Professional Documents
Culture Documents
Thuốc Ức Chế Beta Trong Điều Trị Bệnh Lý Tim Mạch - TS. Nguyễn Văn Tân, UMP
Thuốc Ức Chế Beta Trong Điều Trị Bệnh Lý Tim Mạch - TS. Nguyễn Văn Tân, UMP
Acebutolol 0,3 + +
Atenolol 1,0 ++ 0
Betaxolol 1,0 ++ 0
Bisoprolol b 10 ++ 0
Carteolol 10 0 +
Carvedilol c 10 0 0
Esmolol 0,02 ++ 0
Labetalol d 0,3 0 +
Metoprolol 1,0 ++ 0
Nadolol 1,0 0 0
Nebivolol e 10 ++ 0
Penbutolol 1,0 0 +
Pindolol 6,0 0 ++
Propranolol 1,0 0 0
Sotalol f 0,3 0 0
Timolol 6,0 0 0
Isomer-D-propranolol – – –
Chú thích: a ++ = tác dụng mạnh; + = tác dụng vừa phải; 0= không có tác dụng.
Bisoprolol cũng đã được đồng thuận như là một thuốc điều trị tăng huyết áp đầu
b
tiên khi kết hợp với thuốc lợi tiểu liều rất thấp.
c
Carvedilol có tác dụng giãn mạch ngoại biên và hoạt tính ức chế α1-adrenergic.
Labetalol có thêm tác dụng ức chế α1 -adrenergic và hoạt tính giãn mạch trực
d
tiếp.
Nebivolol có tác dụng giãn mạch trực tiếp liên quan đến tiềm năng của nitric
e
oxide.
Sotalol có thêm hoạt tính chống loạn nhịp.
f
Hình 3. Cấu trúc phân tử của thuốc đồng vận β-adrenergic isoproterenolol và
một số thuốc ức chế β-adrenergic.
Dược lực học của ức chế β
Chọn lọc β1
Ngày nay ức chế β -adrenergic được phân loại như chọn lọc hoặc không chọn lọc
β1, tùy theo khả năng tương đối của chúng để đối kháng các tác dụng của các
amin giống giao cảm ở liều thấp hơn trong một số mô so với liều cần thiết cho các
mô khác. Khi được sử dụng ở liều thấp, các thuốc ức chế chọn lọc β1 ức chế thụ
thể β1 của tim nhưng có ít ảnh hưởng hơn trên thụ thể β2 trong phế quản và
mạch máu14, tuy nhiên, ở liều cao hơn các thuốc chọn lọc β1 cũng ức chế thụ thể
β2. Theo đó, các thuốc chọn lọc β1, có thể an toàn hơn so với những thuốc không
chọn lọc ở những bệnh nhân có bệnh co thắt phế quản do các thụ thể β2 vẫn có
thể được kích thích. Tuy nhiên, ngay cả các ức chế β có tính chọn lọc cũng cần
phải được sử dụng một cách thận trọng ở những bệnh nhân có tình trạng co thắt
phế quản.14
Một lợi thế thứ hai theo lý thuyết là không giống như các ức chế β không chọn
lọc, thuốc ức chế β1 chọn lọc với liều lượng thấp có thể không ức chế thụ thể β2
mà nó làm trung gian giãn tiểu động mạch.1 Trong quá trình truyền epinephrine,
các thuốc ức chế không chọn lọc có thể gây ra một phản ứng tăng huyết áp bởi ức
chế sự giãn mạch qua trung gian thụ thể β2, do các đáp ứng co mạch qua α-
adrenergic vẫn còn hoạt động. Các thuốc đối kháng β1 chọn lọc có thể không gây
ra tác dụng tăng huyết áp khi có sự hiện diện của epinephrine và có thể làm giảm
nguy cơ giảm lưu lượng máu ngoại biên. Cơ chế này có thể do thụ thể β2 không bị
ức chế (và đáp ứng với epinephrine), điều này rất quan trọng về mặt chức năng
trên một số bệnh nhân bị hen phế quản, hạ đường huyết do thuốc, và/hoặc bệnh
mạch máu ngoại biên là những người cần được điều trị với các thuốc ức chế β.1
Hoạt tính giống giao cảm nội tại (hoạt tính chủ vận một phần)
Hai loại thuốc ức chế β sớm nhất đã được tổng hợp, dichloroisoproterenol và
pronethalol, đã cho thấy ức chế những tác dụng của catecholamine trong khi cùng
lúc kích thích các thụ thể adrenergic, mặc dù có độ mạnh ít hơn (hoạt tính chủ vận
một phần). Khái niệm này đã không được chú ý và nó nhanh chóng bị lãng quên
cũng như các thuốc trên lâm sàng. Sau đó, các thuốc khác có hoạt tính giống giao
cảm nội tại (ISA- intrinsic sympathomimetic activity; pindolol, carteolol, và
penbutolol) ít hơn nhiều đã được tổng hợp và được chấp thuận cho sử dụng trên
lâm sàng. Mức độ ISA với những thuốc ức chế β đặc biệt này gây ra kích thích nhẹ
trên thụ thể (trong trường hợp không có catecholamine), đặc tính này có thể bị
ức chế bởi propranolol. Trong sự hiện diện của catecholamine, các thuốc ức chế β
với ISA vẫn còn là thuốc hạ áp có hiệu quả, tuy nhiên, vẫn còn tranh luận về việc
một ức chế β có ISA tiềm ẩn có tạo nên một lợi thế hay bất lợi tổng thể trong điều
trị bệnh tim hay không.15,16 Các thuốc có ISA ít gây chậm nhịp tim lúc nghỉ hơn so
với propranolol và metoprolol, mặc dù tăng nhịp tim khi gắng sức là tương tự
nhau.16
Các thuốc ức chế β làm giảm sức đề kháng mạch máu ngoại biên một cách trực
tiếp và cũng có thể gây ra ức chế dẫn truyền nhĩ thất ít hơn so với các loại thuốc
không có tác động này.16,17 Một số nhà nghiên cứu đã khẳng định rằng ISA trong
thuốc ức chế β bảo vệ chống lại ức chế cơ tim, các thay đổi bất lợi về lipid máu,
hen phế quản và các biến chứng mạch máu ngoại biên gặp trong một số bệnh
nhân đang dùng thuốc không có ISA, ví dụ như propranolol.16 Tuy nhiên, các chứng
cứ ủng hộ cho nhận định này vẫn chưa được thuyết phục.
Hoạt tính α-Adrenergic
Labetalol và carvedilol là 2 thuôc ức chế β có tác dụng đối kháng tại cả thụ thể αvà
β adrenergic và cả hai có tác dụng giãn mạch trực tiếp. 1 Labetalol đã được chứng
minh yếu hơn 6-10 lần so với phentolamine trên các thụ thể α–adrenergic và yếu
hơn 1,5-4 lần so với propranolol tại thụ thể β- adrenergic. 1,18 Labetalol bản thân
tác dụng trên thụ thể αít hơn so với thụ thể β. Tuy nhiên, thêm đặc tính ức chế
αlàm cho giảm sự đề kháng ở mạch máu ngoại biên và cung lượng tim được bảo
tồn tốt hơn so với những gì được thấy ở propranolol. Thuốc này rất hữu ích, vừa
là một thuốc dạng tiêm để điều trị tăng huyết áp khẩn trương hoặc cấp cứu và
vừa là một loại thuốc uống để điều trị tăng huyết áp mạn tính ở những bệnh nhân
dùng nhiều loại thuốc hạ huyết áp.19
Mặc dù carvedilol có tác dụng ức chế α–adrenergic ít hơn labetalol (tỷ lệ ức chế
α1: β- adrenergic cho carvedilol là 1:10, so với 1:4 của labetalol), nhưng nó rất
hữu ích trong điều trị tăng huyết áp hệ thống và cho bệnh nhân suy tim sung
huyết có triệu chứng liên quan đến các nguyên nhân thiếu máu cục bộ và không
thiếu máu cục bộ.20 Không giống như labetalol, carvedilol cũng đã được chứng
minh là có các đặc tính chống oxy hóa và chống tăng sinh.20
Hoạt tính giãn mạch trực tiếp
Nebivolol là thuốc đối kháng với thụ thể β1-adrenergic chọn lọc có tác dụng giãn
mạch qua trung gian nitric oxide trên động mạch và tĩnh mạch. Ngoài ra, thuốc
còn có tác dụng chống oxy hóa tương tự như đối với carvedilol. Nebivolol gần đây
được chấp thuận sử dụng trên lâm sàng cho bệnh nhân tăng huyết áp 21 và đã
được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy tim sung huyết.
Dược động học của β-Blockers
Mặc dù thuốc ức β- adrenergic được xem như nhóm thuốc có tác dụng điều trị
hoặc dược lực học tương tự cho những bệnh nhân tăng huyết áp, đau thắt ngực,
và rối loạn nhịp tim, nhưng những thuốc này có các tính chất dược động học khá
đa dạng và nhiều hệ thống phân phối khác nhau (different delivery systems)để
tạo điều kiện thuận lợi cho việc sử dụng chúng. 14,22 Ví dụ, propranolol là hợp chất
đầu tiên được giới thiệu dưới dạng tiêm tĩnh mạch để điều trị đau thắt ngực. Ở
dạng tiêm tĩnh mạch, nó có khả dụng sinh học đẩy đủ. Mặt khác, khi dùng đường
uống thì hiệu quả rõ ràng ảnh hưởng đến sinh khả dụng sinh học tuyệt đối của nó.
Thời gian bán hủy về mặt dược lý học của nó khoảng 3-4 giờ, nên thuốc cần phải
được chia làm 4 lần để điều trị đau thắt ngực.17,23 Thuốc này cũng rất ưa mỡ và như
vậy dễ dàng qua hàng rào máu-não.15,20 Sau đó, hai công thức phóng thích chậm
của propranolol, bao gồm một với tác dụng phóng thích kéo dài, được phát triển
để kéo dài khoảng thời gian giữa các lần dùng thuốc và cho phép sử dụng một lần
mỗi ngày.1 Một hình thức phóng thích kéo dài của metoprolol hiện nay cũng đã có
và một hình thức dùng một lần mỗi ngày của carvedilol đã được giới thiệu để sử
dụng cho những bệnh nhân tăng huyết áp và suy tim sung huyết. 24,25
Ức chế βkhông chọn lọc nadolol và ức chế β1chọn lọc atenolol cũng là các thuốc
tác dụng kéo dài và là loại thuốc bài tiết không thay đổi qua thận. 26,27 Ngoài ra,
chúng ít hòa tan trong lipid và sẽ tập trung ở mức độ thấp hơn trong
não.26,27 Propranolol tiêm tĩnh mạch đã được giới thiệu để điều trị rối loạn nhịp
tim. Dạng tiêm tĩnh mạch của atenolol và metoprolol hiện có để sử dụng trong các
giai đoạn tối cấp (hyperacute) của nhồi máu cơ tim, 28 và labetalol tiêm tĩnh mạch
đã được chấp thuận sử dụng trong trường hợp tăng huyết áp cấp cứu. Esmolol,
thuốc ức chế β1 chọn lọc có tác dụng rất ngắn với con đường chuyển hóa duy
nhất liên quan đến men esteraza của gan và máu, đã có sẵn để điều trị rối loạn
nhịp tim.29,30 Các nghiên cứu cho thấy đa dạng về di truyền (genetic
polymorphisms) có thể ảnh hưởng đến sự trao đổi chất ở gan của nhiều thuốc ức
chế βkhác nhau bao gồm propranolol, metoprolol, timolol, và carvedilol. 20,24,31,32
Các ứng dụng trong bệnh lý tim mạch
Sự hiệu quả và an toàn trong điều trị của thuốc ức chế β- adrenergic cũng đã
được chứng minh sau 50 năm sử dụng lâm sàng trên người. Tính hữu ích về lâm
sàng của thuốc đã được ghi nhận ở những bệnh nhân đau thắt ngực, rối loạn nhịp
tim, bệnh suy tim sung huyết, tăng huyết áp và làm giảm nguy cơ tử vong, tái nhồi
máu không tử vong trên những bệnh nhân sống sót sau nhồi máu cơ tim cấp. Tất
nhiên, không phải tất cả các thuốc trong nhóm ức chế β đều cho thấy có lợi ích
trong mỗi ứng dụng lâm sàng được liệt kê ở trên. Những thuốc này có thể hữu ích
trong việc làm giảm tử suất và bệnh suất do tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp.
Các thuốc này cũng được sử dụng trong điều trị một số dạng rối loạn tim mạch
khác (bảng 2).
Bảng 2. Các chỉ định tim mạch đã được ghi nhận đối với các thuốc ức chế
β –Adrenoceptor. a
b
các chỉ định được công nhận chính thức bởi USFDA cho một số thuốc