23.03.

2016

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я РОСІЙСЬКОЇ ФЕДЕРАЦІЇ

Фармакопійна СТАТТЯ
Верапамілу гідрохлорид ФС
Верапаміл
Verapamil hydrochloride Натомість ДФ XII , ч.1, ФС 42-
0224-07

(2 RS )-2-(3,4-Диметоксифеніл)-5-[[2-(3,4-диметоксифеніл)етил]
(метил)аміно]-2-(пропан-2-іл)пентаннітрилу гідрохлорид

C 27 H 38 N 2 O 4 · HCl М.М. 491,1 _

C отримає не менше 99,0% і не більше

101,0 % верапамілу гідрохлориду C27H38N2O4 .
HCl у перерахунку на суху речовину.

Опис . Білий чи майже білий кристалічний порошок.

Розчинність . Легко розчинний у хлороформі та метанолі, розчинний у
воді, помірно розчинний у спирті 96 %.
Справжність. 1. ІЧ-спектр. Інфрачервоний спектр субстанції, знятий у
диску з калію бромідом, в області від 4000 до 400 см -1
за положенням смуг
поглинання повинен відповідати спектру стандартного зразка верапамілу
гідрохлориду.
2. УФ-спектр. Ультрафіолетовий спектр 0,002% розчину субстанції в
0,01 М розчині хлористоводневої кислоти в області довжин хвиль від 210 до
340 нм повинен , так само, як і спектр аналогічного розчину стандартного
зразка, мати максимуми поглинання при 229 і 278 нм, мінімум поглинання та
плече при 282 нм. Відношення оптичних густин А 278 /А 229 має становити від
0,35 до 0,39.
3. Якісна реакція. Субстанція дає характерну реакцію на хлориди (
ОФС «Загальні реакцію справжність»).
Температура плавлення . Від 140 до 144 ºС (ОФС "Температура
плавлення", метод 1).
Прозорість розчину . Розчин 1 гсубстанції в 20 мл води має бути
прозорим (ОФС «Прозорість та ступінь каламутності рідин»).
Кольоровість розчину . Розчин, отриманий у випробуванні
«Прозорість розчину», має бути безбарвним (ОФС «Ступінь фарбування
рідин», метод 2).
Кут обертання. Від - 0,10 до + 0,10 º (5% розчин субстанції у воді,
ОФС «Поляриметрія»).
рН. Від 4,5 до 6,0 (5% розчин, ОФС "Іонометрія", метод 3).
Споріднені домішки . Визначення проводять методом ВЕРХ.
Рухома фаза (ПФ). Розчин натрію ацетату – ацетонітрил – 2-
аміногептан 70:30:0,5.
Розчин натрію ацетату . 1,23 гнатрію безводного ацетату розчиняють
в 500 мл води, додають 33 мл оцтової кислоти крижаної і доводять водою до
1000 мл.
Випробуваний розчин. Близько 20 мг (точна навішування) субстанції
розчиняють у 5 мл ПФ і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до
10 мл.
Розчин порівняння А. 1,0 мл випробуваного розчину доводять ПФ до
20,0 мл. 1,0 мл одержаного розчину доводять ПФ до 10,0 мл.
Розчин порівняння Б. 5 мг субстанції і 4 мг стандартного зразка
домішки I верапамілу ((2 RS )-2-(3,4-Диметоксифеніл)-2-(2-{[2-(3,4-

2
диметоксифеніл)етил]( метил)аміно}етил)-3- метилбутанітріл, CAS 2893-91-
6) розчиняють у 20 мл ПФ.
Хроматографічні умови
Колонка 15 × 0,46 см,октадецилсиліл силікагель (С18), 5
мкм;
Швидкість течії 1,0 мл/хв;
Детектор спектрофотометричний, 278 нм;
Об'єм проби 10 мкл;
Час хроматографування 4-разове від часу утримання основного піку.

Хроматографують розчин порівняння А, розчин порівняння Б та

випробуваний розчин.
Придатність хроматографічної системи. На хроматограмі розчину
порівняння Б:
- Роздільна здатність ( R ) між піками домішки I і верапамілу не
менше 1,5;
- Відносне стандартне відхилення ( RSD ) площі піку верапамілу не
більше 2,0% (6 визначень).
Відносні часи утримання компонентів: верапаміл – 1; домішка I
верапамілу – близько 0,88.
Допустимий вміст домішок .
На хроматограмі випробуваного розчину:
- площа піку будь-якої домішки має бути не більше 20% від площі
основного піку на хроматограмі розчину порівняння А (не більше 0,1%);
- сумарна площа піків усіх домішок має перевищувати 60 % площі
основного піку на хроматограмі розчину порівняння А (трохи більше 0,3 %).
Не враховують піки, площа яких становить менше ніж 10 % площі
основного піку на хроматограмі розчину порівняння А (менше 0,05%).
Втрата в масі при висушуванні . Не більше 0,5% (ОФС «Втрата в
масі під час висушування, спосіб 1). Для визначення використовують близько

3
1,0 г (точне навішування) субстанції.
Сульфатна зола. Не більше 0,1% (ОФС "Сульфатна зола"). Для
визначення використовують близько 1,0 г (точне навішування) субстанції.
Важкі метали . Не більше ніж 0,001 %. Визначення проводять
відповідно до вимог ОФС «Важкі метали», метод 2, у зольному залишку,
отриманому після спалювання 1 г субстанції, з використанням еталонного
розчину 1.
Залишкові органічні розчинники. У відповідно до ОФС «Залишкові
органічні розчинники».
*Бактеріальні ендотоксини . Не більше 167 ЕЕ на 1 мг субстанції
(ОФС «Бактеріальні ендотоксини»).
Мікробіологічна чистота . Відповідно до ОФС «Мікробіологічна
чистота».
Кількісне визначення . Визначення проводять методом ВЕРХ в
умовах випробування «Рідневі домішки» з наступними змінами.
Випробуваний розчин. Близько 0,1 г (точна навішування) субстанції
розчиняють у 50 мл ПФ і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до
100 мл.
Стандартний розчин. Близько 0,1 г (точна навішування) стандартного
зразка верапамілу гідрохлориду розчиняють у 50 мл ПФ і доводять об'єм
розчину тим самим розчинником до 100 мл.
Хроматографують випробуваний розчин та стандартний розчин.
Придатність хроматографічної системи. На хроматограмах
стандартного розчину (не менше 5):
- фактор асиметрії піку верапамілу має бути не більше 2;
- Відносне стандартне відхилення ( RSD ) площі піку верапамілу не
повинно перевищувати 1,5% (6 визначень).
Вміст верапамілу гідрохлориду C27H38N2O4
.
_ _ _ _ _ HCl у субстанції у
перерахунку на суху речовину у відсотках ( Х ) обчислюють за формулою:

4
 S 1 ∙ а 0 ∙ P ∙100
Х = —–––––––––––——–,
S 0 ∙ а 1 ∙ (100 - W )

де S 1 - площа піку верапамілу на хроматограмі випробуваного розчину;

S 0 - площа піку верапамілу на хроматограмі стандартного
розчину;
а 1 - навішування субстанції, г;
а 0 - навішування стандартного зразка верапамілу гідрохлориду, г;
W - втрата у масі при висушуванні, %;
P - зміст C 27 H 38 N 2 O 4 . HCl у стандартному зразку верапамілу
гідрохлориду, %.
Зберігання . У щільно закритій упаковці у захищеному від світла місці
при температурі не вище 25 °С.

*Контроль за показником якості «Бактеріальні ендотоксини» проводять у

субстанції, призначеній для виробництва лікарських препаратів для
парентерального застосування.