Thử nghiệm độ hòa tan trong thế giới hiện đại

Trong lịch sử, kiểm tra độ hòa tan được sử dụng chủ yếu như một phép thử kiểm tra chất
lượng (QC) đối với các sản phẩm thuốc uống dạng rắn. Thật vậy, đây là thử nghiệm QC duy
nhất cung cấp thước đo tốc độ giải phóng định lượng của thuốc từ dược phẩm. Gần đây hơn,
thử nghiệm đã được đề xuất thay cho thử nghiệm tương đương sinh học. Tuy nhiên, liệu cùng
một phép thử độ hòa tan có đủ độ mạnh (theo) để được sử dụng như một công cụ QC thông
thường, đồng thời đủ nhạy để có thể thực sự dự đoán sinh học không? Bài viết này sẽ khám
phá câu hỏi hóc búa này.

Hướng dẫn gần đây của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) mô tả cách
các nhà tài trợ có thể nộp đơn xin miễn trừ thay cho thử nghiệm tương đương sinh học và
sinh khả dụng in vivo dựa trên sự kết hợp của hệ thống phân loại dược phẩm sinh học (BCS)
và thử nghiệm hòa tan trong ống nghiệm. BCS phân loại các hợp chất thành bốn loại dựa trên
đặc điểm tính chất hòa tan và tính thấm của chúng. Các hợp chất hòa tan cao được phân loại
là BCS lớp 1 (thấm cao) hoặc BCS lớp 3 (thấm kém) và các hợp chất kém hòa tan được phân
loại là BCS lớp 2 (thấm cao) hoặc BCS lớp 4 (thấm kém).

Mục tiêu của hướng dẫn gồm hai mặt: cung cấp một chiến lược để xác định những thử
nghiệm tương đương sinh học lâm sàng có thể không cần thiết và thứ hai, khuyến nghị nơi
thử nghiệm hòa tan có thể được sử dụng để thay thế thử nghiệm tương đương sinh học, tư vấn
về phương pháp hòa tan, hòa tan và tính thấm để hỗ trợ trong phân loại này. Một số sản phẩm
giải phóng ngay lập tức có thể được phân loại là có khả năng hòa tan rất nhanh và trong một
số trường hợp, phân loại BCS có thể được sử dụng như một sự biện minh cho việc từ bỏ sinh
học tiếp theo. Trong trường hợp sự hòa tan in vivo của một sản phẩm giải phóng ngay lập tức
rất nhanh đối với quá trình làm rỗng dạ dày và độ hòa tan của thuốc cao, thì sự hấp thu thuốc
thường không bị ảnh hưởng bởi tốc độ hòa tan. Tương tự, khi thời gian vận chuyển qua
đường tiêu hóa diễn ra nhanh chóng, không phải lúc nào cũng cần thực hiện các nghiên cứu
sinh khả dụng hoặc tương đương sinh học in vivo đối với các thuốc nhóm BCS 1 và 3.

Yêu cầu quy định

Để hỗ trợ việc từ bỏ sinh học, dược chất phải được chứng minh là vừa hòa tan và thấm cao
(loại BCS 1) và nó phải hòa tan nhanh chóng, tức là, ≥ 85% chất phân tích phải hòa tan trong
≤ 15 phút theo quy định. điều kiện và các tá dược có trong sản phẩm thuốc không được ảnh
hưởng đến khả năng thẩm thấu và tốc độ hấp thu tiếp theo của thuốc. Đối với các sản phẩm
BCS loại 3, dược chất cần có tính hòa tan cao và hòa tan nhanh, và công thức sản phẩm thử
nghiệm được yêu cầu tương tự về mặt định lượng và chất lượng với sản phẩm đối chứng. Có
một số trường hợp FDA đã tuyên bố rằng việc miễn trừ sinh học là không phù hợp, tức là các
loại thuốc có phạm vi điều trị hẹp như warfarin natri và các sản phẩm được thiết kế để hấp
thụ trong khoang miệng.
Dữ liệu phải được cung cấp cho cơ quan hỗ trợ phân loại độ hòa tan, độ thẩm thấu và độ hòa
tan nhanh. Thông tin cần thiết để chứng minh rằng một loại thuốc hòa tan nhanh bao gồm mô
tả về các phương pháp phân tích như chất đệm được sử dụng (thông thường, pH 1,2, 4,5 và
6,8) và mô tả về lô (bao gồm lô, hạn sử dụng, cường độ, trọng lượng và kích thước). Dữ liệu
hòa tan từ 12 đơn vị riêng lẻ (tức là thử nghiệm USP giai đoạn II) của sản phẩm thử nghiệm
và sản phẩm đối chứng sử dụng các điều kiện phương pháp xác định cũng phải được cung
cấp. Công bố phần trăm nhãn tại mỗi thời điểm, giá trị trung bình, phạm vi, độ lệch chuẩn
tương đối và đầu ra đồ họa của các cấu hình hòa tan khác nhau trong ba môi trường phải
được cung cấp. Điều thú vị là không còn yêu cầu so sánh các cấu hình hòa tan của phép thử
và mẫu tham chiếu bằng cách sử dụng các hệ số tương tự SUPAC IR (f2). Các nhà bình luận
gần đây đã chỉ ra rằng SUPAC có thể không được áp dụng cho các đệ trình QbD mới hơn.
Thông tin khác cần thiết liên quan đến quá trình sản xuất và tá dược được sử dụng.

Bài kiểm tra độ hòa tan

Cần xem lại bài kiểm tra độ hòa tan, quá trình phát triển lịch sử của nó và một số hạn chế
đáng kể của nó. Các dược điển khác nhau mô tả bốn loại chính của thiết bị hòa tan; một (giỏ),
hai (cánh khuấy), ba (xi lanh pittông và bốn (dòng chảy qua) (USP <711>). Ba dược điển
chính (Nhật Bản; JP, Mỹ; USP và Châu Âu; Ph. Eur.) hầu hết được hài hòa , mặc dù có một
số khía cạnh duy nhất đối với các dược điển riêng lẻ 8. Thiết bị một và hai được sử dụng rộng
rãi nhất cho các phương pháp QC, được sử dụng thường xuyên để đánh giá sự giải phóng
thuốc từ một số công thức dạng uống rắn khác nhau như viên nén, viên nang và góiđây

Trong lịch sử, thử nghiệm hòa tan đã cố gắng duy trì mức độ phù hợp trong cơ thể người. Ví
dụ, các môi trường hòa tan khác nhau được thiết kế để bắt chước độ pH của đường tiêu hóa
(tức là pH 1,2-7,4), nhưng các môi trường này không giống nhau về mặt thành phần đối với
dịch dạ dày hoặc ruột; với sự khác biệt về cường độ ion, chất đệm, enzym và chất hoạt động
bề mặt. Theo truyền thống, môi trường được sử dụng phổ biến nhất trong môi trường QC là
dịch dạ dày mô phỏng (SGF, pH 1,2) và dịch ruột mô phỏng (SIF, pH 6,8) . Tuy nhiên, HCl
0,01M (pH 1,2) và ở một mức độ thấp hơn, môi trường có pH trung tính (6,8 - 7,4) hiện được
sử dụng phổ biến hơn. Thử nghiệm hòa tan cũng thường chỉ mô phỏng một môi trường tiêu
hóa, tức là SGF hoặc SIF. Tuy nhiên, tính hòa tan và tính thẩm thấu hoạt động hiệp đồng
trong ruột non, và đối với thuốc BCS loại 1, thuốc được hòa tan nhanh chóng và được hấp thu
nhanh như nhau và loại bỏ khỏi hệ thống động lực này, tạo điều kiện cho sự hòa tan tiếp tục.

Thể tích môi trường điển hình là 900ml, nhưng điều này có ít liên quan đến sinh học, vì thể
tích dạ dày lúc đói có nhiều khả năng là khoảng 250ml, với 250ml bổ sung được tìm thấy
trong ruột non, tức là tổng thể tích ca. 500ml. Hai hướng dẫn gần đây của FDA đã khuyến
nghị sử dụng 500ml môi trường cho các loại thuốc hòa tan cao. Tuy nhiên, phản ứng của
ngành công nghiệp đã bị nghi ngờ, dựa trên sự không phù hợp với các yêu cầu của Hiệp hội
Thuốc Châu Âu / Cơ quan Dược phẩm và Thiết bị Y tế (≥ 900ml) và lo ngại rằng hiệu quả
trộn thủy động lực học với khối lượng môi trường giảm có thể sẽ rất khác so với hiện tại
900ml.

Một trong những tài liệu hướng dẫn chỉ ra rằng “mặc dù thủy động lực học của đường tiêu
hóa rất phức tạp và không thể tái tạo bằng thiết bị giỏ hoặc cánh khuấy của USP, tốc độ
khuấy 100 vòng / phút đã được phát hiện là khác biệt đối với phương pháp giỏ. Đối với
phương pháp mái chèo, 75rpm có thể được phân biệt trong khi giảm thiểu các hiệu ứng
coning được thấy với tỷ lệ thấp hơn. Điều kiện axit của môi trường phản ánh tình trạng dạ
dày có thể tích ước tính là 250ml khi uống một cốc nước cùng với dạng bào chế uống. Âm
lượng này quá thấp để sử dụng với thiết bị giỏ và cánh khuấy hiện tại; tuy nhiên, 500ml môi
trường được sử dụng phổ biến và phải là thể tích môi trường đủ để thuốc tan nhanh, hòa tan
nhanh ”.

Những tuyên bố này chắc chắn là đúng và có thể được xác minh độc lập khi thử nghiệm được
thực hiện bằng cách sử dụng thể tích môi trường ≥ 900ml; tuy nhiên, có rất ít dữ liệu để
chứng minh cho sự tranh cãi khi sử dụng thể tích nhỏ hơn được đề xuất là 500ml. Emmanuel
và cộng sự. (2010) đã báo cáo về việc sử dụng thử nghiệm hòa tan thể tích nhỏ để nâng cao
sức mạnh phân biệt của phương pháp. Các tác giả nhận thấy rằng tốc độ quay cao hơn
(khoảng ≤ 2,5x) được yêu cầu để có được cấu hình hòa tan tương tự so với thể tích dược điển
tiêu chuẩn.

Ngoài ra, khối lượng môi trường thường được quy định bởi các yêu cầu để thiết lập các điều
kiện chìm và để đảm bảo rằng không có kết tủa thuốc xảy ra. Đối với thuốc hòa tan kém
(BCS lớp 2 và 4), điều này thường đòi hỏi thể tích cao hơn thường thấy trong đường tiêu hóa
và hỗ trợ sử dụng ≥ 900ml.

Nhiệt độ được đặt ở 37 ° C để bắt chước nhiệt độ của cơ thể và tốc độ quay của thiết bị giỏ
hoặc cánh khuấy hoạt động để bắt chước chuyển động nhu động được hiển thị bởi dạ dày và
ruột non. Tuy nhiên, các lực thực tế nhìn thấy trong dạ dày cung cấp một mức độ trộn lớn
hơn so với các lực được tạo ra bởi ê-căng rổ hoặc mái chèo bằng cách sử dụng tốc độ vận
hành tiêu chuẩn, tức là 100 vòng / phút đối với rổ và 75 vòng / phút đối với mái chèo. Mối
quan hệ giữa tốc độ khuấy và độ hòa tan được điều chỉnh bởi mối quan hệ luật lũy thừa. Tốc
độ quay là một thông số quan trọng để đảm bảo bình khuấy động đầy đủ, do đó cho phép
chuyển động tự do của môi chất trong bình mà không ảnh hưởng đến tính toàn vẹn của dạng
bào chế. Tốc độ kích động thấp được sử dụng để hỗ trợ phân biệt các phương pháp dược
điển.

Nói chung, bộ máy giải thể bản trích yếu (USP 1 và 2) thường trở nên ít phân biệt hơn ở tốc
độ cao hơn và mang lại các cấu hình phát hành phẳng hơn. Tuy nhiên, với các yêu cầu quy
định đối với tốc độ thấp hơn, các phương pháp phân biệt cũng có thể làm tăng khả năng thay
đổi của phương pháp và gây ra sự hòa tan / phân hủy không hoàn toàn trong các phương pháp
mái chèo thường phản ánh hiện vật của hệ thống / phương pháp, ví dụ: coning, thay vì thực
sự sáng suốt Phản trực giác, cao hơn tốc độ quay thường có thể phân biệt hơn, vì độ biến
thiên của phương pháp nội tại cao ở tốc độ cánh khuấy thấp hơn, thường được liên kết với lớp
phủ, có thể che giấu sự khác biệt thực sự trong công thức, trong khi tốc độ quay cao hơn làm
giảm đáng kể sự biến đổi của phương pháp cho phép quan sát thấy những khác biệt này.

Có thể dự đoán dạng bào chế chứa một lượng lớn tá dược không hòa tan sẽ tạo thành hình
nón ở đáy bình, bất kể là dạng bào chế chứa thuốc hòa tan kém hay thuốc hòa tan cao, nhưng
tác động sẽ đáng kể hơn đối với dạng thuốc cũ. Các yếu tố khác có vẻ ảnh hưởng đến quá
trình tráng là kích thước hạt, hình dạng và mật độ hiệu dụng, mật độ chất lỏng và độ nhớt,
cũng như cấu hình thiết bị và tốc độ quay.

Các nghiên cứu đã chỉ ra những sai sót

Thiết bị hòa tan được sử dụng rộng rãi nhất là thiết bị hai (cánh khuấy). Điều này được thiết
kế kém từ góc độ thủy động lực học và thể hiện mức độ biến đổi cao. Đã có một số nghiên
cứu với viên hiệu chuẩn USP đã chứng minh điều này. Trong một nghiên cứu như vậy, 50%
(15/28) phòng thử nghiệm tham gia không đạt yêu cầu đối với viên nén USP Calibrator.
Dược điển kiểm soát một số thông số vật lý và cơ học nhưng có một số thông số không được
kiểm soát như định tâm trục, chiều cao trục, tốc độ quay, độ nghiêng của tàu hoặc trục, sự
dao động, độ biến thiên của tàu, kích thước lưới rổ, độ mòn của rổ và mái chèo, viên thuốc vị
trí trong bình, thành phần của sản phẩm, người phân tích và phân tích sự biến đổi và tính
không đồng nhất của sản phẩm.

Một nghiên cứu gần đây được đệ trình lên FDA, xem xét thủy động lực học và sự trộn của
thiết bị phương pháp cánh khuấy bằng cách sử dụng động lực học chất lỏng tính toán, cho
thấy sự khác biệt đáng kể về lưu lượng và tốc độ cắt ở các vị trí khác nhau dọc theo đáy tàu.
Những kết luận này đã được các bên khác xác nhận. Có một vùng 'vùng chết' ngay bên dưới
cánh khuấy, và do đó vị trí của bàn / viên nang rất quan trọng đối với kết quả hòa tan của sản
phẩm; thường những thay đổi nhỏ về vị trí có thể tạo ra sự khác biệt lớn về tốc độ hòa tan.
Điều này dẫn đến sự thay đổi đáng kể với các kết quả. Rozet và cộng sự. (2012) lập luận rằng
độ chụm trung gian tối đa cho phép của phương pháp, là thước đo sự thay đổi này, nên được
đưa vào hồ sơ mục tiêu phân tích (ATP) cho tất cả các phương pháp hòa tan. Các tác giả
tương tự cũng đề xuất việc áp dụng 'dải bảo vệ', có thể được áp dụng cho các giới hạn đặc
tính kỹ thuật hòa tan để phản ánh độ biến thiên nội tại cao và độ không đảm bảo liên quan
đến dữ liệu hòa tan.

Đã có một số nỗ lực trong nhiều năm để khắc phục lỗ hổng thiết kế nội tại này, ví dụ như tàu
đỉnh, tàu nghiêng, trục xoay hình lưỡi liềm, cánh khuấy 'mega', dải kim loại, đầu dò nội tuyến
vĩnh viễn hoạt động như vách ngăn và cánh khuấy lệch tâm. Không có phương pháp nào
trong số những cách tiếp cận này đã đạt được sự hỗ trợ chung trong toàn ngành, học viện
hoặc các cơ quan quản lý.

Tóm lại, có thể tranh luận là liệu một phương pháp hòa tan đơn lẻ có thể vừa mạnh (công cụ
QC) vừa nhạy (công cụ dự đoán sinh học) hay không? Về bản chất, thiết kế kém chất lượng
của thiết bị hòa tan từ quan điểm trộn thủy động lực học sẽ cho rằng đây là một thách thức
cực kỳ khó khăn và trong phần lớn các trường hợp, một phép thử hòa tan đơn lẻ không thể
thực hiện hiệu quả cả hai nhiệm vụ. Trong khi đó, các nỗ lực để tăng khả năng phân biệt (tốc
độ khuấy giảm, thể tích thấp hơn) có xu hướng tạo ra các điều kiện thử nghiệm thể hiện khả
năng trộn thủy động lực học kém, thường dẫn đến sự phân hủy và / hoặc hòa tan không hoàn
toàn, tức là, coning, tăng khả năng thay đổi phương pháp và giảm độ bền.

Tài liệu tham khảo

1. FDA, 1997. Thử nghiệm độ hòa tan cho các dạng bào chế phóng thích ngay lập tức.
Hướng dẫn cho ngành. Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm, Trung tâm Nghiên
cứu và Đánh giá Thuốc (CDER)
2. Dressman JB, Amidon GL, Reppas C, Shah VP. Thử nghiệm độ hòa tan như một
công cụ tiên lượng cho sự hấp thu thuốc uống: Các dạng bào chế giải phóng ngay lập
tức. Dược phẩm. Res. Năm 1998; 15, 11-22
3. Dickinson PA, Lee WW, Stott PW, Townsend AI, Smart JP, Ghahramani P, Hammett
T, Billett L, Behn S, Gibb RC, Abrahamsson B. Mức độ phù hợp lâm sàng của thử
nghiệm hòa tan trong chất lượng theo thiết kế. AAPS J. 2008; 10, 280-290
4. Dokoumetzidis A, Macheras P. Quan điểm lịch sử. Một thế kỷ nghiên cứu về sự hòa
tan: Từ Noyes và Whitney đến Hệ thống phân loại dược phẩm sinh học. Int. J. Pharm.
Năm 2006; 321, 1-11
5. ICH Q2 (R1). 2005. Thẩm định các quy trình phân tích: Phương pháp thử nghiệm,
bước hiện tại 4. Tháng 11 năm 2005.
6. FDA, 2015a. Từ bỏ các nghiên cứu về sinh khả dụng và tương đương sinh học in vivo
đối với các dạng bào chế dạng rắn giải phóng tức thời qua đường uống dựa trên hệ
thống phân loại dược phẩm sinh học. Hướng dẫn cho ngành (dự thảo hướng dẫn), Cục
Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm, Trung tâm Đánh giá và Nghiên cứu Thuốc
(CDER), tháng 5 năm 2015, đối với các dạng bào chế dạng rắn uống giải phóng tức
thì, Biopharmpose, Revision 1
7. D'Souza SS, Lozano R, Mayock S, Hội thảo Grey V. AAPS về vai trò của sự hòa tan
trong QbD và vòng đời sản phẩm thuốc: Bình luận. Hòa tan Technol. Năm 2010; 17,
41-45
8. ICH Q4B. 2007. Đánh giá và đề xuất các văn bản dược điển để sử dụng trong các khu
vực ICH. Bước hiện tại 4, tháng 11 năm 2007
9. Butler JM, Dressman JB. Hệ thống phân loại khả năng phát triển: Ứng dụng các khái
niệm dược sinh học để phát triển công thức. J. Pharm. Khoa học. Năm 2010; 99,
4940-4954
10. FDA, 2015b. Tiêu chí kiểm tra độ hòa tan và đặc điểm kỹ thuật đối với các dạng bào
chế rắn giải phóng ngay lập tức có chứa các thuốc thuộc hệ thống phân loại dược sinh
học nhóm 1 và 3. Hướng dẫn cho ngành (dự thảo hướng dẫn), Cục Quản lý Thực
phẩm và Dược phẩm, Trung tâm Đánh giá và Nghiên cứu Thuốc (CDER), tháng 8
năm 2015, Biopharmposeics
11. Emmanuel S, Marc L, Eric B, Cardot JM. Thử nghiệm độ hòa tan thể tích nhỏ như
một phương pháp hiệu quả trong quá trình phát triển dược phẩm. Dược phẩm. Năm
2010; 2 (4), 351-363
12. Chen J, Blevins WE Park H, Park K. Đặc tính lưu giữ trong dạ dày của vật liệu tổng
hợp hydrogel siêu xốp. J. Tiếp theo Rel. Năm 2000; 64, 39-51
13. Wurster DE, Taylor PW. Động học hòa tan của một số dạng tinh thể của Prednisilone.
J. Pharm. Khoa học. Năm 1965; 54, 670-676
14. Murthy KS, Ghebre-Sellassie I. Các quan điểm hiện tại về độ ổn định hòa tan của các
dạng bào chế rắn uống. J. Pharm. Khoa học. Năm 1993; 82, 113-126
15. Lagace M, Gravelle L, Di Maso M, McClintock, S. Phát triển quy trình hòa tan phân
biệt cho dược phẩm hoạt tính kép với các đặc tính hòa tan duy nhất. Phóng túng.
Technol. Năm 2004; 11, 13-17
16. Spagnoli S, Di Maso M. So sánh USP Paddle với cấu hình giải thể trục chính hình
lưỡi liềm. Phóng túng. Technol., Tháng 8 năm 2006, 20-25.
17. Mirza T, Joshi Y, Liu Q, Vivilecchia R. Đánh giá thủy động lực học hòa tan trong
USP, Peak và các bình có đáy phẳng bằng cách sử dụng các loại thuốc hòa tan khác
nhau. Hòa tan Technol. Năm 2005; 12, 11-16
18. Higuchi M, Nishida S, Yoshihashi Y, Tarada K, Sugano, K. Dự đoán hiện tượng
coning đối với các hạt không đều trong thử nghiệm hòa tan cánh khuấy. Eur. J.
Pharm. Khoa học. Năm 2015; 76, 213-216
19. Quershi SA, McGilveray IJ. Đánh giá quan trọng các tiêu chí kiểm tra tính phù hợp
của thiết bị hòa tan USP. Nhà phát triển thuốc. Ind. Pharm. Năm 1995; 21, 905-992
20. Quershi SA, McGilveray IJ. Sự biến đổi điển hình trong thử nghiệm độ hòa tan của
thuốc: Nghiên cứu với viên nén hiệu chuẩn USP và FDA và một sản phẩm thuốc bán
trên thị trường (glibenclamide). Eur. J. Pharm. Khoa học. Năm 1999; 7, 1999, 249-
258
21. Gray V, Kelly G, Xia M, Butler C, Thomas S, Mayock S. Khoa học về Giải thể USP 1
và 2: Những thách thức hiện tại và sự liên quan trong tương lai. Dược phẩm. Res.
Năm 2009; 26, 1289-1302
22. Elkoshi Z. Về sự biến thiên của dữ liệu hòa tan. Dược phẩm. Res. Năm 1997; 14,
1355-1362
23. Armenante PM, Muzzio F. 2005. Phương pháp vốn có biến đổi trong thử nghiệm độ
hòa tan: Ảnh hưởng của thủy động lực học trong thiết bị USP II Một báo cáo kỹ thuật
 đã được đệ trình cho Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm. 1-22. Truy cập ngày 02
tháng 11 năm 2015
24. D'Arcy DM, Corrigan OI, Healey AM. Mô phỏng thủy động lực học (động lực học
chất lỏng tính toán) của các viên nén được định vị không đối xứng trong thiết bị hòa
tan cánh khuấy: tác động đến tốc độ hòa tan và độ biến thiên. J. Pharm. Pharmacol.
Năm 2005; 57, 1243-1250
25. D'Arcy DM, Corrigan OI, Healey AM. Đánh giá thủy động lực học trong thiết bị hòa
tan rổ sử dụng động lực học chất lỏng tính toán hàm ý tốc độ hòa tan, Eur. J. Pharm.
Khoa học. Năm 2006; 27, 259-267
26. Rozet E, Ziemons E, Marini RD, Boulanger B, Hubert Ph. Xác nhận các phương pháp
phân tích liên quan đến các thử nghiệm hòa tan: Giới hạn chấp nhận và phương pháp
quyết định. Analytica Chimica Acta. Năm 2012; 751, 44-51
27. Collins CC, Nair RR. Đánh giá so sánh động lực trộn trong thiết bị USP 2 sử dụng tàu
USP tiêu chuẩn và tàu cao điểm. Hòa tan Technol. Năm 1998; 5, 7-18
28. Quershi SA. So sánh tác động của khuấy và cắt trong thử nghiệm hòa tan thuốc với
cánh khuấy USP và cánh khuấy hình lưỡi liềm. Hòa tan Technol. Năm 2006; 13, 25-
30
29. Ross MSF, Rasis M. Cánh khuấy Mega - Khuyến nghị sửa đổi thiết bị 2 được sử dụng
trong thử nghiệm chung về độ hòa tan <711>. Dược phẩm. Diễn đàn. Năm 1998; 24,
214
30. Quershi SA, Shabnam J. Nguyên nhân của sự thay đổi cao trong thử nghiệm độ hòa
tan thuốc và tác động của nó đến việc thiết lập dung sai. Eur. J. Pharm. Khoa học.
Năm 2001; 12, 271-276
31. Zhang Y, Bredael G, Aremante PM. Sự hòa tan của viên nén prednisone với sự hiện
diện của đầu dò sợi quang hình vòm trong Thiết bị thử nghiệm hòa tan USP 2. J.
Pharm. Khoa học. Năm 2013; 102, 2718-2729
32. Wang Y, Armenante PM. Một hệ thống thử nghiệm hòa tan cánh khuấy ngoài trung
tâm mới để kiểm tra độ hòa tan có thể lặp lại của các dạng bào chế rắn. J. Pharm.
Khoa học. Năm 2012; 101, 746-760