უჯრედის სასიცოცხლო ციკლის რეგულირება მოლეკულური კონტროლის სისტემით

უჯრედების გაყოფის დრო და ხარისხი მცენარისა თუ ცხოველის სხვადა სხვა ნაწილში

გადამწყვეტია ნორმალური ზრდის, განვითარებისა და ცხოველქმედებისათვის. უჯრედის
გაყოფის სიხშირე განსხვავებულია სხვადასხვა ტიპის უჯრედე-ბისთვის. მაგალითად,
ადამიანის კანის უჯრედების გაყოფის სიხშირე მაღალია მთელი ცხოვრების განმავლობა
ში, ასევე ღვიძლის უჯრედებსაც სწრაფი გამრავლების უნარი აქვს, მაგრამ ეს
შესაძლებლობა არ გამოიყენება სანამ არ დადგება ამის საჭიროება, ვთქვათ, დაზიანების
აღსადგენად. ზოგიერთი განსაკუთრებული უჯრედი, როგორიცაა მომწიფებული,
სრულად განვითარებული ნერვული ან კუნთოვანი უჯრედი, საერთოდ არ იყოფა
ზრდასრული ადამიანის ორგანიზმში. ამგვარი განსხვავებები უჯრედთა სასიცოცხლო
ციკლში მოლეკულურ დონეზე რეგულაციის შედეგია. ამ რეგულაციის მექანიზმები
განსაკუთრებულ ინტერესს იწვევს არამარტო ნორმალური უჯრედების სასიცოცხლო
ციკლის შესწავლისთვის, არამედ იმისთვისაც, რომ გავიგოთ, როგორ ახერხებს კიბოს
უჯრედები გვერდი აუაროს კონტროლის არსებულ სისტემას.

უჯრედის სასიცოცხლო ციკლის კონტროლის სისტემა

თანამიმდევრული მოვლენებს უჯრედის სასიცოცხლო ციკლში მართავს შესანიშნავად
აწყობილი უჯრედის სასიცოცხლო ციკლის კონტროლის სისტემა _ უჯრედში ციკლურად
მოფუნქციონირე მოლეკულების ჯგუფი, რომლებიც იწყებენ და შემდეგ კოორდინაციას
უწევენ ძირითად მოვლენებს უჯრედის სასიცოცხლო ციკლში. უჯრედის კონტროლის
სისტემა დამოუკიდებლად ფუნქციონირებს საკუთარი საათის მექანიზმის საშუალებით.
უჯრედის სასიცოცხლო ციკლიც განსაზღვრულ მომენტებში რეგულირდება როგორც
გარეგანი, ასევე შინაგანი კონტროლის მექანიზმებით. უჯრედის სასიცოცხლო ციკლში
ასეთი საკონტროლო წერტილი არის განსაზღვრული საკონტროლო მომენტები,
რომლის დროსაც პროცესის შეჩერებისა (სტოპ) და გაგრძელების სიგნალებს შეუძლიათ
ციკლის რეგულირება .ცხოველურ უჯრედებს, როგორც წესი, აქვთ მათთვის
დამახასიათებელი შეწყვეტის სიგნალები, რომელიც ასრულებს უჯრედის სასიცოცხლო
ციკლს საკონტროლო წერტილში მანამ, სანამ მას არ გააქმებს გაგრძელების სიგნალი.
საკონტროლო წერტილებში დაფიქსირებული მრავლი სიგნალი უჯრედში არსებული
უჯრედული მეთვალყურეობის მექანიზმებიდან მოდის; სიგნალები იტყობინება, იყო თუ
არა ძირითადი უჯრედული პროცესები ამ მომენტამდე სწორად დასრულებული და
ამდენად დასაშვებია თუ არა უჯრედის სასიცოცხლო ციკლის გაგრძელება. კონტროლის
წერტილი აფიქსირებს სიგნალებს აგრეთვე უჯრედის გარედანაც, მათ განვიხილავთ
მოგვიანებით. მთავარი საკონტროლო წერტილები არის ნანახი G1, G2 და M ფაზებში.
მრავალი უჯრედისათვის G1 საკონტროლო წერტილი (ძუძუმწოვრებში ე.წ. შეზღუდვის
წერტილის ანალოგიური _ განსაკუთრებით მნიშვნელოვნადაა მიჩნეული. თუ უჯრედი
იღებს გაგრძელების სიგნალს G1 წერტილში, ის ჩვეულებრივ ასრულებს S, G2, და M
ფაზებს და იყოფა. თუ ის არ მიიღებს გაგრძელების სიგნალს ამ მომენტში, გამოვა
ციკლიდან და გადავა მოსვენების მდგომარეობაში, რომელსაც G0 ფაზა ეწოდება
ფაქტობრივად, ადამიანის ორგანიზმის უჯრედების უმრავლესობა G0 ფაზაში იმყოფება.
როგორც უკვე აღვნიშნეთ, ზრდასრული, მომწიფებული ნერვული და კუნთოვანი
უჯრედები აღარ იყოფა. სხვა, მაგალითად. ღვიძლის უჯრედები, შესაძლოა `დაბრუნდნენ~
G ფაზიდან უჯრედის სასიცოცხლო ციკლში განსაზღვრული გარეგანი მიზეზების გამო,
როგორიც შეიძლება იყოს, მაგალითად, დაზიანების შედეგად გამოთავისუფლებული
ზრდის ფაქტორები. რომ გავიგოთ, როგორ მუშაობს უჯრედის ციკლის საკონტროლო
წერტილები, პირველ რიგში უნდა გავიგოთ რა სახის მოლეკულები ქმნიან უჯრედის
სასიცოცხლო ციკლის კონტროლის სისტემას (უჯრედის სასიცოცხლო ციკლის საათის
მექანიზმის მსგავსი მოლეკულური საფუძველი) და როგორ ვითარდება (პროგრესირებს)
უჯრედი ციკლის განმავლობაში. შემდეგ ჩვენ განვიხილავთ საკონტროლო წერტილის
შინაგან და გარეგან სიგნალებს, რომლებიც აჩერებენ ან ამუშავებენ საათის მექანიზმს.
უჯრედის სასიცოცხლო ციკლის საათიის მექანი ზმი: ციკლინი და ციკლინ-დამოკიდებული
კინაზები
უჯრედის სასიცოცხლო ციკლის მაკონტროლებელი მოლეკულების შემადგენლობისა და
აქტივობის რიტმული მერყეობა უჯრედის სასიცოცხლო ციკლიში განსაზღვრავს
თანამიმდევრიული მოვლენების ტემპს. ეს მარეგულირებელი მოლეკულები არის ორი
ძირითადი ტიპის ცილები: კინაზები და ციკლინები. კინაზები არის ფერმენტები,
რომლებიც ფოსფორირების გზით ახდენს სხვა ცილების აქტივაციას ან ინაქტივაციას.
სპეციფიკური კინაზები ქმნის გაგრძელების სიგნალებს G1 და G2 საკონტროლო
წერტილებში. კინაზები, რომლებიც მართავს უჯრედის სასიცოცხლო ციკლს, უჯრედში
სტაბილური კონცენტრაციით არის, მაგრამ უმეტესი დროის განმავლობაში არააქტიურ
მდგომარეობაშია. გააქტიურებისთავის კინაზა უნდა დაუკავშირდეს ციკლინს _ ცილას,
რომელსაც ეს ახალი სახელი დაერქვა უჯრედში მისი კონცენტრაციის ციკლური
ცვლილების გამო. ამ კინაზებს ციკლინდამოკიდებულ კინაზებს ანუ ცდკ-ს უწოდებენ.
ცდკ-ს აქტივობა მატულობს და კლებულობს მისი პარტნიორის_ციკლინის კონცენტრაციის
ცვლილებასთან ერთად.
ციკლინ-ცდკ კომპლექსს რომელიც პირველად იქნა შესწავლილი და მმფ ეწოდა.
ციკლინის კონცენტრაცია მატულობს S და G2 ფაზაში, შემდეგ მკვეთრად ეცემა მიტოზის
განმავლობაში. აბრევიატურა მმფ _ ნიშნავს მომწიფების მასტიმულირებელ ფაქტორს, იგი
შეგვიძლია მივიჩნიოთ M-ფაზის მასტიმულირებელი ფაქტორად, რადგან ის იწვევს
უჯრედის გადასვლას M ფაზაში G2 ფაზის საკონტროლო მომენტის გამოტოვებით.
როდესაც G2 ფაზაში დაგროვილი ციკლინი უკავშირდება ცდკ-ს, მიღებული მმფ
კომპლექსი იწყებს მიტოზს, ახდენს სხვადასხვა ცილის ფოსფორირებას. მმფ-ს
ახასიათებს ორგვარი მოქმედება _ პირდაპირი, უშუალოდ როგორც კინაზისა და
არაპირდაპირი, სხვა კინაზების გააქტიურების გზით. მაგალითად, მმფ იწვევს ბირთვის
მემბრანის სხვადასხვა ცილის ფოსფორირებას რაც თავის მხრივ განაპირობებს ბირთვის
გარსის ფრაგმენტაციას მიტოზის პრომეტაფაზაში.
არსებობს იმის მტკიცებულებაც, რომ მმფ მონაწილეობს მოლეკულურ პროცესებში,
რომლებიც საჭიროა პროფაზაში ქრომოსომების კონდენსაციისა და თითისტარას
ჩამოყალიბებისთვის. 1-ანაფაზაში მმფ იწყებს თავისი თავის ინაქტივაციას, რადგან
ააქტიურებს პროცესს, რომელიც იწვევს საკუთარი ციკლინის დაშლას. მმფ-ის
ციკლინის გარეშე დარჩენილი ნაწილი _ ცდკ _ რჩება უჯრედში არააქტიური ფორმით,
სანამ კვლავ არ დაუკავშირდება შემდეგი ციკლის S და G2 ფაზაში სინთეზირებულ
ციკლინის ახალ მოლეკულებს.(ციკლინის სინთეზი იწყება S ფაზის ბოლოს და გრძელდება
G2-ის განმავლობაში. რადგან ციკლინი ამ სტადიაზე დაცულია დაშლისაგან, ის გროვდება.
2- დაგროვილი ციკლინის მოლეკულები უკავშირდება არსებულ ცდკ-ს მოლეკულებს,
საკმარისი რაოდენობით წარმოქმნის მმფ-ს მოლეკულებს, რათა გაიაროს G2 საკონტროლო
წერტილი და დაიწყოს მიტოზის პროცესი.
3-მმფ ავითარებს მიტოზს, სხვადასხვა ცილის ფოსფორირების საშუალებით. მმფ-ის
აქტივობა პიკს აღწევს მეტაფაზაში.
4- ანაფაზაში მმფ-ის კომპონენტი ციკლინის მოლეკულები იშლება, მთავრდება M ფაზა.
უჯრედი გადადის G1 ფაზაში.
5- G1-ის განმავლობაში უჯრედში არის ციკლინის დაშლის ხელშემწყობი პირობები, მმფ-ის
შემადგენელი ცდკ გამოიყენება ციკლის გამეორებისას.
უჯრედების უნარი დიდხანს გაჩერდნენ G0 ფაზაში მიუთითებს იმაზე, რომ უნდა
არსებობდეს რეგულატორული მექანიზმი, რომელიც იღებს გადაწყვეტილებას უჯრედული
ციკლიდან გამოსვლაზე ან მის გაგრძელებაზე.
უჯრედული ციკლის რეგულაცია ხორციელდება რეგულატორული ცილების შექცევადი
ფოსფორილირება/დეფოსფორილირების გზით. ძირითად ცილას, რომელიც არეგულირებს
უჯრედის შესვლას მიტოზში სპეციფიკური სერინ/ტრეონინ-პროტეინკინაზა წარმოადგენს,
რომელსაც მომწიფების ფაქტორს MPF (maturation promoting factor) უწოდებენ. აქტიურ
ფორმაში ფერმენტი აკატალიზებს მიტოზში მონაწილე მრავალი ცილის ფოსფორილირებას
მაგ., ქრომატინში შემავალი H1 ჰისტონის, ლამინის (ბირთვის მემბრანაში აღმოჩენილი
ციტოჩონჩხის კომპონენტი), ტრანსკრიპციის ფაქტორების, მიტოზური თითისტარას
ცილების და რიგი ფერმენტების. ამ ცილების ფოსფორილირება იწვევს მიტოზის პროცესის
გაშვებას. მიტოზის დასრულების შემდეგ ხდება MPF ფაქტორის მარკირება უბიქვიტინით და
იგი ექვემდებარება პროტეოლიზს.
MPF -ჰეტეროდიმერული ფერმენტია, რომელიც შეიცავს რეგულატორულ სუბერთეულს -
ციკლინს, და საკატალიზო სუბერთეულს - ციკლინდამოკიდებულ კინაზას - CDK (cyclin
depended kinase). ფერმენტის აქტიურ ფორმას წარმოადგენს მხოლოდ დიმერი -
CDK+ციკლინი. გარდა ამისა, პროტეინკინაზას აქტივობა რეგულირდება თავად ფერმენტის
შექცევადი ფოსფორილირების გზით. ხერხემლიანთა უჯრედებში არსებობს მთელი რიგი
სხვადასხვა ციკლინებისა და ციკლკინდამოკიდებული კინაზების. ფერმენტის ორი
სუბერთეული განსხვავებული შეთანაწყობები არეგულირებენ მიტოზის გაშვებას,
ტრანსკრიპციის პროცესის დაწყებას G1 ფაზაში, კრიტიკული წერტილის გადასვლას
ტრანსკრიპციის დასრულების შემდეგ, დნმ-ის რეპლიკაციის პროცესის დაწყებას
ინტერფაზის სინთეზის პერიოდში (სასტარტო გადასვლა) და უჯრედული ციკლის სხვა
ძირითად გადასვლებს.
ცნობილია Cdk რეგულაციის სულ ცოტა - ოთხი მექანიზმი:
1. აქტივაციის პირველადი მექანიზმი - ციკლინის სუბერთეულთან დაკავშირება;
2. Cdk-ს სრული აქტივაცია ციკლინ გამააქტივებელი კინაზას- CAK (cyclin activating kinase)
ფოსფორილირების გზით ;
3. აქტიური Cdk -ს ინჰიბირება რეგულატორულ სუბერთეულ CKI-სთან (cyclin kinase
inhibitor) დაკავშირები გზით;
4. Cdk-ის ინჰიბირება მაინჰიბირებელი საიტის ფოსფორილირების გზით
უჯრედული ციკლის ხდომილებათა მსვლელობაში უნდა არსებობდეს ამ ხდომილებათა
სისწორის შემოწმების მექანიზმი. ასეთი შემოწმება ხორციელდება უჯრედული ციკლის
რამდენიმე წერტილში, რომლებსაც შემოწმების წერტილებს უწოდებენ. ასეთი წერტილები
არსებობს G1, G2 და მიტოზის ფაზების დასასრულში. პირველ წერილში ხორციელდება დნმ-
ში დაზიანებების არსებობის შემოწმება, მეორე წერტილში, დაზიანებებთან ერთად მოწმდება
რეპლიკაციის პროცესის დასრულებადობა, მესამეში - ქრომოსომათა გადანაწილების
სისწორე მიტოზში. თუ აღმოჩნდება რაიმე დაზიანება, ხდება უჯრედული ციკლის შეჩერება,
რაც იძლევა დროს ამ აზიანებების გასწორებისათვის. თუ გასწორება შეუძლებელია, მაშინ
ჩაირთვება აპოპტოზის - უჯრედის პროგრამირებული კვდომის, მექანიზმი.
უჯრედის სასიცოცხლო ციკლის კონტროლის მექანიზმების დაკარგვა კიბოს უჯრედებში
კიბოს უჯრედები, ჩვეულებრივ, არ პასუხობს ორგანიზმის კონტროლის მექანიზმებს.
ისინი ჭარბად მრავლდება და იჭრება სხვა ქსოვილებში. დაუბრკოლებელი ზრდის
პირობებში შეიძლება ორგანიზმის სიკვდილი გამოიწვიოს.კულტურაში უჯრედების
ზრდის შესწავლისას მეცნიერებმა გამოიკვლიეს, რომ კიბოს უჯრედები არ რეაგირებენ
უჯრედის ციკლის მარეგულირებელ ნორმალურ სიგნალებზე. კიბოს უჯრედი არ ავლენს
სიმკვრივე-დამოკიდებული დათრგუნვის ფენომენს კულტურაში ზრდისას; უჯრედები
არ წყვეტენ გამრავლებას მაშინაც კი როცა ზრდის ფაქტორები ამოწურულია. კიბოს
უჯრედები ზრდისა და გამრავლებისთვის არ საჭიროებენ კულტურის ნიადაგში ზრდის
ფაქტორების არსებობას. ისინი ან თავად წარმოქმნიან მათთვის საჭირო ზრდის ფაქტორებს,
ან შესაძლოა, მათში აღინიშნება დარღვევა სიგნალების გადაცემის სისტემაში, რომელიც
გადასცემს ზრდის ფაქტორის სიგნალს უჯრედის სასიცოცხლო ციკლის მართვის
მექანიზმებს ამ ფაქტორის არარსებობის პირობებშიც. სხვა შესაძლო ვარიანტია დარღვევა
უჯრედის სასიცოცხლო ციკლის მართვის სისტემაში. ნორმალურ და კიბოს უჯრედებს
შორის არსებობს სხვა მნიშვნელოვანი განსხვავებაც, რომლებიც ასახავს უჯრედის
სასიცოცხლო ციკლის დარღვევებს. როდესაც სიმსივნური უჯრედები წყვეტენ
გამრავლებას, ეს ხდება ციკლის შემთხვევით მომენტებში და არა ჩვეულებრივ
ნორმალურ საკონტროლო წერილებში. უფრო მეტიც, კულტურაში საკვები
ნივთიერებების უწყვეტი მიწოდების პირობებში კიბოს უჯრედებს შეუძლიათ გამრავლება
უსასრულოდ, შეიძლება ითქვას, `უკვდავნი~ არიან. განსაცვიფრებელი მაგალითია
უჯრედთა თაობა, რომელიც მრავლდება კულტურაში 1951 წლიდან. ამ თაობას HLA-ს
უჯრედებს უწოდებენ, რადგან მათი პირველაწყარო იყო სიმსივნე, რომელიც ამოაჭრეს
ქალს ჰენრიეტა ლაკს . საპირისპიროდ ამისა, ძუძუმწოვართა ყველა ნორმალური,
კულტურაში მზარდი უჯრედი იყოფა დაახლოებით 20-50-ჯერ, რის შემდეგაც წყვეტს
გამრავლებას, ბერდება და კვდება.ორგანიზმში კიბოს უჯრედების პათოლოგიური ქცევა
შესაძლოა კატასტროფული აღმოჩნდეს. პრობლემა იწყება, როდესაც ქსოვილის ერთი
უჯრედი განიცდის ტრანსფორმაციას _ პროცესს, რომელიც ნორმალურ უჯრედს
გარდაქმნის კიბოს უჯრედად. ჩვეულებრივ, ორგანიზმის იმუნური სისტემა,
ტრანსფორმირებულ უჯრედს აფასებს, როგორც უცხო აგენტს და ანადგურებს მას. თუ
უჯრედი გადაურჩა განადგურებას, იგი სწრაფად მრავლდება და წარმოქმნის სიმსივნეს _
პათოლოგიური უჯრედების მასას ნორმალური ქსოვილის სიღრმეში. თუ პათოლოგიური
უჯრედები ინარჩუნებს თავიანთ პირველად ადგილმდებარეობას, სიმსივნეს უწოდებენ
კეთილთვისებიანს. კეთილთვისებიან სიმსივნეთა უმრავლესობა არ ქმნის სერიოზულ
პრობლემას და შესაძლებელია მთლიანად იქნეს მოცილებული ქირურგიული გზით.
ამისგან განსხვავებით, ავთვისებიანი სიმსივნე არის საკმაოდ ინვაზიური იმისთვის, რომ
გამოიწვიოს ერთი ან რამოდენიმე ორგანოს ფუნქციის დარღვევა. თუ ინდივიდს აქვს
ავთვისებიანი სიმსივნე, ამბობენ, რომ მას აქვს კიბო.ავთვისებიანი სიმსივნის უჯრედები,
გარდა მათი ინტენსიური პროლიფერაციის (გამრავლების) უნარისა, პათოლოგიურია
მრავალი სხვა ნიშნითაც: შესაძლოა ჰქონდეს ქრომოსომების არასწორი რაოდენობა (თუმცა
არის ეს ტრანსფორმაციის მიზეზია თუ შედეგი,ჯერაც საკამათოა). ნივთიერებათა ცვლა
იყოს დარღვეული და შეიძლება შეწყვიტოს ყოველგვარი ნორმალური ფუნქციონირება;
უჯრედის ზედაპირზე არსებული პათოლოგიური ცვლილებების გამო მათ დაკარგული ან
დარღვეული ჰქონდეს დამოკიდებულება მეზობელ უჯრედებთან და უჯრედთაშორის
სივრცესთან, შეუძლია გავრცელება ახლომდებარე ქსოვილებში. სიმსივნურ უჯრედებს
შეუძლია აგრეთვე სასიგნალო მოლეკულების სეკრეცია, რომლებიც იწვევს
სისხლძარღვების ზრდას სიმსივნის მიმართულებით. რამდენიმე სიმსივნური უჯრედი
შეიძლება მოწყდეს ძირითად სიმსივნეს, მოხვდეს სისხლძარღვში ან ლიმფურ
სადინარში, აქედან კი_სხეულის სხვა ნაწილებში, სადაც მას შეუძლია გამრავ-ლდეს და
წარმოქმნას ახალი სიმსივნე. სიმსივნური უჯრედების საწყისი ლოკალიზაციიდან
დაშორებულ ადგილებში ამგვარ გავრცელებას მეტასტაზებს უწოდებენ .ერთ ადგილას
ლოკალიზებული სიმსივნის მკურნალობა შესაძლებელია მაღალ-ენერგეტიკული
რადიაციით, რომელიც აზიანებს კიბოს უჯრედების დნმ-ს მეტად, ვიდრე ნორმალური
უჯრედებისას; საფიქრებელია, რომ კიბოს უჯრედებს დაკარგული აქვს ამგვარი
დაზიანებისგან თავდაცვის უნარი. ცნობილი ან სავარაუდო მეტასტაზური სიმსივნეების
სამკურნალოდ გამოიყენება პრეპარატები, რომლებიც ტოქსიკურია იმ უჯრედების
მიმართ, რომლებიც აქტიურად მრავლდებიან. მათი შეყვანა ხდება სისხლის მიმოქცევის
სისტემის საშუალებით. ქიმიოთერაპიული მედიკამენტები ერევა უჯრედის სასიცოცხლო
ციკლის სპეციფიკურ ეტაპებში. მაგალითად, მედიკამენტი ტაქსოლი მიკროტუბულების
დეპოლიმერიზაციის შეფერხების გზით ყინავს მიტოზურ თითისტარას, რის გამოც
აქტიური გამრავლების პროცესშში მყოფი უჯრედები აღარ გადადის მეტაფაზაში.
ქიმიოთერაპიის უარყოფითი მოქმედება ვლინდება მედიკამენტების ნორმალურ
უჯრედებზე ზემოქმედების შედეგად. მაგალითად გულისრევა შედეგია
ქიმიოთერაპიის ზემოქმედებისა ნაწლავების უჯრედებზე, თმისცვენა_თმის ფოლიკულების
უჯრედებზე, ინფექციებისადმი რეზისტენტობის დაქვეითება_იმუნური სისტემის
უჯრედებზე.მეცნიერები იწყებენ გარკვევას, როგორ გარდაიქმნება ნორმალური უჯრედი
კიბოს უჯრედად. მიუხედავად იმისა, რომ კიბოს განვითარების მექანიზმი მრავალგვარია,
უჯრედული ტრანსფორმაცია ყოველთვის გულისხმობს გენების ცვლილება, რაც ასე თუ
ისე გავლენას ახდენს უჯრედის სასიცოცხლო ციკლის კონტრო ლის სისტემაზე. და მაინც,
ჩვენი ცოდნა გენომის ცვლილებათა შესახებ, რომლებიც იწვევენ კიბოს უჯრედებში
სხვადასხვაგვარ დარღვევებს, ელემენტარულ დონეზე რჩება. შესაძლოა, მიზეზი კიბოს
უჯრედების გარშემო მრავალი უპასუხო კითხვის არსებობისა, არის ის, რომ ჯერ კიდევ
ბევრია შესასწავლი ნორმალური უჯრედის ფუნქციონირების შესახებ.