Machine Translated by Google

Dược lý mạch máu 53 (2010) 77–

87

Danh sách nội dung có sẵn tại ScienceDirect

Dược lý mạch máu

tạp chí om epage : www. els ev tức là r. c om/định vị/vph

Ôn tập

Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) và ý nghĩa điều trị của nó

Rupinder K. Sodhi, Nirmal Singh ⁎, Amteshwar S. Jaggi
Khoa Khoa học Dược phẩm và Nghiên cứu Dược phẩm, Đại học Punjabi, Patiala-147002, Punjab, Ấn Độ

thông tin bài viết trừu tượng

Lịch sử bài viết:

Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) là một họ enzyme truyền tín hiệu tế bào có ở sinh vật nhân chuẩn, chúng
Nhận được ngày 5 tháng 2 năm 2010
tham gia vào quá trình poly(ADP-ribosyl hóa) của protein liên kết DNA. Trong khi một siêu họ gồm 18 thành viên
Nhận theo mẫu sửa đổi ngày 3 tháng 5 năm 2010
PARP đã được xác định, tuy nhiên PARP-1 dạng đồng phân phổ biến nhất chiếm hơn 90%
Được chấp nhận ngày 16 tháng 6 năm 2010
chức năng. PARP-1 hoạt động như cảm biến phá hủy DNA, sử dụng NAD+ để tạo thành polyme ADP-ribose
(PAR) và nicotinamide. Ba hậu quả của việc kích hoạt PARP-1 đặc biệt quan trọng đối với thuốc
Từ khóa:
PARP-1 sự phát triển: đầu tiên, vai trò của nó trong việc sửa chữa DNA; thứ hai, khả năng làm cạn kiệt nguồn năng lượng của tế bào,

Sự chết tế bào
đỉnh điểm là rối loạn chức năng tế bào và hoại tử; và thứ ba, khả năng của nó trong việc thúc đẩy quá trình phiên mã
hoại tử gen tiền viêm. Do đó, sự ức chế dược lý của PARP có khả năng tăng cường
sửa chữa DNA độc tế bào của một số loại thuốc chống ung thư gây tổn hại DNA, làm giảm hoại tử tế bào (ví dụ, trong đột quỵ hoặc
chất ức chế PARP
nhồi máu cơ tim) và điều hòa đồng thời nhiều con đường gây viêm và tổn thương mô
(ví dụ như sốc tuần hoàn, viêm đại tràng hoặc biến chứng tiểu đường). Thông qua bài viết này chúng tôi đã cố gắng
phát triển một bức tranh ngắn gọn và đơn giản về vai trò sinh lý và sinh lý bệnh chính được điều chỉnh bởi
PARP-1 và ý nghĩa điều trị của nó.
© 2010 Elsevier Inc. Mọi quyền được bảo lưu.

Nội dung

1. Giới thiệu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
2. PARP-1: thành viên sáng lập của gia đình PARP. 3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
Vai trò sinh lý của PARP-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
3.1. PARP-1 và sửa chữa DNA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
3.2. PARP-1 và sự chết tế bào . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

3.3. PARP và truyền tín hiệu tiền viêm 4. Bộ điều biến . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

PARP 4.1. Thuốc ức chế . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
PARP cổ điển 4.2. Các chất ức . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
chế PARP mới hơn. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
4.3. Thuốc ức chế PARP ngón tay kẽm. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
5. PARP-1 và các rối loạn bệnh lý 5.1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
PARP-1 trong chấn thương thần kinh. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
5.2. PARP-1 trong tình trạng viêm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
5.3. PARP-1 trong đái tháo đường 5.4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
PARP-1 trong nhiễm HIV 5.5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
PARP-1 trong bệnh Parkinson 5.6. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
PARP-1 trong ung thư 5.7. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
PARP-1 trong quá trình lão hóa. 83
5.8. PARP-1 trong chấn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
6. Nhận xét kết luận . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
Lời cảm ơn. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
Người giới thiệu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

⁎ Đồng tác giả. ĐT: +91 175 3046255, +919815129884 (di động); fax: +91 981 5129884.

Địa chỉ email: nirmal_puru@rediffmail.com (N. Singh).

1537-1891/$ – xem mặt trước © 2010 Elsevier Inc. Mọi quyền được bảo lưu.
doi:10.1016/j.vph.2010.06.003
Machine Translated by Google
78 RK Sodhi và cộng sự. / Dược lý mạch máu 53 (2010) 77–
1. Giới thiệu
PARP hay poly(ADP-ribose) polymerase được Chambon và nhóm của
ông phát hiện vào năm 1963 (Chambon và cộng sự, 1963). Nó là một
protein hạt nhân đa chức năng phong phú liên quan đến việc phát hiện
và báo hiệu sự đứt gãy chuỗi DNA do stress oxy hóa, bức xạ ion hóa
và các tác nhân gây độc tế bào (Bai và cộng sự, 2001; Burkle, 2001;
Smulson và cộng sự, 2000). PARP có liên quan đến nhiều quá trình tế
bào, chẳng hạn như sửa chữa DNA và duy trì tính toàn vẹn của bộ gen
(Shall và de Murcia, 2000), điều hòa biểu hiện của các loại protein
khác nhau ở cấp độ phiên mã (Kim và cộng sự, 2004), tử vong do hoại
tử và apoptosis ( Schreiber và cộng sự, 2006, Virag và Szabo, 2002),
điều hòa sự nhân lên và biệt hóa tế bào (Saxena và cộng sự, 2002),
điều hòa hoạt động của telomerase (Samper và cộng sự, 2001) và thoái
hóa protein thông qua quá trình phổ biến hóa (Burkle, 2005) ). Siêu
họ PARP được thành lập bao gồm 18 thành viên bao gồm PARP phụ thuộc
DNA (PARP-1 và PARP-2), Tankyrase (tankyrase-1 và tankyrase-2), PARP
loại CCCH (PARP-12, PARP-13, Ti- PARP) và PARP vĩ mô (PARP-9/BAL1,
PARP-14/BAL2 và PARP 15/BAL3) và các PARP khác (PARP-3, PARP-4/vPARP,
PARP-10, PARP 6, PARP-8, PARP -11 và PARP-16) (Ame và cộng sự, 2004;
Kim và cộng sự, 2005; Schreiber và cộng sự, 2006). Các thành viên họ
PARP chia sẻ một miền xúc tác được bảo tồn có chứa mô típ chữ ký
PARP tạo thành trang hoạt động, ngoài ra, các thành viên này thường
chứa một hoặc nhiều mô típ hoặc miền bổ sung, bao gồm ngón tay kẽm,
protein ung thư vú1 (BRCA1) C-terminus- như họa tiết (BRCT), lặp
lại ankyrin, miền macro và miền WEE, mỗi miền mang lại các thuộc
tính duy nhất trên một protein PARP cụ thể có chứa chúng (Ame và
cộng sự, 2004; Schreiber và cộng sự, 2006). PARP-1 là một enzyme
liên kết nhiễm sắc thể dồi dào và có tính bảo tồn cao, liên kết với
DNA có biệt danh như một chất đồng nhất và làm trung gian bảo vệ
chống lại tổn thương DNA. Khi liên kết với các đứt gãy DNA, PARP-1
được kích hoạt sẽ phân tách NAD+ thành các gốc nicotinamide và ADP-
ribose và trùng hợp chúng thành các gốc axit glutamic của một số
protein nhận hạt nhân và chính PARP-1. Khi DNA bị tổn thương ở mức
độ vừa phải, PARP-1 tham gia vào quá trình sửa chữa DNA và tế bào
vẫn tồn tại. Tuy nhiên, trong trường hợp DNA bị tổn thương trên
diện rộng, hoạt động quá mức của PARP-1 sẽ làm giảm nồng độ NAD+ và
ATP, dẫn đến rối loạn chức năng tế bào và tử vong (Gagne và cộng sự,
2006; Meyer-Ficca và cộng sự, 2005). Do đó, việc kích hoạt quá mức
PARP có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của một số bệnh bao gồm đột
quỵ (Kauppinen và Swanson, 2007), nhồi máu cơ tim (Szabo, 2005), rối
loạn thoái hóa thần kinh (Koh và cộng sự, 2005), tiểu đường (De la
Lastra et al. , 2007) và một số rối loạn viêm khác (Hamby và cộng
sự, 2007). Cơ sở lý luận về lợi ích điều trị của việc ức chế PARP
xuất phát từ hai dòng quan sát. Thứ nhất, kích hoạt PARP góp phần
vào các quá trình tiêu thụ năng lượng của tế bào, dẫn đến sự suy
giảm NAD+ và ATP trong tế bào, rối loạn chức năng ty thể và rối loạn
chức năng tổng thể của tế bào. Quá trình này cuối cùng có thể lên
đến đỉnh điểm là tế bào chết (Heller và cộng sự, 1995; Virág và cộng
sự, 1998). Thứ hai, PARP có liên quan đến quá trình truyền tín hiệu
viêm và điều chỉnh sự biểu hiện của các loại protein khác nhau ở cấp
độ phiên mã.
Điều đặc biệt quan trọng là quy định về sản xuất các chất trung gian
gây viêm như nitric oxit synthase cảm ứng (iNOS), phân tử bám dính
giữa tế bào-1 (ICAM-1), yếu tố hoại tử khối u α (TNF α) và phức hợp
tương thích mô học chính loại II (MHCII) (Szabo và cộng sự, 1997;
Ullrich và cộng sự, 2001). Sự tham gia của kích hoạt PARP trong cả
việc thúc đẩy rối loạn chức năng tế bào do oxy hóa gây ra và quá
trình truyền tín hiệu tiền viêm có thể là nguyên nhân gây ra sự kháng
thuốc của tế bào PARP-1-/ hoặc động vật PARP-1-/ đối với sự phát
triển tổn thương ở các mô hình bệnh khác nhau, khi so sánh với các
đối tác PARP-1+/+ kiểu hoang dã của chúng (Grupp và cộng sự, 1999;
Pieper và cộng sự, 1999; Yang và cộng sự, 2000). Do đó PARP trở thành
mục tiêu hấp dẫn để phát triển thuốc. Các dấu hiệu bổ sung cho sự
phát triển của chất ức chế PARP là sự nhạy cảm của tế bào khối u với
các liệu pháp chống ung thư và sự can thiệp của HIV vào cơ thể.
87
do đó bộ gen hoạt động như tác nhân kháng vi-rút (Kameoka và cộng
sự, 2005a, 2005b; Ratnam và Low, 2007).
2. PARP-1: thành viên sáng lập gia đình PARP
Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1, EC 2.4.2.30), còn được
gọi là poly(ADP-ribose) transferase và poly(ADP-Ribose) synthetase
được nghiên cứu rộng rãi nhất và là thành viên sáng lập của PARP gia
đình. Nó là một protein 116 kDa có tổ chức cấu trúc và chức năng
được bảo tồn cao bao gồm miền liên kết DNA ngón tay kẽm đôi đầu N
(DBD), tín hiệu định vị hạt nhân, miền tự động sửa đổi trung tâm và
miền xúc tác đầu C như trong Hình . 1 và 2 (Kim và cộng sự, 2005;
Kraus và Lis, 2003; Kurosaki và cộng sự, 1987; Virág, 2005). DBD của
PARP-1 liên kết với các sợi đứt đơn hoặc đôi với ái lực cao thông
qua hai ngón tay kẽm của nó. Ngón tay kẽm đầu tiên rất cần thiết để
kích hoạt PARP-1 bằng cách bẻ gãy chuỗi kép DNA, trong khi ngón tay
kẽm thứ hai rất quan trọng để kích hoạt PARP-1 bằng cách bẻ gãy chuỗi
đơn chứ không phải đứt gãy chuỗi kép. Miền tự động sửa đổi của PARP-1
được báo cáo là chủ yếu được tạo ra bởi sự đứt gãy chuỗi đơn, trong
khi histone H-1 dường như được sửa đổi tốt hơn khi PARP-1 liên kết
với các đứt gãy chuỗi kép (Meyer-Ficca và cộng sự, 2005; Nguewa và
cộng sự ., 2005; Schreiber và cộng sự, 2006). PARP-1 liên kết với
nhiều cấu trúc DNA khác nhau, bao gồm các đứt gãy sợi đơn và đôi,
chéo, hình chữ thập và siêu cuộn cũng như một số cấu trúc sợi đôi
cụ thể. Hoạt tính enzyme cơ bản của PARP-1 rất thấp, nhưng được
kích thích mạnh mẽ khi có nhiều chất kích hoạt dị lập thể, bao gồm
DNA bị hư hỏng, một số cấu trúc DNA không bị hư hại, nucleosome và
nhiều đối tác liên kết với protein (Kun et al., 2002, 2004 ) . Mục
tiêu hoạt động enzyme của PARP-1 bao gồm chính PARP, là mục tiêu
chính in vivo, histone cốt lõi, histone liên kết H1 và nhiều yếu tố
phiên mã tương tác với PARP (D'Amours et al., 2001; Kim et al . .,
2004; Oei và Shi, 2001). Điều thú vị là các nghiên cứu gần đây đã
cung cấp bằng chứng cho thấy hoạt động PARP-1 cũng có thể được điều
chỉnh bởi một số yếu tố nội sinh và ngoại sinh, bao gồm nhiều loại
kinase, estrogen, hormone tuyến giáp, các dạng hoạt động của vitamin
D, polyamine, purin và chất chuyển hóa caffeine (Szabo và cộng sự ,
2006a; Pal và Szabo, 2007). Để trực tiếp điều tra nhu cầu về PARP-1
in vivo, một phương pháp di truyền đã được các nhóm riêng biệt thực
hiện bằng cách sử dụng tái tổ hợp tương đồng trong tế bào gốc phôi
để phá vỡ gen PARP-1 ở chuột và tạo ra sự thiếu hụt PARP-1 hoặc
PARP-1 / chuột (Bethany và Grigory, 2008; Wang và cộng sự, 1995).
Vương và cộng sự. đã phá vỡ exon 2 của gen PARP-1 với băng kháng
neomycin (neo) chứa codon dừng TGA và vị trí polyadenylation tổng
hợp (Wang và cộng sự, 1995). Các dòng vô tính được nhắm mục tiêu
chính xác được sử dụng để tạo thành các thể khảm, sau đó được lai
với nhau để tạo ra chuột đồng hợp tử. Các phương pháp tương tự cũng
được nhóm de Murica và Sigmura sử dụng để phá vỡ exon 4 và 1 tương
ứng (Masutani và cộng sự, 1999; De Murcia và cộng sự, 1997). Tất cả
ba nhóm đều có thể xác nhận rằng đột biến null được tạo ra bằng
phương pháp xét nghiệm hoạt tính và làm mờ phương Tây đối với
poly(ADP-ribosyl)ation. Chuột PARP-1-/- từ tất cả các nhóm đều có
khả năng sống sót, có khả năng sinh sản và tăng trưởng bình thường (Masutani và
3. Vai trò sinh lý của PARP-1
3.1. PARP-1 và sửa chữa DNA
Giả định rằng PARP-1 có thể liên quan đến việc sửa chữa DNA đã
được phát triển cùng với việc xác định enzyme này là protein liên
kết DNA. Ở mức độ tổn hại DNA thấp, PARP-1 hoạt động như một yếu tố
sống sót (tham khảo Hình 2). PARP-1 có liên quan đến nhiều con đường
sửa chữa DNA bao gồm đứt gãy chuỗi đơn, đứt chuỗi kép và con đường
sửa chữa cắt bỏ bazơ. Sự xuất hiện của các vết khía trong phân tử
DNA sẽ kích hoạt PARP (Burkle, 2001, 2005; Smulson và cộng sự, 2000).
Khi liên kết với DNA bị hư hỏng thông qua miền ngón tay kẽm thứ hai,
PARP-1 hình thành các chất đồng phân và xúc tác cho sự phân cắt của
Machine Translated by Google

RK Sodhi và cộng sự. / Dược lý mạch máu 53 (2010) 77–87 79

Hình 1. Tổ chức cấu trúc và chức năng của PARP-1 ở người bao gồm (1) miền liên kết DNA đầu N với hai họa tiết ngón tay kẽm (FI và FII), (2) tín hiệu định vị hạt nhân, (3) miền tự
động sửa đổi trung tâm chứa mô típ tương tác protein-protein BRCT và (4) miền xúc tác đầu cuối C có mô típ đặc trưng PARP, tạo thành vị trí hoạt động.

NAD+ thành nicotinamide và ADP-ribose. Sau đó, nó sử dụng ADP-ribose để tổng
hợp các axit nucleic phân nhánh như polyme, được gọi là poly(ADP ribose),
sau đó hình thành liên kết cộng hóa trị với các protein hạt nhân như histone,
topoisomerase, endnuclease, v.v. (De Murcia và Menis sier de Murcia, 1994;
Lindahl và cộng sự, 1995; Smith, 2001). Điện tích âm cao của poly(ADP-ribose)
ảnh hưởng đáng kể đến chức năng của protein mục tiêu, dẫn đến lực đẩy tĩnh
điện giữa histone và DNA, một quá trình liên quan đến việc tái cấu trúc nhiễm
sắc thể, sửa chữa DNA và điều hòa phiên mã. Nhiều yếu tố phiên mã, yếu tố sao
chép DNA và các phân tử tín hiệu cũng đã được chứng minh là trở thành poly(ADP-
ribosyl hóa) bởi PARP-1. Poly(ADP-ribosyl)ation là một quá trình động học
nhanh, được biểu thị bằng một nửa polyme ngắn in vivo và được xác định bởi
RNA PARP-1 đã biểu hiện sự mất ổn định về bộ gen (Shall và de Murcia, 2000;
Smulson và cộng sự, 2000). Các nghiên cứu tiết lộ rằng PARP-1 góp phần duy
trì tính toàn vẹn của bộ gen và cũng tăng cường sửa chữa cắt bỏ bazơ trong
các tế bào được xử lý bằng chiếu xạ hoặc tác nhân kiềm hóa. Sự tham gia của
PARP-1 góp phần giám sát bộ gen cũng được biểu thị bằng sự tương tác của
PARP-1 với các cảm biến nick khác như DNA ligase III, các yếu tố bộ điều hợp
như XRCC-1, bộ tác động sửa chữa DNA như DNA polymerase β và các thành phần
của quá trình cắt bỏ bazơ tổ hợp sửa chữa (Keil và cộng sự, 2006; Malanga và
Althaus, 2004; Oei và cộng sự, 2005).
3.2. PARP-1 và sự chết tế bào

hai enzyme dị hóa poly(ADP-ribose)glyco hydrolase (PARG) và ADP-ribosyl protein

lyase (Nagele, 1995 ) .
Khi thao tác sinh học như ức chế âm tính trội, làm suy giảm hoặc cắt bỏ di
truyền PARP-1 bằng cách biểu hiện quá mức miền liên kết DNA của nó, bằng cách
biểu hiện RNA PARP-1 antisense hoặc bằng cách tái tổ hợp tương đồng tương
ứng, đã được thử đóng góp của PARP-1 trong việc sửa chữa DNA và duy trì tính
toàn vẹn của bộ gen trở nên rõ ràng (Audebert và cộng sự, 2004; Dantzer và
cộng sự, 2006; Masson và cộng sự, 1998). Các báo cáo cho thấy chất ức chế
PARP; 3-aminobenzamide làm chậm quá trình liên kết các chuỗi DNA trong buồng
trứng của chuột đồng Trung Quốc và tế bào HeLa S3 được xử lý bằng MNNG
(Jagtap và Szabo, 2005; Li và Zhang, 2001). Hơn nữa, PARP / nguyên bào sợi
biểu hiện sự nối lại các đứt gãy DNA chậm hơn khi được đo bằng điện di trên
gel đơn bào (Simbulan-Rosenthal et al., 2000). Bên cạnh đó, người ta đã chứng
minh rằng các đột biến PARP nhạy cảm hơn với độc tính tế bào gây ra bởi các
kích thích gây tổn hại DNA như tác nhân alkyl hóa, bức xạ UV, chất ức chế
topoisomerase ( Plummer, 2006; Ratnam và Low, 2007; Szabo và cộng sự, 2001)
PARP- hạ gục chuột hoặc antisense
Ngược lại với vai trò của PARP-1 là yếu tố sống sót khi có tổn thương
DNA ở mức độ thấp, PARP-1 có tác dụng thúc đẩy quá trình chết tế bào khi có
tổn thương DNA trên diện rộng. Nó có thể gây chết tế bào thông qua hoại tử
hoặc chết theo chương trình, điều này có thể bị ảnh hưởng bởi loại, cường
độ và thời gian kích thích nhiễm độc gen cũng như loại tế bào (Hình 3)
(Moroni và cộng sự, 2001; Murcia, 1995; Virag và Szabo, 2002). Một trong những
đặc điểm thiết yếu của apoptosis là sự phụ thuộc vào ATP để làm suy giảm trật
tự các cấu trúc tế bào (Hergartner, 2000). Apoptosis được kích hoạt bởi các
kích thích nhẹ trong khi hoại tử được bắt đầu bởi một kích thích nghiêm trọng
(Geske và Gerschenson, 2001). PARP, một enzyme dị hóa NAD+ đóng vai trò như
một công tắc phân tử giữa quá trình apoptosis và hoại tử. Giai đoạn cuối cùng
của quá trình apoptosis là giai đoạn thực thi không thể đảo ngược phổ biến,
trong đó các tầng 3, 6 và 7 tiêu hóa các protein của tế bào và phá hủy tế bào
thông qua việc hình thành các thể apoptotic. Điều thú vị là trong giai đoạn
apoptosis này, caspase 3 và caspase 7, nhận ra mô-đun DEVD (Asp-Glu-Val-Asp)
trong tín hiệu định vị hạt nhân của PARP-1 và tách nó thành hai đoạn, ~ p89
và ~ p24, sự phân tách tại vị trí này tách miền liên kết DNA khỏi

Hình 2. Trình tự gen của cDNA nhân bản mã hóa poly(ADP-ribose) polymerase-1 của con người với bản đồ giới hạn và các vị trí endonuclease giới hạn được xác định bằng các endonuclease
giới hạn bằng số lượng. Các vùng mã hóa protein được biểu thị bằng các hộp màu xám phía trên. Các ô màu xám phía dưới có số biểu thị các vùng mã hóa đã được xác minh bằng cách sử
dụng 14 peptide khác nhau của poly(ADP-ribose) polymerase-1 nhau thai người.
Machine Translated by Google
80 RK Sodhi và cộng sự. / Dược lý mạch máu 53 (2010) 77–
Hình 3. Cường độ tổn thương DNA quyết định số phận của tế bào: sự sống sót, chết theo chương trình hoặc hoại tử. Trong trường hợp DNA bị tổn thương nhẹ, poly(ADP-ribosyl hóa) tạo điều kiện thuận lợi cho
việc sửa chữa DNA và phục hồi tế bào. Kích thích genoto vừa phải sẽ kích hoạt con đường apoptotic. Tổn thương DNA nghiêm trọng có thể gây ra sự kích hoạt PARP quá mức làm suy giảm lượng dự trữ NAD+/ATP
và do đó dẫn đến hoại tử.
khiến miền xúc tác khiến PARP không hoạt động (D'Amours và cộng sự,
2001; Kim và cộng sự, 2005; Virág, 2005). Các mảnh phân cắt góp phần
ngăn chặn hoạt động PARP bằng cách ức chế sự liên kết đồng nhất và liên
kết DNA của PARP-1 nguyên vẹn, dẫn đến sự phân mảnh DNA. Sự phân tách
PARP nhằm mục đích ngăn chặn việc kích hoạt PARP và do đó nhắm mục tiêu
bảo tồn năng lượng tế bào cho các bước apoptosis phụ thuộc ATP nhất
định (Bouchard và cộng sự, 2003; Virág, 2005). Lộ trình này nhằm mục
đích ngăn chặn các tế bào khỏi hậu quả bệnh lý của một con đường khác
được đề cập sau, trong đó sự chết tế bào xảy ra với sự trợ giúp của
hoại tử, một dạng chết tế bào thậm chí còn nghiêm trọng hơn gây nguy
hiểm cho các tế bào liền kề. Các nghiên cứu từ Yu et al. cho thấy
PARP-1 có thể đóng một vai trò trong việc gây chết tế bào apoptotic
độc lập caspase bởi AIF (yếu tố gây ra apoptosis). AIF là một
flavoprotein proapootic cư trú trong ty thể. Kích hoạt PARP-1 kích
hoạt sự chuyển vị trí của AIF từ ty thể sang nhân, điều này gây ra sự
phân mảnh DNA gây chết tế bào theo chương trình (Yu và cộng sự, 2002).
Các nghiên cứu tiết lộ rằng sự chuyển vị của AIF bị suy giảm trong các
nguyên bào sợi PARP / sau khi xử lý bằng N-methyl-N-nitrosoguanidine
(MNNG), một tác nhân alkyl hóa DNA kích hoạt PARP-1 (Chiarugi và
Moskowitz, 2002; Yu và cộng sự, 2002). PARP-1 cũng có liên quan đến
tình trạng chết tế bào hoại tử, thể hiện một dạng chết tế bào nghiêm
trọng hơn so với chết theo chương trình. Phương thức chết của tế bào
được xác định bởi cường độ kích thích gây tổn hại DNA (Moroni và cộng
sự, 2001; Watson và cộng sự, 1995). Tổn thương DNA trên diện rộng (do
các loại oxy phản ứng như gốc tự do peroxynitrite, hydroxyl và
superoxide) gây ra sự kích hoạt quá mức PARP, do đó làm cạn kiệt nguồn
dự trữ NAD+ của tế bào và giảm mức độ NAD+ ức chế sản xuất ATP thông
qua quá trình phosphoryl hóa oxy hóa, dẫn đến chết tế bào hoại tử
( Burkle, 2001; Virag và Szabo, 2002). Vai trò của kích hoạt PARP trong
hoại tử phù hợp hơn với thực tế là việc ức chế hoặc vắng mặt PARP-1
mang lại sự bảo vệ đáng chú ý nhất trong các mô hình bệnh như đột quỵ
(Goto và cộng sự, 2002), nhồi máu cơ tim và tổn thương tái tưới máu
do thiếu máu cục bộ (Martin et al., 2000) được đặc trưng chủ yếu bởi
sự chết tế bào hoại tử. PARP hoạt động quá mức trong quá trình hoại tử
làm cạn kiệt tế bào dự trữ NAD+ và ATP. Người ta cũng cho rằng hoại
tử do hoạt động quá mức của PARP có thể liên quan đến quá trình axit
hóa nội bào bởi các ion H+ được hình thành như một sản phẩm phụ của
quá trình dị hóa NAD (Affar et al., 2002). Tranh cãi vẫn còn tồn tại
giữa các nhóm nghiên cứu về tình trạng PARP-1 là thủ phạm gây chết tế
bào và là yếu tố sống sót của tế bào như mô tả ở trên. Xung đột chủ
yếu xuất phát từ sự khác biệt trong phương pháp thử nghiệm đặc biệt
liên quan đến các kích thích gây tổn hại DNA khác nhau (tác nhân kiềm
hóa, bức xạ ion hóa hoặc gốc tự do và chất oxy hóa) và các xét nghiệm
độc tính tế bào khác nhau được sử dụng để đo quá trình chết theo chương trình hoặc hoại tử ( Bethany
87
và Grigory, 2008; Virag và Szabo, 2002). Tuy nhiên, vấn đề này dường
như ít nhiều được giải quyết bằng một khái niệm thống nhất, theo đó,
tế bào có thể đi vào ba con đường tùy thuộc vào cường độ kích thích
và trạng thái trao đổi chất của tế bào ( Rouleau et al., 2010; Wang et
al. , 2009). Kích hoạt PARP-1 bằng các kích thích gây độc gen nhẹ
(chẳng hạn như tác nhân kiềm hóa và bức xạ ion hóa) có thể tạo điều
kiện thuận lợi cho việc sửa chữa DNA bằng cách tương tác với các
enzyme sửa chữa DNA và protein kinase phụ thuộc DNA ( David, et al.,
2009; Hassa, 2009). Tổn thương DNA nghiêm trọng hơn gây ra cái chết
của tế bào apoptotic trong đó các enzyme thực hiện chính của quá trình
apoptotic sẽ hoạt động, làm bất hoạt PARP-1. Con đường này cho phép
các tế bào có tổn thương DNA không thể khắc phục được loại bỏ một
cách an toàn. Con đường thứ ba được gây ra bởi sự đứt gãy DNA trên
diện rộng thường được gây ra bởi mức độ căng thẳng oxy hóa hoặc oxy
hóa cao (gốc hydroxyl, peroxynitrite, anion nitroxyl) (Andrabi và cộng
sự, 2008; Wang và cộng sự, 2009). Việc kích hoạt quá mức PARP làm cạn
kiệt nguồn dự trữ tế bào của chất nền NAD+ và do đó là ATP, dẫn đến
hoại tử. Tuy nhiên, người ta cũng đã báo cáo rằng trong các tế bào
đang tăng sinh tích cực, PARP quá kích hoạt dẫn đến chết tế bào do hoại
tử, trong khi các tế bào không sao chép trải qua cơ chế chết tế bào
theo chương trình theo cơ chế apoptosis khi kích hoạt PARP quá mức (Matthias và Mic
3.3. PARP và truyền tín hiệu tiền viêm
PARP-1 điều chỉnh sự biểu hiện của nhiều loại protein khác nhau
như nitric oxit synthase cảm ứng (iNOS), nốt ruồi bám dính nội bào
cule-1 (ICAM), COX-2 và phức hợp tương hợp mô học chính loại II (MHC-
II) ở cấp độ phiên mã và đã được liên kết với sự phát triển của tổn
thương tế bào viêm (Haskó và cộng sự, 2002; Virág và cộng sự, 2004).
Căng thẳng oxy hóa tạo ra sự đứt gãy chuỗi DNA, từ đó kích hoạt PARP.
Kích hoạt PARP làm tăng khả năng kích hoạt NF-κB và biểu hiện AP-1, dẫn
đến biểu hiện nhiều hơn các gen phụ thuộc AP-1 và NF-κB như iNOS,
ICAM-1, MIP-1α và C3 (Virag và Szabo, 2002; Zingarelli et al ., 2004).
Một số bằng chứng cho thấy PARP-1 hoạt động như một đồng yếu tố đặc
hiệu của chất xúc tiến cho sự biểu hiện gen phụ thuộc NF-κB. Tuy nhiên,
hiện tại không có sự đồng thuận trong tài liệu liên quan đến việc liệu
việc điều chế phiên mã qua trung gian NF-κB bởi PARP-1 phụ thuộc vào
hoạt động xúc tác của enzyme hay thay vào đó là sự hiện diện vật lý của
nó. Ví dụ, Hassa và cộng sự. (2001) đã chứng minh rằng đột biến PARP-1
thiếu hoạt tính liên kết enzyme và DNA tương tác tương đương với
PARP-1 kiểu hoang dã với tiểu đơn vị p65 hoặc p50, kết luận rằng hoạt
động enzyme của enzyme không cần thiết cho sự tương tác của nó với NF-
κB . Ngược lại, Chang và Alvarez-Gonzalez (2001)
Machine Translated by Google

RK Sodhi và cộng sự. / Dược lý mạch máu 53 (2010) 77–

87 81

kết luận rằng liên kết DNA của NF-κB p50 phụ thuộc vào sự hiện diện của NAD+; (Bowes và cộng sự, 1999; Liaudet và cộng sự, 2001), ruột (Cuzzocrea và cộng sự,

Liên kết DNA bằng NF-κB p50 không hiệu quả khi không có NAD+ và bị chặn khi có 1997; Liaudet và cộng sự, 2000); thận (Chatterjee và cộng sự, 1999; Martin và

mặt 3-aminobenzamide, cho phép kết luận rằng liên kết DNA của NF-κB p50 là phụ cộng sự, 2000) và cơ xương (Thiemermann và cộng sự, 1997). Nó cũng cung cấp sự

thuộc vào protein-poly-(ADP-ribosyl)ation . Có thể những tương tác này phụ thuộc bảo vệ trong các mô hình thử nghiệm về sốc (Jagtap và cộng sự, 2002b), viêm

vào loại tế bào, hệ thống mô hình và bản chất của kích thích được sử dụng. Sử nhiễm (Aguilar-Quesada và cộng sự, 2007), đột quỵ (Ratnam và Low 2007) và bệnh

dụng muối hydrochloride của N-(6-oxo-5,6-dihydro-phenanthridin-2-yl)-N,N- tiểu đường (Stevens và cộng sự, 2007) . Một dẫn xuất noncarboxamide của

dimethylace tamit (được chỉ định là PJ34), một chất ức chế PARP mạnh và đặc nicotinamide được gọi là o-(3-piperdino 2-hydroxy-1-propyl) nicotinic amidoxime

hiệu, ức chế NF-κB- biểu hiện gen qua trung gian đã được tìm thấy trong các (BGP15) đã bảo vệ trái tim bị cô lập khỏi thiếu máu cục bộ và tổn thương do tái

đại thực bào được kích thích miễn dịch (Jagtap và cộng sự, 2002a), nhưng không tưới máu (Hal mosi et al., 2001; Szabados et al . , 2000).

thấy sự thay đổi nào trong hoạt hóa NF-κB trong các tế bào nội mô được kích

thích khi có nồng độ glucose ngoại bào (Soriano và cộng sự, 2001a). Các nghiên
cứu tiết lộ rằng chuột PARP-1-/- cho thấy giảm biểu hiện của một loạt các chất 4.2. Thuốc ức chế PARP mới hơn

trung gian gây viêm, ví dụ như cytokine, phân tử bám dính và cũng làm giảm sự

xâm nhập vào mô của các thực bào được hoạt hóa ở nhiều mức độ đề kháng khác Các dihydroisoquinolinones và isoquinolinones được mô tả bởi Suto và Banasik

nhau trong các mô hình viêm khác nhau, bao gồm cả bệnh tiểu đường do mạnh hơn 3-AB (Banasik et al., 1992; Suto et al., 1991). Hiệu lực được tăng

streptozotocin gây ra, nhiễm trùng huyết do LPS gây ra. sốc, thiếu máu cục bộ và cường khi thay thế nhóm hydroxy ở vị trí số 5 tạo ra 5-hydroxydihydroisoquino

tổn thương tái tưới máu (Chiarugi, 2002; Chiarugi và Moskowitz, 2003; Zingarelli linone (DHIQ) và 5-hydroxyisoquinolinone với IC50 lần lượt là 100 và 140

và cộng sự, 2004). Vai trò của PARP-1 trong việc thúc đẩy các hoạt động viêm (Banasik và cộng sự, 1992; Southan và Szabo, 2003). 5- Methyldihyroisoquinolinone

sinh lý bệnh cũng có thể là để đáp ứng với độc tố gen, trong đó tế bào hoại tử (PD128763) đã được báo cáo là làm tế bào nhạy cảm với bức xạ ion hóa và làm

do PARP-1 gây ra sẽ giải phóng các thành phần nội bào vào các mô xung quanh gây giảm quá trình sửa chữa DNA (Cosi, 2002; Szabo et al., 2006). 5-

tổn thương và thúc đẩy tình trạng viêm. Các thí nghiệm cho thấy rằng các gen Hydroxyisoquinolinone (5-AIQ) được phát hiện có tác dụng bảo vệ tim mạch trong

tiền viêm do NF-κB và AP-1 điều hòa được điều hòa giảm ở chuột PARP-1 / hoặc ống nghiệm (Docherty et al., 1999). 5-AIQ tỏ ra hữu ích trong mô hình chuột bị

tế bào miễn dịch PARP-1 / và được điều hòa lên trong các tế bào miễn dịch nhồi máu cơ tim và sốc (McDonald và cộng sự, 2001; Wayman và cộng sự, 2001). 3,4-

được điều trị bằng PARG (poly(ADP-ribose) glycohydrolase) chất ức chế (Rapizzi Dihydro-5-[4-1 (1-piperidinyl)butoxyl]-1(2H)-isoquinolinone (DPQ) là một ví dụ

và cộng sự, 2004; Virág và cộng sự, 1998). khác thuộc cùng loại, có tác dụng bảo vệ thần kinh trong các mô hình đột quỵ in

vivo (Giovannelli et cộng sự, 2002; Takahashi và cộng sự, 1999).

Các isoquinolinone benzopyrano[4,3,2-de] là một nhóm có liên quan với tetracycle

4. Bộ điều biến PARP lactam mà GPI-6150 đã phát huy tác dụng bảo vệ đáng kể trong các mô hình thực

nghiệm về đột quỵ, thoái hóa thần kinh, đái tháo đường và các tình trạng viêm

Hầu hết các chất ức chế PARP hoạt động như chất ức chế cạnh tranh của enzyme khác nhau (la Placa và cộng sự , 2001; Virag và Szabo, 2002).

và ngăn chặn sự liên kết của NAD+ với miền xúc tác của enzyme (Cosi, 2002). Tuy

nhiên, hành động bổ sung có thể liên quan đến sự liên kết của chúng với DNA và Benzimidazole, indoles và các hợp chất liên quan có tác dụng ức chế PARP.

do đó ngăn chặn việc PARP nhận ra các đứt gãy chuỗi DNA và do đó ngăn chặn việc Các dẫn xuất 2-(4-Hydroxyphenyl) benzimidazole-4-carboxa mide, NU-1064, NU-1085

kích hoạt PARP (Southan và Szabo, 2003; Li và Zhang, 2001). Các chất ức chế PARP và NU-1025 là các chất ức chế PARP mạnh và làm tăng tác dụng gây độc tế bào của

cổ điển ức chế enzyme ở hiệu lực rất thấp, hạn chế sự hấp thu và thời gian đề thuốc chống ung thư (Delaney và cộng sự, 1993; Cosi, 2002 ). Các hợp chất

kháng của tế bào và gây ra các tác dụng không đặc hiệu. Phthalazine-1(2H)-one và quinazolinone đã được thử nghiệm để tăng cường tác

dụng ức chế của các chất chống ung thư đối với sự phát triển của tế bào. Nhiều

Tuy nhiên, các chất ức chế PARP mới hơn mạnh hơn và đặc hiệu hơn nhiều vì lý do loại 5[H]phenanthridin-6-one được thay thế theo báo cáo của Banasik là chất ức

hầu hết các hợp chất trong nhóm này bao gồm carboxamid gắn vào vòng thơm hoặc chế PARP có hoạt tính lớn hơn tới 100 lần so với phenanthridinone gốc không

nhóm carbamoyl được tạo thành trong khung dị vòng đa vòng để tạo thành lactam được thay thế ( Jagtap và Szabo, 2005; Liaudet và cộng sự, 2000). Inotek

thơm hợp nhất hoặc imide giúp tăng cường hiệu lực và tính đặc hiệu (Jagtap và Pharmaceutics đã công bố rộng rãi về hợp chất thuộc loại PJ34 này, ở EC50 khoảng

Szabo, 2005; Szabo và cộng sự, 2006a; Pal và Szabo, 2007; Gerö và Szabó, 2008). 40 nM, khôi phục khả năng tồn tại của các tế bào tuyến ức ở chuột bị cô lập tiếp

xúc với nồng độ chất oxy hóa gây độc tế bào. Hợp chất này cũng gây ra sự ức chế

phụ thuộc vào liều lượng của việc sản xuất cytokine và chemokine tiền viêm

trong các thể thực khuẩn vĩ mô được kích thích miễn dịch (Haddad và cộng sự,
4.1. Thuốc ức chế PARP cổ điển 2006; Scott và cộng sự, 2004). Theo các mô hình in vivo ở phạm vi liều 3–
30 mg/

kg/ngày, nó đã được chứng minh là làm giảm hoại tử tế bào và cải thiện kết quả

Nicotinamide và các dẫn xuất 5-methyl của nó đã được chứng minh là chất ức chức năng của đột quỵ, nhồi máu cơ tim, tiểu đường và viêm khớp (Hamby et al . ,

chế cạnh tranh của PARP gần 30 năm trước (Clark và cộng sự, 1971). 2007; Jagtap và cộng sự, 2002b; Soriano và cộng sự, 2001b).

Các hợp chất có cấu trúc tương tự như benzamide, pyrazinamide và các benzamide

thay thế, đặc biệt là 3-aminobenzamide (3-AB) và 3-methoxybenzamide cũng đã chứng

minh sự ức chế PARP ( Cosi, 2002; Watson và cộng sự, 1998). IC50 của 3-

aminobenzamide và nicotinamide trong enzyme PARP-1 phân lập gần bằng 30 μM. Các Imidazoquinolinone, imidazopyridine, và chất dẫn xuất isoquinolindione cũng

hợp chất này cũng có thể ngăn chặn sự điều hòa tăng cường tiền viêm của các con đã được chứng minh là chất ức chế PARP mới và mạnh (Eltze et al., 2008).

đường truyền tín hiệu và chất trung gian khác nhau trong ống nghiệm.

Benzamide ức chế chọn lọc PARP-1, mono (ADP-ribose) chuyển ase và NAD+ 4.3. Thuốc ức chế PARP ngón tay kẽm

glycohydrolase ở nồng độ đại phân tử. Ở nồng độ gần 5 mM; Các dẫn xuất benzamide

đã được báo cáo là có tác dụng ức chế chuyển hóa glucose và tổng hợp DNA và Các hợp chất thay thế C-nitro như 6-nitroso 1,2-benzopyr one,3,3-

RNA, đồng thời ức chế yếu cAMP, phosphodiesterase, caboxypeptidase A và nitrosobenzamide và iodo-nitro-benzamide (INO2BA) là các chất ức chế PARP hoạt

chymotrypsin (Southan và Szabo, 2003; Szabo và cộng sự, 2006). Tuy nhiên, các động có chọn lọc trên một trong hai ngón tay kẽm trong miền liên kết DNA ( Bentle

nghiên cứu in vivo đã tiết lộ rằng 3-AB cho thấy khả năng bảo vệ chống lại tổn và cộng sự, 2006; Cosi, 2002). Các hợp chất này oxy hóa một trong các ngón tay

thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ ở các cơ quan khác nhau như não, tim. kẽm của PARP, dẫn đến sự phóng ion kẽm và đồng thời làm bất hoạt PARP mà không

hủy bỏ
Machine Translated by Google

82 RK Sodhi và cộng sự. / Dược lý mạch máu 53 (2010) 77–

87

sự gắn kết của PARP với DNA. 6-Nitroso-1,2-benzopyrone,3-nitrosobenza mide và INO2BA Việc cắt bỏ gen PARP hoặc ức chế dược lý của PARP bằng 3-aminobenzamide dẫn đến khả

đã được chứng minh là hữu ích trong điều trị AIDS và ung thư (Cepedaa và cộng sự, năng kháng lại đáng kể các tổn thương do sử dụng axit trinitrobenzen sulfonic gây

2006; Li và Zhang, 2001, Szabo và cộng sự, 2006). ra, làm giảm sự hình thành nitrotyrosine và nồng độ mô malondialde hyde, đồng thời

giảm việc tuyển bạch cầu trung tính vào mô bị tổn thương (Zingarelli et cộng sự,

2004). Tương tự, PJ34 phát huy tác dụng bảo vệ rõ rệt chống lại tổn thương mô học,

5. PARP-1 và các rối loạn bệnh lý peroxid hóa lipid, thâm nhiễm bạch cầu trung tính và tử vong trong mô hình viêm đại

tràng dextran ở chuột (Mabley và cộng sự, 2001). Trong một nghiên cứu gần đây, mô

5.1. PARP-1 trong chấn thương thần kinh hình viêm đường hô hấp dị ứng ở chuột đã được sử dụng để chỉ ra rằng poly(ADP

ribose) polymerase-1 (PARP-1) đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của bệnh

PARP-1 có liên quan đến bệnh lý thần kinh. Các báo cáo cho thấy PARP-1 đóng một viêm phổi liên quan đến hen suyễn (Mustapha và cộng sự, 2006 ) . Các quan sát cho

vai trò quan trọng trong việc chết tế bào hoại tử do tổn thương tế bào thần kinh thấy rằng sự ức chế PARP-1, bằng một chất ức chế mới (TIQ-A) hoặc bằng cách xóa gen,

như nhiễm độc kích thích, tái tưới máu do thiếu máu cục bộ và chấn thương (Virag đã ngăn chặn sự xâm nhập của bạch cầu ái toan vào đường thở của những con chuột bị

và Szabo, 2002). Các gốc tự do như superoxide, hydroxyl và oxit nitric được tạo ra thách thức OVA. Thử thách OVA của chuột hoang dã và chuột PARP-1(-/ ) dẫn đến sự

trong quá trình tổn thương tế bào thần kinh có liên quan đến sự gia tăng hoạt động gia tăng đáng kể các chất tiết IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 và GM-CSF (Mustapha và cộng

của PARP (Scott và cộng sự, 1999; Zhang và cộng sự, 1995). Sự ức chế PARP hóa học sự, 2006). Sự ức chế PARP bằng 3-AB cũng đã được báo cáo là làm giảm mức độ tổn

và sự suy giảm di truyền của gen PARP-1 sẽ ngăn chặn những tác động gây độc thần thương tuyến tụy do viêm tụy cấp do cerulean gây ra (Mazzon và cộng sự, 2006). 3-AB

kinh này. Sự ức chế PARP-1 ngăn chặn độc tính glutamate do NMDA gây ra (Lo và cộng làm giảm lượng viêm tụy, điều hòa ICAM-1 và P-selectin, thâm nhiễm bạch cầu trung

sự, 1998) và góp phần ngăn chặn sự biểu hiện của các cytokine và chemokine tiền viêm tính và biểu hiện TGF-β và VEGF trong mô (Jagtap và Szabo, 2005; Mazzon và cộng sự,

trong đột quỵ (Ullrich và cộng sự, 2001). Chất ức chế PARP như 3-aminobenzamide, 2006).

nicotinamide, 1,5-dihyroxyisoqui noline, GPI-6150 và DPQ đã được ghi nhận là tạo ra

tác dụng cải thiện ở các tế bào vỏ não nuôi cấy, tế bào thần kinh hồi hải mã, tế

bào u tế bào hình sao và mô hình động vật bị đột quỵ (Goto và cộng sự, 2002) . ;

Kauppinen và Swanson, 2007; Koh và cộng sự, 2005). Những con chuột được tái tưới

máu do thiếu máu cục bộ được điều trị trước bằng chất ức chế PARP PJ34 cho thấy sự

ức chế gần như hoàn toàn microglia, kích hoạt đại thực bào và giảm 84% khả năng 5.3. PARP-1 trong bệnh đái tháo đường

sống sót của tế bào thần kinh CA1 (Hamby và cộng sự, 2007; Kauppinen, 2007).

Đái tháo đường týp 1 hay đái tháo đường phụ thuộc insulin là một rối loạn tự

miễn dịch do sự phá hủy các tế bào beta tuyến tụy (Atkinson và cộng sự, 1986). Trong

Các nghiên cứu gần đây cũng đề xuất vai trò của PARP-1 trong học tập và trí nhớ hai thập kỷ qua, vai trò của việc kích hoạt PARP trong quá trình chết tế bào β đã

(Sung và Ambron, 2004). Robert và cộng sự. (2007) đề xuất rằng việc sử dụng chất ức được nghiên cứu sâu rộng trong ống nghiệm. Các đảo nhỏ Langerhans phân lập từ chuột

chế PARP INO-1001 tại địa phương sẽ ngăn ngừa sự suy giảm NAD+(+) và cải thiện hiệu nhắt hoặc người đều bị ức chế chức năng và cuối cùng bị phá hủy bởi độc tố tế bào

suất của mê cung nước sau chấn thương sọ não ở chuột (Robert và cộng sự, 2007). β, streptozotocin và alloxan gây ra sự giải phóng các chất trung gian gây viêm khác

Những quan sát tương tự đã được báo cáo bởi Cohen et al. (2004), sử dụng Aplysia, nhau trong tế bào như cytokine và các gốc tự do. Vai trò của PARP trong các quá

một loài nhuyễn thể biển làm mô hình để kiểm tra vai trò của chất tương đồng PARP-1 trình này đã được nghiên cứu trong vô số nghiên cứu sử dụng các chất ức chế enzyme

trong việc hình thành trí nhớ dài hạn (Cohen và cộng sự, 2004). dược lý khác nhau. Việc áp dụng streptozotocin vào các đảo nhỏ và chuột nhắt phân

lập dẫn đến sự hình thành các đứt gãy chuỗi DNA và kích hoạt PARP (Wilson và cộng

sự, 1988), làm giảm tế bào β NAD+ (Bolaffi và cộng sự, 1994) và hàm lượng proinsulin

5.2. PARP-1 trong tình trạng viêm (Sandler và cộng sự, 1983), cùng với việc ức chế tiết insulin (Masiello và cộng sự,

1990). Các chất ức chế PARP như 3-aminobenzamide, nicotinamide, INH2BP, PJ34 và

Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rõ ràng vai trò của hoạt hóa PARP trong các piclonamide làm giảm lượng đường trong máu, làm giảm nồng độ NAD+ của tế bào beta

dạng viêm cục bộ khác nhau gây ra bởi các kích thích viêm nguyên mẫu zymosan và và do đó ngăn chặn sự phá hủy tế bào beta (De la Lastra et al., 2007; Garchon và

carrageenan (Cuz zocrea và cộng sự, 1998; Szabo và cộng sự, 1997; Kauppinen và cộng Levi-Strauss, 2002; Vidal và cộng sự, 2000). Sự ức chế PARP cũng đã được nghiên cứu

sự, 2009). trong các biến chứng do bệnh tiểu đường gây ra, các chất ức chế PARP như INO-1001

Sự ức chế PARP bằng 3-aminobenzamide đã được báo cáo là làm giảm sưng tấy ở bàn và PJ34 đã được nghiên cứu về sự phát triển của bệnh thận đái tháo đường của

chân và sự xâm nhập của bạch cầu trung tính vào bàn chân bị viêm carrageenan (Mazzon Lepr(db/db)

và cộng sự, 2001). Hơn nữa, trong một mô hình viêm cục bộ cấp tính (viêm màng phổi

do carrageenan gây ra), 3-aminobenzamide đã ức chế phản ứng viêm như hình thành

dịch tiết màng phổi, thâm nhiễm tế bào đơn nhân và tổn thương logic mô học (Schreiber

và cộng sự, 2006; Soriano và cộng sự, 2002) . ). Tương tự như tác dụng của các (BKsJ) chuột một mô hình thử nghiệm về bệnh tiểu đường loại 2 (Szabó và cộng sự,

chất ức chế dược lý, động vật PARP / được phát hiện là có khả năng chống lại 2006). Cả hai tác nhân này đều ngăn chặn tình trạng tăng đường huyết và cũng cải

tình trạng viêm do zymosan gây ra và suy đa cơ quan khi so sánh với phản ứng của thiện sự bài tiết albumin do bệnh tiểu đường và sự giãn nở của gian mạch.

chuột hoang dã (Szabo và cộng sự, 1997b). GPI-6150, một chất ức chế PARP mạnh mới, Hơn nữa PJ34 cũng đã được chứng minh là có hiệu quả qua đường uống trên mô hình

cũng được phát hiện là rất hiệu quả trong việc làm giảm sưng khớp và các thông số chuột mắc bệnh thần kinh tiểu đường giai đoạn đầu (Li và cộng sự, 2004). Bằng chứng

viêm khác nhau ở các mô hình gặm nhấm bị phù chân do carrageenan gây ra và suy đa cơ cho thấy nicotinamide là chất ức chế PARP yếu giúp đảo ngược tình trạng thiếu hụt

quan do zymosan gây ra (Andreone và cộng sự, 2003 ; Gagne và cộng sự, 2006). Các thần kinh và mạch máu thần kinh ở chuột mắc bệnh tiểu đường streptozotocin (Stevens

nghiên cứu gần đây trên nhiều mô hình gặm nhấm gây viêm đại tràng thực nghiệm (gây và cộng sự, 2007; Szabó và cộng sự, 2006).

ra bởi axit trinitrobenzen sulfonic, dung dịch dextran sulfate hoặc thiếu hụt

interleukin di truyền (IL) -10) hỗ trợ vai trò của hoạt hóa PARP trong cơ chế bệnh 5.4. PARP-1 trong nhiễm HIV

sinh của bệnh (Fidalgo và cộng sự, 2007) . ; Mabley và cộng sự, 2001). Tiêm vào

trong lòng axit trinitrobenzen sulfonic trong ethanol 50% gây xói mòn và loét niêm Việc tích hợp bản sao DNA của bộ gen virus là một bước quan trọng trong vòng

mạc liên quan đến tăng thâm nhiễm bạch cầu trung tính, peroxid hóa lipid, nhuộm đời của HIV-1 và các retrovirus khác. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy sự liên

nitrotyrosine mạnh và giảm cân tiến triển. quan của PARP trong nhiễm HIV vì PARP cần thiết cho việc đặt tên DNA của tế bào chủ

nhằm kết hợp DNA của virus HIV-1 (Furlini và cộng sự, 1991; Krasil'nikov và cộng sự,

1999, Hà và cộng sự, 1991). cộng sự, 2001). Mặc dù cụm từ được mã hóa bằng virus là

chìa khóa cho quá trình này, nhưng các yếu tố tế bào chưa được mô tả cụ thể vẫn

bị nghi ngờ có tham gia.

Machine Translated by Google

RK Sodhi và cộng sự. / Dược lý mạch máu 53 (2010) 77–

87 83

trong sự hoàn thiện của nó. Cảm biến phá hủy DNA như PARP-1 được cho là đóng cơ chế toàn cầu có thể chấp nhận được để giải thích tại sao một quá trình lão

vai trò trung tâm trong việc tạo điều kiện cho HIV tích hợp (Ariumi và cộng sự, hóa sinh lý đơn lẻ có thể dẫn đến các trạng thái bệnh lý khác nhau (Sarkar và

2005; Kameoka và cộng sự, 2004). Các nghiên cứu độc lập cho thấy các dẫn xuất Fisher, 2006; Unlu và Koc, 2007). Sự gia tăng nồng độ các loại oxy phản ứng nội

của benzopyrone, benzamide ba nhóm và nicotinamide có tác dụng kháng virus mạnh bào (ROS) thông qua việc xử lý tế bào bằng hydro peroxide hoặc thông qua việc ức

(Cole và cộng sự, 1991, Kameoka và cộng sự, 1999). Các nghiên cứu khác sử dụng chế các enzym thu hồi ROS như superoxide dismutase (SOD), gây ra tình trạng lão

ba phương pháp ức chế PARP khác nhau như ức chế hóa học, ức chế antisense và hóa sớm và có thể rút ngắn tuổi thọ của tế bào (Blander và cộng sự , 2003; Sohal

ức chế âm tính chi phối cũng báo cáo những quan sát tương tự (Kameoka và cộng và Weindruch, 1996). Quan sát tương tự đã được báo cáo ở người già và động vật

sự, 2005a; Yamagoe và cộng sự, 1991). thí nghiệm, trong đó việc sản xuất ROS tăng lên đã dẫn đến rối loạn chức năng tế

bào ở các hệ cơ quan khác nhau (Csiszar và cộng sự, 2008). Điều thú vị là, hoạt

động enzyme của PARP-1 có thể được kích hoạt mạnh mẽ bằng cách xử lý các tế bào
5.5. PARP-1 trong bệnh Parkinson bằng ROS như hydro peroxide thúc đẩy sự phá hủy tế bào và phiên mã các gen gây

viêm như NF-κB, TNF-α, interleukin và MCP 1, điều này có thể dẫn đến kết quả của

Sự kích hoạt quá mức PARP và kích hoạt phiên mã của NF-κB có liên quan đến sự lão hóa (Chung và cộng sự, 2006; Fukuzawa và cộng sự, 1997). Ví dụ, Vaziri và

cơ chế bệnh sinh của bệnh Parkinson xảy ra do sự thoái hóa của các tế bào thần các đồng nghiệp của ông đã quan sát thấy sự kéo dài tuổi thọ của tế bào khi

kinh ở vùng chất đen (Blum và cộng sự, 2001; Przingborski và Jackson-Lewis, hoạt động PARP bị ức chế (Vaziri và cộng sự, 1997). Bằng chứng tích lũy cho thấy

1998). Các chất trung gian oxy phản ứng và các gốc có nguồn gốc oxit nitric có rằng quá trình sinh tổng hợp NAD+ của tế bào và các phản ứng tiêu thụ NAD+ như

liên quan đến cơ chế bệnh sinh của nhiễm độc thần kinh MPTP (Ferrante và cộng poly (ADP-ribosyl)ation và SIRT (họ Sirtuin của NAD phụ thuộc histone deacetylase

sự, 1999). loại III) có liên quan chặt chẽ với nhau và có chức năng trong các rối loạn liên

Bằng chứng trực tiếp về sự liên quan của PARP trong cơ chế bệnh sinh của độc quan đến tuổi tác (Matthias và Michael , 2009; Saunders và Verdin, 2007). Do đó

tính do MPTP gây ra đến từ mô hình chuột mắc bệnh Parkinson (Poitras và cộng sự, PARP-1 hoạt động như cảm biến năng lượng, nhiễu xuyên âm với các enzym tiêu

2007; Soós và cộng sự, 2004). Điều trị bằng MPTP làm giảm hơn 50% nồng độ thụ NAD+ khác và điều chỉnh các phản ứng viêm phát sinh trong quá trình lão hóa.

dopamine và norepinephrine trong vỏ não ở những động vật này. Tuy nhiên, việc
điều trị đồng thời bằng các chất ức chế PARP khác nhau sẽ loại bỏ sự suy giảm

catecholamine do MPTP gây ra (Infante và cộng sự, 2007; Outeiro và cộng sự,

2007). Các nghiên cứu gần đây hơn đã chứng minh rằng những con chuột thiếu gen

PARP chức năng cũng có khả năng chống lại độc tính thần kinh MPTP. Các chất ức Có lẽ PARP-1 có thể làm trung gian cho các con đường phản ứng căng thẳng của tế

chế PARP như 3-aminobenzamide, 3-aminopthalhydrazide, DHIQ, FR255595 đã ngăn bào và do đó tham gia vào vô số bệnh lý liên quan đến tuổi tác và việc ức chế

chặn MPTP gây ra sự suy giảm catecholamine, bảo tồn các nhóm ATP trong chất đen PARP-1 có thể chứng minh được lợi ích trong nhiều mô hình nuôi cấy tế bào và

và ức chế sự tiến triển của bệnh Parkinson (Cosi, 2002; Iwashita và cộng sự, động vật mắc các rối loạn liên quan đến tuổi tác (Beneke và cộng sự, 2004;

2004; Mandir và cộng sự . , 2002). Matthias và Michael, 2009).

5.8. PARP-1 trong chấn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ

5.6. PARP-1 trong bệnh ung thư Vai trò của kích hoạt PARP đã được nghiên cứu trong tổn thương tái tưới

máu ở ruột (Liaudet và cộng sự, 2000), mắt (Chiang và Lam, 2000), thận (Martin

Quá trình gây ung thư là một quá trình gồm nhiều bước liên quan đến sự sai và cộng sự, 2000) và cơ xương (Thiemermann và cộng sự, 1997). Thiếu máu cục bộ

lệch trong nhiều quá trình tế bào, bao gồm duy trì bộ gen, kiểm soát chu kỳ tế động mạch lách và tái tưới máu tạo ra tính thấm của tế bào biểu mô. Sự ức chế

bào, tăng sinh, biệt hóa và chết tế bào. PARP-1 có liên quan đến tất cả các quá PARP bằng 3-aminobenza mide, PJ34 hoặc sự bất hoạt di truyền của PARP làm giảm

trình này, cho thấy có thể có mối liên hệ giữa chức năng PARP-1 và quá trình gây đáng kể tình trạng thiếu máu cục bộ và tổn thương do tái tưới máu ở ruột

ung thư (Curtin, 2005; Ratnam và Low, 2007). Một số báo cáo cho thấy các chất (Jagtap và cộng sự, 2002b; Liaudet và cộng sự, 2000). Sự ức chế PARP cũng ngăn

ức chế PARP như 6 (5-H)-phenanthridione và 4-iodo-3-nitrobenzen có thể có tác chặn sự xâm nhập của bạch cầu trung tính vào ruột được tái tưới máu và cải

dụng gây độc tế bào trực tiếp lên tế bào khối u. Tuy nhiên, hầu hết các nghiên thiện tình trạng mô học của các mô được tái tưới máu. Ức chế PARP có nhiều tác

cứu đều tập trung vào tác dụng tăng cường của chất ức chế PARP đối với tác nhân dụng bảo vệ trong tổn thương do tắc/tái tưới máu động mạch nội tạng. Hơn nữa,

alkyl hóa, chất ức chế toposome rase và sự chết tế bào khối u do bức xạ ion hóa gốc peroxynitrite và/hoặc hydroxyl, được tạo ra trong giai đoạn tái tưới máu,

(Haince và cộng sự, 2005; Lewis và Low, 2007). Các tác nhân chống ung thư gây gây đứt gãy chuỗi DNA và do đó kích hoạt PARP, sau đó tạo ra rối loạn chức năng

tổn thương DNA và kích hoạt PARP. Do đó, việc ức chế PARP trong các tế bào tiếp tế bào. Nồng độ poly(ADP-ribose) tăng cao được thể hiện ở lớp tế bào hạch võng

xúc với các loại thuốc gây tổn hại DNA sẽ trì hoãn quá trình sửa chữa DNA và sẽ mạc và các tế bào bên trong bị thiếu máu cục bộ và tái tưới máu (Chiang và

chuyển hướng các tế bào bằng cách gián tiếp tạo điều kiện cho các tế bào Lam, 2000). Kích hoạt PARP có liên quan đến tình trạng thiếu máu cục bộ, rối

apoptotic chết đi, một quá trình được điều phối bởi tetrameric anti-oncogene p53. loạn chức năng do tái tưới máu và chết tế bào biểu mô thận (Chatterjee và cộng

sự, 1999; Jung và cộng sự, 2000).

Thật vậy, một số bằng chứng chỉ ra rằng các tế bào khối u có thể bị nhạy cảm bởi

các chất ức chế PARP như 3-aminobenzamide và NU1025 thành N-methyl-N-nitrosourea,

bleomycin, campthotecin và gây độc tế bào do bức xạ (Curtin, 2005; Plummer, Thuốc ức chế PARP đã cải thiện sự phục hồi chức năng thận, tốc độ lọc cầu thận

2006; Ratnam và Low , 2007; Peralta-Leal và cộng sự, 2009). Các kết quả giống và biểu hiện mô bệnh học, đồng thời tăng nồng độ ATP ở thận bị thiếu máu cục bộ

hệt nhau thu được bằng cách sử dụng các phương pháp khác như ức chế PARP âm và tái tưới máu. Ngoài ra còn có một số bằng chứng cho thấy tác dụng bảo vệ của

tính trội hoặc bằng cách sử dụng các dòng tế bào thiếu PARP (Nguewa và cộng sự, thuốc ức chế PARP đối với cơ xương được tái tưới máu (Thiemermann và cộng sự,

2006; Zaremba và Curtin, 2007). 1997), gan (Chen và cộng sự, 2001) và ốc tai (Tabuchi và cộng sự, 2001).

Các nghiên cứu hóa mô miễn dịch đã chứng minh rằng PARP nhanh chóng được kích

5.7. PARP-1 trong quá trình lão hóa hoạt khi được tái tưới máu và vẫn được kích hoạt trong 2 giờ đến 24 giờ sau

khi tái tưới máu (Liaudet và cộng sự, 2001; Pieper và cộng sự, 2000). Thiếu máu

Lão hóa là một quá trình đa yếu tố được định nghĩa là sự suy giảm chung phụ cục bộ và căng thẳng oxy hóa do tái tưới máu gây ra sự đứt gãy chuỗi DNA, từ đó

thuộc vào thời gian về chức năng sinh lý, có liên quan đến nguy cơ suy nhược, kích hoạt PARP. Việc kích hoạt quá mức PARP làm cạn kiệt ATP của tế bào và kích

bệnh tật và tử vong ngày càng tăng (Beneke và Burkle, 2007; Murphy và Partridge, hoạt NF-κB và tăng biểu hiện của ICAM-1, P-selectin, E-selectin và TNF-α ( Hassa

2008). Lý thuyết về stress oxy hóa của lão hóa cung cấp cơ sở hợp lý nhất và et al., 2001; Jagtap et al., 2002b; Stone et al. ., 2009).PARP

hiện nay
Machine Translated by Google
84 RK Sodhi và cộng sự. / Dược lý mạch máu 53 (2010) 77–87
các chất ức chế như 3-AB, nicotinamide, 5-AIQ, BGP-15, GPI16150, PJ34 và
INO-1001 đã cải thiện rõ rệt kết quả của thiếu máu cục bộ cơ tim và tái tưới
máu (I/R) gây ra tổn thương ở tế bào cơ tim được nuôi cấy, hệ thống tim được
tưới máu và trong các mô hình I/R in vivo (Faro và cộng sự, 2002; Szabo,
2005; Sodhi và cộng sự, 2009). Tuy nhiên, sự kích hoạt dược lý của PARP trong
quá trình thiếu máu cục bộ và tái tưới máu bị suy giảm do điều kiện tiên
quyết thiếu máu cục bộ của cơ tim (Csonka và cộng sự, 2001; Liaudet và cộng
sự, 2001).
6. Nhận xét kết luận
Các bằng chứng được tóm tắt ở trên cho thấy rõ ràng vai trò quan trọng
của PARP-1 trong các dạng rối loạn khác nhau liên quan đến apoptosis, hoại tử
và viêm. Do đó, ức chế PARP về mặt dược lý có thể mang lại lợi ích đáng kể
trong những rối loạn như vậy. Một số chất ức chế PARP đã bước vào giai đoạn
thử nghiệm lâm sàng. Hiện tại thuốc ức chế PARP đường uống KU-0059436 của
KUDOS/ Astra Zeneca đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I được
nghiên cứu đối với các khối u rắn. Tương tự như Inotek, INO-1001 đã bước
vào giai đoạn thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II và đang được đánh giá về các
chỉ định về tim mạch và ung thư.
Sự nhìn nhận
Bài viết này nhằm tưởng nhớ người thầy của chúng tôi, Cố Giáo sư Manjeet
Singh, người từng là một cố vấn vĩ đại, một giáo viên xuất sắc và một nhà
nghiên cứu có tầm nhìn.
Người giới thiệu
Affar, EB, Dallaire, AK, Castonguay, V., Shah, RG, 2002. Vai trò của poly(ADP-ribose) polymerase trong
quá trình axit hóa nội bào nhanh chóng do tổn thương DNA alkyl hóa gây ra.
Proc. Nat. Học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 99, 245–
250.
Aguilar-Quesada, R., Munoz-Gamez, JA, Martin-Oliva, D., Peralta-Leal, A., Quiles-Perez, R., Conde, C.,
2007. Điều chế phiên mã bằng PARP-1: hậu quả trong quá trình gây ung thư và viêm. Curr. Med. Chem.
14, 1179–
1187.
Ame, JC, Spenlehauer, C., de Murica, G., 2004. Siêu họ PARP. Tiểu luận sinh học 26,
882–
893.
Andrabi, SA, Dawson, TM, Dawson, VL, 2008. Trao đổi chéo giữa ty thể và hạt nhân trong cái chết của tế
bào: parthanatos. Ann. Học viện NY. Khoa học. 1147, 233–241.
Andreone, TL, O'Connor, M., Denenberg, A., Hake, PW, Zingarelli, B., 2003. Poly(ADP ribose) polymerase-1
điều chỉnh hoạt hóa protein hoạt hóa-1 trong nguyên bào sợi ở chuột. J. Miễn dịch. 170, 2113–2120.
Ariumi, Y., Turelli, P., Masutani, M., Trono, D., 2005. Các cảm biến phá hủy DNA ATM, ATR, DNA-PKcs và
PARP-1 có thể được phân phối để tích hợp vi rút suy giảm miễn dịch ở người loại 1. J. Virus. 79,
2973–2978.
Atkinson, MA, Maclaren, NK, Riley, WJ, Winter, WE, Fisk, DD, Spillar, RP, 1986. Tự kháng thể insulin có
phải là dấu hiệu của bệnh đái tháo đường phụ thuộc insulin không? Bệnh tiểu đường 35, 894–
898.
Audebert, M., Salles, B., Calsou, P., 2004. Sự tham gia của poly(ADP-ribose) polymerase-1 và XRCC1/DNA
ligase III trong một lộ trình thay thế để nối lại các chuỗi kép DNA. J. Biol. Chem. 279, 55117–
55126.
Bai, P., Bakondi, E., Szabo, EE, Gergely, P., Szabo, C., Virag, L., 2001. Bảo vệ một phần bằng chất ức
chế poly(ADP-ribose) polymerase khỏi độc tính tế bào do nitroxyl gây ra trong tế bào tuyến ức. Radic
miễn phí. Biol. Med. 31, 1616–
1623.
Banasik, M., Komura, H., Shimoyama, M., Ueda, K., 1992. Các chất ức chế đặc hiệu của poly (ADP ribose)
synthetase và mono (ADP-ribosyl)transferase. J. Biol. Chem. 267, 1569–1575.
Beneke, S., Burkle, A., 2007. Poly(ADP-ribosyl)ation trong quá trình lão hóa của động vật có vú. hạt nhân
Axit Res. 35, 7456–
7465.
Beneke, S., Diefenbach, J., Burkle, A., 2004. Thuốc ức chế ation poly(ADP-ribosyl): ứng cử viên thuốc
đầy hứa hẹn cho nhiều tình trạng sinh lý bệnh. Int. J. Ung thư 111, 813–818.
Bentle, MS, Bey, EA, Dong, Y., Reinicke, KE, Boothman, DA, 2006. Thủ thuật mới đối với các loại thuốc
cũ: khả năng chống ung thư của các chất ức chế sửa chữa DNA. J. Mol. Lịch sử. 37, 203–218.
Bethany, CW, Grigory, LD, 2008. Poly(ADP-ribose) polymerase-1: một tiêu chuẩn quốc tế
phân tử bí ẩn. Sửa chữa DNA 7, 1077–
1086.
Blander, G., de Oliveira, RM, Conboy, CM, Haigis, M., Guarente, L., 2003. Sự sụp đổ của Superoxide
dismutase 1 gây ra sự lão hóa ở nguyên bào sợi ở người. J. Biol. Chem. 278, 38966–
38969.
Blum, D., Torch, S., Lambeng, N., Nissou, M., Benabi, AL, Sadoul, R., 2001. Các con đường phân tử liên
quan đến độc tính thần kinh của 6-OHDA, dopamine và MPTP, góp phần gây ra quá trình chết tế bào
thuyết về bệnh Parkinson. Ăn xin. Thuốc thần kinh. 65, 135–172.
Bolaffi, JL, Rodd, GG, Wang, J., Grodsky, GM, 1994. Mối liên hệ giữa những thay đổi trong
adeninedinucleotide đảo nhỏ, sự tiết insulin và khả năng sống của tế bào do interleukin-1 beta gây
ra. Nội tiết 134, 537–542.
Bouchard, VJ, Rouleau, M., Poirier, GG, 2003. PARP-1, yếu tố quyết định sự sống sót của tế bào trước sự
tổn thương DNA. Exp. Hematol. 31, 446–
454.
Bowes, J., McDonald, MC, Piper, J., Thiemermann, C., 1999. Các chất ức chế poly(ADP-ribose) synthetase
bảo vệ tế bào cơ tim của chuột chống lại stress oxy hóa. Tim mạch. Res. 41, 126–
134.
Burkle, A., 2001. Sinh lý học và sinh lý bệnh của poly(ADP-ribosyl)ation. Tiểu luận sinh học
23, 795–
806.
Burkle, A., 2005. Poly(ADP-ribose). Chất chuyển hóa phức tạp nhất của NAD+. THÁNG 2 J. 44,
4576–4589.
Cepedaa, V., Fuertesa, Miguel A., Castillac, C., Alonsoa, C., Quevedob, C., Sotoa José, M., 2006.
Thuốc ức chế poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) trong hóa trị ung thư. Đĩa thuốc chống ung thư
được cấp bằng sáng chế gần đây. 1, 39–53.
Chambon, P., Weille, JD, Mandel, P., 1963. Nicotinamide mononulceotide kích hoạt enzyme hạt nhân tổng
hợp axit polyadenylic phụ thuộc DNA mới. Hóa sinh.
Sinh học. Res. Cộng đồng. 11, 39–43.
Chang, WJ, Alvarez-Gonzalez, R., 2001. Sự liên kết DNA đặc hiệu theo trình tự của NF-kappa B được điều
hòa thuận nghịch bởi phản ứng tự động hóa của poly(ADPribose) polymerase 1. J. Biol. Chem. 276,
47664–
47670.
Chatterjee, PK, Cuzzocrea, S., Thiemermann, C., 1999. Các chất ức chế poly(ADPribose) synthetase bảo vệ
tế bào ống lượn gần của chuột chống lại stress oxy hóa. Thận Int. 56,
973–
984.
Chen, CF, Wang, D., Hwang, CP, Liu, HW, Wei, J., Lee, RP, 2001. Tác dụng bảo vệ của niacinamide đối với
tổn thương gan do thiếu máu cục bộ do tái tưới máu. J. Sinh học. Khoa học. số 8,
446–
452.
Chiang, SK, Lam, TT, 2000. Sau điều trị lúc 12 hoặc 18 giờ với 3-aminobenzamide cải thiện tổn thương do
thiếu máu cục bộ-tái tưới máu võng mạc. Đầu tư. Thuốc nhỏ mắt. Vis. Khoa học. 41, 3210–
3214.
Chiarugi, A., 2002. Các chất ức chế poly(ADP-ribose) polymerase-1 ngăn chặn sự kích hoạt phiên mã trong
tế bào lympho và cải thiện tình trạng viêm não tủy tự miễn ở chuột. Anh. J.
Dược phẩm. 137, 761–
770.
Chiarugi, A., Moskowitz, MA, 2002. Sinh học tế bào—PARP-1—thủ phạm gây chết tế bào theo chương trình.
Khoa học 297, 200–
201.
Chiarugi, A., Moskowitz, MA, 2003. Hoạt động của Poly(ADP-ribose) polymerase-1 thúc đẩy quá trình phiên
mã và kích hoạt vi mô do NF-kappaB điều khiển: liên quan đến rối loạn thoái hóa thần kinh. J. Hóa
thần kinh. 85, 306–
317.
Chung, HY, Sung, B., Jung, KJ, Zou, Y., Yu, BP, 2006. Quá trình viêm phân tử trong quá trình lão hóa.
Chống oxy hóa. Tín hiệu oxi hóa khử 8, 572–
581.
Clark, JB, Ferris, JM, Pinder, S., 1971. Kiểm soát quá trình tổng hợp axit nucleic và nicotinamide
nucleotide trong việc tạo ra gan chuột. Bichem. Sinh lý. Đạo luật 238, 82–
87.
Cohen, A., Leonid, V., Ayelet, K., David, L., Abraham, J., Susswein, R., 2004. Trí nhớ dài hạn cần có
polyADP-ribosyl hóa. Khoa học 304, 1820–1822.
Cole, GA, Bauer,G., Kirsten, E.,Mendeleyev, J., Bauer, PI, Buki, KG, 1991. Ức chế sự sao chép của HIV-1
IIIb trong tế bào AA-2 và MT-2 trong nuôi cấy bằng hai phối tử của poly(ADP-ribose) polymerase: 6-
amino-1, 2-benzopyrone và 5-iodo-6-amino-1, 2-benzopyrone.
Hóa sinh. Sinh lý. Res. Cộng đồng. 180, 504–
514.
Cosi, C., 2002. Các chất ức chế mới của poly(ADP-ribose) polymerase và tiềm năng của chúng
mục tiêu điều trị. Ý kiến chuyên gia. Đó. Bằng sáng chế 12, 1047–
1071.
Csiszar, A., Wang, M., Lakatta, EG, Ungvari, Z., 2008. Viêm và rối loạn chức năng nội mô trong quá trình
lão hóa: vai trò của NF-kappaB. J. Ứng dụng. Physiol. 105, 1333–1341.
Csonka, C., Csont, T., Onody, A., Ferdinand, P., 2001. Điều kiện tiên quyết làm giảm sự hình thành
peroxynitrite do thiếu máu cục bộ/tái tưới máu. Hóa sinh. Sinh lý. Res.
Cộng đồng. 285, 1217–1219.
Curtin, NJ, 2005. Thuốc ức chế PARP trong điều trị ung thư. Chuyên gia Rev. Mol. Med. 15 (7),
1–20.
Cuzzocrea, S., Zingarelli, B., Costantino, G., Szabo, A., Salzman, AL, Caputi, A., 1997.
Tác dụng có lợi của 3-aminobenzamide, một chất ức chế tổng hợp poly (ADP-ribose) trong mô hình
chuột bị tắc và tái tưới máu động mạch nội tạng. Anh. J. Dược phẩm. 121, 1065–
1074.
Cuzzocrea, S., Caputi, AP, Zingarelli, B., 1998. Sự đứt gãy chuỗi DNA qua trung gian Peroxynitrite sẽ
kích hoạt poly(ADP-ribose) synthetase và gây ra sự suy giảm năng lượng tế bào trong bệnh viêm màng
phổi do carrageenan gây ra. Miễn dịch học 93, 96–
101.
D'Amours, D., Sallmann, FR, Dixit, VM, Poirier, GG, 2001. Tăng cường chức năng của poly (ADP-ribose)
polymerase-1 khi bị phân cắt bởi các protease apoptotic, tác động đến quá trình apoptosis. J. Khoa
học tế bào. 114, 3771–
3778.
Dantzer, F., Amé, JC, Schreiber, V., Nakamura, J., Méni.ssier-de Murcia, J., de Murcia, G., 2006. Kích
hoạt Poly(ADP-ribose) polymerase-1 trong quá trình làm hỏng DNA và sửa chữa.
Ma túy đá. Enzim. 409, 493–
510.
David, KK, Andrabi, SA, Dawson, TM, Dawson, VL, 2009. Parthanatos, sứ giả của cái chết. Đằng trước. Sinh
học. 1 (14), 1116–1128.
De la Lastra, CA, Villegas, I., Sanchez, S., 2007. Thuốc ức chế polymerase poly(ADP-ribose): chức năng
dược lý mới và ý nghĩa lâm sàng tiềm tàng. Curr. Dược phẩm.
Des. 13, 933–
962.
De Murcia, G., Menissier de Murcia, J., 1994. Poly(ADP-ribose) polymerase, một phân tử
cảm biến nick. Xu hướng sinh hóa. Khoa học. 19, 172–
176.
De Murcia, JM, Niedergang, C., Trucco, C., Ricou, M., Dutrillaux, B., Mark, M., Oliver, FJ, Masson, M.,
Dierich, A., Le Meur, M., Walztinger, C., Chambon, P., 1997.
Yêu cầu của poly(ADP-ribose) polymerase trong việc phục hồi tổn thương DNA ở chuột và trong tế bào.
Proc. Nat. Học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 94, 7303–
7307.
Delaney, CA, Green, MH, Lowe, JE, Green, IC, 1993. Oxit nitric nội sinh gây ra bởi interleukin-1 beta
trong các đảo nhỏ của tế bào Langerhans và HIT-T15 ở chuột gây ra tổn thương DNA đáng kể được đo
bằng xét nghiệm “sao chổi”. FEBS Lett. 333, 291–
295.
Docherty, JC, Kuzio, B., Silvester, JA, Bowes, J., Thiemermann, C., 1999. Một chất ức chế hoạt động tổng
hợp poly (ADP-ribose) làm giảm rối loạn chức năng co bóp và duy trì mức photphat năng lượng cao
trong quá trình tái tưới máu vùng thiếu máu cục bộ tim chuột. Anh. J. Dược phẩm. 127, 1518–1524.
Machine Translated by Google

RK Sodhi và cộng sự. / Dược lý mạch máu 53 (2010) 77–

87 85

Eltze, T., Boer, R., Wagner, T., Weinbrenner, S., McDonald, MC, Thiemermann, C., Bürkle, A., Klein, T., Kameoka, M., Tanaka, Y., Ota, K., Itaya, A., Yamamoto, K., Yoshihara, K., 1999. Protein Tat HIV-1 được

2008. Các dẫn xuất Imidazoquinolinone, imidazopyridine và isoquinolindione là tiểu thuyết và các chất poly(ADP-ribosyl) hóa trong ống nghiệm. Hóa sinh. Sinh lý. Res. Cộng đồng. 261, 90–94.

ức chế mạnh poly(ADP-ribose) polymerase (PARP): so sánh với các chất ức chế PARP tiêu chuẩn. Mol. Dược

phẩm. 74, 1587–1598. Kameoka, M., Nukuzuma, S., Itaya, A., Tanaka, Y., Ota, K., Ikuta, K., Yoshihara, K., 2004.

Sự can thiệp RNA trực tiếp chống lại poly(ADP-ribose) polymerase-1 ngăn chặn một cách hiệu quả sự nhân

Faro, R., Toyoda, Y., McCully, J., Jagtap, P., Szabo, E., Virag, L., 2002. Tác dụng bảo vệ chức năng cơ tim lên của virus gây suy giảm miễn dịch ở người loại 1 trong tế bào người. J.

khu vực và kích thước vùng nhồi máu do PJ34, một poly(ADP) mới gây ra -ribose) chất ức chế tổng hợp. Virus. 78, 8931–
8934.

Ann. Lồng ngực. Phẫu thuật. 73, 575–

581. Kameoka, M., Nukuzuma, S., Itaya, A., Ota, K., Tanaka, Y., Ikuta, K., 2005a. Poly(ADP-ribose) polymerase-1

Ferrante, RJ, Hantraye, P., Brouillet, E., Beal, MF, 1999. Tăng khả năng phản ứng miễn dịch nitrotyrosine ở cần thiết cho sự tương tác của bộ gen HIV loại 1 gần DNA chữ cái trung tâm trong tế bào người và

các tế bào thần kinh chất đen ở khỉ đầu chó được điều trị bằng MPTP bị chặn do ức chế tổng hợp oxit chuột. Hóa sinh. Sinh lý. Res. Cộng đồng. 334, 412–417.

nitric của tế bào thần kinh. Độ phân giải não. 823, 177–182. Kameoka, M., Nukuzuma, S., Itaya, A., Tanaka, Y., Ota, K., Inada, Y., 2005b. Poly(ADP-ribose) polymerase-1

Fidalgo, SS, Villegas, I., Martín, A., Hidalgo, MS, de la Lastra, MS, 2007. Ức chế PARP làm giảm viêm đại là cần thiết để tích hợp bộ gen của virus gây suy giảm miễn dịch ở người loại 1 gần DNA chữ cái trung

tràng cấp tính ở chuột. Euro. J. Dược phẩm. 563, 216–

223. tâm trong tế bào người và chuột. Hóa sinh. Sinh lý.

Fukuzawa, M., Satoh, J., Muto, G., Muto, Y., Nishimura, S., Miyaguchi, S., Qiang, XL, Toyota, T., 1997. Tác Res. Cộng đồng. 334, 412–417.

dụng ức chế của nicotinamide trong ống nghiệm và trong cơ thể sản xuất yếu tố hoại tử khối u-alpha. Kauppinen, TM, 2007. Nhiều vai trò của poly(ADP-ribose)polymerase-1 trong thần kinh học

Miễn dịch. Lett. 59, 7–11. bệnh lý. Thuốc thần kinh. Int. 50, 954–958.

Furlini, G., Re, MC, La Placa, M., 1991. Tăng hoạt động của poly(ADP-ribose) polymerase trong các tế bào bị Kauppinen, TM, Swanson, RA, 2007. Vai trò của poly(ADP-ribose) polymerase-1 trong

nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người loại 1. Vi sinh vật 14, 141–
148. Bệnh thần kinh trung ương. Khoa học thần kinh 145, 1267–
1272.

Kauppinen, TM, Suh, SW, Berman, AE, Hamby, AM, Swanson, RA, 2009. Sự ức chế poly(ADP-ribose) polymerase ngăn

Gagne, JP, Hendzel, MJ, Driot, A., Poririer, GG, 2006. Vai trò mở rộng của chuyển hóa poly(ADP ribose): chặn tình trạng viêm và thúc đẩy quá trình phục hồi sau chấn thương do thiếu máu cục bộ. J. Cereb.

những thách thức hiện tại và quan điểm mới. Curr. Ý kiến. Sinh học tế bào. 18, 145–
151. Metab lưu lượng máu. 29, 820–829.

Keil, C., Gröbe, T., Oei, S., 2006. Sự chết tế bào do L. MNNG gây ra được kiểm soát bởi sự tương tác giữa

Garchon, HJ, Levi-Strauss, M., 2002. Độ nhạy bất ngờ của chuột mắc bệnh tiểu đường không béo phì với gen PARP-1, poly(ADP-ribose) glycohydrolase và XRCC1. J. Biol. Chem. 281,

poly(ADP-ribose) polymerase-1 bị phá vỡ đối với bệnh tiểu đường tự phát và do streptozotocin gây ra. 34394–34405.

Bệnh tiểu đường 51, 1470–1476. Kim, MY, Mauro, S., Gervy, N., Lis, JT, Kraus, WL, 2004. Điều chế phụ thuộc NAD+ của cấu trúc nhiễm sắc thể

Gerö, D., Szabó, C., 2008. Poly(ADP-ribose) polymerase: mục tiêu điều trị mới?. và phiên mã bằng các đặc tính liên kết nucleosome của PARP-1. Phòng 119, 803–814.

Geske, FJ, Gerschenson, LE, 2001. Sinh học của quá trình chết theo chương trình. Ừm. Pathol. 32, 1029–
1038.

Giovannelli, L., Cozzi, A., Guarnieri, I., Dolara, P., Moroni, F., 2002. Xét nghiệm Comet như một phương Kim, MY, Zhang, T., Kraus, WL, 2005. Poly(ADP-ribosyl)ation bởi PARP-1: PAR-laying

pháp tiếp cận mới để nghiên cứu tổn thương DNA trong thiếu máu não cục bộ: tác dụng khác biệt của NAD+ thành tín hiệu hạt nhân. Gen Dev. 19, 1951–
1967.

thuốc đối kháng thụ thể NMDA và poly Chất ức chế polymerase (ADP-ribose). J. Cereb. Koh, DW, Dawson, TM, Dawson, VL, 2005. Poly(ADP-ribosyl)ation điều hòa sự sống và cái chết trong hệ thần
Metab lưu lượng máu. 22, 697–704. kinh. Tế bào Mol. Khoa học cuộc sống. 62, 760–768.

Goto, S., Xue, R., Sugo, N., Sawada, M., Blizzard, KK, Poitras, MF, 2002. Poly(ADP ribose) polymerase làm Krasil'nikov, II, Kalnina, LB, Korneeva, N., Nosik, DN, Zlobin, AI, 1999. Các chất ức chế quá trình ribosyl

suy yếu quá trình phục hồi đột quỵ thử nghiệm sớm và dài hạn. hóa ADP như tác nhân chống vi rút, một nghiên cứu thực nghiệm trên mô hình nhiễm HIV. Vopr. Virusol.
Đột quỵ 33, 1101–1106. 36, 216–218.

Grupp, IL, Jackson, TM, Hake, P., Grupp, G., Szabo, C., 1999. Bảo vệ chống lại tình trạng thiếu oxy-tái oxy Kraus, W., Lis, J., 2003. PARP tiến hành phiên âm. Phòng 113, 677–683.

hóa khi không có poly(ADP-ribose) synthetase ở những trái tim đang hoạt động biệt lập. J. Mol. Tế bào Kun, E., Kirsten, E., Ordahl, CP, 2002. Hoạt động đồng enzyme của DNA sợi đôi bị đứt ngẫu nhiên hoặc nguyên

Cardiol. 31, 297–303. vẹn trong tự động và histone H1 trans-poly(ADP-ribosyl hóa), được xúc tác bởi poly(ADP-ribose)

Ha, HC, Juluri, K., Chu, Y., Leung, S., Hermankova, M., Snyder, SH, 2001. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 cần polymerase (PARP I). J. Biol. Chem. 277, 39066–39069.

thiết để tích hợp HIV-1 hiệu quả. Proc. Nat. Học viện. Khoa học. 98, 3364–
3368. Kun, E., Kirsten, E., Mendeleyev, J., Ordahl, CP, 2004. Điều chỉnh hoạt động xúc tác enzym của poly(ADP-

ribose) polymerase bằng dsDNA, polyamines, Mg2+, Ca2+, histon H1 và H3 , và ATP . Hóa sinh 43, 210–
216.
Haddad, M., Rhinn, H., Bloquel, C.,queran, B., Szabó, C., Plotkine, M., 2006. Tác dụng chống viêm của PJ34,

một chất ức chế polymerase poly(ADP-ribose), tạm thời thiếu máu não cục bộ ở chuột. Anh. J. Dược phẩm. Kurosaki, T., Ushiro, H., Mitsuuchi, Y., Suzuki, S., Matsuda, M., Matsuda, Y., Katunuma, N., Kangawa, K.,

149, 23–30. Matsuo, H., Hirose, T., Inayama, S., Shizuta, Y., 1987. Cấu trúc sơ cấp của synthetase poly(ADP-ribose)

Haince, JF, Rouleau, M., Hendzel, MJ, Masson, JY, Poirier, GG, 2005. Nhắm mục tiêu poly (ADP-ribosyl)ation: ở người được suy ra từ trình tự cDNA. J. Biol.

một cách tiếp cận đầy hứa hẹn trong điều trị ung thư. Xu hướng Mol. Med. 11, 456–
463. Chem. 262 (33), 15990–15997.

La Placa, MC, Zhang, J., Raghupathi, R., Li, JH, Smith, F., Bareyre, FM, 2001.

Halmosi, R., Berente, Z., Osz, E., Toth, K., Literati-Nagy, P., Sumegi, B., 2001. Tác dụng của thuốc ức chế Ức chế dược lý của poly(ADP-ribose)polymerase là chất bảo vệ thần kinh sau chấn thương sọ não ở chuột.

poly (ADP-ribose) polymerase đối với tình trạng tái tưới máu-thiếu máu cục bộ- gây ra tổn thương tế J. Chấn thương thần kinh 18, 369–376.

bào oxy hóa và chuyển hóa ty thể trong hệ thống tưới máu tim của Langendorff. Mol. Dược phẩm. 59, Lewis, C., Low, JA, 2007. Thuốc ức chế polymerase poly(ADP-ribose) lâm sàng để điều trị ung thư. Curr. Ý

1497–
1505. kiến. Đầu tư. Thuốc 8, 1051–
1056.

Hamby, AM, Suh, SW, Kauppinen, TM, Swanson, RA, 2007. Sử dụng chất ức chế polymerase poly(ADP ribose) để Li, JH, Zhang, J., 2001. Chất ức chế PARP. Thuốc 4, 804–812.

ngăn chặn tình trạng viêm và chết tế bào thần kinh sau tái tưới máu-thiếu máu cục bộ. Đột quỵ 38, 632– Li, F., Szabó, C., Pacher, P., Southan, GJ, Abatan, OI, Charniauskaya, T., Stevens, MJ, Obrosova, IG, 2004.

636. Đánh giá chất ức chế polymerase poly(ADP-ribose) hoạt động bằng đường uống trong mô hình chuột mắc

Haskó, G., Mabley, JG, Németh, ZH, Pacher, P., Deitch, EA, Szabó, C., 2002. Poly(ADP ribose) polymerase là bệnh tiểu đường streptozotocin của bệnh lý thần kinh ngoại biên sớm.

chất điều hòa sản xuất chemokine: liên quan đến cơ chế bệnh sinh của sốc và viêm . Mol. Med. 8, 283–289. Bệnh tiểu đường 47 (4), 710–717.

Liaudet, L., Szabo, A., Soriano, FG, Zingarelli, B., Szabo, C., Salzman, AL, 2000. Poly (ADP-ribose)

Hassa, PO, 2009. Tính hai mặt “Jekyll và Hyde” phân tử của PARP1 trong quá trình chết tế bào và synthetase làm trung gian rối loạn chức năng hàng rào niêm mạc ruột sau thiếu máu cục bộ mạc treo. Cú

sự sống sót của tế bào. Đằng trước. Sinh học. 1 (14), 72–111. sốc 14, 134–141.

Hassa, PO, Covic, M., Hasan, S., Imhof, R., Hottiger, MO, 2001. Hoạt động liên kết enzyme và DNA của PARP-1 Liaudet, L., Szabo, E., Timashpolsky, L., Virag, L., Cziraki, A., Szabo, C., 2001. Ức chế hoạt hóa polymerase

là không cần thiết đối với chức năng của hệ số hợp chất NF-kappa B. J. poly(ADP-ribose) bằng 3-aminobenzamide trong mô hình chuột nhồi máu cơ tim, những hậu quả lâu dài về
Biol. Chem. 276, 45588–45597. hình thái và chức năng. Anh. J.

Heller, B., Wang, ZQ, Wagner, EF, Radons, J., Burkle, A., Fehsel, K., 1995. Việc vô hiệu hóa gen polymerase Dược phẩm. 133, 1424–
1430.

poly(ADP-ribose) ảnh hưởng đến độc tính gốc oxy và oxit nitric ở đảo nhỏ tế bào. J. Biol. Chem. 270, Lindahl, T., Satoh, MS, Poirier, GG, Klungland, F., 1995. A. Sự biến đổi sau dịch mã của poly(ADP-ribose)

11176–
11180. polymerase gây ra bởi sự đứt gãy chuỗi DNA.

Hergartner, MO, 2000. Hóa sinh của quá trình apoptosis. Thiên nhiên 407, 770–
776. Xu hướng sinh hóa. Khoa học. 20, 405–411.

Infante, J., Sánchez-Juan, P., Mateo, I., Rodríguez-Rodríguez, E., Sánchez-Quintana, C., Llorca, J., 2007. Lo, EH, Bosque-Hamilton, P., Meng, W., 1998. Ức chế poly(ADP-ribose) polymerase, giảm tổn thương do thiếu

Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP- 1) các biến thể di truyền có tác dụng bảo vệ chống lại bệnh máu cục bộ và làm suy giảm rối loạn điều hòa dẫn truyền thần kinh do N-methyl-D aspartate gây ra .

Parkinson. J. Thần kinh. Khoa học. 15, 68–

70. Đột quỵ 29, 830–836.

Iwashita, A., Yamazaki, S., Mihara, K., Hattori, K., Yamamoto, H., Ishida, J., 2004. Mabley, JG, Jagtap, P., Perretti, M., Getting, SJ, Salzman, AL, Virág, L., Szabó, E., Soriano, FG, Liaudet,

Tác dụng bảo vệ thần kinh của chất ức chế poly(ADP-ribose) polymerase-1 mới, 2-[3- [4-(4-chlorophenyl)-1- L., Abdelkarim, GE, Haskó, G., Marton, A., Southan, GJ., Szabó, C., 2001. Tác dụng chống viêm của một

piperazinyl] propyl]-4(3H)-quinazolinone (FR255595), trong mô hình tế bào chết trong ống nghiệm và mô loại thuốc mới, ức chế mạnh poly (ADP-ribose) polymerase.

hình 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine trên chuột của bệnh Parkinson. J. Dược phẩm. Exp. Viêm. Res. 50, 561–569.

Đó. 309, 1067–1078. Malanga, M., Althaus, FR, 2004. Poly(ADP-ribose) kích hoạt lại topoisomerase I DNA bị đình trệ và gây ra sự

đứt gãy chuỗi DNA. J. Biol. Chem. 27, 5244–

5248.

Jagtap, P., Szabo, C., 2005. Poly(ADP-ribose) polymerase và tác dụng điều trị của Mandir, AS, Simbulan-Rosenthal, CM, Poitras, MF, Lumpkin, JR, Dawson, VL, Smulson, ME, 2002. Một bản sửa

chất ức chế của nó. Nat. Rev. Thuốc Discov. 4, 421–

440. đổi hậu dịch mã in vivo mới của p53 bởi PARP-1 trong bệnh Parkinson do MPTP gây ra. J. Hóa thần kinh.

Jagtap, P., Soriano, FG, Virag, L., Liaudet, L., Mabley, J., Szabo, E., 2002a. Thuốc ức chế phenanthridinone 831, 186–192.

mới của poly- (ADP-ribose) synthetase, chất bảo vệ tế bào và chống sốc mạnh. Chí mạng. Chăm sóc Med. Martin, DR, Lewington, AJ, Hammerman, MR, Padanilam, BJ, 2000. Sự ức chế poly (ADP-ribose) polymerase làm

30, 1071–1082. giảm tổn thương thận do thiếu máu cục bộ ở chuột. Là. J. Physiol.

Jagtap, P., Soriano, FG, Virag, L., Liaudet, L., Mabley, J., Szabo, E., Hasko, G., Marton, A., Lorigados, Quy định. Tích phân. Comp. Physiol. 279, R1834–R1840.

CB, Gallyas, F., 2002b. Thuốc ức chế phenanthridinone mới của poly-(ADP ribose) synthetase: chất bảo Masiello, P., Novelli, M., Fierabracci, V., Bergamini, E., 1990. Bảo vệ bằng 3-aminobenza mide và

vệ tế bào và chống sốc mạnh. Chí mạng. Chăm sóc Med. 30, 1071–
1082. nicotinamide chống lại độc tính tế bào beta do streptozotocin gây ra in vivo và in vitro. Res. Cộng
đồng. Chem. Pathol. Dược phẩm. 69, 17–
32.

Jung, JS, Park, MY, Lee, RH, Jun, JS, Kim, YK, 2000. Bảo vệ chống lại tổn thương do hydrogen peroxide gây Masson, M., Niedergang, C., Schreiber, V., Muller, S., Menissier-de Murcia, J., de Murcia, G., 1998. XRCC1

ra ở các dòng tế bào ống lượn gần của thận bằng cách ức chế poly- (ADP-ribose) synthase. Máy ép máu liên kết đặc biệt với poly(ADP-ribose) polymerase và tiêu cực điều chỉnh hoạt động của nó sau khi DNA

thận Res. 23, 14–19. bị tổn thương. Mol. Tế bào sinh học. 18, 3563–
3571.
Machine Translated by Google

86 RK Sodhi và cộng sự. / Dược lý mạch máu 53 (2010) 77–

87

Masutani, M., Suzuki, H., Kamada, N., Watanabe, M., Ueda, O., Nozaki, TK, Jishage, T., Watanabe, T., Sandler, S., Welsh, M., Anderson, A., 1983. Suy giảm chuyển hóa tế bào B đảo nhỏ do Streptozotocin gây ra và

Sugimoto, H., Nakagama, T., Ochiya , T., Sugimura, T., 1999. Sự gián đoạn gen poly(ADP ribose) ngăn ngừa nó bằng chất tẩy gốc hydroxyl và chất ức chế poly (ADP-ribose) synthetase. Dược phẩm Acta.

polymerase khiến chuột kháng lại bệnh tiểu đường do streptozotocin gây ra. Proc. Nat. Học viện. Khoa Chất độc. Copenhagen 53, 392–
400.
học. Hoa Kỳ 96, 2301–
2304. Sarkar, D., Fisher, PB, 2006. Cơ chế phân tử của chứng viêm liên quan đến lão hóa.

Masutani, M., Nozaki, T., Nakamoto, K., Nakagama, H., Suzuki, H., Kusuoka, O., Tsutsumi, M., Sugimura, T., Ung thư Lett. 236, 13–
23.

2000. Phản ứng của chuột loại Parp chống lại DNA tác nhân gây hại. Đột biến. Res. 462, 159–166. Saunders, LR, Verdin, E., 2007. Sirtuins: cơ quan quản lý quan trọng ở ngã tư đường giữa

ung thư và lão hóa. Gen gây ung thư 26, 5489–5504.

Matthias, A., Michael, OH, 2009. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 ở ngã tư Saxena, A., Saffery, R., Wong, LH, Kalitsis, P., Choo, KH, 2002. Các protein centromere Cenpa, Cenpb và Bub3

căng thẳng trao đổi chất và viêm trong quá trình lão hóa. Lão hóa 1, 458–468. tương tác với protein poly(ADP-ribose) polymerase-1 và là poly(ADP -ribosyl)at. J. Biol. Chem. 277,

Mazzon, E., Serraino, I., Li, JH, Dugo, L., Caputi, AP, Zhang, J., 2001. GPI-6150, một chất ức chế polymerase 26921–
26926.

poly (ADP-ribose), có tác dụng chống viêm trong mô hình chuột bị viêm. Euro. J. Dược phẩm. 415, 85–
94. Schreiber, V., Danter, F., Ame, JC, de Murcia, G., 2006. Poly(ADP-ribose): các chức năng mới cho một phân tử
cũ. Nat. Linh mục Mol. Tế bào sinh học. 7, 517–
528.

Mazzon, E., Genovese, T., Di Paola, R., Muià, C., Crisafulli, C., Malleo, G., 2006. Tác dụng của 3- Scott, GS, Jakeman, LB, Stokes, BT, Szabo, C., 1999. Sản xuất peroxynitrite và kích hoạt poly(adenosine

aminobenzamide, một chất ức chế poly ADP-ribose) polymerase, trong mô hình chuột bị viêm tụy cấp do diphosphate-ribose) synthetase trong chấn thương tủy sống.

cerulein gây ra. Euro. J. Dược phẩm. 549, 149–156. Ann. Thần kinh. 45, 120–
124.

McDonald, MC, Mota-Filipe, H., Wright, JA, Abdelrahman, M., Threadgill, MD, Thompson, AS, 2001. Tác dụng của Scott, GS, Kean, RB, Mikheeva, T., Fabis, MJ, Mabley, JG, Szabó, C., 2004. Tác dụng điều trị của PJ34 N-(6-

5-aminoisoquinolinone, một chất ức chế mạnh, tan trong nước đối với hoạt động của poly(ADP) -ribose) oxo-5, 6-dihydrophenanthridin-2-yl) -N, N dimethylacetamide.HCl], một chất ức chế chọn lọc poly(ADP-

polymerase trên các cơ quan bị tổn thương và rối loạn chức năng do sốc mất máu. Anh. J. Dược phẩm. ribose) polymerase, trong bệnh viêm não tủy dị ứng thực nghiệm có liên quan đến điều hòa miễn dịch. J.

130, 843–
850.

Dược phẩm. Exp. Đó. 310, 1053–1061.

Meyer-Ficca, ML, Meyer, RG, Jacobson, EL, Jacobson, MK, 2005. Poly(ADP-ribose) polymerase: quản lý sự ổn Shall, S., de Murcia, G., 2000. Poly(ADP-ribose) polymerase-1, chúng ta đã học được gì

định của bộ gen. Int. J. Hóa sinh. Tế bào. Biol. 37, 920–926. từ mô hình chuột bị thiếu? Đột biến. Res. 460, 1–15.

Moroni, F., Meli, E., Peruginelli, F., Chiarugi, A., Cozzi, A., Picca, R., 2001. Các chất ức chế polymerase Simbulan-Rosenthal, CM, Rosenthal, DS, Konopka, G., Luo, R., Wang, ZQ, Schultz, P., 2000. Điều hòa sai biểu

poly(ADP ribose) làm giảm hiện tượng chết tế bào thần kinh hoại tử nhưng không phải do apoptotic trong hiện gen ở nguyên bào sợi sơ cấp thiếu poly(ADP ribose) polymerase. Proc. Nat. Học viện. Khoa học. Hoa

các mô hình thí nghiệm của Thiếu máu cục bộ. Sự khác biệt về cái chết của tế bào. 8, 921–932. Kỳ 97, 11274–
11279.

Murcia, JM, 1995. Một đột biến âm tính trội của poly(ADP-ribose) polymerase ở người ảnh hưởng đến quá trình Smith, S., 2001. Thế giới theo PARP. Xu hướng sinh hóa. Khoa học. 26, 174–
179.

phục hồi tế bào, quá trình chết theo chương trình và trao đổi nhiễm sắc thể chị em sau tổn thương DNA. Smulson, ME, Simbulan-Rosenthal, CM, Boulares, AH, Ykovlev, A., Stoica, B., Iyer, S., 2000. Vai trò của

Proc. Nat. Học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 92, 4753–4757. poly(ADP-ribosyl)ation và PARP trong quá trình apoptosis, sửa chữa DNA, ổn định bộ gen và chức năng của

Murphy, MP, Partridge, L., 2008. Hướng tới phân tích lý thuyết kiểm soát quá trình lão hóa. Annu. Rev. P53 và E2F-1. Khuyến cáo. Enzim. Quy định. 40, 183–
215.
Hóa sinh. 77, 777–798. Sodhi, RK, Singh, M., Singh, N., Jaggi, AS, 2009. Tác dụng bảo vệ của thuốc ức chế polymerase caspase-9 và

Mustapha, O., Datta, R., Oumouna-Benachour, K., Suzuk, Y., Hans, C., Matthews, K., 2006. poly (ADP-ribose) đối với tổn thương cơ tim do thiếu máu cục bộ do tái tưới máu. Vòm. Dược phẩm. Res.

Sự ức chế poly(ADP-ribose) polymerase-1 ngăn chặn việc tuyển dụng bạch cầu ái toan bằng cách điều chỉnh 32, 1037–1043.

các cytokine Th2 trong mô hình chuột bị viêm đường hô hấp dị ứng: một tác dụng cụ thể tiềm tàng đối Sohal, RS, Weindruch, R., 1996. Căng thẳng oxy hóa, hạn chế calo và lão hóa. Khoa học

với IL-5. J. Miễn dịch. 177, 6489–

6496. 273, 59–
63.

Nagele, A., 1995. Poly(ADP-ribosyl)ation là một cơ chế tự sát, không phụ thuộc vào phiên mã, không an toàn Soós, J., Engelhardt, JI, Siklós, L., Havas, L., Majtényi, K., 2004. Sự biểu hiện của PARP, NF-kappa B và

trong các tế bào bị tổn thương DNA cấp tính, một giả thuyết. Bức xạ. Môi trường. parvalbumin tăng lên trong bệnh Parkinson. Báo cáo thần kinh 11, 715–
718.

Sinh lý. 34, 251–254.

Nguewa, PA, Fuertes, MA, Valladares, B., Alonso, C., Pérez, JM, 2005. Poly(ADP ribose) polymerase: tương Soriano, FG, Pacher, P., Mabley, J., Liaudet, L., Szabo, C., 2001a. Đảo ngược nhanh chóng rối loạn chức

đồng, các miền cấu trúc và chức năng. Các ứng dụng có tính cách mới lạ. Ăn xin. Sinh lý. Mol. Biol. năng nội mô của bệnh tiểu đường bằng cách ức chế dược lý của poly (ADPribose) polymerase. Vòng tròn.

881, 43–72. Res. 89, 684–

691.

Nguewa, PA, Fuertes, MA, Cepeda, V., Alonso, C., Quevedo, C., Soto, M., 2006. Chất ức chế Poly (ADP-ribose) Soriano, FG, Virag, L., Jagtap, P., Szabo, E., Mabley, JG, Liaudet, L., Marton, A., Hoyt, DG, Murthy, KG,

polymerase-1 3-aminobenzamide tăng cường cảm ứng apoptosis bằng phức hợp bạch kim trong tế bào khối u Salzman, AL, 2001b. Rối loạn chức năng nội mô của bệnh tiểu đường: vai trò của hoạt hóa polymerase poly

kháng cisplatin. Med. Chem. 21, 47–53. (ADP-ribose). Nat. Med. 7, 108–
113.

Soriano, FG, Liaudet, L., Szabo, E., Virag, L., Mabley, J., Pacher, P., Szabo, C., 2002.

Oei, SL, Shi, Y., 2001. Yếu tố phiên mã Yin Yang 1 kích thích quá trình poly(ADP-ribosyl)ation và sửa chữa Khả năng kháng viêm phúc mạc nhiễm trùng cấp tính ở chuột thiếu poly(ADP-ribose) polymerase. Cú sốc 17,

DNA. Hóa sinh. Sinh lý. Res. Cộng đồng. 284, 450–454. 286–
292.

Oei, SL, Keil, C., Ziegler, M., 2005. Poly(ADP-ribosylation) và sự ổn định của bộ gen. Southan, GJ, Szabo, C., 2003. Chất ức chế polymerase poly(ADP-ribose). Curr. Med. Chem.
Hóa sinh. Tế bào sinh học. 83, 263–269. 10, 321–
340.

Outeiro, TF, Grammatopoulos, TN, Altmann, S., Amore, A., Standaert, DG, Hyman, BT, 2007. Ức chế dược lý của Stevens, MJ, Li, F., Drel, VR, Abatan, OI, Kim, H., Burnett, D., Larkin, D., Obrosova, IG, 2007. Nicotinamide

PARP-1 làm giảm độc tính tế bào do alpha-synuclein- và MPP+ gây ra trong bệnh Parkinson trên mô hình in đảo ngược tình trạng thiếu hụt thần kinh và mạch máu thần kinh ở chuột mắc bệnh tiểu đường do

vitro . Hóa sinh. streptozo tocin. J. Dược phẩm. Exp. Đó. 320, 458–
464.

Sinh lý. Res. Cộng đồng. 357, 3596–

3602. Stone, DH, Albadawi, H., Conrad, MF, Entabi, F., Stoner, MC, Casey, PJ, Cambria, RP, Watkins, MT, 2009.

Pal, P., Szabo, C., 2007. Vai trò của Poly(ADP-ribose)polymerase 1(PARP-1) trong các bệnh về tim mạch: tiềm PJ34, một chất ức chế poly-ADP-ribose polymerase, điều chỉnh ty thể nội tạng hoạt động và biểu hiện

năng điều trị của thuốc ức chế PARP. Tim mạch. Thuốc Rev. 25, 235–260. CD14 sau tái tưới máu động mạch chủ ngực do thiếu máu cục bộ. Là. J. Phẫu thuật. 198, 250–
255.

Peralta-Leal, A., Rodríguez-Vargas, JM, Aguilar-Quesada, R., Rodríguez, MI, Linares, JL, de Almodóvar, MR, Sung, YJ, Ambron, RT, 2004. Poly(ADP-ribose) polymerase-1(PARP-1) và sự phát triển của khả năng học tập và

Oliver, FJ, 2009. Thuốc ức chế PARP: đối tác mới trong điều trị ung thư và các bệnh viêm nhiễm. Biol trí nhớ. Tiểu luận 26, 1268–1271.

cấp tiến miễn phí. Med. 47 (1), 13–26. Suto, MJ, Turner, WR, Werbel, LM, Sebolt, JS, 1991. Dihyrdroisoquinolinones; thiết kế và tổng hợp một loạt

Pieper, AA, Brat, DJ, Krug, DK, Watkins, CC, Gupta, A., Blackshaw, S., 1999. Chuột thiếu poly(ADP ribose) chất ức chế mạnh poly(ADP-ribose) polymerase mới. Nhà phát triển thuốc chống ung thư 6, 107–
117.

polymerase được bảo vệ khỏi bệnh tiểu đường do streptozotocin gây ra. Proc. Nat. Học viện. Khoa học.
Hoa Kỳ 96, 3059–
3064. Szabados, E., Fischer, GM, Gallyas, FJ, Kispal, G., Sumegi, B., 2000. Tăng cường ribosyl hóa ADP và giảm

Pieper, AA, Walles, T., Wei, G., Clements, EE, Verma, A., Snyder, S., 2000. Tổn thương cơ tim sau thiếu máu thiểu nó bằng lipoamide sau khi tái tưới máu thiếu máu cục bộ ở tim chuột được tưới máu. Biol cấp

cục bộ được giảm bớt nhờ sự gián đoạn gen poly(ADPribose) polymerase-1. tiến miễn phí. Med. 27, 1103–1113.
Mol. Med. 6, 271–282. Szabo, C., 2005. Ức chế dược lý của poly(ADP-ribose) polymerase trong rối loạn tim mạch: hướng đi trong

Plummer, ER, 2006. Ức chế poly(ADP-ribose) trong bệnh ung thư. Curr. Ý kiến. Dược phẩm. 6, tương lai. Curr. Vasc. Dược phẩm. 3, 301–
303.
364–
368. Szabo, C., Lim, LH, Cuzzocrea, S., Getting, SJ, Zingarelli, B., Flower, RJ, 1997. Sự ức chế poly(ADP-ribose)

Poitras, MF, Koh, DW, Yu, SW, Andrabi, SA, Mandir, AS, Poirier, GG, 2007. Mối quan hệ về mặt không gian và synthetase làm suy giảm việc tuyển dụng bạch cầu trung tính và có tác dụng chống viêm. J. Exp. Med.

chức năng giữa poly(ADP-ribose) polymerase-1 và poly (ADP-ribose) glycohydrolase trong não. Khoa học 186, 1041–1049.

thần kinh 148, 198–211. Szabo, E., Virag, L., Bakondi, E., Gyure, L., Hasko, G., Bai, P., 2001. Sản xuất Peroxynitrite, phá vỡ DNA

Przingborski, S., Jackson-Lewis, V., 1998. Cơ chế gây độc MPTP. Di chuyển. Bất hòa. 13, và kích hoạt poly(ADP-ribose) polymerase trong mô hình chuột quá mẫn do tiếp xúc do oxazolon gây ra. J.
35–38. Đầu tư. Dermatol. 117, 74–
80.

Rapizzi, E., Fossati, S., Moroni, F., Chiarugi, A., 2004. Sự ức chế poly(ADP-ribose) glycohydrolase bởi

gallotannin điều chỉnh tăng biểu hiện có chọn lọc của các gen gây viêm. Mol. Dược phẩm. 66, 890–
898. Szabo, C., Pacher, P., Swanson, RA, 2006. Bộ điều biến mới của poly(ADP-ribose)

polyme. Xu hướng Pharmacol. Khoa học. 27, 626–

630.

Ratnam, K., Low, JA, 2007. Sự phát triển hiện nay của thuốc ức chế lâm sàng poly(ADP-ribose) Szabó, C., Biser, A., Benko, R., Böttinger, E., Suszták, K., 2006. Chất ức chế polymerase poly(ADP-ribose)

Polymerase trong ung thư. Phòng khám. Ung thư Res. 13, 1383–1388. cải thiện bệnh thận của chuột Leprdb/db mắc bệnh tiểu đường loại 2.

Robert, SB, Vagni, VA, Nathaniel, PD, Jenkins, LW, Dixon, CE, Szabo, C., 2007. Sử dụng chất ức chế polymerase Bệnh tiểu đường 55, 3004–3012.

poly(ADP-ribose) INO-1001 tại chỗ ngăn chặn sự suy giảm NAD+ và cải thiện hiệu suất của mê cung nước Tabuchi, K., Ito, Z., Tsuji, S., Nakagawa, A., Serizawa, F., Hara, A., 2001. Chất ức chế tổng hợp

sau chấn thương sọ não ở chuột. J. Chấn thương thần kinh 24, 1399–1405. poly(adenosine diphosphate-ribose) 3-aminobenzamide làm giảm rối loạn chức năng ốc tai do thoáng qua

thiếu máu cục bộ. Ann. Otol. Tê giác. Thanh quản. 110, 118–
121.

Rouleau, M., Patel, A., Hendzel, MJ, Kaufmann, SH, Poirier, GG, 2010. Ức chế PARP: PARP1 và hơn thế nữa. Takahashi, K., Pieper, AA, Croul, SE, Zhang, J., Snyder, SH, Greenberg, JH, 1999. Sau điều trị bằng thuốc

Nat. Linh mục Cancer 10 (4), 293–301. ức chế poly(ADP-ribose) polymerase làm giảm tổn thương não trong thiếu máu cục bộ khu trú. Độ phân

Samper, E., Goytisolo, FA, Menissier de Murcia, J., Gonzalez-Suarez, E., Cigudosa, JC, 2001. Chiều dài giải não. 829, 46–
54.

telomere bình thường và giới hạn đầu nhiễm sắc thể ở chuột và tế bào sơ cấp thiếu poly(ADP-ribose) mặc Thiemermann, C., Bowes, J., Myint, F., Vane, JR, 1997. Ức chế hoạt động của poly (ADP ribose) synthetase làm

dù sự mất ổn định nhiễm sắc thể tăng lên. J. Tế bào sinh học. 154, 49–
60. giảm tổn thương do thiếu máu cục bộ-tái tưới máu ở tim và cơ xương. Proc. Nat. Học viện. Khoa học.
Hoa Kỳ 94, 679–
683.
Machine Translated by Google
RK Sodhi và cộng sự. / Dược lý mạch máu 53 (2010) 77–
Ullrich, O., Diestel, A., Eyupoglu, IY, Nitsch, R., 2001. Điều chỉnh biểu hiện vi mô của integrins bằng
poly(ADP-ribose) polymerase-1. Nat. Tế bào. Biol. 3, 1035–1042.
Unlu, ES, Koc, A., 2007. Ảnh hưởng của việc xóa các gen chống oxy hóa của ty thể đến tuổi thọ.
Ann. Học viện NY. Khoa học. 1100, 505–
509.
Vaziri, H., West, MD, Allsopp, RC, Davison, TS, Wu, YS, Arrowsmith, CH, Poirier, GG, Benchimol, S.,
1997. Mất telomere phụ thuộc vào ATM trong nguyên bào sợi lưỡng bội ở người bị lão hóa và dẫn
đến tổn thương DNA đến sự kích hoạt sau dịch mã của protein p53 liên quan đến poly(ADP-ribose)
polymerase. EMBO J. 16, 6018–
6033.
Vidal, J., Fernandez-Balsells, M., Sesmilo, G., Aguilera, E., Casamitjana, R., Gomis, 2000.
Tác dụng của nicotinamide và liệu pháp insulin tiêm tĩnh mạch ở bệnh tiểu đường loại 1 mới được
chẩn đoán. Diab. Chăm sóc 23, 360–364.
Virág, L., 2005. Cấu trúc và chức năng của poly(ADP-ribose) polymerase-1: vai trò trong các bệnh lý
liên quan đến stress oxy hóa. Curr. Vasc. Dược phẩm. 3, 209–214.
Virag, L., Szabo, C., 2002. Tiềm năng điều trị của poly(ADP-ribose) polymerase
chất ức chế. Dược phẩm. Rev. 54, 375–
429.
Virág, L., Salzman, AL, Szabó, C., 1998. Kích hoạt synthetase poly(ADP-ribose) làm trung gian tổn
thương ty thể trong quá trình chết tế bào do oxy hóa gây ra. J. Miễn dịch. 161, 3753–
3759.
Virág, L., Bai, P., Bak, I., Pacher, P., Mabley, JG, Liaudet, L., 2004. Tác dụng của việc ức chế
poly(ADP ribose) polymerase đối với sự di chuyển tế bào viêm trong mô hình chuột mắc bệnh hen
suyễn . Med. Khoa học. Monit. 10 BR77-83.
Wang, ZQ, Auer, B., Stingl, L., Berghammer, H., Haidacher, D., Schweiger, M., 1995. Chuột thiếu ADPRT
và poly(ADP-ribosyl)ation phát triển bình thường nhưng dễ mắc bệnh ngoài da . Gen Dev. 9, 509–520.
Wang, Y., Dawson, V., Dawson, TM, 2009. Tín hiệu Poly(ADP-ribose) tới AIF ty thể: một sự kiện quan
trọng trong parthanatos. Exp. Thần kinh. 218 (2), 193–
202.
Watson, AJ, Askew, JN, Benson, RS, 1995. Sự ức chế polymerase poly(adenosine diphosphate ribose) ngăn
ngừa hoại tử do H2O2 gây ra nhưng không ngăn ngừa được apoptosis.
Khoa tiêu hóa 109, 472–
482.
87 87
Watson, CY, Whish, WJ, Threadgill, MD, 1998. Tổng hợp các benzamid được thế 3 và isoquinolin-1(2H)
được thế 5 và đánh giá sơ bộ là chất ức chế poly(ADP-ribose)polymerase (PARP). Sinh học. Tổ chức
Med. Chem. 6, 721–
734.
Wayman, N., McDonald, MC, Thompson, AS, Threadgill, MD, Thiemermann, C., 2001. 5-Aminoisoquinolinone,
một chất ức chế mạnh poly(adenosine 5′-diphos phate ribose) polymerase, làm giảm kích thước vùng
nhồi máu cơ tim. Euro. J. Dược phẩm. 430, 93–
100.
Wilson, GL, Hartig, PC, Patton, NJ, Le Doux, SP, 1988. Cơ chế gây tổn thương tế bào beta do nitrosourea
gây ra. Kích hoạt synthetase poly (ADP-ribose) và phân phối tế bào. Bệnh tiểu đường 37, 213–216.
Yamagoe, S., Kohda, T., Oishi, M., 1991. Chất ức chế polymerase poly(ADP-ribose) ngăn chặn biểu hiện
gen loại 1 của virus gây suy giảm miễn dịch ở người do tia cực tím gây ra ở cấp độ sau phiên mã.
Mol. Tế bào sinh học. 11, 3522–3527.
Yang, Z., Zingarelli, B., Szabo, C., 2000. Ảnh hưởng của sự gián đoạn di truyền của poly (ADPribose)
synthetase đến việc trì hoãn sản xuất các chất trung gian gây viêm và hoại tử chậm trong tổn
thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ cơ tim. Cú sốc 13, 60–
66.
Yu, SW, Wang, H., Poitras, MF, Coombs, C., Bowers, WJ, Federoff, J., 2002. Sự điều hòa cái chết của tế
bào phụ thuộc poly(ADP-ribose) polymerase-1 do yếu tố gây ra apoptosis. Khoa học 297, 259–
263.
Zaremba, T., Curtin, NJ, 2007. Phát triển chất ức chế PARP để nhắm mục tiêu ung thư toàn thân. Đại lý
chống ung thư Med. Chem. 7, 515–523.
Zhang, J., Pieper, A., Snyder, SH, 1995. Kích hoạt synthetase poly (ADP-ribose), một dấu hiệu sớm về
tổn thương DNA gây độc thần kinh. J. Hóa thần kinh. 65, 1411–1414.
Zingarelli, B., Hake, PW, O'Connor, M., Denenberg, A., Wong, HR, Kong, S., 2004.
Sự điều hòa khác biệt của chất kích hoạt protein-1 và yếu tố sốc nhiệt-1 trong tổn thương do
thiếu máu cục bộ cơ tim và tái tưới máu: vai trò của poly (ADP-ribose) polymerase-1. Là. J.
Physiol. Vòng tim. Physiol. 286, H1408–H1415.