Genel Farmakoloji

Farmakokinetik
(vücudun ilaca yaptığı etkiler)
• Absorbsiyon İlaçların;
• Dağılım • Absorbsiyonu
• Metabolizma • İyonizasyonu
• Eliminasyon • Plazma proteinine
bağlanması
• Dokulara dağılımı
• Metabolizasyonu
• Yarı ömrü
• İlaçların itrahı
Farmakodinamik
(ilacın vücuda yaptığı etki)
• İlaç reseptör ilişkisi ve İlaçların;
ilaçların vücuda olan • Reseptöre bağlanması
etkilerini inceler
• Etkinliği (efikasite)
• Yan etkisi
• Etki mekanizması
• Terapötik indeksi
(LD50/ED50)
• Orijinal İlaç: Belli bir • Jenerik İlaç: Orijinal
hastalığa olumlu etkisi ilaçla
kanıtlanmış daha aynı etken madde,
önceden benzeri
olmayan ilaçtır. aynı doz,
aynı farmasötik şekilde,
Biyoeşdeğer özellikte
Farklı inert madde
olabilir
Farmakokinetik
Absorbsiyon
• Oral yoldan kullanılan
ilaç en fazla İnce
bağırsaktan emilir.
• İlaçlar en sık pasif
difüzyonu kullanırlar
Absorbsiyonu Etkileyen Faktörler
• Veriliş yolu (IV, PO) • Hastanın yaşı
• Moleküler büyüklük • İlacın alınma zamanı
• Farmasötik şekil (kronofarmakoloji)
(Çözelti> emülsiyon> • Birlikte başka ilaç
süspansiyon> kapsül> kullanımı
tablet) • Besinler
• Disintegrasyon/Dissolüsy • İlacın lipofilikliği
on zamanı • p-Glikoprotein pompa
• Kanlanma ve yüzey alanı (MDR-1)
• Mide-bağırsak motilitesi
İlaçların Lipofilikliği
• Lipofilik (non-iyonize) • Asit ilaçlar asit
ilaçlar, hidrofilik ortamda bazik ilaçlar
(iyonize) ilaçlara göre bazik ortamda daha
daha kolay absorbe fazla non- iyonizedir.
edilir. • Asit ilaçlar daha asit
ortamda daha non
• İlaçların % 50’sinin iyonize; bazik ilaçlar
iyonize olduğu pH daha bazik ortamda
değerine pKa denir. daha non-iyonizedir.
İyon Tuzağı
• Asit ilaçların bazik • Morfin-Mide
ortamda; bazik ilaçların • Aspirin- İdrarı alkali yap
asit ortamda iyonize
olarak birikmesine iyon
tuzağı denir.
• NaHCO3 ile idrar
alkalileştirilir.
• Amonyum klorür ve
Askorbik asitle idrar
asitleştirilir
p-Glikoprotein Pompa
• Diğer adı multi drug rezistans p-glikoprotein pompa ;
(MDR1) dir. • Kinidin,
• İlacın vücuda girmesini • Verapamil,
engeller, eğer girmişse dışarı
atar. • Diltiazem,
• İlaçlara direnç gelişmesine • Siklosporin,
neden olur.
• Amiodaron,
• İnce bağırsak
• Ketokonazol
• Karaciğer
tarafından inhibe edilir.
• Kan-beyin bariyeri
• Rifampin
• Plasenta
tarafından indüklenir.
• Böbrek
Pompanın substratı olan ilacın
• Testis etkisi/toksisitesi artar
Plazma konsantrasyon • Bu değerler reseptöre
zaman grafiğinden afinite veya efikasite
• C-max (etkinlik) gibi
farmakodinamik
• T-max durumlardan
• EAA etkilenmez.
•T½
bulunabilir!!
C-maks
• İlacın plazmada ulaştığı C maks’ı etkileyen
en yüksek faktörler
konsantrasyondur.
• İlacın dozuna ve dağılım • İlacın dozu
hacmine bağlıdır (C=n/V)
• İlacın biyoyararlanımı
• Doz ve biyoyararlanım ile
Doğru; dağılım hacmi ile • İlacın lipofilikliği
Ters orantılıdır. • İlacın molekül büyüklüğü
• Farmakodinamik • İlacın farmasötik şekli
faktörlerden etkilenmez
• Hastanın yaşı
• Birlikte kullandığı ilaçlar
T-max
• C-max’a ulaşma
süresidir.

• IV uygulamada T-max =
0’dır
Eğri Altında Kalan Alan (EAA)
• İlacın biyoyararlanımını • Aynı etken maddeyi
verir (absorbsiyon oranı aynı miktarda içeren
ve absorbsiyon hızı) ilaçların (farmasötik
eşdeğer)
• Biyoyararlanımlarının
• benzer olmasına ( %80-
%125) biyoeşdeğerlilik
denir.
Yarılanma Ömrü (T ½ )
• İlacın plazma derişiminin
yarıya indiği süredir.
• Yarılanma Ömrü:
𝑫𝒂ğ 𝒍 𝒎 𝒉𝒂𝒄𝒎𝒊 𝒙 𝟎,𝟕
𝒌𝒍𝒆𝒓𝒆𝒏𝒔
• Birinci derece kinetiğe
göre metabolize edilen
ilaçlarda doza bağlı
değildir. (%99 ilaç)
• Sıfırıncı derece kinetiğe
göre metabolize olan
ilaçlarda doza bağlıdır.
(%1 ilaç)
Örn: Fenitoin, heparin,
aspirin, lidokain, alkol
sıfırıncı derece kinetik.
FALAH
Kararlı Plazma Derişimi (Css)
• Tekrarlayan ilaç • Kararlı durum
kullanımlarında alınan derişiminin %90’ına
ve atılan ilaç miktarının ulaşmak için gereken
aynı olduğu durumdur. süre yarılanma
ömrünün 3,3 katıdır.

• Css ye ulaşmak için • Kararlı plazma

geçmesi gereken süre derişimine ulaşma
yarıömür x 4 veya 5 dir. süresi: yarı ömre,
dağılım hacmine,
klerense bağlıdır.
Presistemik Eliminasyon
• Propranolol, morfin gibi
lipofilik ilaçların sistemik
dolaşıma geçmeden önce
• en fazla karaciğerde
• incebağırsak,
• portal ven,
• akciğer
• deride
büyük oranda metabolize
olmasıdır.
• En çok oral kullanımda,
• IV de hiç yok!!
• Sublingual, Rektal
uygulamada çok az
• Biyoyararlanım azalır
• Metabolit yükü artar
• Doz bireyselleştirilmeli
• Tok alınmalı
• Oral ve IV doz arasında
ciddi fark vardır.
Enterohepatik Siklus
• İlaçların sülfat veya • Bağırsak florası
glukronik asitle bozulursa bu ilaçların
konjuge hidrofilik yarı ömürleri kısalır.
şekilleri ince bağırsak • Yarı ömrün uzamasına
bakterilerince sülfataz sebep olur.
veya glukronidaz ile
yıkılarak tekrar sistemik • Faz 2 metabolit
dolaşıma geçerler. oluşumu artar
Presistemik Eliminasyon Enterohepatik Siklus
Hangi İlaçlar?

Presistemik VeLiMiNasyon Enterohepatik Siklus

Propranolol Dijitoksin

Morfin Klorpromazin

Lidokain Rifampin

Verapamil Morfin

Nitrogliserin Seks steroidleri

Farmakokinetik
Dağılım
• Damarlar Kapiller
damarlar İnterstisyel sıvı
Hücre içi
• Kandaki ilaç değişen oranlarda
plazma proteinlerine
(akseptör) bağlanır.
• Asit yapılı ilaçları bağlayan
majör protein albümindir.
• Bazik yapılı ilaçları bağlayan
majör protein alfa-1 asit
glikoproteindir.
• Albümine bağlanma reversible
ve non-selektiftir.
• Etki yapan
• Dağılan
• Yıkılan (metabolize olan)
• Glomerüler filtrasyona
uğrayan
Serbest İlaçtır
• Bağlı kısmı taşınma ve
depodan sorumludur.
• Lityum, Nikotin, Gabapentin,
Pregabalin, Parasetamol, Alkol
plazma proteinine az bağlanır
Dokuya Bağlanma (Sekestrasyon)
• İlaçların belli bir yere • Yaşa ve pH farkına bağlı
afinite göstererek etkinliği değişebilir.
birikmesidir.
• Sekestre olan ilaç
• İlaçların, dokular depoları ilaç, rezervuarı
arasında eşitsiz görevi görür.
dağılımına ilaçların
vücutta kalma
sürelerinin ve dağılım
hacimlerinin artmasına
neden olur.
Sekestrasyon
• Griseofulvin-Arsenik= • Morfin= Mide
Keratin • Tiyopental= Adipoz
• Tetrasiklin= Diş kemik doku
• Klorokin= Göz • Amiodaron= Tiroid
• Digoksin= Kas • Kurşun= Kemik
• Bifosfonlar= Kemik • Mepakrin=
• Trisiklik Antidepresan= Nükleoproteinler
Akciğer • Kinakrin=KC
Dağılım Hacmi
• Dağılım hacmi: vücutta
bulunan toplam ilaç
miktarının o anda
plazmada ölçülen ilaç
derişimine oranıdır.
•
• Tüm dokulara eşit dağılan ve
sekestre olmayan ilacın dağılım
hacmi yaklaşık 40 litredir.
• Sanal dağılım hacmi:
Sekestre olan ilaçlarda
dağılım hacmi abzürt
çıkabilir. Vücuttaki sıvı
miktarından daha fazla
çıkan dağılım hacmine
sanal dağılım hacmi
denir.
• Örn: Digoksin 600 lt
Dağılım Hacmini Etkileyen
Faktörler
• Plazma proteinlerine
bağlanma
• Albümin düzeyi
• Karaciğer Böbrek
yetmezliği
• Gebelik
• Sekestrasyon
• Yaş
• Klerens
Tekrar Dağılım (Redistirbüsyon)
• Lipofilik ilaçlar, IV veya • Etki süreleri kısa, yarı
inhalasyonla ömürleri uzundur.
verildiğinde başlangıçta • Benzodiazepinler
beyin gibi fazla
kanlanan organlarda • Barbituratlar
yüksek (Tiyopental)
konsantrasyonda
toplanır. Sonra buradan
ayrılarak (etki biter),
adipoz doku gibi daha
az kanlanan dokularda
birikir (hala vücutta).
Plasentadan İlacın Geçmesi
• Küçük moleküllü
• Lipofilik (non-iyonize)
• Plazma proteinlerine
bağlanma oranı düşük
(serbest) KOLAY GEÇER
• (Fetüs daha asidiktir)
Bazik ilaçlar
• Plasental P-glikoprotein
pompa aktivitesi
azalması
Gebelikte İlaç Kullanımı
• Kategori A: Fetüste • Kategori B: Hayvan
anomali oluşturmadığı çalışmalarında risk yok
kesin olan ilaçlar veya minimum ama
yeterli insan çalışması
yok veya hayvanda
İnsülin teratojen insanda risk
Tiroid Hormonları yok
Demir
Folik Asit Beta-laktamlar
Makrolidler
Gebelikte İlaç Kullanımı
• Kategori C: Hayvan • Katogori D: İnsanda
çalışmalarında risk teratojen olduğu
gösterilmiş ama yeterli gösterilmiştir. Yarar/zarar
insan çalışması yok. oranı gözetilerek verilebilir.

• Piyasaya çıkan tüm ilaçlar • Kategori X: Teratojenliği

ilk önce Kategori C dir. kanıtlanmış ve gebede asla
• Gebelerle ilgili en az kullanılmayan ilaçlardır.
bilginin olduğu kategori C Antineoplastik ilaçlar,
dir Statinler
Hiçbir antibiyotik-
antiepileptik X değildir.
İlaçların gebe kadınlarda veya gebe kalma olasılığı
bulunan kadınlarda kullanımının kontrendike olduğunu
belirten risk kategorisi asağidakilerden hangisidir? Eylül
2016
A) A
B) B
C) C
D) D
E) X
SPOT
Farmakokinetik  ADME
Orijinal- Jenerik farkı  İnert madde
Absorbsiyonu etkileyen en önemli faktör  Lipofiliklik
p- Glikoprotein pompa substratı  Kinidin verapamil
diltiazem
Konsantrasyon zaman grafiğinden  cMax, tMax, T1/2, EAA
Yarıömür neye bağlı  Dağılım hacmi, Klerens
Sıfırıncı kinetik  Fenitoin, Alkol, Lidokain, Aspirin, Heparin
Css ulaşma süresi  Yarı ömür x 4 veya 5
Hangi kullanımda presistemik eliminasyon olmaz  IV,
Sublingual, Rektal
SPOT
Presistemik eliminasyona uğrayanlar  Propranolol,
Morfin
Enterohepatik siklusa uğrayanlar  Seks steroidleri,
Rifampin
Asit ilacı bağlayan  Albümin
Bazik ilacı bağlayan  Alfa 1 asit glikoprotein
Piyasaya çıkan tüm ilaçlar ilk önce  Kategori C
Gebelerle ilgili en az bilginin olduğu  Kategori C
Gebeye kontrendike  Kategori X
Gebeye yarar zarar oranına bakılıp verilen  Kategori D
Hiçbir antibiyotik-antiepileptik  Kategori X değildir
Farmakokinetik
Metabolizma • Bazı ilaçlar enzimatik
(Biyotransformasyon) aktiviteye gerek olmadan
metabolize olabilirler.
• Amaç ilaçların polar (atraküryum hoffman
(hidrofilik) hale reaksiyonuyla kan pH
getirilerek aktivitelerinin sında spontan metabolize
sonlandırılması ve olur)
vücuttan atılmasının • Bazı ilaçlar metabolize
sağlanmasıdır. olmadan akciğer (azot,
xenon) veya böbrek
(lityum, gabapentin,
pregabalin,
aminoglikozidler) yoluyla
atılır.
Metabolizma
• Metabolizma sonucu • Kodein Morfin ( daha
ilacın kendisinden daha aktif)
toksik veya daha aktif • Parasetamol  NAPB
metabolitler oluşabilir. (daha toksik)
• Metanol  Formik asit
(daha toksik)
Ön İlaç
• Verildiklerinde
inaktiftirler vücutta
aktif ilaç haline gelirler.
• Ön ilaçlar invitro veya
topikal etkinlik
göstermezler.
• Etkileri geç başlar
• Kaptopril ve lizinopril
dışındaki ACE inh.
• Kortizon, Prednizon
• Lovastatin, Simvastatin
• Metil-dopa
• Minoksidil
Metabolizma Reaksiyonları
• İkiye ayrılırlar • İlaçlar önce faz 1 sonra
faz 2 ye uğrarlar. Sadece
faz 1 veya sadece faz 2 ile
• Faz 1: İşlevselleştirme metabolize edilebilirler
(yıkım)
• İzoniazid önce
asetilasyon ile faz 2 ye
• Faz 2: Konjugasyon sonra hidroliz ile faz 1 e
(sentez) uğrar.

Faz 1 ile polar Faz 2 ile

daha polar yapılarak
eliminasyonları sağlanır.
Faz 1 Faz 2
(Kopma) (Birleştirme)
Düz ER de yapılır Sitoplazmada yapılır (glukronidasyon
hariç «mikrozomal enzimler»)

Yavaştır Hızlıdır

Yaşlanma veya KC hastalığı ile değişir Yaşlılık veya KC hastalığı ile değişmez

Polarite artar Polarite artar

CYP enzimleri Transferaz enzimleri

Faz 1 Faz 2
Oksidasyon Glukronidasyon
Redüksiyon Glutatyon ile konjugasyon
Hidroliz Sülfat ile konjugasyon
Epoksidasyon Glisin ile konjugasyon
Dealkilasyon Tiyopürin ile konjugasyon
Hidroksilasyon N-Asetilasyon
O-Metilasyon
Faz 1 Enzimleri
• CYP 3A4: En fazla görev yapan. • Dihidropirimidin Dehidrogenaz:
Fenitoin, karbamazepin, 5-FU ve 5-FU ya dönüşen
barbitürat ve rifampin indükler. Kapesitabini yıkar. Genetik
• CYP 2D6: İkinci en fazla. Genetik polimorfizm gösterir.
polimorfizm gösteren.
İndüklenmez. CYP 2D6 sı eksik olanlarda
• CYP 2E1: Asetominofen, Alkolü • Kodein
yıkan. Alkolle indüklenir. • Metoprolol
• CYP 2C9: Varfarin, fenitoini yıkan. • Karvedilol
Genetik polimorfizm gösterir.
• Fluoksetin
• CYP 2C19: Ön ilaç Klopidogreli
aktive eden. Omeprazol Metabolizması bozulur
(Esomeprazol)-Lansoprazol
tarafından inhibe edilir. Genetik
polimorfizm gösterir.
Esteraz ile Hidroliz
• Asetilkolin • Plazma kolinesteraz
• Aspirin (psödokolinesteraz)
eksikliğinde
• Prokain süksinilkolin ve
• Kokain mivaküryum uzamış
• Esmolol apneye kokain ise
uzamış hipertansiyona
• Remifentanil neden olur.
• Klevidipin
• Süksinilkolin
• Mivaküryum
Faz 2 Enzimleri
• İlaca endojen molekül • Glukronik asitle
veya radikalin kovalent konjugasyon
bağ ile bağlanması ile dışındakiler mikrozomal
oluşur. olmayan enzimlerle
sitoplazmada
gerçekleşir.
Faz 2 Enzimleri
• UDP-glukronil transferaz: Faz
2 reaksiyonlarında en fazla rol
alan enzimdir. Mikrozomal
yerleşimlidir. Gilbert
sendromunda etkinliği azalır.
İrinotekan, gemfibrozil ve
atazanavir gibi ilaçların yan
etki riski artar
• Glutatyon-S Transferaz: N-
asetil p-benzokinonu
metabolize eder.
• N-asetil transferaz: Genetik
polimorfizm gösterir. Faz 2
asetilasyonundan sorumludur.
Yavaş asetilleyicilerde etkinliği
düşüktür. İzoniazid, hidralazin,
sülfonamid, prokainamid
dapson, metamizol ve
metimazol, klonazepam gibi
ilaçların yan etkileri artar.
DaMaK SuPHİ
• Tiyopürin metil transferaz:
Azotiopürin, tioguanin vs
metabolize eder. Genetik
polimorfizm gösterir.
Glukuronik asit konjugasyon kapasitesinin azalmış olduğu
bilinen Gilbert sendromlu bir kanser hastasında aşağıdaki
kemoterapötik ilaçlardan hangisi kullanılırken standart
dozun azaltılması önerilir? 2015 EYLÜL

A) 5-florourasil
B) Siklofosfamid
C) Busulfan
D) Paklitaksel
E) İrinotekan
İlaçların KC enzimlerine etkileri
Enzim İndüksiyonu Yapanlar Enzim İnhibisyonu Yapanlar
• Fenitoin, Karbamezepin • Verapamil, Diltiazem
• Rifampin • Makrolid
• Griseofulvin • Simetidin
• Sigara • Azol antifungaller
• Disülfiram
• Klopidogrel
• Fluvoksamin, Paroksetin
• Glukokortikoidler • Glukokortikoidler
• Kronik alkol kullanımı • Akut alkol alımı
• Omeprazol • Omeprazol
• Barbitüratlar • Sekobarbital ( Barbitürat)
• İzoniazid • İzoniazid
Farmakokinetik
Eliminasyon (itrah) • Bazı ilaçlar karaciğerden
• Polar hale getirilen p-glikoprotein pompa
ilaçlar vücuttan kolayca ile safraya gönderilerek
atılır atılır.
• Lipofilik ilaçlar
akciğerden daha kolay
atılır.
• GIS’ ten emilmeyen
ilaçlar feçes yoluyla
atılır. (sistemik
kullanılarak lokal etki)
Böbrekten itrah
Glomerüler Filtrasyon
• Yalnızca serbest ilacın
atıldığı pasif difüzyon
olayıdır. (En sık)
• Max: 130ml/dk
• Plazma proteinlerine
bağlanmayla ters kan
akımı ile doğru orantılıdır.
Tubüler Sekresyon
• Aktif transportla atılır. (max: 650
ml/dk)
• Plazma proteinine bağlı ilaç da
atılabilir.
• Probenesid, Penisilin G gibi asit yapılı
ilaçların tubüler sekresyonunu
yarışmalı olarak inhibe eder. Pen G
nin aktivitesi artar. (anyonik taşıyıcıya
bağlanır)
• Kinidin, verapamil, diltiazem,
siklosporin böbrekten p-glikoprotein
pompa ile atılan digoksinin
zehirlenme riskini artırır.
Böbrekten itrah
Tubüler reabsorbsiyon: • Asit zehirlenmede idrar
• Böbrek tubüllerine sodyum bikarbonatla
süzülen ilacın geri bazik; baz zehirlenmede
emilmesidir. idrar askorbat veya
amonyum klorürle
• Hidrofilik ilaç iyi asidik yapılır.
emilemez
• İyon tuzağı
mekanizması
kullanılarak tubuler
reabsorbsiyon önlenir.
Asidik/Bazik İlaçlar
Asidik İlaçlar Bazik İlaçlar

• Aspirin (birçok NSAI) • Opiyatlar, Kokain,

• Fenobarbital Amfetaminler
• Sülfonamid • TAD’lar, Antipsikotikler
• Furosemid, Tiazid • Prokain/prokainamid
• İndometazin • Lokal anestezikler
• Fenitoin • Kinin/kinidin
• Varfarin • Antihistaminikler
• Levodopa • Atropin
• Teofilin • Fizostigmin
• Penisilinler, Sefalosporinler • Amiodaron
(çoğu) • Propranolol
Süte İtrah Suni İtrah (Diyaliz)
• Kalp glikozidleri, • Böbrekten atılan
antikoagülanlar, • Plazma proteinine
antihipertansifler bağlanması minimal
(rezerpin hariç) süte
minimal geçer. Emziren • Dokulara sekestrasyonu
kadında daha güvenilir. minimal
• Dağılım hacmi küçük

Lityum, metformin, teofilin,

aspirin, fenobarbital, alkol
Biyoyararlanım Nispi Biyoyararlanım
• İlacın kana geçme
oranıdır. Eğri altında
kalan alandır (EAA).
Mutlak Biyoyararlanım
Terapötik Aralık
• Minimum toksik • MEK
konsantrasyon (MTK) Hastanın yaşı ve ilacın
ile Minimum etkin verilme zamanı ile
konsantrasyon (MEK) değişebilir. (reseptör
arasıdır. sayısı)
• Ne kadar genişse o
kadar güvenlidir.
Terapötik İndeks
• LD50/ED50 • Oran büyüdükçe ilaç
güvenilirliği artar
• TD50/ED50

• LD1/ED99 (en güvenilir)

Aynı hasta için;
K ilacının ED50 si 10 LD50 si 100
L ilacının ED50 si 2 LD 50 si 8
M ilacının ED50 si 5 LD50 si 30 dur

İlaçları güvenlik derecesine göre sınıflandırınız. TUS

Şubat 2018

K>M>L
İlaç Etkisini Değiştiren Faktörler
• Yaşlılarda
Gastrik boşalma yavaşlar Beta ve insülin reseptör
Motilite yavaşlar sayısı azalır
Albümin düzeyi azalır
Dağılım hacmi azalır İnsülinin hipoglisemi yapıcı
etkisi
Faz 1 enzim aktivitesi azalır
Beta agonistlerin taşikardi
Kas kitlesi azalır yapıcı etkisi azalır
Yağ kitlesi artar
Hepatik renal klerens azalır
İlaç Etkisini Değiştiren Faktörler
• Gebelik
Plazma volümü artar
Renal kan akımı GF hızı
artar
Kardiyak output artar
KC enzim kapasitesi artar
Albümin düzeyi azalır
(nisbi)
Mide bağırsak hareketleri
azalır
Tolerans
• Farmakokinetik tolerans • Farmakodinamik
(biyokimyasal tolerans): tolerans (hücresel
tolerans):
• İlaçlar kendilerini yıkan
enzimleri indükleyerek • Hücrenin ilaca duyarlılığı
plazmadaki ilaç ve reseptör sayısı azalır.
derişimlerini azaltırlar.
• Plazmadaki ilaç düzeyi
• Fenitoin, karbamazepin azalmaz/artabilir.
vs • Morfin, benzodiazepin,
alkol vs.
Genetik Polimorfizm
• G-6-P Dehidrogenaz: • Ryanodin Reseptör
Eritrositleri hemolizden Mutasyonu: Bu
korur. Eksikliğinde; mutasyonu olanlarda
Klorokin, Primakin, İnhalasyon anestezikleri
Kinin, İzoniazid, Dapson, (Halotan en sık),
Rasburicase, Kinolonlar, Süksinilkolin gibi ilaç
Sülfonamidler, kullanımında ateş
Kloramfenikol gibi ilaçlar konvulsiyon ile
hemoliz yapar. karakterize Malign
• Favizm bu durumun Hipertermi olur
bakla yiyince ortaya • Tedavide Dantrolen
çıkmasıdır. kullanılır.
Genetik Polimorfizm
• CYP 2C19: Klopidogreli • N-asetil transferaz:
aktifleştirir. DaMaK SuPHİ
• CYP2D6: Kodeini morfine • Tiyopürin
dönüştürür. metiltransferaz:
• Plazma Kolinesterazı: Azotiopürin, Tioguanin
Süksinilkolin, mivaküryum • Hipoksantin-Guanin PRT:
• Dihidropirimidin Merkaptopürin ve
dehidrogenaz: 5-FU ve tioguanin aktifleşemez.
kapesitabin Lesch Nyhan da yoktur.
• UDP-glukronil transferaz:
İrinotekan, gemfibrozil,
atazanavir
SPOT
Hoffman reaksiyonuyla kan pH sında metabolize 
Atraküryum
Metabolize olmadan atılan Azot, Xenon, Lityum,
Gabapentin, Aminoglikozidler
Ön ilaç  ACE inh (kaptopril, lizinopril hariç), Kortizon,
Prednizon, Lovastatin, Simvastatin, Metildopa, Minoksidil
Önce Faz 2 Sonra Faz 1  İzoniazid
En fazla görev yapan Faz1 enzim Cyp 3A4
En fazla genetik polimorfizm gösteren Cyp 2D6
Asetominofeni yıkan Cyp 2E1
SPOT
Klopidogreli aktive eden  CYP 2C19
Plazma kolinesteraz eksikliğinde uzamış apne Süksinilkolin
Mivaküryum
Gilbertte yan tesiri artan İrinotekan, Gemfibrozil,
Atazanavir
Hem indüksiyon hem inhibisyon Omeprazol, İzoniazid,
Alkol
Lipofilik ilacın atıldığı organ Akciğer
Yaşlılarda etkisi azalan İnsülin, Beta agonist
G6P Dehidrogenaz eksikliğinde hemoliz +
methemoglobinemi yapan Dapson, Rasburicase
Ryanodin mutasyonunda malign hipertermi yapan
Süksinilkolin, Halotan
Malign hipertermi tedavisi Dantrolen
FARMAKODİNAMİK
• İntrasellüler İkinci haberciye
Reseptörler gereksinim duymazlar.
Doğrudan nükleusta gen
transkripsiyonunu
Lipofilik özellikteki sağlarlar.
maddelerin ve ilaçların
reseptörleri hücre
içindedir.
Hücre İçi Reseptörler
• Yeni protein sentezine Glukokortikoidler
ihtiyaç duydukları için Aldosteron
etkileri geç başlar.
Östrojen
Progesteron
• Etkilerine aracılık eden
proteinlerin turn-overleri Androjen
yavaş olduğundan D Vitamini
plazma derişimleri sıfır
olsa bile etkileri devam Retinoik Asit
edebilir. Etkileri uzun Tiroid Hormonları
sürer. Peroksizom proliferatör
aktive reseptör (PPAR)
Hücre İçi Reseptörler
• Hücre içi enzimatik
aktivite gösteren
reseptörler:
Sitoplazmik guanilat
siklaz hücre içi enzimatik
aktivite gösterir.
Nitrik Oksit tarafından
uyarıldığında hücre içi
cGMP derişimi artar.
cGMP protein kinaz G yi
aktive eder.
Hücre Membranı Reseptörleri
• G- proteini kenetli
reseptörler
• Tirozin kinaz reseptörleri
• JAK/STAT reseptörleri
• Guanilat siklaz
reseptörleri
• Serin/Treonin kinaz
reseptörleri
• Toll-like reseptörleri
• İyon kanalı reseptörleri
Hücre Membranı Reseptörleri
G- proteini kenetli • Adenilat siklaz veya
reseptörler Fosfolipaz C gibi
• Hücre zarının sitoplazmik enzimlerle ve çeşitli iyon
tarafında bulunan kanallarıyla etkileşir.
reseptörlerdir. • GDP bağlı iken
• Reseptör ve G proteini inaktiflerdir.
kompleksi membranı 7
kez geçer (serpentin)
• Gs, Gi, Gq, Gt, Golf gibi
tipleri vardır.
• α, β, γ olmak üzere 3 alt
üniteden oluşurlar.
 Gs
Alfa alt birim ayrılarak GTP
yi bağlar (aktive)
Adenilat siklazı aktive eder
ATP den cAMP oluşur
Protein kinaz A aktive olur
Fosforilasyonla etki oluşur
Gi
Alfa alt birim ayrılarak GTP
yi bağlar (aktive)
Adenilat siklazı inhibe eder
ATP den cAMP oluşumu
azalır
Protein kinaz A aktivitesi
azalır
Fosforlasyon inhibe olur.
 Gq

Alfa alt birim ayrılarak GTP yi bağlar

(aktive)
Fosfolipaz C aktive
Fostotidil-inozitol 4-5 bifosfat
parçalandı
IP3 ve DAG arttı
IP3 Sarkoplazmik Retikulumdan Ca
salınımını artırdı.
DAG Protein kinaz C yi artırdı
Ca ile aktive Ca kanalları (Ryanodin)
aktifleşir daha fazla Ca salınır
Ca-Kalmodulin kompleks yapar
G-Proteini Kenetli Reseptörler

Gs Gi Gq
Adrenalin β1 β2 β3 α2 α1
Asetilkolin M2 M4 M1 M3 M5
Dopamin D1 D5 D2 D3 D4
Seratonin 5HT4 5HT7 5 HT1A-1D 5 HT2
ADP/ATP P2Y12 P2Y1-2-4-6
GABA GABAB
Vazopressin (ADH) V2 V1
 G-Protein Kenetli Olmayan Transmembranal Reseptörler

Tirozin Kinaz JAK/STAT Serin-Treonin Guanilat Toll-Like

Kinaz Siklaz
İnsülin IL-6 Aktivin ANP Endotoksin

IGF-1 GH İnhibin BNP

Epidermal büyüme faktörü Prolaktin TGF-β

(EGF)
Vasküler büyüme faktörü Eritropoietin
(VEGF)
Human Epidermal büyüme Leptin
Faktörü (HER-2)
Trombosit büyüme faktörü G-CSF
(PDGF)
Guanilat Siklaz Reseptörleri

• Guanilat siklaz • Nitrik oksit sitoplazmik

aktivasyonu ile hücre solubl guanilat siklazı,
içinde cGMP derişimi • Natiüretik peptitler
artar. hücre zarındaki guanilat
siklazı uyarır.

• cGMP, protein kinaz

G’yi aktive ederek
miyozin hafif zincirinde
defosforilasyona neden
olur.
İyon Kanalı Reseptörleri

• Pentamerik yapıdadırlar
• Reseptör uyarısı ile iyon
kanalları açılır ve
milisaniyeler içinde
hücreye iyon girişi olur.
• Uyarıldığında etkinin en
hızlı başladığı
reseptörlerdir.
İyon Kanalı Reseptörleri

Reseptör Sonuç

Nikotinik Na/Ca

GABAA ve GABAC Cl (inhibitör)

Serotonin 5-HT3 Na/Ca

Glutamat NMDA, AMPA ve KA Ca

Glisin reseptörleri Cl (inhibitör)

ADP P2X Na
GABA; GABA-A reseptörüne bağlandıktan sonra
hangisi gerçekleşir?
TUS 2018 Ağustos Fizyoloji
A: Gq üzerinden fosfolipaz C aktivitesi artar
B: Klorun hücre içine girişi artar
C: Gs üzerinden adenilat siklaz aktivitesi artar
D: Sodyum ve kalsiyumun hücre içine girişi artar
E: Guanilat siklaz üzerinden cGMP üretimi artar
 Kademeli Doz Yanıt Eğrisi

• İlaç dozu artırılarak • PD2

dokunun ilaca verdiği yanıt EC50 ‘nin negatif
kademeli olarak ölçülür logaritmasıdır. PD2‘si büyük
• İlacın oluşturduğu en büyük olan daha potenttir.
etkiye maksimum efikasite • KD50
(Emaks) adı verilir.
• EC50 Reseptörün yarısını uyaran
agonist konsantrasyonudur
Maksimum etkinin yarısını Yedek reseptör yoksa EC50‘ye
yapan agonist eşittir
konsantrasyonudur
İlacın potensi (reseptöre
afinitesi) hakkında bilgi verir.
EC50 değeri düşük ilaç, büyük
olan ilaca kıyasla daha
güçlüdür.
Kuvantal Doz Yanıt Grafiği

• İlaçların belirli • Hastaların yarısındaki etki

popülasyonda yapan doz ED50 ile ifade
oluşturdukları etkiler, edilir ve ilacın potensi
• Genellikle in vivo olarak hakkında bilgi verir.
yapılır • ED50 değeri küçük olan
• Emaks belirlenemez ilaç yüksek olana göre
daha güçlüdür.
• Ya hep ya hiç şeklinde
etkiyi belirler. • LD50 / ED50 (terapötik
indeks) değeri de
kuvantal doz yanıt
grafiğinden bulunur.
İlaçların Sınıflandırılması

• Full (Tam) Agonist • Nötral Antagonist

Reseptörü uyararak Reseptörü uyarmayan
maksimum etkiyi (100%) dolayısıyla tek başına
oluşturan ilaçlardır. etki oluşturmayan
ilaçlardır.

Parsiyel agonist veya tam

agonistin etkisini
tamamen önlerler.
Parsiyel Agonist (Dualist)

• Tam agonist kadar • Bazen maksimum

olmasa da agonist etki etkiyi oluşturabilirler.
yaparlar. (yedek reseptör varsa)

• Tam agonistle birlikte • Agonist gücünü

verildiklerinde gösteren EC50 (pD2) ve
kompetetif kompetatif antagonist
antagonizma ile tam gücünü gösteren (PA2)
agonistin etkinliğini değerleri vardır.
azaltırlar.
İlaçların Sınıflandırılması
• İnvers (Ters) Agonist
Reseptörün yapısal
aktivitesini azaltır ve
agonistin tersi etki yaparlar.
• Allosterik Modulatör:
Esas reseptörün yakınında
bir yere bağlanarak
etkinliğini artırır/azaltır.
• Orphan (Yetim) İlaç
Nadir hastalıkların
tedavisinde kullanılan
ilaçtır. (ABD’de yılda
200.000’den az endikasyon.
Eculizumab: C5
antikorudur. PNH, HÜS.
Antagonizmalar

• Farmakolojik Antagonist reversible

Antagonizmalar bağlanırsa kompetetif
Aynı reseptöre antagonizma
bağlanmak için agonist ve
antagonist vardır. Antagonist irreversible
bağlanırsa non-
kompetetif antagonizma
Kompetetif Antagonizma

• Antagonist aynı • Agonistin kan düzeyi

reseptöre tersinir doğrudan etkilenmez.
bağlanarak agonistin
etkisini tamamen
önleyebilir. • Agonistin Emaks değeri
değişmez, EC50 değeri
artar ve doz yanıt eğrisi
• Antagonistin çoğunlukla paralel olarak sağa kayar.
efikasitesi yoktur.
• Kompetetif antagonistin
• Agonistin dozu artırılırsa gücü PA2 ile ifade edilir.
aynı maksimum etkiyi
oluşturur.
Kompetetif Antagonizma

• Asetilkolin=> Atropin
• Fenilefrin=> Prazosin
• İzoproterenol=>
Propranolol
• Morfin=> Nalokson
• Midazolam=>
Flumazenil
Non-Kompetetif Antagonizma

• Antagonist, aynı • Bazen Emaks

reseptöre tersinmez değişmeyebilir (Yedek
bağlanarak veya reseptör varsa)
allosterik etkileşme ile • Adrenalin-
agonistin etkisini fenoksibenzamin
tamamen önleyebilir.

• Reseptör rezervi azalır.

• Emaks azalır
• EC50 değerinde değişiklik
olmaz.
 Non-kompetetif
Kompetetif Antagonizma Antagonizma
Yedek Reseptörler

• Maksimum etkiye katkı

yok
• Yedek reseptör varsa
KD50>EC50
• Parsiyel agonistler
maksimum etkiye
ulaşabilir
• Non-kompetetif
inhibisyona rağmen
maksimum etki
oluşabilir
Fizyolojik Antagonizma
• Farklı reseptörler
üzerinden antagonizma
vardır.
• İlaçlardan ikisi de agonist,
ikisi de antagonist veya biri
agonist diğeri antagonist
olabilir.
• Histamin; kendi reseptörleri
üzerinden
bronkokonstrüksiyon ödem
hipotansiyon yapar.
Adrenalin α,β reseptörleri
üzerinden bu etkileri önler
• Propranolol β reseptörleri
bloke ederek bradikardi
yapar. Atropin
antimuskarinik etkiyle
taşikardi yapar.
• Morfin μ reseptörler
üzerinden myozis yapar.
Atropin antimuskarinik
etkiyle midriyazis yapar.
Kimyasal Antagonizma

• İki ilaçtan biri diğerinin • Tetrasiklin=> Ca, Mg

etkisini, reseptör veya • Heparin=> Protamin
reseptör sonrası olayları sülfat
etkilemeden direkt
etkileşmeyle (şelasyon • Demir=> Deferioksamin
yaparak) önler. • Bakır=> Penisilamin,
• Kimyasal antagonistlere Trientin
antidot adı verilir. • Organofosfat=>
• Genellikle ağır metal Pralidoksim
zehirlenmelerinde • Nikel, Kadminyum=>
kullanılırlar. Ditizon
Aşağıdaki grafikte P agonistinin tek başına ve R, S
veya T maddelerinin varlığında doza bağlı verdiği
yanıtlar gösterilmiştir? Nisan 2017

• I. R ilacı kompetatif
antagonisttir.
• II S ilacı allosterik aktivatördür.
• III. S ilacı kompetatif
antagonisttir.
• IV. T ilacı irreversibl
antagonisttir.
Aşağıda verilen ilaç çiftlerinin hangisinde kimyasal
antagonizma olur?
Eylül 2016
A) Eritromisin - Digoksin
B) Tetrasiklin - Magnazyum hidroksit
C) Trazodon - Metoprolol
D) Simetidin - Alprezolam
E) İzoniazid Karbamazepin
Agonizmalar

• Sumasyon (Aditif Etki) • Sinerjizma (1+1= >2)

(1+1=2) Eşit etkin dozda iki ilacın
verilmesiyle toplam etkinin
Parasetamol/Aspirin artmasıdır.
Aminoglikozid/Penisilin
Trimetoprim/Sülfometoksazol

• Potansiyalizasyon (0+1= >1)

Tek başına etki yapmayan ilacın
diğerinin etkisini artırmasıdır.
Edrofonyum/asetilkolin
Kokain/noradrenalin
Benzodiazepin/GABA
YENİ İLAÇ GELİŞTİRME AŞAMALARI

Preklinik Faz • En az iki farklı hayvan

• İnsan çalışmalarından türünde üreme
önce hayvanlarda yapılan fonksiyonlarını bozmadığı
in vitro ve in vivo gösterilen ilaç için yeni
araştırmalarını kapsar. ilaç araştırma başvurusu
yapılır.

• İnsana verilecek doz

hesaplanır.

• Bu faz diğer fazlar

süresince de devam eder.
Faz I (Kırmızı Dosya)

• Az sayıda (20-100) • İlacın etkisine

sağlıklı gönüllüde ilacın bakılmaz.
farmakokinetik
özelliklerini ve yan
tesirlerini araştırmak • Kanser, AIDS ilaçları
için genellikle gibi tehlikeli ilaçlar için
farmakologlar denek grubu
tarafından yapılır. hastalardır.
• İlaç ilk kez insana verilir.
Faz II (Sarı Dosya)

• 100-200 arasında az • İlacın etkinliğine

sayıda hasta üzerinde insanlarda ilk kez bu
klinisyenler tarafından fazda bakılır.
yapılır.
• Tek merkezli • Aday ilaçların en fazla
• Tek kör elimine olduğu fazdır.
• Plasebo kontrollüdür.
Faz III (Mavi Dosya)

• Büyük hasta gruplarında • Bu fazın sonunda ruhsat

(3000-5000) yapılır. başvurusu yapılır.
• Çok merkezli
• Çift kör Ruhsat sonrası;
• Mutlaka Placebo • Yeni endikasyonların,
kontrollü belirlenmesi bu fazdan
itibaren başlar.
• Bilinen bir ilaç (pozitif • Yeni bir farmasötik form
kontrol) ve plasebo belirlenmesi bu fazdan
(negatif kontrol) ile başlar.
karşılaştırma yapılır.
Faz IV

• İlacın piyasaya • Farmakoekonomi

çıkmasından sonraki • Başka ilaçlara etkileşimi
fazdır. bu fazda araştırılır.
• Zamanlama sınırı yoktur. • Yaşlı, Gebe, Laktasyonda
Sonsuzdur kullanımı araştırılır.
• Farmokovijilans (Siyah • İlaçlar en sık başka
Dosya) ilaçlarla etkileşimlerinden
İlaç piyasaya çıktıktan dolayı piyasadan
sonra toplumda ortaya çekilirler.
çıkan yeni yan etkileri
inceler. Prospektüste
yazmayan yan etkileri • Jenerik ilaçlar ilaç
inceler. Faz 4’te yapılır geliştirme fazlarına
girmezler
SPOT
Hücre içi reseptör Glukokortikoidler, Aldosteron,
Östrojen, Progesteron, Androjen, D Vitamini, Retinoik
Asit, Tiroid Hormonları, PPAR
Sitoplazmik guanilat siklazı aktive eden NO
cAMP üzerinden etki gösteren Gs, Gi
Fosfolipaz C üzerinden etki gösteren Gq
İyon kanalı Nikotinik, GABA A-C, 5HT3, NMDA-
Ampa-Kainat, Glisin, ADP P2x
Parsiyel agonist ne zaman Emax ı oluşturur Yedek
reseptör varsa
SPOT
Emax ın belirlenebildiği Kademeli doz yanıt eğrisi
Populasyonu gösteren Kuvantal doz yanıt eğrisi
Terapötik indeksin bulunduğu Kuvantal doz yanıt
eğrisi
Reseptörün yapısal aktivitesini azaltan İnvers agonist
Kompetetif Emax değişmez, EC50 artar (eğri paralel
sağa kayar)
Non-kompetetif Emax azalır, EC50 değişmez,
Kimyasal antagonizma Şelasyon
Diğer tüm fazlar boyunca devam eden Preklinik faz
SPOT
Sağlıklı insanlarda farmakokinetiğe bakıldığı Faz 1
İlacın ilk kez insana verildiği Faz1
İlacın etkisine ilk kez bakıldığı, hastaya verildiği Faz 2
İlaçların en fazla elimine olduğu Faz 2
Çok merkez, Çift kör, Plasebo Faz 3
Sonunda ruhsat başvurusu yapılan Faz 3
İlacın yeni formu veya endikasyonu için dönülen Faz 3
Postmarketing faz Faz 4
Yaşlıda, gebede, laktasyonda etkisine bakıldığı Faz 4
Başarılar Dilerim
Saygılarımla
Sevgilerimle

farmakale@hotmail.com
farmakale