科技 创 新 与产业 发展

! 量瓶中
, , ,

精 密称取不 同 量 的烟 酸 对 照 品 置 加入相应 量辅料 和 洛伐他 汀 加 释放 介质 超声 使 溶

, , , , , 。 ,

解 并稀 释 至 刻 度 摇匀 滤过 精密量 取续滤 液 适量 用 释 放介 质 稀 释 照 分 光光 度 法 测 定 以 测得 量
平均 回 收 率 为 ∀ #∃ % %
。
& ∋( #
∀ ∗
)
, ,

和加 人量 计 算 回 收 率 为
#

+ 稳定 性试 验
取浓 度 为 ,
∀ −. 卜留!
#
, 。 ,

的 对 照 品 溶 液 于不 同时 间连 续 测 定 吸收 度 观 察 吸 收度 稳 定 性 由结 果 可 知
在 , 小 时 内 样 品溶 液稳 定 # +∀%
。
& ∋( ∀
,

为
/三 0 结 果
∃
, #. % 2
∀
∃ #) % 2 . % #− %
#
1
, −
, , ,

释 放度 的 结 果 为 小时 小时 小时
、
四 结论
, , , ,

离 心 造 粒 法 是 较 为 新 型 和 优越 的 制 备技 术 具有 降低 操作 时 间 和 成本 操作 灵 活 包衣 均 匀 可 自
3 。 , , , ,
〔 〕
动 化 操 作 等优 点 采 用 此 法 制备 烟 酸 和 洛 伐他 汀 素 丸 圆 整 度好 收率 较 高 生 产 工 艺 比 较稳 定 重
, , 。

现性 较 好 能 达 到 较好 的 缓释 效果 易于 工 业化 大生 产

参 考文 献
∀ /−0
1
4 〕赵 水平 他 汀类药 物 防治冠 心 病 的临床应 用 45
6 ∃
# #

, + + +
#

中华 心 血 管病 杂志
, ,

4, 」 胡 春松 胡 大 一 临床 调脂 治疗 的阶梯 和 综合策略 45
6 ,∀∀ ∃ /.
0
1
,3 3 一石 ,
∃, ∃
# #

魏云 峰 中国 新 药 与临床 杂 志
, , , ,

邓 万 俊 他 汀类 药 物与其他药 物的相 互作 用 45
7 /,0
1
4+7 ∀ ∃ +
# #

, ,3
#
,

中 国 新 药 与临 床 杂志
,

<
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ΓΧ Φ
Χ
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!9 Ι ΒΧ
ϑ ΧΒΚ Λ ≅Β Μ Χ! ≅
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∃,一 ∃∗
#
, ,

朴尤 奎 离心造 粒机 的半 自动论 45
6 ∀
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1
7
43 −
+
#

) ,3
# #

中 国药学杂 志
, ,

作者 简 介
)∗
) 月,
. ,∀ ∃ ∃ 1
。
, 月 毕业 于 沈 阳 药 科 大学 硕士 学位
, , , ,

孟繁 娜 女 年 日生 年 工程师 工作 单位 沈 阳 红 旗制 药
1 1 1
沈 阳浑 南 新 区 新 络 街 ∃ 号 邮 编 ∀ ∗ )
。

有 限公 司 主管 曾获公 司 优 秀 员 工研 究方 向
, ,

缓 控 释 制 剂 和 前 沿剂 型 地址

盐 酸 环 喷 托 醋合 成 方 法 研 究

‘ ‘ , ,
郭 健 王久亮 葛彦 杰 染红 莉 王光宇

/ 沈 阳 兴齐 制 药有 限 公 司 ∀ ,∗ , ∀ ∗)
,

沈 阳红旗 制 药 有 限 公 司

1 ,
要 盐 酸 环 喷托 酣 为 抗胆 碱 能 药 物 可 拮 抗 虹 膜 括 约 肌 和 睫 状体 调 节肌对 胆 碱 能 药 物 的 兴 奋 作 用 产
,

摘
。 ,
生 瞳 孔 散 大 和 睫 状 肌麻 痹等 作 用 是 临 床 上 首 选 的 睫 状 肌麻 痹 药 其 作 用 优 于 托吮 卡 胺 与 阿托 品 相 当
, ,

但比盐
托 毗卡 胺 不 同 的 是 盐 酸 环 喷 托 醋 的 最 大 睫 状肌 麻 痹作 用
、 、

酸环 喷 托 醋 起 效 快 而且
, ,

维 持 时 间 较短
,

与 阿托 品
眼底检 查 的 常 规 用 药 2 亦 可 用 于 治 疗 虹 膜 睫 状 体 炎
。 、 。

与 最 大 散瞳 作 用 的 开 始 时 间 相 近 可作 为散 睦 验 光 对 阿托
。

品 过 敏 的 病 人 可 改 用 盐 酸环 喷 托 醋 目 前 国 内 外 有 文 献报 道 的 盐 酸 环 喷托 醋 的 合 成信 息较 少 通过 大 量 的 文 献 调
,

对 盐 酸 环 喷 托 醋 的 合 成 方 法 进行 了 研 究
,

研 及相 关的 实 验摸 索
1
关 键词 抗胆碱 药 盐 酸 环 喷托 醋 合 成

, ,

近年 来 虽 然有 了 新 的验 光方 法 但是 睫状 肌麻 痹 剂散 瞳 验 光 仍 然 是 经过 时 间 证 明 了 的最 可 靠 的 方
 医 药 科学 与生 物 技术

。 、 、

法 眼 科 医 生 需 要 一 种 散 瞳 作 用 和 睫 状 肌麻 痹 作 用 起 效 快 调 节 作 用完 全 消 失 具 有 足 够 长 的 最 大 睫状
〔’Θ
, , 。

肌麻 痹 时 间 而 且调 节 作 用 恢 复快 以 及 副 作 用 小 等特 点 的 药物 作 为 眼 科 门 诊验 光检 查 的 常规 用 药
。 。

目前 眼 科 临 床 上 常 用 的 睫 状 肌麻 痹 药 物 有 阿 托 品 和 托 毗 卡 胺 尽 管 阿 托 品 的 睫状 肌 麻 痹 效 果 最 强
一
+ 3
, , ,

可 以 有 效 地 避 免 屈 光 检 查 中 调节 的 影 响 一 直被 认 为是 验 光 的 黄 金 标 准 但 因 其 用 药 时 间长 达 天
。 、

恢 复慢 至 ,
∀ 天后
, 、 ,

明显 影 响 阅 读 同时 因 有 心 动过 速 皮 肤潮 红 发 热及 部分 中枢 神经 的 不 良反 应 局
, 。 ,

限 了 它 的使 用 使 得 短 效 的 睫状 肌麻 痹 剂 更 受欢 迎 托 毗 卡 胺虽 然 有散 瞳 持 续 时 间短 的 优 点 但其麻痹
, 。 ,

睫状 肌 的 效 果 相 对 较 弱 甚 至 有 人认 为 它 不 适 合 儿 童 的 睫 状 肌麻 痹 检 查 因此 临 床 上 一 直 希望 能找 到
, , , ,

一 种 睫状 肌 麻 痹 效 果起 效 快 麻 痹效 果 强 最 大 麻痹 效 果 持续 时 间 足 够 长 而散 瞳 持 续 时 间 短 调节作
。
〔, 」
,

用 恢 复快 副 作 用 小 的药 物
, , ,

盐 酸 环 喷 托酷 作 为 一 种 人 工 合 成 的 抗 胆碱 新 药 作 用 机 制 与托 毗 卡 胺 相 似 属 于 短 效 睫 状 肌 麻 痹剂
使 瞳孔 散大 和 调 节 麻 痹 /睫状肌麻 痹 0
。
Π
,

能 阻 断 乙 酞胆 碱 对虹 膜括 约 肌 和 睫 状肌 上 受体 的 作 用 研究 显
, , , , 。

示 与 阿托 品 滴 眼 液 相 比 盐 酸 环 喷 托 醋 散 瞳起 效 快 作 用 持续 时 间短 两 种 散瞳剂 的 散瞳 效果相 同
, , 、

环 喷托 醋是 临 床 上首 选 的 睫状 肌 麻痹 药 其 作用 优 于后 托 毗卡 胺 与 阿 托 品 相 当但盐 酸 环 喷托 醋 起 效 快
, 小 时 就 可 恢 复 足 够 的 调 节 幅度 进行 阅 读
。
一
∃
, , 、

维 持 时 间 较短 大 部 分病 人 在 而且 与 阿托品 托毗卡
, 。

胺 不 同的 是 盐 酸 环 喷托 醋 的 最 大 睫 状 肌 麻痹 作 用 与最 大 散 瞳 作 用 的 开始 时 间相 近 酸 环 喷 托 醋 是理 想
。
2
, 、

的 睫状 肌 麻 痹 药 可作 为 散 瞳验 光 眼 底 检查 的 常 规 用 药 亦 可用 于 治 疗 虹 膜 睫状 体 炎 对 阿 托 品过 敏
。
仁+ 〕
的 病 人 可 改 用 盐 酸环 喷托 醋

一 合成 方 法
1 。 一
/ 一 轻 基环戊 基 0 苯 乙 酸 一
,一
,

盐 酸环 喷 托 醋 的 化学 名 称 为 化 学名 二 甲 基 氨基 乙 醋盐 酸盐 英文
1
Ρ产 ! Ι ;< Β !8 ≅; Λ 9Ε ≅ Σ Κ ! “Ε ; 2
,

通 用 名为 其 化 学结 构 如 下

Υ
。

/一 0 方 法 一
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≅

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; Γ>
; 〔− 7#
, , ,

首 次报 道 盐 酸 环 喷 托 醋 的 合 成 路 线 以 苯 乙 酸 钠 为起 始原 料 在异 丙 基 澳
镁 屑 和 环 戊 酮 作 用 下 合 成 中间 体 / 0 二 甲 基氯 乙 烷化 合 物 /,0
。
Τ Τ一
, ,

之 后 再与 反 应 得到 目标 化合 物

Ω
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、

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卜Ψ ΖΩ Λ ΛΡΟ
 科 技创 新 与产 业发 展

由 于 该方 法 化 合物 /!
0
,

的 合成 过程要 在绝 对无水 的 条件 下 使 用 无 水 乙 醚 作 溶 剂 同时 各 种原 料 试 剂
, , ,

都要 进 行 干 燥 除水 处 理 操作 过 程 繁 琐并且 反 应 终 点较 难控 制 得 到 的 产 品 纯度 较 低 无法 进行分离 纯
若 继 续 与化 合 物 /,0
。 , 。

化 反 应 得 到更 加复杂 的 混合 物 很 难 从 中分离 纯 化 的到 目标 产物
/二 0 方 法 二
进 一步 分析 上 述 方法 中 化 合物 /!
0 合 成机 理 〔’7
, ,

采 用伊 万诺夫 反应 该 合 成方 法进 行 改造 设计了
1
如下 合成 路线
Ω

斡 ∴
。・ 。!

兰匕
爵 Ρ # ⊥ 洲Ξ ⊥
/+ 0

一 “
甲
“Ρ ’

爵
ΤΞ
,0
/
,
ΩΛ

卜Ψ ≅Ω Λ

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异 丙 基 澳 在 无 水 乙 醚 中 反 应生 成 中 间 体 /+0
, 、 ,

该 方法 以 苯 乙 酸 为原 料 与镁 之 后 与 环戊 酮反 应 生
成 化合 物 / 0 再 而 与化合 物 /, 0 反应 生 成 目标化 合 物
, 。

该 方法 中化 合 物 /!
0 的合 成 路线 机 理 明确 虽 然 依 然 要 求 无 水 无 氧 反应 条 件
, , ,

但 反 应 终点 容易 控
, , 。

制 得 到 的产 物纯 化较 复杂 收率 低
/三 0 方 法三
与 化合 物 /−0
, ,

通 过 对 目标化 合 物 的 结构 进行 分析 采用 苯 乙 酸 为原 料 在 氯化 亚矾 的 作用 下 制 备 中
〔“卜
间体 /
3 0 之后 与 环戊酮 在 乙 醇钠 作用 下 制 备 中间 体 /∃0
,

再 与盐酸 乙 醇反应 生 成 目标 产 物
。
““ 匕
一
声
爪
甲 ,

…
、5
了
产
。 ‘
。
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斡
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’
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一 ,
∀ 、、 洲
八&∋
(
)# ∃

决 , , ,

该方 法避 免 了 制 备 格 氏 试 剂 中绝 对 无水 乙 醚 的 使用 操 作 过程 简 便 终 点容 易 控 制 目标 化合 物 纯
, 。

化容 易 收率 高
、

二 实 验 部分

∗ 一 , 中 间 体 ∗+, 的 制备
−. 至于 % /
+ 0 1 三 颈 瓶 ∗带 有温 度 计 和 冷 凝管 , 中 加人 −
/ 0 1
, ,

称取 苯 乙 酸 二氯甲烷 室 温 下磁 力 搅

+− 2
 医 药科学 与生物技 术

冰 浴下 向 其 中滴 加 − _ 控制 温度 不超 过 ∀ ℃ 滴 毕 回 流反 应 Κ
−
, , , ,

拌溶 解 氯 化亚 矾 冷 却 至室 温 向 反 应
# =
, _ 化 合 物 /−0 继 续 回 流 反应 ,
Κ 冷 却 至室 温 向反 应 液 中加 人 3
∀ _ 水 萃取 保 留 有 机相
, , , ,

器 中滴 加
⎯
水 相用 二 氯 甲 烷 ,
∀ _ +
, , , ,

萃取 合 并有 机 相 无 水硫 酸 钠 干 燥 过 夜 过 滤 除去 硫 酸 钠 减 压 蒸 馏 除 去二
# ∃)
− 收集 / ∀ ΟΠ Ψ
8 . ℃ 0 下 的馏 分
∃ # ∗)
。 #
。
一
+ 1
3 ∃%
, , ,

氯 甲 烷得 粗 品 淡 黄 色油 状 物 减压 蒸 馏 收率
二 0 盐 酸环 喷托 酣 的制 备
《
3) ! 三 颈 瓶 /带有 温度 计 和 冷凝管 0 中
#

∀ 金 属 钠 和 ,3 _ _
,

称取 无水 乙 醇 于 室 温 下 缓 慢 搅 拌至
) 中 间 体 /30 的 ∀ Κ
>
#

_
, , ,

金属 钠 全 部 溶 解后 向其 中 滴 加 无水 乙 醇 溶液 滴 毕 回 流 反应 冷 却 至 室温
向 其 中滴 加 ∀ +
) 滴 毕 回 流反 应 ,
Κ ∀
,
#

_ _
, , , ,

环戊酮 减 压 蒸馏 除 去 无 水 乙 醇 无 水 乙 醚 充分 溶 解 抽滤
用 ,
∀ _ ∃∀ ℃ 时 向 其 中滴 加 ∀ _
, , ,

除 去 不溶 物 减压 蒸 馏 除 去 无 水 乙 醚 无水乙醇溶解 的盐 酸 乙 醚 溶
滴毕 回 流 搅拌 !
Κ ⎯
∀ _ α
, , , , ,

液 冷 却 至室 温 抽 滤 除 去 滤液 滤 饼 用 无水 乙 醇 冲洗 得 到 白 色 粉末 状 晶
体 /Π Ι +∗ +) ℃ 0 ∀ ∗3 ) − )%
。 。
1 一 1
Ο& ΤΠ& Π>
,
, 、 、

收率 本 品 采用 和 元素分 析结 构确 证 无 误

结论
#
, , , ,

通过以土 工 艺 制 备 盐 酸 环喷 托醋 避免 了 无水 乙 醚 的 使用 增 加 了 实 验 和 生 产 的 安 全性 并且操
。

目标化 合物 的 纯 化简 单 2 但 产 品 收 率较 低
, , ,

作过 程 简便 需进 一 步 优化 合成 工艺 提高 产 品 收率

参考 文献
7 张 林娜
! 山 东大学 学报 /医 学 版 0 Γ! ,
− Τ # + 5Φ
<
# #

盐 酸环 喷托醋 的散瞳 作 用 α
, , ,

【
;
,7 国 产盐 酸 环喷托 醋滴 眼 液 和 托 毗 卡胺 对 眼 睫状肌 麻痹 效 果 的 比较 研 究 Ο<
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Β
8 ! 5Φ
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8 Ζ
, ,

〔 刘念
Ω Ψ ΚΒ Κ8
! !群 β !∗ ∃ ( ; ;
,/
0 ∗
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#

Τ
# #
, , ,

+7 吴 燕 ,∀ ,
#

环戊通 睫状 肌 麻 痹前 后 检影 结 果 的 比 较 年 . 月 第 ∗ 卷第 − 期
, ,

【 浙江 实用 医 学
;< Β
4− 7 : & Β
8
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Γ; >
/)3 0
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# #

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, , , ,

作 者 简介
郭健 /) . 0
1
, /χ “ 年 ∃ 月 毕业 于 沈 阳 化工 学院 化学 工程与 工 艺专 业 毕 业 后一直从 事 于 药 品 研 发工 作 主
, ,
一 , , ,

男
、
。

要 从事 原 料 药合 成 开 发与分 析 工 作

+∃− 株 结 核分 枝 杆 菌 耐药 结 果 分 析

梁 煊 于 秀丽 郑 秀云

/沈 阳市 胸科 医 院 沈阳 加− −

1
) 年 3 月 肺结 核 患 者的耐 药 情况 方 法
. 年 月 至 ,∀ ∀
。 1
分析 沈 阳 市 胸科 医 院 加∀
摘 要 对沈 阳 市 胸 科 医
院 培 养阳 性 的 初 治 及复 治 肺 结 核 患 者 + ∃ − 乙 胺 丁 醉0 的 耐 药
、

− 进 行 种杭 结 核 药 物 /异烟 拼 利 福 平 链 霉 素
、 、

结果 + ∃
#

−% −∀ ,% ∃) ∗ % 2
− 株 结 核 分 支杆 菌 的 总 药 率 为 3−
#
。 、

其 中初 始 耐 药 率 为 获 得 性耐 药 率 为 对
, ,

性测定
)3 % 3# . % −
#

, + − ∃% + , % 获得 性 耐 药 率 分 别 为 , )%
∀
#

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、 、 、 、 、

和 种 药 物 耐 药的 初 始 耐 药 率分 别 为 和
,

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和, ∀% /− ∗% 0 /+ 3% 0 /, 0 Η
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、 、 、

耐 任何 杭 结 核 药 物 的 顺 位 由 高 到 低依 次 为
,

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Λ ∃% 0 > /, 3 ∃% ) ∀ % 0 Η /, , ∗% 0 Λ /3 , ∃ % 0 ∋ /− ) %0
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、 、 、 、 、

在 初 始 耐 药 中为 在 获 得 性 耐 药 中为
,