Bản dịch Tiểu luận Kĩ thuật Hóa dược – PMQ & NQN

Nói chung, phản ứng được thực hiện bằng cách trộn 1,0 đương lượng aryl
halogenua với 1,5 đương lượng MIDA boronate với sự có mặt của chu trình
XphosPd (5 mol%), Cu(OAc)2 (50 mol%), DEA (1,0 đương lượng) và
K3PO4(tương đương 5,0) trong DMF ở 100°C.
Nhận xét
(a) Nhóm MIDA nhạy cảm với bazơ mạnh như LiHMDS và sự thủy phân của
MIDA nhóm đã được quan sát trong các điều kiện cơ bản mạnh mẽ như vậy.107
(b) Liti triisopropyl 2-pyridylborat, được điều chế dễ dàng từ các dẫn xuất 2-
bromoor 2-iodopyridin tương ứng, có thể phản ứng với aryl halogenua dưới tác
dụng của Suzuki–được xúc tác bởi Pd Điều kiện phản ứng Miyaura với phối tử
dialkyl- hoặc diylphosphine oxit để thu được sản phẩm diaryl trong năng suất
tuyệt vời.108
2.2.1.3.3 Phản ứng khớp nối Negishi thay thế
Độ nhạy của liên kết aryl–boron đối với quá trình khử boron gây ra vấn đề đối
với các axit boronic dị vòng khác. Ví dụ, liên kết chéo giữa axit boronic 5-(2-
chloro)pyrimidyl347 và 2-bromopyridine 348 trong điều kiện Suzuki tiêu chuẩn
không mang lại hiệu quả như mong đợi sản phẩm 349 (Phương trình 2.61). 109
Hợp chất protodeboryl hóa 350 là sản phẩm phụ chính, bên cạnh các sản phẩm
thoái hóa khác.
Một liên kết chéo Negishi thay thế giữa 5-iodo-2-chloropyrimidine 351 và 2-
pyridylzinc clorua 352 được điều chế tại chỗ đã được phát triển để khắc phục
vấn đề này (Phương trình 2.62).109

Nhận xét
(a) Phản ứng ghép chéo Kumada là một phương pháp thay thế khác để tổng hợp
các hợp chất khó tạo ra thông qua phản ứng Suzuki. Không thể truy cập 2-
(Thiophen-2-yl)pyridin 356 thông qua phản ứng liên kết chéo Suzuki do tính
không ổn định của axit boronic dị vòng thơm như 353 và 354. Việc sử dụng
phản ứng Kumadacho phép ghép thành công 2-bromopyridin 348 với thuốc thử
Grignard 355, trang bị nội thất 356 với hiệu suất 75% (Đề án 2.50).110
Phản ứng Kumada thường được thực hiện bằng cách thêm một lượng nhỏ dung
dịch Grignardđể tạo thành các loại xúc tác niken hoạt động, tiếp theo là bổ sung
phần còn lại thuốc thử Grignard.
SƠ ĐỒ 2.50
(b) Sự loại bỏ β-Hydride có thể xảy ra trong trường hợp ghép nối có xúc tác
niken hoặc palladicủa aryl halogenua với thuốc thử alkyl Grignard. Các chiến
lược để ngăn chặn phản ứng phụ này thường liên quan đến việc sử dụng các
phối tử alkyl hoặc bidentate cồng kềnh để tạo ra chất trung gian alkyl kim loại
không thể thu được dạng hình học cần thiết để loại bỏ-hydride.
(c) Thật thú vị, việc loại bỏ-hydride đã được sử dụng để tổng hợp arene thay thế
đạo hàm (Phương trình 2.63).111a

Phương pháp mới lạ này được xúc tác bởi Pd(II) sử dụng O2 làm chất oxy hóa
và natri antraquinone-2-sulfonate (SAS) làm chất đồng xúc tác. Việc sử dụng
SAS tránh được sự không tương xứng của cyclohexen thành cyclohexan và
benzen.
2.2.1.4 Các vấn đề liên quan đến Base
Người ta đã nhận thấy rằng bazơ đóng một vai trò quan trọng trong các phản
ứng liên kết chéo Suzuki, có lẽ tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình chuyển hóa
kim loại chậm của các axit boronic. Nhìn chung, các chất vô cơ bazơ hoạt động
tốt hơn bazơ hữu cơ và khả năng phản ứng theo thứ tự sau: Cs 2CO3 > CsF >
K2CO3 > KOAc > Na2CO3.112
2.2.1.4.1 Khử bo trước
Khử bo theo sau là proton hóa xảy ra thường xuyên trong các phản ứng ghép
đôi Suzuki, dẫn đến trong các sản phẩm phụ protodeboration. Phản ứng phụ này
được xúc tác bởi cả axit và bazơ; nó cũng có thể được xúc tác bởi kim loại. Vì
vậy, trong các phản ứng ở quy mô phòng thí nghiệm, lượng dư axit boronic
thường được sử dụng để thúc đẩy phản ứng kết thúc. Tuy nhiên, nó có thể là
một vấn đề quan trọng trong sản xuất quy mô vì nó sẽ không chỉ làm tăng chi
phí sản xuất mà còn dẫn đến các vấn đề thanh lọc hạ nguồn. Do đó, cần phải
ngăn chặn phản ứng phụ này trước khi mở rộng quy mô.
Sự kết hợp chéo Suzuki của axit aryl boronic 357 với 6-chlorophthalazin-1-ol
358 đã cho 50% axit p-toluic 360 dưới dạng sản phẩm phụ protodeboration khi
sử dụng bazơ vô cơ Cs2CO3 (Đề án 2.51).113
Người ta thấy rằng việc sử dụng bazơ hữu cơ, chẳng hạn như
dicyclohexylamine, đã ngăn chặn đáng kể phản ứng protodeboration với hàm
lượng axit p-toluic 360 thấp (0,5%–10%).

SƠ ĐỒ 2.51
Phản ứng protodeboration cũng được quan sát thấy đối với phản ứng ghép đôi
Suzuki của chlorophthalazine O-alkyl hóa 361 với axit arylboronic 357 trong
các điều kiện Pd2(dba)3/S-Phos/K3PO4. Tương tự, phản ứng sử dụng
dicyclohexylamine làm bazơ không có phản ứng protodeboration vấn đề. Dưới
những điều kiện phản ứng này (phương trình 2.64),114 có thể thu được sự chuyển
hóa hoàn toàn trong vòng 4 giờ ở 80°C với quá trình khử bo ở mức tối thiểu
(<1%) và sự hình thành màu đen của palladium.

Việc phân lập sản phẩm được thực hiện bằng cách tạo dung dịch natri
cacboxylat sử dụng nước NaOH và rửa bằng IPAc/heptan để loại bỏ
dicyclohexylamine.
Ghi chú
(a) Các bazơ vô cơ 113a như Na2CO3, K2CO3, KHCO3, K3PO4 và NaOH dẫn đến
phản ứng khử bo đáng kể và lắng đọng palađi đen trên thành trước khi đạt được
chuyển đổi hoàn chỉnh.
(b) Sử dụng các dung môi không phân cực như toluen và tỷ lệ phối tử trên
palladi cao có thể giảm thiểuprotodeboration.115
2.2.1.4.2 Sự hình thành Carbamate
Bên cạnh các sản phẩm phụ protodeboration, việc sử dụng bazơ vô cơ như kali
cacbonat có thể gây ra sự hình thành các tạp chất carbamat. Ví dụ, một sản
phẩm bên carbamate 366 là được phát hiện ở mức lên tới 3% (dựa trên diện tích
HPLC%) khi sử dụng K2CO3 làm cơ sở cho Suzuki ghép nối của aryl iodua 364
(Công thức 2.65).116

Giải pháp: Tạp chất 366 này có lẽ được tạo ra từ phản ứng của cacbonat (hoặc
giải phóng CO2) với 365, tiếp theo là đóng vòng. Chuyển bazơ thành K 3PO4 đã
loại bỏ hoàn toàn phản ứng phụ này.
2.2.1.5 Tạp chất mờ hơn
Phản ứng liên kết chéo Suzuki có thể đi kèm với sự liên kết đồng thể của axit
arylboronic dẫn đến sản phẩm phụ là biaryl đối xứng. Nhiều cách tiếp cận khác
nhau đã được phát triển để giảm mức độ tạp chất dime liên kết đồng thể.
2.2.1.5.1 Kích hoạt hệ thống phản ứng xúc tác
Sự kết hợp Suzuki của axit boronic 367 với 368 được tiến hành bằng cách trộn
các thuốc thử (1:1 367/368, 2,5 mol% Pd(OAc)2, 7,5 mol% PPh3, bazơ Hünig)
trong toluen/nước ở nhiệt độ phòng và sau đó đun nóng hỗn hợp đến 70°C
(Phương trình 2.66).117

Trong các điều kiện phản ứng, tạp chất mờ hơn 370 đã được quan sát thấy trong
sản phẩm được phân lập 369 trong mức 1%–5%.
Các giải pháp: Người ta đề xuất rằng sự hình thành dime ghép nối đồng thể
như 370 được xúc tác bởi các loài palladium(II).118 Do đó, để triệt tiêu sự ghép
đồng thể được xúc tác bởi Pd(II), quá trình đã được tối ưu hóa như sau:
• Chất xúc tác Pd(0) hoạt tính được tạo ra tại chỗ bằng cách trộn 1 đương lượng
vinyl triflate 368 với 2,5 mol% Pd(OAc)2, 7,5 mol% Ph3P, bazơ Hünig và nước
trong toluene ở nhiệt độ phòng, sau đó đun nóng đến 70°C để tạo ra Pd(0).
• Axit boronic 367 (0,95 đương lượng) dưới dạng dung dịch DMF−toluene sau
đó được thêm vào trong một khoảng thời gian của 1 giờ.
• Trong những điều kiện này, dime 370 đã giảm xuống mức <30 ppm.
2.2.1.5.2 Bổ sung Kali Formate
Người ta quan sát thấy rằng chiến lược được mô tả trước đó sẽ không kiểm soát
hiệu quả các mức tạp chất dime 374 trong quá trình tổng hợp LY 451395 (373)
(Phương trình 2.67).119 Hợp chất 373 là một trong các hợp chất trong chuỗi
trong số những người tăng cường AMPA quan tâm đến việc điều trị thiếu hụt
nhận thức liên quan đến bệnh Alzheimer. Mặc dù các điều kiện ghép nối tiêu
chuẩn của Suzuki đã tạo ra sản phẩm mong muốn 373 trong một năng suất tốt,
dimer 374 được quan sát ở mức không thể chấp nhận được (2,6%).

Do đó, một giao thức, Pd đen (1,0 mol%)/HCO 2K (0,46 đương lượng)/K2CO3,
đã được phát triển để ngăn chặn sự hình thành liên kết đồng thể của axit aryl
boronic 372.
• Để giảm mức dime 374, kali formate được sử dụng để giảm thiểu nồng độ
Pd(II) tự do.
• Loại bỏ oxy hòa tan khỏi hỗn hợp phản ứng có thể dễ dàng và hiệu quả đạt
được bằng cách phun nitơ dưới bề mặt.
Thủ tục
• Hòa tan kali format (52,6 g, 0,62 mol), kali cacbonat (303 g, 2,19 mol), aryl
iodua 371 (501 g, 1,36 mol) và axit boronic 372 (325 g, 1,34 mol) trong hỗn
hợp 2,8 L nước khử ion và 3,0 L 1-propanol.
• Khuấy ở 24°C để tạo thành dung dịch trong suốt.
• Phun nitơ dưới bề mặt trong 30 phút.
• Tích điện huyền phù của palađi đen (1,45 g, 0,0136 mol) trong nước.