Basic Sciences

in Neuropsychiatry
(revise)
โดย
นายแพทย์ นิพทั ธิ กาญจนธนาเลิศ
ภาควิชาจิตเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์
จฬุ าลงกรณ์ มหาวิทยาลัย
 Synapse

1. Axodendritic Synapse :

2. Axo – axonic Synapse :

3. Axo – somatic Synapse :

The Molecular basis of signal transduction

เมือมีการจับของ Neurotransmitter
กับ receptors จะมีการส่ งของสั ญญาณ
ต่ อเข้ าไปใน cells และทําให้ มีการเปลียนแปลง
ภายใน neuron receptors ทีเป็ นตัวรับแบ่ ง
ได้ เป็ น 2 class
 Ligand – gated channels :
receptors ชนิดนีจะมีการเปิ ดของ
channel เมือมีการจับของ
neurotransmitter หรื อ ligand
แล้วทําให้ มปี ระจุผ่าน channel เข้ าใน
cells ถ้ าเป็ นประจุบวกผ่ านเรียก
“excitatory” ถ้ าเป็ นกลุ่มทีทําให้ ประจุลบ
ผ่ านเรียก “inhibitory”
- major excitatory
Neurotransmitter ได้ แก่
Glutamate

- major Inhibitory
Neurotransmitter ได้แก่
GABA
II. G-Protein linked receptors : การ
จับของ neurotransmitter ที receptor
จะกระต้ นุ ให้ intracellular proteins ที
เรียกว่ า “G-Proteins” (ที
เรียกชื อนีเพราะว่ ามีการจับกับ
Guanine nucleotide)
Neurotransmitter และ
neuromodurator การกระตุ้นต่ อ
receptors ได้ โดยมีผลต่ อ PI turnover,
การเปลียนแปลงของ ion influx หรื อ
inhibition ต่ อ cAMP อาจเกิดหนึงหรื อ
มากกว่าหนึงปฏิกริ ิยาก็ได้
โดยส่ วนใหญ่ การเกิดของสั ญญาณเริม
จากการมี depolarization ของ
membrane ในส่ วนของ Receptor ทีมี
ความเกียวข้ องกับ G Protein (หรื อ
Guanine nucleotide-binding protein)
Receptor ทีใช้ pathway นีได้แก่
1. Adrenergic receptors ทังหมด
2. 13 ถึง 14 serotonin receptors ทีรู้จักอยู่ในขณะนี
3. Dopamine receptors ทัง 5 ชนิด (ทีรู้จักกันในขณะนี)
4. Muscarinic receptors ทัง 5 ชนิด (ทีรู้จักกันในขณะนี)
5. Neuropeptide receptors ทังหมด
6. บางส่ วนของ Glutamate และ GABA receptors จะ
เป็ นทัง ligand gated channel และ G-protein
linked
G-Protein มีหลาย Types :

Gs : Activate โดย - Adrenergic receptors

และ D1
G1 : Activate โดย α – Adrenergic
receptors และ D2 และ Opioid
receptors
What are G Proteins

G. Proteins เป็ น binding protein ทีมีบทบาทในการนํา

สั ญญาณที receptors รับได้ ผ่านจากภายนอกเซลไปสู่ Effectors
ในเซลหรื อ intracellular second messeger systems การทํางาน
ของ G. Proteins มีความเกียวข้ องกับ Adenyl cyclase (เป็ น
enzyme ทีก่ อให้ เกิด cAMP) ถ้ ามีการเพิม proteins นีแล้ วทําให้
เกิดการกระตุ้นต่ อ Adenyl cyclase activity เรียกชื อว่ า “Gs”
(s=stimulatory) ในทํ า นองเดี ย วกั น ถ้ า มี ก ารห้ า มต่ อ Adenyl
cyclase activity ก็เรียกว่ า “Gi”(I = inhibitory)
GTP-bound alpha subunit จะไปกระตุ้น effector enzyme ทําให้ มี
การกระตุ้นให้ เกิดปฏิกิริยา ต่อให้ มีการทํางานของ second
messenger system มีผลให้ เกิดการเปลียนแปลงได้ 3 ด้ าน :

1. C-AMP Production
2. P I Turnover (PI = Phosphoinositide)
3. Effect ของ G-Protein ต่ อ ion channel (ปฏิกริ ิยานีจะ
น้ อยกว่าทีเกิดจาก Ligand gated channel โดยตรง)
การ Activate G-Protein
เมือมี Neurotransmitter มาจับกับ receptor ทําให้ มี depolarization
และทําให้ มีการเปลียนแปลงใน receptor ทีเกียวข้ องกับ G-Protein ซึงมี
ผลให้ MG++ ไปจับกับ GTP (Guanosine 5’-triphosphate) ทําให้ เกิด
พลังงานไปสลาย Trimeric G-Protein ให้ เป็ น component ของ alpha
beta และ gamma subunits สั ญญาณทีซับซ้ อนทีเกิดขึนจะขึนอยู่กับ
ชนิดของ Neurotransmitter ทีกระตุ้นต่ อ G-Protein และทําให้ มี
ปฏิกิริยากับ second messenger ทีแตกต่างออกไป
Receptor linkage to intracellular effector cnzymes to catalyze second
messenger formation. G=guanine nucieotied-binding protien ; GDP =
guanosine B’-dlphosphate; GTP = gusnosine 5’ – triphosphate; cAMP =
sdenosine 3, 5’-cycle monophosphate; Pl = phosphoinositide.
สาร G-like proteins สามารถกระตุ้น
phospholipase C ซึง Phopholipase C ทํา
ให้ มี Hydrolyze ของ Phosphatidy-linosital
4,5 – biphosphate และทําให้ เกิดสาร
Diacyglycerol และ inositol 1,4,5-
triphosphate ซึงมีผล oderate การทํางานของ ion
channel ได้
พบ Gi-Protein ตัวอืน ให้ ชือว่า Go (o=other protein
ซึงก็ยังไม่ พบว่ ามี function อะไรทีชัดเจน
ความรู้เท่าทีรู้ในปัจจุบัน พบว่ า G Proteins ทีมีความเกียวข้ องกับ
Signal transduction ได้ แก่ α  γ
heterotrimers
การกระตุ้นต่ อ G Protein ก็มีผลกระตุ้นต่ อ Catalytic
subunit ของ membrane bound adenyl cyclase หรื อ
ในกรณีทมีี การลดการกระตุ้นของ G protein ก็ให้ ผล
ตรงข้าม ขบวนการทีเกิดขึนในเซลส์ เกิดขึนโดยใช้
phosphorylating enzyme เป็ นสื อกลาง เช่ น ใช้
phosphokinase A (PKA) เป็ นต้ น
Signal transduction ผ่าน receptors
เฉพาะชนิดมีบทบาทสํ าคัญในการกระตุ้นสัญญาณประสาท
การศึกษาพบว่ า G-Protein มีความเกียวข้ อง โดยทํา
หน้ าทีและบทบาทในการขยายหรื อลดสัญญาณทีส่ งผ่ านมาจาก
ภายนอกเซลส์ และส่ งต่ อในภาพรวมเป็ นสั ญญาณทีกลันกรอง
แล้วไปสู่ effectors ปริมาณของ G protein ไม่
คงที แต่ เปลียนไปตามการเปลียนแปลงทางสรีรวิทยา, พยาธิ
สภาพ และการก่อกวนจากยา ได้ มีการพบความผิดปกติของ G
protein function ในโรคทางอายุรกรรมและโรค
สําคัญทางจิตเวชหลายโรค
Protein phosphorylation and gene expression

-Protein phosphorylation (that changes functional

state of various neuronal proteins, e.g., ion channels,
neurotransmitter receptors, neurotransmitter
synthetic enzymes, and enzymes involved in release
and storage of neurotransmitters) does not involve
protein synthesis and thus has relatively fast onset

- Gene expression (that changes the protein

composition of neurons-both in terms of type and
levels) results in new protein synthesis and
transsynaptic regulation of gene expression
The cAMP - signaling pathway. G-protein-coupled receptor activation leads to PKA
phosphorylation, which phosphorylates several substrates and can have a widespread
impact on cell function. The examples shown are phosphorylation of ion channels
(increases Ca2+ conductance and reduces K+ conductance),phosphorylation of CREB
(activates) , and when in the axon terminal, phosphorylation of proteins involved in
vesicular release (increases release), AC, Adenylate cyclase;ATP, adenosine triphosphate;
cAMP, adenosine 3’5’-cyclic monophosphate; CREB , cAMP response-element-binding
protein; DARPP-32 , dopamine and cAMP-regulated phosphoprotein-32; GPCR, G-protein-
coupled receptor; NR1and NR2 , N-methyl-D-aspartate receptor subunits 1 and 2 P,
phosphorylation; PKA,protein kinase A; PP1, protein phosphatase 1
signaling pathways, PKC activation leads to phosphorylation of proteins involved in
map kinase cascade (activates), phosphorylation of ion channels (increases Ca2+
conductance) and when in the axon terminal, phosphorylation of proteins involved in
vesicular release (increascs release),Examples shown for CaMKII are phosphorylation
of CREB (activates) and when in the axon terminal, phosphorylation of proteins
involved in vesicular release (increases relea element-binding protein; CPCR, G-
protein -se) AA, Arachidonic acid; CaMKII, calmodulin-dependent protein kinase II;
CREB, cAMP response-element-binding protein, GPCR , G-Protein-coupled receptor; IP
inositol triphosphate; MAPK,mitogen-activated protein kinase; kinase;P,
phosphorylation; PI, phosphatidyl inositol; PIP , phosphorylated PI; PKG, protein
kinase C; PLA , phospholipase A; PLC , phospholipase C
 Signal Transduction and
gene modulation

- เมือมี Activation ของ receptor จะทําให้ มีการ

เปลียนแปลงเป็ นลําดับขันในทางเคมีของโมเลกุล ซึงมีผล
ต่ อการ Phophorylation ของ Proteins หลายตัว ทําให้
เพิม permealbility ของ membranes และมีกระตุ้นต่ อ
DNA expression Genes ส่ วนหนึงทีสํ าคัญในการ
เปลียนแปลงตามลําดับขันนี คือ IEGs
Immediate early genes (IEGs) ซึงได้ แก่
C-fos และ C-jun IEGs นีจะแปล protein
Fos และ Jun ตามลําดับ ซึง Fos และ Jun นี
จะเข้ าไปใน Nucleaus และเป็ น
Transcription factors ซึงก่อกระตุ้นให้ เกิด
genes หลายชนิด ทีมีผลต่อ long-term
adaptation และ responsibility (การ
ปรั บตัวและการตอบสนองระยะยาว) ของ
เซลล์ประสาท
Putative transcriptional factors in the brain

Note. PMA = phorbol-12,13-myristate diacetate (an activattor of protein kinase C); ECS
= electroconvulsive shock ; depol = depolarization; mitogen = any of a number of
mitogenic agents; cAMP=cyclic adenosine monophosphare, CREB = cAMP response
element binding protein.
Source. Data from Herschman (1989) and Curran and Franze (1988)
DOPAMINE (DA)
5 2 3 4
 Role of Dopamine D3 Receptor
in the Antidepressant Response
Chronic Stress
Chronic Antidepressant Treatments
Decrease DA release
(in nucleus accumbens)
Increase BDNF release
Decrease BDNF release (CREB
phosphorylation-dependent Increase D3 receptor
BDNF synthesis) expression
Decrease D3 receptor expression (  D3 partial agonist)
release (BDNF-TrkB stimulation-
dependent D3 receptor expression)
Increase D3 receptor
signal
Decrease D3 receptor signal
Therapeutic efficacy in
Depression Depression

Gershon, Biol Psychiatry 2007, 61, 145-153

Norepinephrine (NE)
Noradrenergic Synapse
 Mechanism of action
NaSSA
Noradrenergic and specific Serotonergic Antidepressant

NA 5-HT
cell body cell body

presynaptic 2- presynaptic

NA neuron autorecepto 5-HT neuron
r  -heteroreceptor
2

vesticle

5-HT1 5-HT2 5-HT3

postsynaptic NA neuron postsynaptic 5-HT neurons

noradrenaline serotonin Remeron
 NET
inhibiti
on
action
on DA
release

80
Serotonin [5HT]
SSRI/SNRI – mode of action
 SSRIs/SNRIs bind to
the primary binding
site, responsible for
serotonin re-uptake
 The net result is an
intermittent
blockade of the
serotonin
transporter protein

Sánchez et al, Psychopharmacology 2004:174:163-176

 Presynaptic Factors

Postsynaptic Factors
96
 GABA

Nerve Ending

Benzodiazepine

GABA receptor Effector neuron

 Major cholinergic system
changes in AD
 Loss of cholinergic neurones

 Decline in ChAT activity

 Depletion of ACh

 ¯ AChE

 BuChE

 Loss of nicotinic receptors

 Muscarinic receptors (M2) lost late in AD

Burghaus et al., 2000; Perry et al., 1978; Whitehouse et al., 1982; Guan et al., 2000;
Flynn et al., 1995; Rodriguez-Puertas et al., 1997; Tiraboschi et al., 2000
Action of ACh at pre- and postsynaptic
nerve terminals and its removal by AChE

Presynaptic AChE =
nerve terminal Acetyl CoA acetylcholinesterase
+ CAT = choline
Choline acetyltransferase
CAT = acetylcholine
N = nicotinic
Acetylcholine M = muscarinic
M2
receptor N receptor

AChE AChE
Postsynaptic
nerve terminal
M1 N
receptor receptor
Classification of
cholinesterase
1.Acetylcholinesterase (AChE)

 terminate action of ACh by hydrolyzing

it to choline and acetate
 found in cholinergic synapse in CNS,
NMJ and periphery, erythrocytes,
platelets & lymphocytes
Classification of
cholinesterase (cont.)
2.Butyrylcholinesterase (BuChE) or
pseudocholinesterase

 glial cell, layer 6 of cerebral cortex, limbic

structures e.g. amygdala, hippocampus,
entorhinal cortex (comprise ~ 10% of the
total amount of ChE in CNS)
 plasma
 found with AChE in GI and heart
Six major molecular forms
of AChE
 Globular form
G1, G2 and G4

 Asymmetric form
A4, A8 and A12

J Neurochem 1986; 47:263-77

Prog Neurobiol 1993; 41:31-91
The most abundant form
of AChE in the brain
 Synaptic subtype G4 molecular form
comprises about 70-80% of the AChE
present
 Postsynaptic cytosolic G1 form 20-
30%
 Proportions of G4/G1 vary in different
brain regions
Loss of AChE in Alzheimer
brain
 AChE activity decreases progessively in certain
brain regions from mild to severe stages finally
reaching only 10-15% of mormal values.
 Selective reduction in the level of G4
membrane-bound form which is located
presynaptically
 The level of G1 form which is found in
postsynaptic neurons remains unchanged

Biol Psychiatry 1990; 27:573-80

Role of Cholinesterases in
Neurotransmission
 Acetylcholinesterase (AChE) and Butyrylcholinesterase
(BuChE) are both involved in the breakdown of
acetylcholine

 AChE and BuChE both play a role in cholinergic

neurotransmission in the healthy brain

 BuChE may be important in fronto-subcortical circuits

– BuChE-staining neurons are abundant in thalamic

nuclei that project to the frontal cortex

– These thalamic nuclei are thought to be involved in

executive functions, attention, and behaviour
Darvesh S et al. Nature Rev Neurosci 2003;4:131–8
Mesulam M et al. Neuroscience 2002;110:627–39
 In the Normal Brain AChE
Regulates ACh Levels
Glial cells

Presynaptic neurone

Postsynaptic
neurone
ACh

AChE

BuChE
Massoulie and Bon, 1982
In the AD Brain Both AChE and BuChE
Regulate ACh Levels
Activated glial cells
BuChE
BuChE

BuChE
BuChE BuChE
BuChE
BuChE
Presynaptic
neurone
BuChE
BuChE

BuChE

Postsynaptic
neurone
ACh

AChE

BuChE
Wright et al., 1993, Giacobini, 1997
Binding of acetylcholine to the
nicotinic receptor
2+ +
Ca Na Central ion channel

Nicotinic
receptor ACh

K+
 Nicotinic acetylcholine receptors
(nAChR) in the brain
-7 nAChR subtype
• Predominantly presynaptic nAChR(1)
• Generates fast calcium currents(1)
• Affects release of glutamate, 5HT, ACh(2)
 -4  -2 nAChR subtype
• Pre- and postsynaptic nAChR(3)
• Major excitatory neuronal nAChR(3)
(1)Albuquerque et al, 1997; Maelicke et al, 1998; Strange, 1992
(2)Alkondon et al, 1996
(3)Clarke et al, 1985
 Stimulation of nicotinic receptors
may enhance memory and learning
Animal / human model Evidence

Healthy animals Nicotine improves memory and

psychomotor functions(1)
Animals with brain Nicotinic agonists can reverse memory
lesions deficits(2)

Healthy humans and Nicotinic agonists improve cognitive and

those with AD motor functions(3)

Humans with AD Nicotine increases cerebral blood flow(4)

Short-term memory improves(5)
Refs: (1)Albuquerque et al, 1997; Decker et al, 1995 (2)Decker et al, 1992; Levin et
al, 1993 (3)Kerr et al, 1991; Newhouse et al, 1996 (4)Parks et al, 1994 (5)Jones et
al, 1992
Nicotinic receptor and NGF
expression
 Neuroprotective effects of
galantamine in animal model

Arias E, et al. Neuropharmacology 2003.

Effect of Nicotinic Stimulation on
Working Memory
Neuroprotective effects of galantamine derived
from galantamine’s dual mode of action

Brain Res Bull 2005;64:519-24

Glutamate Glu
 www.animationfactory.com

Backdrops: Title Backdrop Slide Backdrop Transitional Backdrop Print Backdrop

- These are full sized

backdrops, just scale them up!
- Can be Copy-Pasted out of
Templates for use anywhere!

Additional Graphics: Animated .GIFs

- Scale them up or down!
- .GIF clipart is animated.
- .JPG clipart can be scaled
up and take up little file
space.
- .PNG clipart can be scaled
unusually large without
distortion.
Still Frame .PNGs
Hippocampal pyramidal neurones

• Normal human brain

– Stain for glutamate and glutaminase
• Alzheimer’s disease
– Decreased numbers stain for glutamate
and glutaminase
– Neurones have disorganised and
shortened dendrites
– Glutamate and glutaminase stained
neurones contain tangles
 Glutamate–glutamine cycle
Glutamatergic
Glutamate
pyramidal
Glutamine VGluT neurone
NMDA receptor

HIGH PEAK

Signal

Glutaminase

Ca2+

LOW
BACKGROUND

Low noise

Postsynaptic Astroglial cell

pyramidal ATP
neurone
Glutamate-glutamine cycle in AD
Memantine: differentiation from other NMDA
antagonists
Resting Increased Synaptic
condition background activity

Mg2+
Physiological Mg2+ block
-70mV -50mV -20mV

Moderate-affinity antagonist,
Memant memantine
ine

High-affinity antagonists
PCP, MK-801

Modified from Danysz et al, Neurotox Res 2000; 2 (2-3): 85-98

Normal
Neurodegenerative dementia
Neurodegenerative dementia + Memantine
Glycine (after GABA)
 New Anti histamines
• Loratidine
• Desloratidine
• Cetirizine HCl
• Levocetirizine HCl
• Fefoxfenedine
• Doxylamine succinate
• Rupatadine