Seminarium Upplösning, löslighet, preformulering

Inlärningsmål

 Definiera löslighet och fördelningskoefficient mellan oktanol och vatten

 Förklara begreppet "co-solvency" samt ange vanliga hjälplösningsmedel i vattenbaserade
farmaceutiska beredningar (vattenbaserade)
 Förklara vad som menas med ett ytaktivt ämne (amfifil), ytspänning samt redogöra för
micellbildning vid tillsats av ytaktivt ämne till vatten
 Förklara begreppet solubilisering
 Förklara begreppen kristallin och amorf struktur
 Reodgöra för löslighetsförbättring genom komplexbildning (inkl. inklusionskomplex
m.h.a. cyklodextriner), pH-styrning och fastfasförändringar
 Redogöra för vanliga inkompatibiliteter vid beredning av lösningar (utfällning, kemisk
nedbrytning, adhesion och interaktioner med förpackningar)
 Förklara vad som menas med vätning samt beskriva hur vätbarhet av ett fast material
kan bestämmas (kontaktvinkel, penetrationshastighet in i en pulverbädd)
 Beskriva hur ytaktiva ämnen används för att åstadkomma vätning av fasta material
 Beskriva upplösningsprocessen, redogöra för Noyes-Whitney ekvationen för att beskriva
upplösningshastighet samt definiera begreppet ytspecifik upplösningshastighet
 Förklara vad som menas med osmos
 Redogöra för viktiga substansegenskaper som normalt bestäms i ett
preformuleringsprogram (fast-fas-egenskaper, partikelegenskaper, löslighet,
absorberbarhet, stabilitet, kompatibilitet, tekniska egenskaper) samt vanliga
analysmetoder i resp. fall

Läshänvisningar

Aulton’s Pharmaceutics kapitel: 2, 3, 4 och 24

Uppgifter med centrala aspekter och begrepp

Uppgift 1
Upplösningshastigheten av en sfärisk läkemedelspartikel kan beskrivas med Noyes-Whitney's
ekvation:

dm D  A  (C s  C )

dt h

D= diffusionskoefficienten för läkemedlet

A = läkemedelspartikelns yta som är i kontakt med omgivande vätska

h = diffusionsskiktets tjocklek

Cs = mättnadskoncentrationen av läkemedlet i diffusionslagret = lösligheten

C = koncentration av läkemedlet utanför diffusionslagret

a) Hur kan man med olika formuleringsåtgärder förbättra upplösningshastigheten hos ett
läkemedel?

b) Vad är ”sink condition” och hur kan man med detta begrepp förenkla Noyes-Whitney’s
ekvation? Använd nedanstående figur som hjälp för att förklara.
 Uppgift 2

Lösligheten för indometacin, chlorpromazin och

oxytetracyklin har följande pH beroende vid
rumtemperatur.

a) Bestäm utifrån pH profilerna vilken som är

syra, bas och amfolyt och koppla samma det med
strukturformlerna för de tre olika läkemedlen.

Cl

N Cl
C=O
CH3
N CH3 N
CH3

CH3O CH2-COOH

Indometacin Chlorpromazin

OH O OH O O
OH
NH2

OH
HO CH3 OH N CH3
CH3

Oxytetracyklin

b) Bestäm pKa för syran respektive basen och rita hur strukturerna ser ut vid pH 2 och pH 12

c) Beräkna lösligheten vid pH 8.0 av Indometacin. (avläs S0 i diagrammet).

Uppgift 3
Du har fått i uppdrag att utveckla en injektionslösning för intravenöst bruk som ska innehålla 20
mg av ett läkemedel. Läkemedlet i fråga är en svag bas med pKa= 9.5. Lösligheten är 1:10 000.
Diskutera vilka problem som uppkommer vid formuleringsarbetet samt ge förslag på olika sätt
att lösa problemen.(När man löser fasta ämnen i vätska och lösligheten anges i delar så är det
antalet gram fast ämne dividerat med antalet ml vätska.)

Uppgift 4
I en studie undersökte man effekten av mängd tillsatt ytaktivt ämne på lösligheten hos några
svårlösliga läkemedel i vatten. Resultaten redovisas i figur 1 nedan.

a) Varför tror Du att ökad koncentration av polysorbat leder till ökad löslighet i båda fallen?
(CMC för polysorbat 80 är 0.001 w/v %)

b) Vad tror du det kan bero på att ett ytaktivt ämne påverkar lösligheten av olika läkemedel i
olika grad?

c) Kan Du förutsäga lösligheten av griseofulvin i rent vatten med hjälp av figur 1?

Överensstämmer detta med vad Du kan hitta i litteraturen?
Uppgift 5

Löslighetsratio (”Solubility ratio”; R) är lösligheten av ett läkemedel i lösning innehållande

polysorbat (Cps), dividerat med lösligheten i rent vatten (Cv): R = Cps / Cv. I figuren visas solubility
ratio som funktion av koncentrationen polysorbat vid olika pH på lösningen.
Läkemedelssubstansen är densamma i hela figuren.

a) Varför ökar R med tillsats av polysorbat?

b) Förklara effekten av pH i figuren. Vilken typ av substans är läkemedlet?

12 pH 3.0

3.4

3.62
8
Solubility ratio, R

4.0

4 4.15

4.4

1 2 3 4 (x103 mol-1)
Uppgift 6
För att kunna skaffa sig en uppfattning om hur löslig en substans är i vatten kan man ta
strukturformler till hjälp.

a) Identifiera viktiga strukturelement i progesteron (löslighet 9 µg/ml) och hydrokortison

(löslighet 285 µg/ml) och förklara varför två relativt likartade strukturer har så radikalt olika
CH2OH CH3
C=O C=O
HO OH

O O
löslighet.

Hydrokortison Progesteron

b) På vilka sätt skulle lösligheten för progesteron kunna förbättras

Uppgift 6
Beskriv de vanligaste biologiska modellerna för att studera läkemedels permeabilitet under
preformuleringsstudier i syfte att uppskatta (prediktera) absorptionen in vivo. Det vill säga,
beskriv förekommande in vitro metoder och in situ metoder. Använd gärna bilder.

Uppgift 7
Beskriv en farmaceutisk berednings passage genom mag-tarmkanalen kronologiskt (dv.s vad
som händer i esophagus, magsäcken och olika delar av tarmen). Vilka fysiologiska faktorer har
betydelse för substansens absorption från den farmaceutiska beredningsformen?
Uppgift 8
Den maximalt absorberade dosen (MAD) av ett oralt administrerat läkemedel beror av dess
löslighet och tarmepitelets permeabilitet, och kan förenklat beskrivas med sambandet:

MAD = S  Ka  SIWV  SITT

S = läkemedlets löslighet vid pH 6.5(mg/ml)
Ka = hastighetskonstanten för transport över tarmepitelet
(≈permeabiliteten)
SIWV = vätskevolymen i tunntarmen (≈250 mL)
SITT = passagetiden genom tunntarmen (≈270 min)
(Johnson och Swindell, Pharm. Res . 13: 1795-1798, 1996)

I tabellen nedan finns några candidate drugs (CD) som enbart transporteras över tarmen med
passiv transport. Avgör med beräkningar vilken/vilka av dessa som kan bli problematiska i den
fortsatta läkemedelsutvecklingen med avseende på absorptionsegenskaper.

Substans Önskvärd terapeutisk Ka Löslighet pH 6,5

dos
(min-1) (mg/ml)
(mg/kg)

CD 1 1,0 0,020 0,024

CD 2 0,7 0,002 0,275

CD 3 0,15 0,055 0,012