Vaistų chemijos paskaitos, 2014 m. 7 paskaita.

Priešgrybeliniai vaistai
Parengė: doc. Vilma Petrikaitė

7 paskaita. PRIEŠGRYBELINIAI VAISTAI

Turinys
Įvadas
1. Priešgrybelinių vaistų klasifikacija
2. Biocheminiai taikiniai priešgrybelinių ligų chemoterapijoje
3. Priešgrybelinių vaistų apžvalga
3.1. Polienai
3.1.1. Polienų struktūra ir bendros savybės
3.1.2. Polienų veikimo mechanizmas
3.1.3. Polieninių priešgrybelinių vaistų apžvalga
3.2. Azolai
3.2.1. Azolų struktūra ir bendrosios savybės
3.2.2. Azolų struktūros-aktyvumo ryšys
3.2.3. Azolų veikimo spektras
3.2.4. Azolų veikimo mechanizmas
3.2.5. Priešgrybelinių azolų vaistinių preparatų apžvalga
3.2.5.1. Imidazolai
3.2.5.2. Triazolai
3.2.6. Naujesni triazolai
3.3. Alilaminai
3.3.1. Alilaminų bendroji struktūra
3.3.2. Alilaminų veikimo mechanizmas
3.3.3. Alilaminų veikimo spektras
3.3.4. Alilaminų grupės priešgrybelinių vaistų apžvalga
3.4. Morfolinai
3.5. Fluoropirimidinai
3.6. Įvairios struktūros priešgrybeliniai junginiai
3.6.1. Grizeofulvinas
3.6.2. Riebiosios rūgštys
3.6.3. Fenoliai ir jų dariniai
4. Nauji priešgrybeliniai junginiai
4.1. Echinokandinai ir pneumokandinai
4.2. Aureobazidinai, pradimicinai ir benanomicinai

ĮVADAS
Iki 20 a. aštuntojo dešimtmečio grybelinės infekcijos buvo gana lengvai išgydomos ir naujų vaistų poreikis buvo
mažas. Ilgus dešimtmečius sisteminės grybelinės infekcijos nebuvo laikomos rimtu pavojumi žmogaus sveikatai ar
gyvybei.
Šiuo metu pastebėtas mokslinių darbų pagausėjimas apie priešgrybelinių vaistų sisteminiam vartojimui kūrimą bei
tyrimus visame pasaulyje. Šį mokslinių tyrimų gausą lemia didelis naujų vaistų poreikis ir besiplečianti rinka. Be to,
didėja šansai sukurti naujus priešgrybelinius vaistus, stipriai besiskiriančius chemine struktūra ir turinčius kitokį
veikimo mechanizmą.
Per pastaruosius dešimtmečius intensyviai kuriamos naujos vaistų formos (lipidinės amfotericino B formos),
plečiamas esamų vaistų klasių spektras, chemiškai modifikuojant jau vartojamus vaistus (itrakonazolas, vorikonazolas,
pozakonazolas, ravukonazolas, albakonazolas), ieškoma naujų vaistų taikinių (gliukano ir chitino sintazės inhibitoriai).
Kuriami ir naujos cheminės struktūros junginiai: pradimicinai, aureobazidinai, echinokandinai ir pneumokandinai.

1. PRIEŠGRYBELINIŲ VAISTŲ KLASIFIKACIJA

Priešgrybelinės medžiagos yra gana turtinga biologiškai aktyvių medžiagų grupė, jų yra labai daug ir įvairių.
Priešgrybelinių junginių klasifikacija pagal cheminę struktūrą
 Polienai (amfotericinas B, nistatinas);
 Azolai:
 Imidazolai (klotrimazolas, ekonazolas, mikonazolas),
 Triazolai (itrakonazolas, flukonazolas);
 Alilaminai (naftifinas, terbinafinas);
 Morfolinai (amorolfinas);
1
Vaistų chemijos paskaitos, 2014 m. 7 paskaita. Priešgrybeliniai vaistai
Parengė: doc. Vilma Petrikaitė

 Fluoropirimidinai (flucitozinas);
 Kitos cheminės struktūros priešgrybeliniai junginiai:
 Grizeofulvinas,
 Riebiosios rūgštys (undecileno rūgštis),
 Fenoliai ir jų dariniai (ciklopiroksas).
Literatūroje priešgrybeliniai vaistai dažnai skirstomi pagal tai, kokioms ligoms (gilioms ar paviršinėms) gydyti jie
vartojami. Ši klasifikacija nėra labai patogi, kadangi tie patys cheminiai junginiai patenka į kelias grupes, o vienoje
grupėje yra įvairios cheminės struktūros junginiai.
Priešgrybelinius junginius lengviau skirstyti pagal jų veikimo mechanizmą, tokiu atveju tie patys junginiai nepatenka į
skirtingas grupes, o vienoje grupėje yra panašios cheminės struktūros junginiai:
 Membranos funkcijas veikiantys junginiai (polienai),
 Ląstelės sienelės sintezę veikiantys junginiai (echinokandinai),
 Lanosterolio sintezę veikiantys vaistai (alilaminai),
 Nukleorūgščių sintezę veikiantys vaistai (fluorpirimidinai),
 Ergosterolio sintezę veikiantys vaistai (azolai).

2. BIOCHEMINIAI TAIKINIAI GRYBELINIŲ LIGŲ CHEMOTERAPIJOJE

Gydymas priešgrybeliniais vaistais pagrįstas biocheminiais grybelių ir žinduolių skirtumais. Kitaip nei bakterijos, kurios
yra prokariotai, grybeliai ir žinduoliai yra eukariotai, ir biocheminiai jų skirtumai nėra labai dideli. Ląstelės lygiu
didžiausias grybelių ląstelių ir žinduolių ląstelių skirtumas – grybeliai turi ląstelės sienelę, o žinduoliai neturi. Grybelių
ląstelės sienelės yra vienas galimų vaistų taikinių, nes tokie vaistai mažai kenktų žmogui.
Svarbiausias grybelių ir žinduolių ląstelių skirtumas, kurį būtų galima panaudoti priešgrybeliniams vaistams kurti –
grybelių ir žinduolių ląstelių membranos turi skirtingus sterolius. Steroliai yra svarbus grybelių ir žinduolių ląstelių
membranų struktūrinis komponentas bei labai svarbūs tinkamai daugelio ląstelių membranų fermentų funkcijai ir
joniniam baltymų transportui. Žinduolių ląstelių membranos turi sterolį cholesterolį, o grybeliai – ergosterolį (1 pav.).

B
HO HO
Cholesterolis Ergosterolis
1 pav. Cholesterolio ir ergosterolio struktūra

Nors abu steroliai panašūs, bet jų erdvinės struktūros gana skirtingos – ergosterolio žiedo sistema yra šiek tiek
plokštesnė dėl papildomos dvigubos jungties B cikle. Šis skirtumas yra svarbus kuriant selektyvaus toksiškumo
priešgrybelinius junginius.
Daugelis rinkoje esančių vaistų (azolai, alilaminai) veikia įvairias ergosterolio sintezės stadijas.
Grybelių ląstelėse skvalenas verčiamas į skvaleno epoksidą, veikiant fermentui skvaleno epoksidazei. Skvaleno
epoksidas ciklinamas į lanosterolį. Pagrindinis lanosterolio pavertimo į cholesterolį ir ergosterolį žingsnis yra 14α-metilo
grupės pašalinimas. Šioje reakcijoje dalyvauja citochromo P450 fermentas 14α-demetilazė, ji yra azolų grupės
priešgrybelinių junginių taikinys.
3. PRIEŠGRYBELINIŲ VAISTŲ APŽVALGA
3.1. Polienai
Tai priešgrybeliniai vaistai, veikiantys membranoje esantį ergosterolį. Polieniniai antibiotikai – pirmieji efektyvūs vaistai
gydyti giliosioms sisteminėms infekcijoms. Literatūroje aprašyta apie 60 polieninių priešgrybelinių junginių. Jie turi
konjuguotą dvigubų jungčių sistemą.
Amfotericinas atrastas 1955 metais Gold ir kitų. Pirmasis sisteminėms grybelių sukeltoms ligoms gydyti.
3.1.1. Polienų struktūra ir bendrosios savybės
Pagal makrolidų žiedų dydį polienai skirstomi į dvi grupes:
 26-nariai polienai (natamicinas),
 38-nariai makrociklai (amfotericinas B ir nistatinas).

2
Vaistų chemijos paskaitos, 2014 m. 7 paskaita. Priešgrybeliniai vaistai
Parengė: doc. Vilma Petrikaitė

Polienams būdinga daug hidroksigrupių ir glikozidine jungtimi prisijungusi deoksiaminoheksozė, vadinamasis

mikozaminas. Dvigubų jungčių skaičius makrocikliniame žiede skiriasi. Natamicinas, mažiausias makrociklas yra
pentaenas, nistatinas – heksaenas, amfotericinas B – heptaenas (3 pav.).
Polieno molekulėse yra hidrofilinės ir lipofilinės sritys. Hidrofilinėje dalyje paprastai yra keletas alkoholinių,
karboksigrupių ir cukraus liekana. Lipofilinėje dalyje yra chromoforas, turintis nuo keturių iki septynių konjuguotų
dvigubų jungčių. Konjuguotų dvigubų jungčių skaičius tiesiogiai proporcingas priešgrybeliniam aktyvumui in vitro ir
atvirkščiai proporcingas toksiškumo laipsniui žinduolių ląstelėms. Polienai netirpūs vandenyje ir gana nestabilūs (turi
daug neprisotintų jungčių).
OH
OH H2N
O
O
CH3
H3C

CH3 COOH
HO O OH OH OH OH O

H3C O OH
OH
OH
Amfotericinas B

OH O OH
OH H2 N H3 C
O O
O
CH3 OH NH2
H3C
H
CH3 COOH COOH
HO O OH OH OH OH O H3C O OH O
O H
H3C O OH O OH
OH OH
OH H

Nistatinas Natamicinas
4 paveikslas. Polieniniai priešgrybeliniai antibiotikai

Polienai neveikia bakterijų, riketsijų, virusų, bet yra labai aktyvūs plataus veikimo spektro priešgrybeliniai junginiai.
Veikia kai kuriuos pirmuonis (Leischmania rūšis).
Polienų vartojimas sisteminėms ligoms gydyti ribojamas dėl toksiškumo, mažo tirpumo vandenyje, mažo cheminio
stabilumo. Amfotericinas B yra vienintelis polienas, vartojamas gydyti rimtoms sisteminėms infekcijoms. Kiti polienai
vartojami tik vietiškai.
3.1.2. Polienų veikimo mechanizmas
Polienų mechanizmas iš dalies ištirtas. Polienai turi afinitetą sterolio turinčioms membranoms, įsiterpia į membranas
kaip „neteisingi membranos komponentai“ ir sutrikdo membranos funkcijas. Plazminėje membranoje susiformavus
polieno ir ergosterolio kompleksui, ląstelių membranos tampa pralaidžios, ląstelės netenka jonų (kalio, natrio,
vandenilio) ir mažos molekulinės masės citoplazmos komponentų, slopinama glikolizė, dėl to grybelių ląstelės pamažu
žūna. Polienai labiau giminingi membranoms, turinčioms ergosterolio, nei turinčioms cholesterolio. Tai apsprendžia jų
didesnį toksiškumą grybelių ląstelėms, palyginti su žinduolių ląstelėmis.
Polienai veikia fungistatiškai. Trys polieniniai antibiotikai – amfotericinas B, natamicinas (primaricinas) ir nistatinas –
turi platų veikimo spektrą in vitro. Amfotericinas B yra aktyviausias iš šių trijų junginių. In vivo veikia mieles,
dimorfinius grybelius ir pelėsius, tarp jų – ir Aspergillus rūšis. Polienai yra mažiau aktyvūs prieš dermatofitus.
Polienų panaudojimą riboja jų toksiškumas, ypač nefrotoksiškumas. Todėl kuriamos liposominės vaisto formos,
padedančios sumažinti kai kuriuos šalutinius poveikius.
3.1.3. POLIENINIŲ PRIEŠGRYBELINIŲ VAISTŲ APŽVALGA
Nistatinas (Nystatinum)
Lietuvoje registruoti vaistiniai preparatai: Nystatin (Pliva), Nystatin Actavis (Actavis Nordic), Sudėtiniai: Macmiror
complex (Poli Industria Chimica), Polygynax (Innotech International).
Tai pirmasis pritaikytas praktikoje polieninis priešgrybelinis antibiotikas, konjuguotas tetraenas, išskirtas 1951 m. iš
aktinomicetų Streptomyces noursei. Aglikono dalis vadinama nistatinolidu. Jį sudaro 38-naris makrolidinis laktono
žiedas, turintis vieną tetraeną ir dieno dalis, atskirtas dvejomis metileno grupėmis.
Savybės

3
Vaistų chemijos paskaitos, 2014 m. 7 paskaita. Priešgrybeliniai vaistai
Parengė: doc. Vilma Petrikaitė

Geltoni ar šiek tiek rusvi milteliai, higroskopiniai. Praktiškai netirpsta vandenyje, lengvai tirpsta dimetilformamide ir
dimetilsulfokside, šiek tiek tirpsta metanolyje, praktiškai netirpsta etanolyje.
Tapatybė
 UV spektrofotometrija.
 IR spektrofotometrija.
 Įpylus vandenilio chlorido rūgšties, atsiranda ruda spalva.
 Įpylus sulfato rūgšties, atsiranda ruda spalva, kuri tampa violetine.
 Efektyvioji skysčių chromatografija.
Kiekybinis nustatymas
 Mikrobiologinis kiekybinio nustatymo metodas antibiotikams.
Laikymas
Sandariose talpyklėse, saugoti nuo šviesos.
Vartojimas
Nistatinas yra vietiškai vartojamas priešgrybelinis junginys, plataus veikimo spektro (veikia daugelį mielių ir pelėsių),
tačiau dažniausiai vartojamas kandidozei gydyti. Pernelyg toksiškas, todėl nevartojamas sistemiškai, bet, kadangi mažai
absorbuojamas virškinamajame trakte, gali būti skiriamas per os burnos ir virškinamojo trakto grybelinėms infekcijoms
gydyti. Vaisto formos: tabletės, makšties kremas, makšties žvakutės; makšties kapsulės, vartojamas deriniuose su
neomicinu, gramicidinu ir triamcinolonu.
3.2. Azolai
Per paskutinį ketvirtį šimtmečio sintezuota daug imidazolų ir triazolų bei ištirtas jų priešgrybelinis aktyvumas.
Imidazolo dariniai pirmą kartą buvo sintezuoti kompanijose „Bayer“ ir „Janssen“.
3.2.1. AZOLŲ STRUKTŪRA IR BENDROSIOS SAVYBĖS
Azolai yra didžiausia priešgrybelinių vaistų grupė. Joje yra per 20 vaistų, vartojamų šiandien. Keletas vartojami
vietiškai gydyti paviršines dermatofitų ir mielių sukeltas infekcijas, kiti vartojami per os sisteminėms grybelinėms
infekcijoms gydyti. Šiuo metu JAV siekiama sukurti aktyvesnius azolus ir junginius, galinčius efektyviau praeiti
hematoencefalinį barjerą.
Visų azolų sudėtyje yra penkianaris aromatinis žiedas, turintis du ar tris azoto atomus. Imidazolo žiedas turi du azoto
atomus, triazolo – tris. Abiem atvejais azolo žiedas yra prijungtas per alifatinį anglies atomą prie kitų aromatinių žiedų.
Pirmieji azolų klasės junginiai buvo imidazolai, pvz., klotrimazolas ir mikonazolas. Struktūros ir aktyvumo ryšio
tyrimai parodė, kad imidazolo žiedas gali būti pakeistas bioizosteriniu 1,2,4-triazolo žiedu, šis pakeitimas neturi
neigiamos įtakos priešgrybelinėms savybėms.
3.2.2. AZOLŲ STRUKTŪROS IR AKTYVUMO RYŠYS
R'' R'

Y Ar

X
N

N
X = C: imidazolai
X = N: triazolai
R‘ ir R‘‘ dažniausiai chloro arba fluoro pakaitai
Ar – aromatinio žiedo liekana
Y – dažniausiai O arba S

Pagrindinis azolų struktūrinis bruožas yra silpnai bazinis imidazolas ar 1,2,4-triazolo žiedas, prijungtas azoto-anglies
tilteliu prie likusios struktūros. Aktyviausi azolai turi du ar tris aromatinius žiedus, mažiausiai vienas jų pakeistas
halogenais (pvz, 2,4-dichlorfenilo, 4-chlorfenilo ar 2,4-difluorofenilo). Iš halogenų daugiausia įtakos priešgrybeliniam
aktyvumui turi fluoro atomas, panašiai – sulfoninės rūgšties liekana. Pakaitai kitose žiedo padėtyse junginius daro
neaktyviais.
Nepolinė dalis apsprendžia priešgrybelinių azolų didelį lipofiliškumą. Laisvos bazės yra netirpios vandenyje bet tirpios
daugelyje organinių tirpiklių, pvz., etanolyje. Flukonazolas, kuris turi du polinius triazolus, yra išimtis, nes jis
pakankamai gerai tirpsta vandenyje, ir gali būti vartojamas į veną.
3.2.3. AZOLŲ VEIKIMO SPEKTRAS

4
Vaistų chemijos paskaitos, 2014 m. 7 paskaita. Priešgrybeliniai vaistai
Parengė: doc. Vilma Petrikaitė

Azolai efektyviai veikia daugelį grybelių, sukeliančių odos ir gleivinių paviršines infekcijas, įskaitant dermatofitus bei
mieles (C. albicans). Kita vertus, jie aktyvūs prieš mieles, kurios sukelia sistemines infekcijas. Nors visi azolai turi
platų priešgrybelinio veikimo spektrą, kiekvieno azolo veikimo spektras yra savitas. Pavyzdžiui, itrakonazolas yra daug
aktyvesnis nei ketokonazolas prieš aspergiliozės ir sporotrichozės sukėlėjus. Flukonazolas yra aktyvus prieš Candida
tropicalis, o ketokonazolas šio grybelio neveikia.
3.2.4. AZOLŲ VEIKIMO MECHANIZMAS
Didelėmis (mikromoliarinėmis) koncentracijomis in vitro azolai veikia fungicidiškai; mažomis (nanomoliarinės) –
fungistatiškai. Fungicidinis veikimas siejamas su ląstelių membranų sunaikinimu, ląstelėms negaunant būtinų ląstelės
komponentų (kalio jonų, amino rūgščių). Fungistatinis veikimas siejamas su membranoje esančių fermentų slopinimu.
Azolų taikinys yra citochromo P450 klasės fermentas lanosterolis 14α-demetilazė. Grybelių citochromo P450 fermentai
yra ≤ 1000 kartų jautresni azolų grupėms vaistams nei analogiški fermentai žinduolių ląstelėse. 14α-Demetilazės
slopinimas sukelia 14α-metilintų sterolių kaupimąsi. Sutrinka membranų pralaidumas, chitino sintezė, ir grybeliai žūna.
Lanosterolio 14α-demetilazė taip pat reikalinga žinduoliams cholesterolio biosintezei, todėl azolai slopina cholesterolio
biosintezę, tačiau tam reikalingos didesnės azolų koncentracijos.
3.2.5. Priešgrybelinių azolų vaistinių preparatų apžvalga
3.2.5.1. Imidazolai
Klotrimazolas (Clotrimazolum)

N
N C

Cl

1-[(2-chlorfenil)difenilmetil]-1H-imidazolas.
Lietuvoje registruoti vaistiniai preparatai: Canifug (Wolff), Clotrimazolum (GlaxoSmithKline).
Savybės
Balti ar silpnai gelsvi kristaliniai milteliai, praktiškai netirpsta vandenyje, tirpsta etanolyje ir metilenchloride.
Tapatybė
 Lydymosi temperatūra.
 IR spektrofotometrija.
 Plonasluoksnė chromatografija.
 Ištirpinus sulfato rūgštyje, gaunamas gelsvas tirpalas. Pridedama gyvsidabrio oksido ir natrio nitrito. Atsiranda
oranžinė spalva, vėliau – oranžinė-ruda spalva.
Kiekybinis nustatymas
 Bevandenis titravimas.
Vartojimas
Priešgrybelinis ir antitrichomoninis imidazolo darinys. Vartojamas makšties kandidozės, makšties trichomonozeis
gydyti. Netinkamas gydyti sisteminėms infekcijoms. Vaisto formos: makšties žvakutės, makšties tabletės.
Laikymas
Saugoti nuo šviesos.
Ekonazolas (Econazolum)
Cl

Cl

O
N
Cl
N
1-[(2RS)-2-[(4-chlorbenzil)oksi]-2-(2,4-dichlorfenil)etil]-1H-imidazolas
Lietuvoje registruotas vaistinis preparatas: Gyno-Pevaryl (Cilag).
Vartojama ir jo druska – ekonazolo nitratas.
Savybės
5
Vaistų chemijos paskaitos, 2014 m. 7 paskaita. Priešgrybeliniai vaistai
Parengė: doc. Vilma Petrikaitė

Balti ar beveik balti milteliai. Praktiškai netirpsta vandenyje, labai gerai tirpsta etanolyje ir metilenchloride. Druska
labai mažai tirpsta vandenyje, tirpsta metanolyje, mažai tirpsta metileno chloride, tirpsta alkoholyje.
Tapatybė
 Bazei - lydymosi temperatūra.
 IR spektrofotometrija.
Kiekybinis nustatymas
 Bevandenis titravimas.
Vartojimas
Vartojamas makšties kandidozei, kandidoziniam balanitui gydyti. Ekonazolo aktyvumas panašus į mikonazolo ir
klotrimazolo aktyvumą. Jis gerai pereina į stratum corneum, kur efektyvios koncentracijos būna ilgai – keletą dienų.
Laikymas
Saugoti nuo šviesos.
Ketokonazolas (Ketoconazolum)
N

N
O
O
N N O O
H3 C H Cl Cl
1-acetil-4-[4-[[(2RS,4SR)-2-(2,4-dichlorfenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]piperazinas
Lietuvoje registruoti vaistiniai preparatai: Ketozol (Polfa Rzeszow ICN), Nizoral (Janssen Pharmaceutica), Nizoral
(Gedeon Richter), Oronazol (KRKA).
Savybės
Balti ar beveik balti milteliai, praktiškai netirpsta vandenyje, lengvai tirpsta metileno chloride, tirpsta metanolyje,
sunkiai tirpsta etanolyje.
Tapatybė
 Lydymosi temperatūra.
 IR spektrofotometrija.
 Plonasluoksnė chromatografija.
 Reakcijos chloridams (po mineralizacijos).
Kiekybinis nustatymas
 Bevandenis titravimas.
Vartojimas
Ketokonazolas – pirmasis azolas, sintezuotas 1981 m. kompanijoje
„Janssen Pharmaceuticals“.
Vartojamas per os gydyti sisteminėms grybelinėms infekcijoms, lėtinei makšties kandidozei, rezistentiškai vietiniam
gydymui; infekcijos profilaktikai pacientams, kuriems yra imunodeficitas; gydyti dermatofitų sukeltas odos, plaukų bei
nagų infekcijas. Vaisto formos: tabletės, šampūnas. Pavartojus per os, absorbcija labai priklauso nuo skrandžio
rūgštingumo. Ketokonazolas slopina cholesterolio biosintezę, nes lanosterolio 14α-demetilazė slopinama ir grybelių, ir
žinduolių organizme.
Laikymas
Saugoti nuo šviesos.
Mikonazolas (Miconazolum)
N
Cl
N
Cl

O Cl

Cl
1-[(2RS)-2-[(2,4-dichlorbenzil)oksi]-2-(2,4-dichlorfenil)etil]-1H-imidazolas
Lietuvoje registruoti vaistiniai preparatai: Daktarin (Janssen Parmaceutica), Miconal Ecobi (Ecobi Farmaceutici);
sudėtinis: Klion D (metronidazolas ir mikonazolas) (Gedeon Richter).
Vartojama ir druska – mikonazolo nitratas.
Savybės
6
Vaistų chemijos paskaitos, 2014 m. 7 paskaita. Priešgrybeliniai vaistai
Parengė: doc. Vilma Petrikaitė

Balti ar beveik balti milteliai, labai mažai tirpsta vandenyje, lengvai tirpsta metanolyje, tirpsta etanolyje. Polimorfinis.
Druska – balti ar beveik balti milteliai, labai mažai tirpsta vandenyje, sunkiai tirpsta metanolyje, tirpsta etanolyje.
Tapatybė
 Lydymosi temperatūra.
 IR spektrofotometrija.
 Plonasluoksnė chromatografija.
 Reakcijos chloridams (po mineralizacijos).
 Reakcija nitratams.
Kiekybinis nustatymas
 Bevandenis titravimas.
Vartojimas
Mikonazolas gerai pereina į odos raginį sluoksnį, ir čia jo didelės koncentracijos būna 4 dienas, dėl to tinka vartoti
gydyti tinea infekcijas. Vartojamas burnos, gerklės, skrandžio bei žarnyno kandidozei gydyti ir profilaktikai. Vaisto
formos: burnos gelis, kremas, makšties žvakutės.
Laikymas
Saugoti nuo šviesos.

3.2.5.2. Triazolai
Triazolai nuo imidazolų skiriasi – turi trečią azoto atomą žiede.
Flukonazolas (Fluconazolum)
N
N N
N OH N N

F
Pirmą kartą sintezuotas „Pfizer Pharmaceuticals“, o klinikinėje praktikoje pradėtas taikyti 1990 metais.
Lietuvoje registruoti vaistiniai preparatai: Diflucan (Pfizer), Fluconazol Nycomed (Nycomed), Flucoric (Ranbaxy),
Fungolon (Actavis Nordic), Mycomax (Zentiva), Mycosyst (Gedeon Richter).
Vartojamas vaistui jautrių grybelių sukeltoms infekcijoms gydyti; kandidozės profilaktikai pacientams, kuriems yra
imunodeficitas. Vaisto formos: infuzinis tirpalas, kapsulės, sirupas.
Itrakonazolas (Itraconazolum)
N
N
N
CH3
O O
H3C
N
N N N O O
N
H Cl Cl
4-[4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-dichlorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]piperazin-1-il]fenil]-
2-[(1RS)-1-metilpropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-onas
Lietuvoje registruoti vaistiniai preparatai: Orungal (Janssen Pharmaceutica), Sporanox (Janssen Pharmaceutica).
Savybės
Balti ar beveik balti milteliai, praktiškai netirpsta vandenyje, lengvai tirpsta metileno chloride, sunkiai tirpsta
terahidrofurane, labai mažai tirpsta etanolyje.
Tapatybė
 Lydimosi temperatūra.
 IR spektrofotometrija.
 Plonasluoksnė chromatografija.
 Reakcijos chloridams (po mineralizacijos).
Kiekybinis nustatymas
 Bevandenis titravimas.
Vartojimas

7
Vaistų chemijos paskaitos, 2014 m. 7 paskaita. Priešgrybeliniai vaistai
Parengė: doc. Vilma Petrikaitė

Struktūroje turi du triazolus: silpnai bazinį 1,2,4-triazolą ir nebazinį 1,2,4-triazol-3-oną. Itrakonazolas turi ir
priešuždegiminį poveikį, dėl to jį tinka naudoti sunkioms uždegiminių odos ligoms (pvz., seborėjiniam dermatitui)
gydyti. Gerai absorbuojamas vartojant su riebiu maistu. Absorbcija priklauso nuo skrandžio rūgštingumo; padidintas
rūgštingumas gerina absorbciją. Tinka vartoti profilaktikai ir grybelinėms infekcijoms gydyti susilpnėjusio imuniteto
pacientams. Gali būti naudojamas paviršinėms mikozėms, sisteminėms mikozėms ir poodinėms mikozėms gydyti. Vaisto
formos: kapsulės, geriamasis tirpalas.
Laikymas
Saugoti nuo šviesos.
Fentikonazolo nitratas (Fenticonazoli nitras)
Cl

Cl

O
. HNO 3

N
S

N
1-[(2RS)-2-(2,4-dichlorfenil)-2-[[4-(fenilsulfanil)benzil]oksi]etil]-1H-imidazolo nitratas
Lietuvoje registruoti vaistiniai preparatai: Lomexin (Orivas).
Savybės
Balti ar beveik balti kristaliniai milteliai, praktiškai netirpsta vandenyje, lengvai tirpsta metanolyje ir diemtilformamide,
sunkiai tirpsta etanolyje.
Tapatybė
 Lydymosi temperatūra.
 UV spektrofotometrija.
 IR spektrofotometrija.
 Reakcija nitratams.
 Nustatomas optinis sukimo kampas.
Kiekybinis nustatymas
 Bevandenis titravimas.
Vartojimas
Vartojamas makšties kandidozei gydyti. Vaisto forma – makšties kremas.
Laikymas
Saugoti nuo šviesos.
Omokonazolas (Omoconazolum)
Cl

Cl
H3C O
O
N
Cl

N
Lietuvoje registruotas vaistinis preparatas: Mikogal (Biogal-Teva).
Vartojimas
Vartojamas makšties kandidozei gydyti. Vaisto forma – makšties žvakutės.

3.2.6. Naujesni triazolai

Viena naujų priešgrybelinių vaistų kūrimo linijų – jau egzistuojančių triazolų struktūros modifikavimas (5 pav.). Sukurti
nauji azolai kol kas yra klinikinių tyrimų stadijos. Jie veikia flukonazolui atsparias grybelių padermes ir turi platų
veikimo spektrą. Esamų triazolų grupės junginių struktūros modifikavimo tikslas – praplėsti jų priešgrybelinio veikimo
spektrą, išsaugant didelį bioprieinamumą ir toleranciją.

8
Vaistų chemijos paskaitos, 2014 m. 7 paskaita. Priešgrybeliniai vaistai
Parengė: doc. Vilma Petrikaitė

N CH3
CH3 F
OH F N
N N
N
N N CH3
N O HO
N F N N O N
F N

F O

Vorikonazolas Pozakonazolas

N
N
N CF 3
O O
N CH3
F N
N N
CH3 N
N
N O N
O N N N
F N N
F C
O OH CH3
F
SCH 59884
Syn 2869
5 pav. Naujų triazolų struktūrinės formulės

Vorikonazolas (Voriconazolum)
Lietuvoje registruoti vaistiniai preparatai: Vfend (Pfizer).
Flukonazolo molekulėje esantis vienas triazolas pakeistas fluoropirimidino pakaitu, o į propanolio grandinę įterpta
papildoma metilo grupė. Dėl šių pokyčių praplatėjo priešgrybelinis veikimo spektras, ypač prieš Aspergillus rūšis ir
kitus patogeninius pelėsius. Veikia fungistatiškai patogenines mieles ir yra 10–100 kartų aktyvesnis nei flukonazolas
nuo Candida.
Vartojimas
Beje, vorikonazolas yra mažiau toleruojamas nei jo pirmtakas dėl palyginti stiprios sąveikos su daugeliu vaistų ir kt.
Europoje vorikonazolas registruotas centralizuotu būdu Europos vaistų agentūroje gydyti invazinei aspergiliozei ir kitas
infekcijas, sukeltas Fusarium ir S. apiospermum bei flukonazolui atsparioms Candida infekcijoms gydyti. Vaisto
formos: tabletės, milteliai infuziniam tirpalui.
Pozakonazolas (Posaconazolum)
Lietuvoje registruoti vaistiniai preparatai: Noxafil (Schering-Plough).
Pozakonazolo veikimo spektras platus: aktyvus prieš mieles, pelėsius ir dimorfinius grybelius. Tyrimais nustatyta, kad
pozakonazolas yra aktyviausias iš naujų priešgrybelinių junginių, įskaitant echinokandinus, kaspofunginą ir
anidulafunginą. Be to, yra didelio bioprieinamumo, pavartojus per os, tačiau dėl jo mažo tirpumo vandenyje negalima
pagaminti intraveninių tirpalų. Vaisto forma – geriamoji suspensija.

Ieškant pozakonazolo provaistų formų, sukurtas junginys SCH 59884 (5 pav.). Šis junginys neaktyvus in vitro, bet
defosforilinamas in vivo ir susidaro aktyvus 4-hidroksisviesto rūgšties esteris. Šis junginys hidrolizuojamas serume,
susidarant pozakonazolui.
Syn2869 (5 pav.) yra naujas plataus spektro azolų grupės junginys, turintis šoninėje grandinėje piperazino, fenilo ir
triazolono ciklus, kaip itrakonazolo ir pozakonazolo struktūroje. Turi didesnį aktyvumą prieš C.albicans, C.glabrata ir
Cryptococcus neoformans ir didesnį bioprieinamumą palyginti su itrakonazolu.
3.3. Alilaminai
3.3.1. Alilaminų bendroji struktūra
Tai ergosterolio biosintezės inhibitoriai.
CH3
N R

3.3.2. Alilaminų veikimo mechanizmas

9
Vaistų chemijos paskaitos, 2014 m. 7 paskaita. Priešgrybeliniai vaistai
Parengė: doc. Vilma Petrikaitė

Visi alilaminų grupės vaistai slopina fermentą skvaleno epoksidazę (6 pav.). Šio fermento slopinamasis poveikis
dvejopas. Pirma, dėl skvaleno epoksidazės slopinimo sumažėja bendras sterolių kiekis grybelių ląstelių membranoje. Šis
sumažėjimas keičia membranos fizikochemines savybes, dėl to sutrinka membranoje esančių transportinių baltymų,
dalyvaujančių transportuojant maisto medžiagas bei palaikant pH, funkcija. Antra, grybelių sienelėje kaupiasi
hidrokarboksiskvalenas, kuris didelėmis koncentracijomis veikia toksiškai. Žinduoliai taip pat turi fermentą skvaleno
epoksidazę, dalyvaujantį cholesterolio biosintezėje, bet grybelių skvaleno epoksidazė yra daug jautresnė alilaminams nei
atitinkamas žinduolių fermentas, todėl alilaminai neveikia cholesterolio biosintezės.
H 3C H3C

CH 3 CH3 CH3 CH3

Skvaleno epoksidaze

CH3 O2 CH3

CH3 CH3
H3C H 3C

CH3 O CH 3
CH 3 CH 3
Skvalenas
6 pav. Alilaminų veikimo mechanizmas

3.3.3. Alilaminų veikimo spektras

Šie vaistai turi daug siauresnį veikimo spektrą nei atolai, ir yra efektyvūs tik prieš dermatofitus. Jie vartojami odos ir
nagų grybelių infekcijoms gydyti. Be to, terbinafinas aktyvus, vartojant per os.
3.3.4. Alilaminų grupės priešgrybelinių vaistų apžvalga
CH3 CH3
N N CH3

CH3
H3C

naftifinas terbinafinas
Naftifinas – pirmasis alilaminų darinys; rinkoje nuo 1982 metų. Vartojamas tik vietiniam trichofilijai („atleto pėdai“)
gydyti.
Terbinafinas vartojamas sistemiškai bei vietiškai gydant dermatofitozes. Efektyvesnis nei grizeofulvinas, itrakonazolas
ir naftifinas. Vartojamas per os onichomikozei (nagų grybelinei infekcijai) gydyti, kadangi gerai difunduoja į nagų
plokštelę. Mažai toksiškas.
3.4. Morfolinai
Slopina ergosterolio biosintezę. Amorolfinas yra vienintelis šios klasės vaistas, vartojamas žmonėms dermatofitų
sukeltoms infekcijoms gydyti. Vartojamas tik vietiškai.
CH3
N
H3C
CH3 O
H3C
CH3 CH3

Veikimo mechanizmas
Slopina ergosterolio biosintezę, veikdami fermentus delta 14-reduktazę ir delta 8-delta 7-izomerazę. Dėl to grybelių
ląstelių membranose kaupiasi steroliai, turintys arba delta 14 jungtį, arba delta 8 jungtį, arba abi jungtis. Šių darinių
forma ir fizinės bei cheminės savybės skiriasi nuo ergosterolio. Dėl to kinta membranos savybės ir membranoje esančių
baltymų funkcijos.
3.5. Fluoropirimidinai
Šiai klasei priklauso flucitozinas (5-FC), kuris iš pradžių tirtas kaip priešvėžinis junginys. Flucitozinas pirmą kartą
sintezuotas 1950 metais. Netoksiškas grybelių ląstelėms, veikia kaip provaistas, grybelių ląstelių nukleozidų analogas.
Grybelių ląstelėse verčiamas į 5-fluorouracilą (5-FU), kuris po to fosforilinamas ir įtraukiamas į grybelių RNR. Dėl to
slopinama RNR sintezė.
5-FU yra citotoksiškas ir naudojamas chemoterapijai gydant vėžį. Žmogaus ląstelės neturi citozino deaminazės ir todėl
neverčia flucitozino į 5-FU. Vis dėlto tam tikri žarnyno mikroorganizmai paverčia vaistą į 5-FU, dėl to žmogaus
organizme vaistas veikia toksiškai.
10
Vaistų chemijos paskaitos, 2014 m. 7 paskaita. Priešgrybeliniai vaistai
Parengė: doc. Vilma Petrikaitė

Flucitozinas (Flucytosinum)
NH2
F
N

O N
H
4-amino-5-fluorpirimidin-2(1H)-onas
Lietuvoje flucitozino vaistiniai preparatai neregistruoti.
Savybės
Balti ar beveik balti kristaliniai milteliai, sunkiai tirpsta vandenyje, šiek tiek tirpsta etanolyje.
Tapatybė
 IR spektrofotometrija.
 Plonasluoksnė chromatografija.
 Įpylus bromo vandens, išnyksta spalva.
Kiekybinis nustatymas
 Bevandenis titravimas.
Vartojimas
Vartojamas gydyti rimtas sistemines grybelines infekcijas, pvz., kriptokokozę ir kandidamikozę. Aktyvus prieš
Aspergillus, Candida, Cladosporium ir Cryptococcus grybelius. Gerai pasiskirsto po audinius, įskaitant CNS.
Vartojant vieną flucitoziną, greitai vystosi mikrobų rezistentiškumas, dėl šios priežasties jis beveik visada vartojamas
kartu su amfotericinu B.
Laikymas
Saugoti nuo šviesos.
3.6. Įvairios struktūros priešgrybeliniai junginiai
Per pastaruosius du dešimtmečius sukurta daug sintetinių junginių dermatofitų sukeltoms ligoms gydyti: riebiosios
rūgštys (undecileno rūgštis), salicilatai, chinolinai ir kiti (7 pav.)
CH3 O O
O
H2 C OH
OH O O O CH3 OH
O CH3
OH OH
O
Undecileno rugstis Triacetinas Salicilo rugstis Rezorcinolis

Cl Cl H + OH
O N
Cl O OH
I
Cl I N H2N
CH3
OH
Haloproginas Kliochinolis Ciklopirokso olaminas
7 pav. Įvairios struktūros priešgrybeliniai junginiai

3.6.1. Grizeofulvinas
CH3 CH3
O
O O

O
H3C
O O
Cl H3C

Pirmą kartą paminėtas 1939 metais kaip antibiotikas, gautas iš grybelio Penicillium griseofulvum. Tik 1959 metais
pradėtas vartoti žmonėms gydyti. Grizeofulvinas yra spirojunginys. Iš keturių grizeofulvino stereoizomerų tik vienas yra
aktyvus.
Savybės
Balti ar kreminio atspalvio mileliai, be kvapo. Tirpsta chloroforme, šiek tiek tirpsta etanolyje, labai mažai tirpsta
vandenyje.
Veikimo mechanizmas
Grizeofulvinas susiriša su grybelių RNR ir su mikrotubulėms priklausančiais baltymais, dėl to slopinama nukleorūgščių
sintezė ir mikrotubulių funkcija. Gali slopinti gyvūnų ląstelių mitozę.
11
Vaistų chemijos paskaitos, 2014 m. 7 paskaita. Priešgrybeliniai vaistai
Parengė: doc. Vilma Petrikaitė

Vartojimas
Veikia tik fungistatiškai. Neaktyvus prieš bakterijas ir sisteminių grybelinių infekcijų sukėlėjus. Pavartojus vietiškai,
nepatenka į nagų struktūras, tačiau pavartojus per os grizeofulvinas prasiskverbia į keratino pirmtakes ląsteles. Kadangi
nežudo, o tik sustabdo organizmo dauginimąsi, gydymas turi būti tęsiamas pakankamai ilgai (gali trukti mėnesius), kol
pažeisti audiniai pakeičiami naujais, nepažeistais audiniais. Vartojamos kapsulės, geriamoji suspensija, tabletės.
3.6.2. Riebiosios rūgštys
Riebiųjų rūgščių ar jų druskų vartojimas iš tikrųjų turi menką priešgrybelinį poveikį. Suaugusiųjų oda padengta
rūgščios reakcijos riebaline medžiaga, vadinamąja sebum. Ji veikia kaip natūralus priešgrybelinis agentas, įgimtos
imuninės sistemos dalis. Manoma, kad riebiosios rūgštys gali padidinti sebum poveikį, kadangi yra panašios struktūros.
 Propiono rūgštis yra netoksiška, vartojamos jos natrio, kalio, kalcio ir cinko druskos. Propiono rūgštis yra
skaidrus, specifinio kvapo skystis. Paprastai vartojamos jos druskos.
 Cinko propionatas. Gerai tirpsta vandenyje, mažai tirpsta etanolyje. Druska nepatvari: dėl drėgmės poveikio
hidrolizuojasi į cinko hidroksidą ir propiono rūgštį.
 Undecileno rūgštis – viena dažniausiai vartojamų riebiųjų rūgščių grybelinėms ligoms gydyti, tačiau ją vartojant
išgijimo dažnis yra mažas. Be to, undecileno rūgštis turi stiprų dirginamąjį poveikį.
Cheminis pavadinimas: Undec-10-enoinė rūgštis.
Gaunama iš ricinų aliejaus distiliacijos būdu.
Savybės
Balta ar silpnai gelsva kristalinė masė ar bespalvis arba blyškiai geltonas skystis, praktiškai netirpsta vandenyje, lengvai
tirpsta etanolyje ir riebaliniuose bei eteriniuose aliejuose.
Tapatybė
 Nustatomas refrakcinis indeksas.
 Nustatoma užšalimo temperatūra.
 Pridėjus anilino, virinama grįžtamuoju šaldytuvu 10 min. Atvėsinama, įpilama eterio. Maišoma su praskiesta
vandenilio chlorido rūgštimi. Organinis sluoksnis išgarinamas verdančio vandens vonioje. Liekanos perkristalinamos iš
etanolio, džiovinamos, nustatoma lydymosi temperatūra.
 Tirpinama praskiestos sulfato rūgšies ir ledinės acto rūgšties mišinyje. Įdedama kalio permanganato, jo spalva
išnyksta.
Kiekybinis nustatymas
 Neutralinimo metodas.
Vartojimas
Gali būti vartojama tirpalų, tepalų, miltelių, emulsijos forma. Preparatų negalima vartoti ant gleivinių, nes rūgštis labai
dirgina.
Laikymas
Ne metalinėse talpyklėse, saugoti nuo šviesos.
 Triacetinas (glicerolio triacetatas) veikia, išsilaisvinus jo struktūroje esančiai acto rūgščiai, tačiau šį procesą
veikia odos rūgštingumas.
 Salicilo rūgštis ir rezorcinolis turi antiseptinių ir keratolitinių savybių, vartojami išoriškai. Abu turi silpną
priešgrybelinį veikimą. Viena benzoinė rūgštis negali prasiskverbti į pažeistą vietą per išorinį odos sluoksnį ir turi būti
vartojama kartu su keratolitiniu agentu.
3.6.3. Fenoliai ir jų dariniai
Kai kurie fenoliai ir jų dariniai turi vietinių priešgrybelinių savybių. Heksilrezorcinoliai ir parachlormetaksilenolis buvo
vartojami pėdos infekcijoms gydyti. Kliochinolis ir haloproginas vis dar yra JAV farmakopėjoje. Haloproginas veikia
dermatofitus, jo vartojimą riboja dažnai pasireiškiantis deginimas, uždegimas. Kliochinolis vartojamas gydyti grybelines
odos infekcijas. Visi fenoliniai junginiai pažeidžia grybelių ląstelių membranų vientisumą ir funkciją.
Ciklopiroksas (Ciclopiroxum)
6-cikloheksil-1-hidroksi-4-metilpiridin-2(1H)-onas
Lietuvoje ciklopirokso vaistiniai preparatai neregistruoti.
Vartojama ir jo druska – ciklopirokso olaminas (2-aminoetanolis).
Savybės
Bazė – balti ar gelsvai balti kristaliniai milteliai, šiek tiek tirpsta vandenyje, lengvai tirpsta etanolyje ir metilenchloride.
Druska – balti ar gelsvi kristaliniai milteliai. Mažai tirpsta vandenyje, labai gerai tirpsta alkoholiuose ir metilenchloride,
šiek tiek tirpsta etilo acetate. Yra polimorfinių formų.
Tapatybė

12
Vaistų chemijos paskaitos, 2014 m. 7 paskaita. Priešgrybeliniai vaistai
Parengė: doc. Vilma Petrikaitė

 Bazei - lydymosi temperatūra.

 IR spektrofotometrija.
 Plonasluoksnė chromatografija.
Kiekybinis nustatymas
 2-Aminoetanolis. Tirpinama ledinėje acto rūgšyje, titruojama perchlorato rūgštimi, titravimo pabaiga nustatoma
potenciometriškai.
 Ciklopiroksas. Tirpinama metanolyje, maišant titruojamanatrio hidroksidu, titravimo pabaiga nustatoma
potenciometriškai.
Vartojimas
Tai plataus priešgrybelinio veikimo spektro junginys. Aktyvus prieš dermatofitus ir patogenines mieles, kurie sukelia
paviršines odos infekcijas. Pasižymi ir priešuždegiminėmis savybėmis, veikia gramteigiamas bei gramneigiamas
bakterijas. Vartojamas uždegiminėms odos infekcijoms gydyti.
Laikymas
Saugoti nuo šviesos.

4. NAUJI PRIEŠGRYBELINIAI JUNGINIAI

Tai priešgrybeliniai junginiai, veikiantys ląstelės sienelės biosintezę (8 pav.).
4.1. Echinokandinai ir pneumokandinai
Didžiausias grybelių ir žinduolių ląstelių skirtumas – grybeliai turi sienelę, o žinduolių ląstelės – ne. Vaistai, veikiantys
ląstelių sienelės biosintezę, turėtų būti sąlyginai netoksiški žinduoliams. Nustačius, kad grybelių ląstelių sienelėse yra β-
gliukano, o žmogaus ląstelės jo neturi, ypač susidomėta junginių, slopinančių fermentą β-1,3-gliukano sintezę, kūrimu.
Nors atrasta daug cheminių medžiagų, veikiančių ląstelės sienelės biosintezę įvairių stadijų metu, ir šie junginiai labai
aktyvūs in vitro, paversti juos vaistais labai sudėtinga. Dėl to daugelis šios grupės vaistų vis dar tebėra įvairiose
klinikinių tyrimų stadijos.
Vieni šio fermento inhibitorių yra echinokandinai ir jiems artimi pneumokandinai. Tai natūralūs produktai, atrasti 1970
metais, atliekant tikslingą grybelių ląstelių sienelės sintezę slopinančių junginių patikrą. Jie turi gana sudėtingą cheminę
struktūrą: tai cikliniai peptidai su ilgomis lipofilinėmis šoninėmis grandinėmis. Keletas echinokandinų (kaspofunginas ir
mikafunginas) jau yra registruoti kai kuriose šalyse. Šie junginiai tinka sunkioms grybelinėms infekcijoms gydyti, yra
labai aktyvūs prieš Candida grybelius. Kaspofunginas yra pirmasis šios naujos priešgrybelinių vaistų klasės vaistas.
Mikafunginas aktyvesnis nei flukonazolas ir kaspofunginas prieš Candida rūšis, mažesnėmis koncentracijomis nei
vorikonazolas, kaspofunginas ir itrakonazolas veikia Aspergillus rūšis. Anidulafunginas (LY303366) 2000 metais
registruotas JAV kaip priešgrybelinis vaistas parenteriniam vartojimui. Didelis šios grupės junginių trūkumas – jų
blogas tirpumas vandenyje. Vis dėlto ši junginių klasė turi daug pranašumų palyginti su kitais priešgrybeliniais
junginiais: jie mažai toksiški žmogui, gali būti vartojami parenteraliai, užtenka vartoti vieną kartą per dieną, juos
vartojant reta vaistų sąveikos tikimybė, aktyvūs prieš Candida rūšis ir Aspergillus rūšis. Dėl to echinokandinus gali
vartoti pacientai, sergantys inkstų nepakankamumu ar kepenų funkcijos sutrikimu, kai netinka kiti vaistai.

13
Vaistų chemijos paskaitos, 2014 m. 7 paskaita. Priešgrybeliniai vaistai
Parengė: doc. Vilma Petrikaitė

NH2 N O
OH O HN
H O
N OH O OH
H
N N
H H3C N
H2N N H OH O H H 3C
HN O H2N N H OH O
O H HN O
O CH3 O H
O H CH3 O CH3
HO NH O H N O H
OH H3C
O CH3 HO NH O H N OH
O
N
H HO N
HO H OH H
H OH
OH
OH
HO

Kaspofunginas HO O SO3H Mikafunginas

OH O OH H
N O CH3
H3C N H3C
H CH3
N H OH H3C O CH3
HN O H
H3C H O H O N
O CH3 N NH
H3C CH3 H H
CH3 O
HO NH O H N OH N O
H3C H3C CH3
O O O N
HO N O O
H H
H OH N
H3C N N
OH H
CH3 O CH3
H3C CH3

HO O
CH3
Anidulafunginas (LY303366) Aureobazidinas A

H3C COOH
H3C COOH
O NH
O NH
HO CH3
O OH
HO CH3
O OH O OH O O
H3C
O OH H3C
H3C OH
O O N CH3
O OH
OH
OH O OH O O H
OH O OH OH H C OH
3
O OH
OH
Pradimicinas Benanomicinas
8 pav. Nauji priešgrybeliniai junginiai

Kaspofunginas (Caspofunginum)
Lietuvoje registruoti vaistiniai preparatai: Cancidas (MSD)
Echinokandinų grupės priešgrybelinis vaistas, slopinantis jautrių filamentinių grybelių ląstelių sienelės komponento
(1,3)-D-gliukano sintezę. Veikia Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus.
Vartojimas
Vartojamas invazinei aspergiliozei gydyti, kai įprastinis gydymas (amfotericinu B, liposominiu amfotericinu ir (ar)
itrakonazolu) neefektyvus arba netoleruojamas. Vaisto forma – milteliai infuziniam tirpalui.
4.2. Aureobazidinai, pradimicinai ir benanomicinai
Kitos naujos cheminės struktūros junginių grupės: aureobazidinai, pradimicinai ir benanomicinai (8 pav.).
Aureobazidinas A yra ciklinis depsipeptidas, kurį gamina Aureobasidium pullulan kultūros fermentacijos būdu.
Aureobazidinas A nekonkurentiniu būdu slopina fermento inozitolio fosforilceramido sintezę. Pastarasis fermentas yra
būtinas grybelių sfingolipidų biosintezei.
Pradimicinai ir benanomicinai yra naftacenchinonai, kurie suriša mananą, dalyvaujant kalcio jonams, ir suardo
patogeninių grybelių ląstelių membraną. Abu aktyvūs in vitro ir in vivo prieš Candida rūšis ir Cryptococcus
neoformans klinikines padermes.

14