
‫משפר את המוליכות של כלי הדם הקיימים ועליה ביעילות הספקת הדם‪ ,‬דרך גיוס מוצלח של תאים פריציטיים‪ .‬מה‬
‫התהליכים שטיפול משולב צריך לבלום‪ ,‬כדי לשפר את יעילות טיפול ״חונק״ סרטן?‬

‫נשימה באפקט וורבורג‪.‬‬ ‫א‪.‬‬

‫‪EMT‬‬ ‫ב‪.‬‬
‫הפעלה של ‪ HIF1‬עם הפעלה של גנים שמגנים על התא הסרטני ממוות אפופטוטי‪.‬‬ ‫ג‪.‬‬
‫עידוד של מוות תאי ממוקד (מעכבי‪.)BCL2‬‬ ‫ד‪.‬‬
‫כל התשובות נכונות‪.‬‬ ‫ה‪.‬‬

‫שאלה ‪:14‬‬
‫סרטנים שאבדו את הגן ‪ CDKN2A/ARF‬מופיעים עם שנויי כמות דנא בגנום בכמות גדולה (אנאופלואידי)‪ .‬מיד לאחר‬
‫שתוק של הגן‪ ,‬תאים נכנסים למצב פוליפלואידי (יותר משני עותקים של ‪ 23‬כרומוסוזומים בתא ‪ ,8 ,4 -‬וכו׳‪ .‬התהליך‬
‫נגרם ע״י אנדורפליקציה שמשמעה‪:‬‬

‫חלוקת תא ללא הכפלת דנא (דלוג על ‪.)S‬‬ ‫א‪.‬‬

‫הכפלת דנא ללא חלוקת תא (דלוג על ‪.)M‬‬ ‫ב‪.‬‬
‫הכפלת דנא בקצב כפול‪.‬‬ ‫ג‪.‬‬
‫הכפלת דנא בקצב איטי‪.‬‬ ‫ד‪.‬‬

‫שאלה ‪:15‬‬
‫‪ WNT‬משדר את מסרו לתאי גזע דרך חלבון גורם שעתוק ‪ .TCF‬ביחד עם ‪ E2F‬הם מעודדים בטוי של ציקלין‪D. E2F‬‬
‫התגלה דרך קישורו לפרומוטר של הגן ‪ E2‬של אדנוירוס‪ E2F .‬נקשר ל‪ Rb1. Rb1‬מעכב את ‪ E2F‬והוירוס משחרר את‬
‫‪ E2F‬מ‪ .Rb1‬למה הוירוס למד לעשות זאת?‬

‫כדי לחדור לגרעין כי ממברנת הגרעין מתפרקת במיטוזה‪.‬‬ ‫א‪.‬‬

‫כדי לפתח רטינובלסטומה ועוד סרטנים שהוירוס משרה‪.‬‬ ‫ב‪.‬‬
‫כדי להגדיל יעילות יצירת חלבוני הוירוס‪.‬‬ ‫ג‪.‬‬
‫כדי לכפות ביטוי של ‪ RRN‬האנזים שהופך ריבונוקלאוטידים לדאוקסינוקלאוטידים‪ .‬ללא כניסה ל‪ S‬אנזימים אלו לא‬ ‫ד‪.‬‬
‫מבוטאים בתא‪.‬‬

‫‪3‬‬
 ‫שאלה ‪:16‬‬
‫תרופות ביולוגיות נגד סרטן מתחלקות כללית ל‪ oncogene addiction‬או ל‪ .synthetic lethality‬בגישה הראשונה‪,‬‬
‫עיכוב של אונקוגן קטלני יותר לתא הסרטני מאשר לתא נורמלי‪ .‬הדגש הוא על‪:‬‬
‫א‪ .‬עצירת החלוקה של התאים‬
‫מוות שנגרם מהעיכוב‬ ‫ב‪.‬‬
‫לא מוות ולא עיכוב‬ ‫ג‪.‬‬
‫גם העצירה וגם המוות משתתפים ביעילות הטיפול‪.‬‬ ‫ד‪.‬‬

‫שאלה ‪:17‬‬
‫‪ )Blinatumomab) BiTE‬היא תרופה של ‪ AMGEN‬שמאושרת ע״י ה‪ FDA‬לטיפול ב‪ , ALL‬ומורכבת מנוגדן מאוד‬
‫מיוחד‪ .‬נוגדנים מורכבים מארבע תת יחידות‪ ,‬שתי זוגות זהות‪ ,‬אחת גדולה ואחת קטנה‪ .‬נוגדנים טבעיים מזהים את אותה‬
‫מטרה בשני צדדים‪ ,‬כל צד מורכב מתת יחידה קטנה וגדולה אחת‪ ,‬במבנה שמזכיר מספריים‪ .‬בתרופה הזו‪ ,‬צד אחד מזהה‬
‫‪ CD19‬מרקר של תאי ‪ ,B‬והצד השני מזהה ‪ ,3CD‬מרקר של תאי ‪ .T‬החבור הכפוי של תאי ‪ B‬ל‪ T‬גורם לתאי סרטן ממקור‬
‫‪ B‬למות‪ ,‬ללא הצורך שתאי ‪ T‬יזהו את המטרה דרך הרצפטור ‪ TCR‬שלהם‪ .‬מה תופעת הלואי הצפויה של תרופה כזו?‬

‫כאב ראש‪.‬‬ ‫א‪.‬‬

‫כשל חיסוני עקב אובדן כל הייצור של נוגדנים‪.‬‬ ‫ב‪.‬‬
‫נשירת שיער‪.‬‬ ‫ג‪.‬‬
‫ככקסיה‪/‬הרזיית יתר‪.‬‬ ‫ה‪.‬‬

‫שאלה ‪:18‬‬
‫‪ Malate‬משמשת חומר מוצא לייצור מספר חומצות אמינו‪ ,‬כגון אספרטט‪ .‬בתא סרטני בו אבדה פעילות ‪ FH‬או ‪SDH‬‬
‫מסלול קרבז נעצר לפני יצירת ‪ malate‬ובמקום מצטברות ‪ fumarate‬ו‪ .succinate‬מניין תא כזה משיג האספרטט‬
‫הנחוצה לו?‬

‫פירובט זורמת בכיוון הפוך למסלול קרבז דרך אוקסלואצטט‪.‬‬ ‫א‪.‬‬

‫התא הזה אוקסוטרופי (נשען על הספקה מבחוץ) של אספרטט‪.‬‬ ‫ב‪.‬‬
‫התא הזה חייב לצבור מוטציה נוספת מתקנת דרכה האנזים שמייצר אספרטט מנצל מגיב אחר‪.‬‬ ‫ג‪.‬‬
‫כל התאים האנושיים נשענים על הספקה חצונית של אספרטט‪.‬‬ ‫ד‪.‬‬

‫שאלה ‪:19‬‬
‫במהלך האבולוציה המובילה לתא סרטני ישנו ״יתרון״ לתא שאיבד מנגנון תיקון דנא‪ ,‬כגון ‪ . MLH1‬אובדן כזה יכול‬
‫הגרם ע״י מטילציה של ציטוזין ‪ CpG‬בפרומוטר של הגן או ע״י אובדן עותק של הגן‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬במהלך טיפול כמוטרפי‬
‫המבוסס על נזק לדנא‪ ,‬ישנו יתרון סלקטיבי לתא שבו מנגנון תיקון הדנא פעיל‪ .‬מה ההבדל אם כן בין תא שאיבד את אנזים‬
‫תיקון הדנא ע״י מטילציה או ‪?deletion‬‬

‫ה‪ deletion -‬הפיך והמטילציה לא‪.‬‬ ‫א‪.‬‬

‫‪ p53‬מופעל בעת ה‪ deletion -‬של גנים מתקני דנא‪.‬‬ ‫ב‪.‬‬
‫‪ ,S-adenosyl methionine‬המקור של מטיל למטילציה מספק עמידות לטיפול‪.‬‬ ‫ג‪.‬‬
‫המטילציה הפיכה וה‪ deletion -‬לא‪.‬‬ ‫ד‪.‬‬

‫שאלה ‪:20‬‬
‫‪ grade‬גבוה של סרטן השד מוכתב ע״י מוטציות מפעילות של מסלולי ‪ ,PI3K, MAPK‬ו‪ .ER‬ביחד עם ‪Ki67, PCNA,‬‬
‫‪ ,CDC6, AURKB‬המבוטאים ביתר בתאים מתחלקים‪ ,‬מבוטא ביתר גם ‪ BIK‬ו‪ .p14ARF‬האחרון מעכב את ‪,MDM2‬‬
‫ומעלה את כמות ‪ .p53‬מה התרומה של משובים שליליים אלה לתופעה של התמכרות לאונקוגנים?‬

‫א‪ .‬תאים מתחלקים מגיבים לעצירת הפעולה של האונקוגן שמפעיל אותם והחלוקה בהתמיינות ואז מוות תאי‪.‬‬
‫ב‪ .‬תאים שבהם ‪ E2F‬פעיל אינם מתחלקים כי ‪ p53‬מתבטא בהם‪.‬‬
‫‪4‬‬
 ‫ג‪ .‬חלוקת תאים מרגשת תאים לנזק בדנא‪ ,‬המפעיל את ‪.p53‬‬
‫ד‪ BIK .‬עובד כמו ‪ BCL2‬ועוצר תאים מתחלקים מלמות‪ ,‬אבל הוא באיזון עם ‪.p53‬‬

‫‪5‬‬