Увод

Упркос експанзији доступних антиепилептичких лекова (АЕД), дијететских и хируршких

терапија у последњих 20 година, до 30% деце са епилепсијом и даље има нападе, назване
фармакорезистентном еппилепсијом, односно епилепсијом отпорном на лекове.1 Недавно
је порасло интересовање за коришћење екстраката биљке канабиса у лечењу ДРЕ(drug
resistant epilepsy). 8–14 Д9 тетрахидроканабидиол (ТХЦ) и канабидиол (ЦБД) су показали
антиконвулзивна својства у студијама на животињама.15–20 ТХЦ је такође показао и про-
конвулзивно дејство код неких животињских модела. 14 Клиничка употреба екстраката
биљке канабиса код епилепсије ограничена је забринутошћу због психотропних ефеката
ТХЦ-а, али једињења која садрже ТХЦ су проучавана у другим индикацијама.21 Важно је
разликовати деловање ТХЦ-а и ЦБД-а унутар ендоканабиноидног система. .22,23 Док се
ТХЦ ª директно везује за ЦБ1 рецептор (широко распрострањен у централном нервном
систему) да би изазвао његове ефекте, ЦБД се не везује на овај начин.24,25 Механизам
деловања ЦБД-а укључује посредне путеве без директног дејства на ЦБ1. Стога је могуће
да канабиноидни препарати који садрже ТХЦ могу бити бољи од препарата који садрже
само ЦБД у свом антиконвулзивном ефекту, и да комбиновани ЦБДТХЦ производи могу
повећати толеранцију ТХЦ-а смањењем његових психоактивних својстава26,27 Притисци
медијских кућа, група за заступање пацијената. и породице у вези са мешаним екстрактом
канабиса који садржи ЦБД/ТХЦ [тзв. 'Цхарлотте'с Веб'] за лечење напада код пацијената
са Драветовим синдромом, резултирало је повећањем захтева група за заступање да се
канабиноиди размотре у лечењу епилепсије.28,29 Ово је резултирало масовном
експанзијом академске литературе која истражује потенцијал ЦБД-а (искључујући ТХЦ
због горе поменуте забринутости, и због тога што се ТХЦ сматра незаконитим у многим
земљама) као терапија у ДРЕ.23,30,31 Заузврат, спроведене су проспективне студије ЦБД-
а у ДРЕ. Конкретно, фармацеутска формулација пречишћеног ЦБД-а у уљу је проучавана
код пацијената са епилепсијом у неколико клиничких испитивања и показала се
ефикаснијом, али мање толерисаном од плацеба у лечењу напада.32–35 Уља канабиса
доступна у Канади садрже мешане екстракт претежно ЦБД-а и ТХЦ-а.36 Док су нам горе
наведена клиничка испитивања чистог ЦБД-а дала разумевање дозирања, нуспојава и
ефикасности ЦБД-а, постоји мало информација о дозирању и безбедности канабиноидних
производа који садрже ТХЦ. Међутим, производи се значајно разликују у својим
фармацеутским формулацијама (чистоћа и стабилност саставних компоненти) и нису
прошли формалну клиничку студију. Јасно је да постоји јаз у нашем разумевању ових
припрема. Примарни циљ ове студије био је да се утврди безбедно дозирање и
подношљивост ТИЛ-ТЦ150, екстракта канабиса који садржи само ЦБД и ТХЦ, у односу
50:1 ЦБД: ТХЦ код деце са Дравет синдромом. Секундарни циљеви су били да се процени
утицај ЦБД/ТХЦ терапије на учесталост нападаја, индекс скокова, спознају и квалитет
живота.

Резултати

Испитна популација

Укључено је двадесеторо деце са Дравет синдромом и ДРЕ. Карактеристике наше

популације сумиране су у табели 1. Просечна старост је била 10,15 година (распон 2,1–
17,8) са једнаком полном дистрибуцијом. Учесници су узимали у просеку 3 АЕД-а (опсег
1-4) у време уписа, при чему су клобазам и валпроична киселина били најчешће
коришћени лекови код 70% односно 60% учесника, а затим стирипентол (50%) и
леветирацетам (40%). 19 учесника је завршило период интервенције од 20 недеља. Један
учесник је умро током периода примарне интервенције услед изненадне неочекиване
смрти у епилепсији (СУДЕП) и искључен је из коначне анализе примарних и секундарних
крајњих тачака. Пошто је последњи период посматрања био 12 недеља за овог
учесника, извршили смо анализу осетљивости са 20 учесника користећи недељу 9–12 као
примарни исход и то није променило статистичку значајност наших резултата. Од
преосталих 19 учесника, 14 је ушло у лонгитудиналну студију одржавања након 20.
недеље. Пет учесника који су се повукли нису приметили корист од терапије. Овај
лонгитудинални период посматрања је у току у овом тренутку. На почетку, сви учесници
су имали моторичке нападе, док је 7 (36,8%) такође имало значајне миоклоничне нападе, а
3 (15,7%) је такође имало миоклонус очних капака. Дозирање и подношљивост Титрација
до циљне дозе од 16 мг/кг/дан ЦБД-а (0,32 мг/кг/дан ТХЦ-а) ТИЛ-ТЦ150 постигнута је
код осам учесника (42,1%). Средња стварна достигнута доза износио је 13,3 мг/кг/дан
(опсег 7-16 мг/кг/дан). Преосталих 11 учесника није постигло циљну дозу због прекомерне
сомноленције (81%), анорексије (54,5%), дијареје (36%) и губитка тежине >5% (36%). Код
оних који нису постигли циљну дозу (Н = 11/19), средња постигнута доза била је 11,8
мг/кг/дан (опсег 7–14 мг/кг/дан).  Средња постигнута доза ЦБД-а била је 464 мг/дан (опсег
120-840 мг/дан). Средња доза ТХЦ-а била је 9,28 мг/дан (опсег 2,4–16,8 мг/дан). Важно је
напоменути да при овом дозирању ТХЦ-а није било пријављених психоактивних
нуспојава као што су халуцинације, међутим, ми признајемо да је процена овога изазовна
у нашој студијској популацији јер често зависимо од промена у понашању или
емоционалном стању које је приметио неговатељ. а не самоизвештавање
учесника. Лабораторијске абнормалности су уочене код 8 (42,1%) учесника. Они су били
претежно пролазни и примећени током 8-недељне фазе титрације. Поновљени крвни тест
на примарној крајњој тачки показао је да су се ове вредности нормализовале. Конкретно,
пролазно повишени ензими јетре примећени су код 8 учесника, а 5 од 8 је имало
истовремено повишене најниже нивое валпроата. Осам учесника је имало пролазно,
претежно благо смањење броја тромбоцита. Они су били претежно пролазни и примећени
током 8-недељне фазе титрације. 

 Нежељени догађаји су пријављени код 18 учесника (95%), где је већина њих била
пролазног карактера, повлачећи се током прве 8-недељне фазе титрације. Нису запажени
значајни нежељени догађаји и ниједан учесник се није повукао из испитивања пре крајње
тачке због нежељених догађаја. Од учесника који су достигли циљну дозу од 16 мг/кг/дан,
шест је захтевало накнадно смањење дозе због нежељених ефеката, а 5 учесника није
наставило са повећањем дозе до циља од 16 мг/кг/дан због нежељених
ефеката. Сомноленција је била најчешћи нежељени догађај који је утицао на 17 учесника. 
Међутим, постојала је значајна негативна корелација (П = 0,03; р = 0,97) између броја
учесника код којих је пријављена сомноленција и интервенцијских недеља, што показује
да се поспаност постепено смањивала. Значајан губитак тежине од више од 5% у односу
на почетну вредност примећен је код пет учесника (26,3%).

Табеле

Исходи напада

Утицај ТИЛ-ТЦ150 на нападе мерен је записима из дневника напада, објективним

подацима из 24-часовног ЕЕГ-а. Упоређивањем два 4-недељна периода, недеље 4–0 (пре
интервенције) са подацима из дневника од 17–20 недеља (примарна крајња тачка),
примећено је статистички значајно смањење моторних напада од 70,6%, са медијаном
(ИКР) од 17,0 (31) напада забележених у период пре интервенције до медијане (ИКР) од
5,0 (26) напада уочених у 17-20 недељи (П = 0,006). У овој кохорти било је деце са тешким
миоклоничним нападима који су се манифестовали као миоклонични трзаји (седам
учесника) или миоклонус очних капака (три учесника), који би се обично дешавали
стотинама пута током дана. Од старатеља није затражено да их броје, али су забележили
дане са или без миоклоничних трзаја. Ова деца су имала статистички значајно смањење
'дана са миоклоничним трзајима' са медијана од 5,0 дана у периоду од 4 недеље пре
интервенције, на 0,5 дана током недеља 17-20 (П = 0,031). 

Проценат смањења напада од 50–90% примећен је код девет учесника (47%), док су три
учесника (16%) имала смањење >90%, а два учесника су остала без напада. Смањење
напада за < 50% је виђено код седам учесника (37%). Четири учесника су пријавила
повећање учесталости напада. Слика 4 приказује процентуалне промене у учесталости
моторних напада, поредећи период од 4 недеље пре интервенције са периодом од 4 недеље
примарне крајње тачке (17-20 недеље). Два учесника су била без напада током последње 4
недеље. Такође је илустрована процентуална промена од прве 4 недеље у поређењу са
средњим променама током читавог 20-недељног периода интервенције. Код учесника који
су достигли циљну дозу третмана од 16 мг/кг/дан ТИЛ-ТЦ150, статистички значајно
смањење моторних напада и повећање броја дана без напада је примећено на примарној
крајњој тачки у односу на пре-интервенцију, у поређењу са онима који су који нису
достигли циљну дозу. Средња вредност броја моторних напада је смањена са 16,5 на 3,0
по блоку од 4 недеље код оних који су достигли циљну дозу у поређењу са 22,0–5,0 по
блоку од 4 недеље код оних који нису (П = 0,031 наспрам П = 0,23). Група која је достигла
циљну дозу такође је имала повећање броја дана без напада са просечних 11,38до 19,3
дана у периоду од 4 недеље у односу на 12,27–17,55 дана код оних који нису (П = 0,045
наспрам П = 0,097). Укупан утицај ТИЛ-ТЦ150 на дане без напада током периода од 4
недеље од пре интервенције до примарне крајње тачке, приказан је на слици 5. Просечан
број дана без напада се повећао са 11,89 у недељама 4–0 на 18,31 у недеље 17–20 (П =
0,0075). 
Свакодневно адаптивно функционисање

ВинеландТМ-ИИ је примењиван пре интервенције и на примарној крајњој тачки (17–20

недеља). Статистички значајне промене су уочене у комуникацији (П = 0,02) и за индексу
маладаптивног понашања (П = 0,02). У оквиру поддомена, статистички значајне промене
су примећене у целој студији у вештинама рецептивне комуникације (П = 0,01), као што је
приказано у табели 3. Није било доследне везе између смањења напада и резултата на
ВинеландТМ-ИИ. На пример, један учесник је показао клинички значајно смањење
адаптивног функционисања на девет скала и доживео је 80% смањење напада током
времена, док је други показао побољшање у седам области функционисања, али је имао
повећање напада на примарној крајњој тачки. 

Исходи квалитета живота

Статистички значајно побољшање квалитета живота примећено је у укупном КОЛЦЕ

скору са средње вредности од 39,9 на почетку до 46,02 на примарној крајњој тачки (П =
0,045). Резултати поддомена у Табели 3 су показали варијабилно побољшање у односу на
основне резултате и идентификовали статистички значајно побољшање у укупном
квалитету живота (П = 0,001).

Дискусија

Примарни циљ ове студије био је утврђивање дозирања и толеранције TIL-TC150 који
представља екстракт биљке канабиса који садржи 100 мг/мЛ ЦБД-а и 2 мг/мЛ ТХЦ-а код
деце са фармакорезистентном епилепсијом услед Дравет синдрома. Секундарни циљеви
су били процена утицаја терапије на нападе и квалитет живота. Подаци из ове студије
показују да је ТИЛ-ТЦ150 био безбедан и добро толерисан код испитаника са ДРЕ због
Драветовог синдрома. Третман ТИЛ-ТЦ150 је резултирао смањењем броја напада, као и
побољшањем мера квалитета живота. Главно ограничење у студији односи се на мали број
учесника, од којих је већина истовремено узимала клобазам. Прецењивање утицаја
канабиноида на нападе је могуће, јер канабидиол има инхибиторни ефекат на ЦИП3А4 и
ЦИП2Ц19, што доводи до повећања изложености клобазаму.43 Важно је не занемарити
утицај медија и растућу популарност лекова обогаћених канабисом, што може утицати на
породичну перцепцију и повећати њихова очекивања од успеха, а самим тим и подсвесно
утицати на њихову објективност. Отворена природа ове студије такође може утицати на
субјекте/неговатеље. Наша студија додаје све већи број доказа да канабиноиди испољавају
ефекте против напада и да су безбедни и подношљиви у лечењу педијатријске
фармакорезистентне епилепсије. Велики део досадашњих доказа био је фокусиран на
истраживање са једним производом који садржи само ЦБД. Наша студија је користила
препарат који садржи и ТХЦ и ЦБД, што је више упоредиво са првобитним објављеним
мешаним ЦБД/ТХЦ једињењем,29 и са екстрактима канабиноида доступним у Канади.36
Раније студије укључују отворено интервентно испитивање32 на 214 педијатријских и
одраслих пацијената са тешком епилепсијом, где је пријављено да ЦБД има адекватан
безбедносни профил и потенцијалну ефикасност у смањењу напада. Накнадно двоструко
слепо, плацебом контролисано испитивање33 од 120 пацијената са Дравет синдромом
показало је да је производ који садржи само ЦБД био ефикаснији од плацеба у смањењу
напада. Штавише, недавно двоструко слепо рандомизовано контролисано испитивање34
које је укључивало 171 пацијента са Леннок-Гастаутовим синдромом показало је да је ово
исто ЦБД уље било ефикасно као додатна терапија у смањењу напада у облику капи, и да
се генерално добро подносило. Док се дозирање ЦБД-а кретало у различитим студијама
(до 50 мг/кг/дан), већина је циљала 20 мг/кг/дан ЦБД-а, док су се нежељени ефекти
повећавали са дозама изнад 15 мг/кг/дан32 Наша студија је показала задовољавајућу
сигурност и подношљивост профил ТИЛ-ТЦ150 код деце са ДРЕ због Драветовог
синдрома. Додатно, приметили смо обећавајуће клинички корисне ефекте, укључујући
смањење учесталости напада и индекса скокова са побољшањима у одређеним аспектима
адаптивног функционисања и мера квалитета живота. Такође, ТИЛ-ТЦ150 је дао
упоредиве резултате са другим објављеним студијама које су користиле пречишћени
канабидиол.32–35 Упркос додавању ТИЛ-ТЦ150 режимима вишеструких
антиепилептичких лекова у нашој кохорти, није било повлачења учесника или уочених
озбиљних нежељених догађаја. Ово је у супротности са претходним студијама које су
показале стопу повлачења од 3–16% у групама које су примале канабидиол. Нагађамо да
би нижа стопа повлачења у нашој студији могла бити повезана са бројним факторима
укључујући: спорији приступ титрацији, ниже циљне дозе и потенцијални развој
толеранције током времена.37 Иако су нежељени догађаји били чести, већина је била
блага и самоограничена и нестала или неескалацијом или смањењем дозе ТИЛ-
ТЦ150. Већина нежељених догађаја је примећена током почетка примене ТИЛ-ТЦ150, при
чему је већина учесника пријавила побољшану подношљивост током времена. На пример,
сомноленција, најчешћи нежељени ефекат примећен код 17 учесника (89,5%), показала је
значајно смањење током времена како су учесници развијали подношљивост. Ово се може
приписати смањеној регулацији и десензибилизацији канабиноидних рецептора у
зависности од дозе и региона. На пример, ин виво студије су показале да
десензибилизација ЦБ1 ендоканабиноидног рецептора (ЦБ1Рс) може да дође до
продужених и поновљених доза.42 Поред тога, претходне студије су описали развој
повећане сомноленције уз истовремену употребу клобазама и канабиноида, вероватно
због повећане концентрације Н-десметилклобазама због канабиноидне инхибиције
ЦИП3А4 и ЦИП2Ц19.43,44 Други нежељени ефекти који су довели до немогућности
постизања циљне дозе били су анорексија, дијареја (иако они нису били статистички
значајни на основу корелационе анализе ), и губитак тежине. Значајан губитак тежине од
више од 5% у односу на почетну вредност примећен је код пет учесника (26,3%) и чешће
код учесника старијих од 10 година, иако то није било статистички значајно (П =
0,125). Губитак тежине и сузбијање апетита је супротно од онога што се обично повезује
са употребом канабиса, како из извештаја о рекреативној употреби марихуане, тако и из
клиничког искуства стимулације апетита код онколошких пацијената.45,46 Занимљиво је
да су повишени нивои хепатичних аминотрансфераза примећени код 5 од 8 учесника који
су узимали валпроичну киселину уз истовремени пораст најнижег нивоа валпроичне
киселине. 47 Ово повећање је уочено рано и било је пролазно и нестало након смањења
дозе валпроичне киселине или смањења или неескалације дозе ТИЛ-ТЦ150. Ова
интеракција се може објаснити стресом изазваним канабиноидима на метаболичком путу
ЦИП-450 који се дели са валпроинском киселином.44 Ово сугерише да код пацијената
који користе уља канабиса заједно са другим лековима који се метаболишу у јетри треба
пажљиво пратити функцију јетре кроз анализу крви. Четири учесника су пријавила
повећање учесталости напада. Пошто се наша кохорта састојала од учесника са ДРЕ, ово
се вероватно најбоље приписује флуктуацији тежине болести и у складу је са стопама које
су примећене у другим клиничким испитивањима за оне са ДРЕ. Међу недавним
клиничким испитивањима која су процењивала ЦБД, повећани напади су примећени код
7-11%. 32–35 Иако смо били веома конзервативни у дозирању ТХЦ-а у овој студији,
вероватно је да третман може довести до повећања напада. СУДЕП је пријављен у
клиничким испитивањима код оних са ДРЕ.48,49 Драветов синдром је повезан са вишим
стопама СУДЕП-а, наводно 9,3/1000 пацијент-година у недавној студији, што је скоро
дупло више од стопе наведене за одрасле са ДРЕ.50 Ово служи као тужан подсетник на
реалност и ризике тешке ДРЕ и страхове са којима породице живе свакодневно, који нас
терају да пронађемо нове терапије. Наша студија је показала да се значајно клиничко
смањење стопе нападаја може постићи код фармакорезистентних учесника додавањем
ТИЛ-ТЦ150 њиховим истовременим антиепилептичким режимима. Ово смањење је
цењено рано у првим недељама ескалације дозе са ефектима широког спектра на више
типова напада. Многи учесници су имали више од 50% смањење моторних напада, уз
мало оних који су постигли слободу напада. Учесници су имали значајно повећање
средњег броја дана без напада уз додатак ТИЛ-ТЦ150. За децу са ДРЕ и честим нападима,
повећање броја дана у месецу без напада је клинички значајно, што им омогућава да
учествују у школи и да се ангажују са својим вршњацима и породицама. Занимљиво је да
је контрола нападаја изгледала као да зависи од дозе јер су учесници који су достигли
циљну дозу имали веће стопе смањења напада. Накнадно истраживање треба да буде
усмерено ка демонстрацији ефикасности ЦБД/ТХЦ у широј популацији деце са
епилепсијом резистентном на лекове. Потребне су даље студије да би се утврдило која
компонента канабиноида посредује у апетиту. Према нашим сазнањима, ова студија је
прва такве врсте која ригорозно испитује дозирање и подношљивост мешаног
канабиноидног производа који садржи и ЦБД и ТХЦ код деце са ДРЕ. Дали смо
информације о дозирању за производ који садржи ТХЦ, а који раније није био
доступан. Додатно, , додали смо доказима да канабиноиди имају улогу у лечењу деце са
ДРЕ и истакли важност пажљивог праћења током титрације, укључујући лабораторијске
анализе крви.