‫مبادئ المعالجة المناعية‬

‫الجهاز المناعي والسرطان‪ :‬يتكون الجهاز المناعي من العديد من المكونات المختلفة في الجسم‬

‫يعمل بعضها كحواجز فيزيائية ‪ /‬كيميائية (الجلد‪ ,‬القرنية‪ ,‬األغشية في الجهاز التنفسي‪ ,‬الجهاز الهضمي ‪ ,‬الجهاز البولي‬
‫والتناسلي ) ويصنع البعض اآلخر خاليا مناعية متخصصة (الجهاز اللمفاوي‪ ,‬نقي العظام‪ ,‬الطحال والغدة الصعترية)‬

‫مهمة هذا الجهاز المناعي هو الدفاع عن الجسم ضد التهديدات بما في ذلك الكائنات الحية الدقيقة (البكتريا‪ ,‬الفيروسات‬
‫والفطريات ) والخاليا السرطانية‬

‫تعتبر خاليا الدم البيضاء (الكريات البيض) خط الدفاع الثاني بعد الحواجز الفيزيائية ‪/‬الكيميائية للجسم التي تبحث عن‬
‫الكائنات الحية الدقيقة أو الخاليا غير الطبيعية بما فيها السرطانية وتهاجمها‬

‫تلعب الخاليا التائية دورا هاما في االستجابة المناعية المكتسبة بحيث يتم تنشيطها من خالل آلية (القفل والمفتاح) لتمكينها‬
‫من التعرف على الخاليا السرطانية ومهاجمتها و قتلها ولكن يمكن للخاليا السرطانية أن تتغلب على الجهاز المناعي‬
‫بطرق مختلفة‬

‫مفهوم علم األورام المناعي ‪ :‬بينما يؤثر العالج الكيميائي أو األدوية الهدفية بشكل مباشر على نمو الخاليا الورمية‬
‫وانتشارها ف ي حين أن األدوية المناعية لألورام تحفز استجابة الجسم المناعية الطبيعية المضادة للسرطان للهجوم وتدمير‬
‫الخاليا السرطانية‪ .‬يعتبر التالعب بنقاط التفتيش المناعية في طليعة علم األورام المناعي من خالل‬

‫تم تصميم نقاط التفتيش المناعية إليقاف االستجابة المناعية لمنع المناعة الذاتية وتلف الخاليا السليمة ولكن السرطان‬
‫يختطف هذه اآللية من خالل إلغاء تنشيط الخاليا التائية بمجرد تعرفها على السرطان وبالتالي يمنع الهجوم على الخاليا‬
‫السرطانية وتدميرها ‪ .‬لذلك فان مثبطات نقاط التفتيش المناعية مثل مثبطات ‪ CTLA4‬ومثبطات ‪ PD-1‬ومثبطات ‪PDL1‬‬
‫تمنع هذا التعطيل وتزيد من االستجابة المناعية للورم في الجسم‪.‬‬

‫يعرف العالج المناعي أو ما يسمى بالبيولوجي بأنه نوع من عالج السرطان الذي يعزز دفاعات الجسم الطبيعية لمكافحة‬
‫السرطان بحيث يستخدم المواد التي يصنعها الجسم أو في المختبر لتحسين أو استعادة وظيفة الجهاز المناعي من خالل‬
‫تفعيل الخاليا التائية‬

‫يعمل العالج المناعي عن طريق‬

‫‪ - 1‬وقف أو ابطاء نمو الخاليا السرطانية‬

‫‪ - 2‬منع السرطان من االنتشار إلى أجزاء أخرى من الجسم‬
‫‪ - 3‬مساعدة الجهاز المناعي على العمل بشكل أفضل لتدمير الخاليا السرطانية‬

‫هناك عدة أنواع من العالج المناعي‬

‫األجسام المضادة وحيدة النسيلة والمعروفة أيضا األجسام المضادة العالجية‬ ‫‪-1‬‬
‫العالجات المناعية غير النوعية (السيتوكينات)‬ ‫‪-2‬‬
‫المعالجة بالفيروسات الموسومة‬ ‫‪-3‬‬
‫المعالجة بالخاليا التائية‬ ‫‪-4‬‬
‫لقاحات السرطان‬ ‫‪-5‬‬

‫األجسام المضادة وحيدة النسيلة‬

‫عندما يكتشف الجهاز المناعي للجسم شيئا ضارا فانه ينتج أجساما مضادة وهي عبارة عن بروتينات تحارب العدوى‬

‫بحيث تعتبر كعالج موجه ضد كتلة البروتين الشاذ في الخلية السرطانية حيث ترتبط هذه األجسام بهذه البروتينات على‬
‫الخاليا السرطانية بشكل يبرز هذه الخاليا حتى يتمكن الجهاز المناعي من العثور على تلك الخاليا وتدميرها‬
 ‫مثبطات نقاط التفتيش ‪:‬‬

‫تعمل عن طريق تحرير الفرامل على الجهاز المناعي بحيث يتمكن من تدمير الخاليا السرطانية ‪ .‬تعد مسارات‬
‫‪PDL1,PDL,CTLA4‬حاسمة بالنسبة لقدرة الجهاز المناعي على التحكم بالسرطان تستخدم العديد من السرطانات‬
‫هذه المسارات للهروب من الجهاز المناعي ‪.‬‬

‫يستجيب الجهاز المناعي للسرطان عن طريق حصار هذه المسارات بأجسام مضادة محددة تسمى مثبطات نقاط‬

‫التفتيش ‪.‬بمجرد أن يتمكن الجهاز المناعي من العثور على الخاليا السرطانية يمكنه إيقاف نمو السرطان أو‬
‫إبطائه‬

‫االمثلة عن نقاط التفتيش المناعية ‪ :‬تشتمل على‬

‫‪ -1‬مثبطات ‪ : CTLA 4‬مثالها ‪Ipilimumab, Tremelimumab‬‬

‫‪ : Anti –PD1 -2‬مثالها ‪Nivolumab, Pembrolizumab‬‬
‫‪Atezolizumb,Durvalumab, Avelumab : Anti- PDL1 -3‬‬

‫العوامل اإلنذارية والتنبؤية لالستجابة لألدوية مثبطات نقاط التفتيش‬

‫التعبير عن ‪ : PDL1‬يقيم بواسطة المشرح المرضي بطريقة التلوينات المناعية ويعتبر فرط التعبير‬ ‫‪-1‬‬
‫مؤشر لإلستجابة لألدوية من نمط ‪Pembrolizumab‬‬
‫حالة خاليا ‪ : CD8 T‬تملك األورام ذات المعدل المرتفع لإلرتشاح الورمي اللمفاوي من الخاليا‬ ‫‪-2‬‬
‫‪ CD8 T‬معدل استجابة أعلى ومعدل بقيا أعلى‬
‫الطفرات ‪ :‬تترافق األورام مع طفرات ايجابية مع معدل بقيا عام أفضل أثناء المعالجة باألدوية‬ ‫‪-3‬‬
‫المناعية (‪ Ipilimumab‬في الميالنوما الجلدية‪ Pembrolizumab ,‬وسرطان الرئة غير صغير‬
‫الخاليا و ‪ Atezolizumab‬وسرطان المثانة ) ومن المعروف حاليا بأن الطفرة ‪ TMB‬تبدو كعامل‬
‫إنذاري مستقل عن البيئة االلتهابية داخل الورمية ويتم الكشف عنها إما على مستوى الورم أو على‬
‫مستوى ‪DNA‬‬
‫‪ : Mismatch Repaire Statuts‬تعتبر األورام ايجابية ‪ ) MSI H( MSI‬ذات حساسية مرتفعة‬ ‫‪-4‬‬
‫للمعالجة بمضادات ‪PD (L) 1‬‬
‫المشعرات الدموية ‪: Blood Biomarkers‬تترافق زيادة نسبة المعتدالت على اللمفاويات مع نتائج‬ ‫‪-5‬‬
‫سيئة واستجابة سيئة عند األشخاص المعالجين باألدوية المناعية‬
‫يترافق المعدل المرتفع من ‪ LDH‬و ‪ CD25‬مع انذار سي ولكنه ال يستخدم من الناحية السريرية حاليا‬
‫أظهرت العديد من التجارب السريرية لألدوية المضادة وحيدة النسيلة أهمية في العديد من السرطانات ففي حين‬
‫أظهرت العديد من مثبطات نقاط التفتيش المناعية فعاليتها في سرطانات معينة فان بعضها يستخدم لعالج‬
‫االورام في أي مكان من الجسم من خالل التركيز على تعبير وراثي معين وتسمى عالج الورم الملحد‬

‫على سبيل المثال ‪ Pembrolizumab‬واستطباباته في عالج االورام التي يحتوي على تغبيرات دوائية محددة‬
‫مثل عدم استقرار الدوائي (‪ )MIS-H‬أونقص في إصالح الحمض النووي (‪ )DMMR‬وكذلك دواء‬
‫‪ NIVOLUMAB‬ودواء ‪ (VITRAKTIV) LARTRECTINIB‬يستطب في عالج جميع االورام الصلبة بغض‬
‫النظر عن مكانها التي تطور تعبير وراثي وطفرة ( ‪NTRK( Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase‬‬

‫تختلف اآلثار الجانبية لألجسام المضادة وحيدة النسيلة المستخدمة بالعالج الموجه عن تلك المستخدم في العالج‬

‫المناعي وقد تشمل اآلثار الجانبية لمثبطات نقاط التفتيش آثار جانبية مماثلة لرد الفعل التحسسي‬

‫‪.‬‬

‫‪-‬العالجات المناعية غير المحدودة ‪ :‬ت ساعد نظام المناعة في تدمير الخاليا السرطانية مثل العالج‬

‫الكيميائي واالشعاعي ونذكر منها ‪:‬‬

‫‪ )1‬االنترفيرون ‪ :‬حيث يساعد الجهاز المناعي على مكافحة السرطان وقد يبطئ نمو الخاليا السرطانية ويطلق‬

‫نوع االنترفيرون الذي تم تصنيعه في المخبر االنترفيرون الفا )‪ Roferon A (2A) , Intron A (2B‬هذا هو‬
‫اكثر أنواع االنترفيرون شيوعا في عالج السرطان وتشمل االثار الجانبية أعراض تشبه االنفلونزا زيادة خطر‬
‫االنتان والطفح الجلدي وتخفيف الشعر ‪.‬‬

‫‪ ) 2‬االنترلوكين يساعد الجهاز المناعي على انتاج خاليا تدمر السرطان يطلق عليه اسم انترلوكين ‪ 2‬أو‬
‫برولوكين يستخدم لعالج سرطان الكلية وسرطان الجلد خاصة الميالنوما ‪ .‬تشمل االثار الجانبية زيادة الوزن‬
‫انخفاض ضغط الدم وأعراض مشابهة لالنفلونزا ‪.‬‬

‫‪ -‬العالجات بالفيروسات الموسومة ‪ :‬يستخدم هذا العالج الفيروسات المعدلة وراثيا لقتل الخاليا السرطانية حيث‬

‫يقوم الطبيب بحقن الفيروس في الورم وبعد دخوله بالخاليا السرطانية يعمل نسخ من نفسه ثم تنفجر الخاليا‬

‫وتموت عند موت الخاليا تطلق مواد تسمى ا لمستضدات التي تعمل على تحفيز جهاز المناعة لدى المريض‬
 ‫الستهداف جميع الخاليا السرطانية التي تحتوي على نفس المستضدات ‪.‬‬

‫الفيروس ال يدخل الخاليا السليمة ‪.‬‬

‫في عام ‪ 2015‬وافقت إدارة الغذاء والدواء االمريكية على أول عالج لعالج الورم بالفيروسات في سرطان‬

‫الجلد من نمط الميالنوما وسمي )‪ Talimogene laherparepvec (Imlygic‬أو ‪T-VEC‬‬

‫وهذا الفيروس هو نسخة معدلة وراثيا من فيروس الهربس البسيط الذي يسبب القروح الباردة‬

‫يمكن للطبيب حقن ‪T-VEC‬مباشرة في مناطق االصابة التي ال يستطيع الجراح استئصالها ويمكن للمريض تلقي‬
‫العديد من الحقن حين زوال االفة بشكل تام ‪.‬‬

‫تشمل االثار الجانبية التعب واالعياء – حمى وحرارة – قشعريرة –غثيان أعراض تشبه االنفلونزا –ألم في‬

‫مكان الحقن ‪.‬‬

‫يجري الباحثون دراسات سريرية أخرى وإحصاءات للعديد من الفيروسات في أنماط ورمية وكذلك المشاركة‬

‫مع عالجات أخرى وخاصة العالج الكيميائي ‪.‬‬

‫العالج بالخاليا التائية ‪ :‬تعتبر الخاليا التائية خاليا مناعية تحارب االصابة ويعتمد المبدأ على استخالص‬
‫بعض الخاليا التائية من دم المريض ثم يتم التعديل في المخبر بحيث تتشكل لديهم بروتينات معينة تسمى‬
‫مستقبالت تسمح هذه المستقبالت للخاليا التائية بالتعرف على الخاليا السرطانية ثم تزرع هذه الخاليا التائية بعد‬
‫التعديل في المخبر وتحقن في جسم المريض وتبحث بمجرد وصولها لدم المريض عن الخاليا السرطانية‬
‫وتدمرها ويسمى هذا النوع من العالج ‪ CAR –T cell therapy‬و يعتبرهذا العالج فعاال للغاية في عالج بعض‬
‫أنواع سرطان الدم وهناك أبحاث كثيرة لتعديل الخاليا التائية لعالج السرطان ‪.‬‬

‫لقاحات السرطان ‪ :‬تعتبر طريقة أخرى لمساعدة الجسم على مكافحة المرض يعرف اللقاح الجهاز المناعي‬

‫للمستضد وهذا يحفز جهاز المناعة على التعرف على هذا المستضد أو المواد ذات الصلة وتدميرها‬

‫كيف يتم إعطاء العالج المناعي‬

‫وريديا ‪ :‬الشكل األكثر شيوعا‬ ‫‪-1‬‬

‫فمويا ‪ :‬بشكل نادر‬ ‫‪-2‬‬
‫موضعي ‪ :‬على شكل كريم أو حقن مباشر في سرطان الجلد‬ ‫‪-3‬‬
‫ضمن المثانة‪BCG :‬‬ ‫‪-4‬‬

‫مدة المعالجة‬

‫تختلف مدة العالج والفترة التي يتلقى بها المريض المعالجة المناعية حسب‬

‫‪ -1‬نوع السرطان والمرحلة‬

‫‪ -2‬نوع العالج المناعي ‪:‬‬

‫كيفية تقييم فعالية المعالجة المناعية‬

‫من خالل التقييم الدوري السريري والشعاعي والمخبري هناك بعض الحاالت الخاصة التي يحدث بها تفاقم‬
‫شعاعي (زيادة حجم األفة شعاعيا) مع تحسن سريري مرافق وتسمى تفاقم اإلصابة الكاذب‪.‬‬
 ‫ماهي اآلثار الجانبية للعالج المناعي ‪ :‬يمكن أن تؤثر األثار الجانبية المتعلقة بالمناعة الناشئة عن المعالجة‬
‫بمثبطات نقاط التفتيش على أي عضو أو نسيج ولكن األكثر شيوعا الجلد ‪ ,‬الكولون ‪ ,‬الرئتين ‪ ,‬الكبد وأجهزة‬
‫الغدد الصماء ( الغدة النخامية او الغدة الدرقية)‬

‫معظم هذه اآلثار الجانبية خفيفة إلى معتدلة وقابلة لالنعكاس إذا تم اكتشافها مبكرا ومعالجتها بشكل مناسب‬

‫لذا فإن اإلجراء األكثر أهمية الذي يمكنك اتخاذه هو اخبار الطبيب بأية أعراض جديدة أو أي أعراض تثير‬
‫القلق ‪ .‬تظهر األعراض الجانبية للعالج عادة في غضون أسابيع إلى أشهر من بدء المعالجة ولكن يمكن أن تنشأ‬
‫في أي وقت أثناء العالج بعد أيام من الحقن األولى وقد تستمر لمدة سنة بعد انتهاء العالج‪.‬‬

‫تبدو األثار الجانبية األكثر شيوعا لمثبطات ‪ CTLA4‬ومثبطات ‪PD1,PDL1‬هي الجلدية (طفح جلدي ‪ ,‬حكة)في‬
‫حين تعتبر األعراض الهضمية (اإلسهاالت ) أكثر شيوعا مع مثبطات ‪ CTLA4‬بينما األعراض الرئوية‬
‫واضطرابات وظائف الدرق أكثر شيوعا مع مثبطات ‪PD1,PDL1‬‬