·3670· 医学综述 2017 年 9 月第 23 卷第 18 期 Medical Recapitulate，Sep.

2017，Vol.23，No.18

牙周炎与糖尿病关系的研究进展
※
康 健，李新月
（ 天津市口腔医院牙周病科，天津 300041）
42； R589.
中图分类号：R781. 1 文献标识码：A 文章编号：1006-
2084（2017）18-
3670-
06

摘要：糖尿病和慢性牙周炎均是临床常见的慢性疾病。 近年来，糖尿病与牙周炎之间的双向关系得到学者们
的广泛认可。 糖尿病是引起牙周炎的主要危险因素，牙周炎的严重程度影响糖尿病患者的血糖控制和并发症的发
展。 目前有关糖尿病对牙周炎影响的机制研究较多，主要集中在高血糖所致的高炎症状态，破骨活动增强和骨修
复减弱的骨代谢平衡失调，糖基化终末产物及其受体间的相互作用。 但各淋巴细胞亚型在糖尿病患者高炎症状态
中的作用仍不十分清楚，而且牙周病对糖尿病影响的研究较少。
关键词：牙周炎；糖尿病；免疫学；骨代谢平衡；糖基化终末产物

Research Progress of the Relationship between Periodontitis and Diabetes Mellitus ＫＡＮＧ Ｊｉａ，ＬＩ Ｘｉｎｙｕｅ.（ Ｄｅｐａｒｔ-
ｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｃｓ，Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｔｏｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｉａｎｊｉｎ 300041，Ｃｈｉｎａ）
Abstract：Diabetes mellitus and chronic periodontitis are common chronic diseases in clinical .
In recent years，the bidi-
rectional relationship between diabetes mellitus and periodontitis has been widely recognized by the scholars .
Diabetes melli-
tus is a key risk factor for periodontitis .
The severity of periodontitis affects glycemic control and complication progression in
diabetic patients.
Multiple studies have demonstrated the mechanisms of the effects of diabetes on periodontitis ，such as the
hyper-
inflammatory response to hyperglycemia ，uncoupling bone destruction and repair and the role of glycated end products
and interaction with its receptors .
The role of lymphocyte subtypes in the hyper inflammatory state of diabetic patients is still
unclear.
Moreover，the studies of the impact of periodontal disease on diabetes are still scarce .
Key words：Chronic periodontitis ； Diabetes mellitus； Immunology； Bone metabolism balance ； Glycated end products

［1］
牙周炎是由菌斑引起的以牙周组织破坏为特 的发生、发展 。 现就两者之间的相关性及可能机
征的慢性感染性疾病，表现为牙周支持组织的炎症、 制的研究进展进行综述。
牙周袋形成、附着丧失和牙槽骨吸收，最终导致牙齿 1 糖尿病对牙周炎的影响
松动甚至脱落。 牙周炎是一种常见的口腔疾病，是 与非糖尿病者相比，糖尿病牙周炎患病率及严
［2］
成年人失牙的主要原因，严重影响人类的口腔健康 重程度增加的观点已成为专家和学者们的共识 。
及生活质量。 近年来，牙周炎与多种高发的全身系 糖尿病患者患牙周炎的风险较无糖尿病者高
［3］
统性疾病之间的关系日益受到人们的关注。 糖尿病 3 倍 。 因此，糖尿病已成为牙龈炎和（ 或） 牙周炎
是一种常见的以高血糖为特征的慢性代谢性疾病。 的一个重要危险因素。 此外，前瞻性研究的证据表
胰岛素的生成不足、功能不足或细胞表面缺乏胰岛 明，血糖控制情况影响患者未来患牙周疾病 的风
。 早期 Taylor 等 对患有 2 型糖尿病的皮马
［ 4-
5］ ［4］
素受体等机制，引起患者的血糖水平升高，糖耐量降 险
低。 糖尿病分为 1 型糖尿病（胰岛素依赖型） 和2 型 印第安人进行了 1 ～7 年的随访，以糖化血糖蛋白
糖尿病（ 非胰岛素依赖型）。 近年来研究显示，糖尿 （glycosylated hemoglobin ，HbA1c ） ≥9％作为血糖控
病与牙周炎之间存在一种相互影响的双向关系，即 制不佳的标准，结果表明，血糖控制不佳的糖尿病患
糖尿病是牙周炎的一个危险因素，糖尿病的存在增 者发生牙槽骨吸收的危险性比健康 者高 11.4 倍
加了牙周炎的患病率及严重程度；反之，牙周炎也影 （95％ＣＩ 2.
5 ～53.
3），牙周病进展的风险显著增加。
响糖尿病的血糖控制情况，甚至促进糖尿病并发症 但血糖控制良好患者（ HbA1c ＜9％） 的牙周情况表
现出明显的异质性。 Demmer 等
［5］
为期 5 年的大样
DOI：10.3969 ／
j.issn.1006-
2084.2017.18.029 本研究进一步涵盖了 2 型糖尿病患者，以 HbA1c ＞
※
E-
万方数据
通信作者 mail：lisaxinyue1215＠126.com
7％作为血糖控制不佳的标准，结果表明牙周病的
医学综述 2017 年 9 月第 23 卷第 18 期 Medical Recapitulate，Sep.
进展（进一步的附着丧失和牙丧失） 与血糖控制情
况密切相关。
2 牙周炎对糖尿病的影响
牙周炎作为一种慢性感染性疾病，增加了血糖
［1］
控制不佳的风险 。 成功的牙周治疗能改善糖尿病
患者的血糖控制情况：牙周基础治疗（辅以或不辅以
抗生素）能有效改善血糖控制水平，良好的牙周基础
治疗可使 HbA1c 降低 0.
［6-
8］
29％ ～0.
65％ ，空腹血糖
降低 8.
95 ～9. 04 mg ／dL（0. 502 mmol ／
497 ～0.
从临床角度看，明确牙周治疗能否改善糖尿病患者
血糖控制水平具有重要的意义。 英国的一项前瞻性
研究表明，HbA1c 水平每降低 1％，因糖尿病致死率
即可降低 21％，心肌梗死发生降低 14％，微血管并
发症降低 37％ 。
［ 10］
炎症与糖尿病的发生和发展、胰岛素抵抗和并
［11］
发症密切相关 。 牙周炎作为一种慢性感染性疾
病，如果牙周炎是血糖控制的不利因素，那么牙周炎
是否为糖尿病发生的一个危险因素仍不明确。 一个
［12］
系统评价 总结了 4 个相关流行病学调查研究，其
中三个研究
［13-
15］
调整了混杂因素后支持严重的牙
周炎与 2 型糖尿病的发生相关的结论。 例如，探诊
深度 ＞6 mm 的重度牙周炎患者比牙周健康者发生
［ 15］
2 型糖尿病的风险高 3. 45 倍 。 另一项研究仅认
为牙周炎有使 2 型糖尿病发病风险增加的趋势，但
［16］
差异无统计学意义 。 随后的多个前瞻性研究表
［17-
20］
明 ，牙周炎特别是中度或重度牙周炎未来发生
糖尿病的风险明显增加。 Chiu 等 纳入 5 885 名
［ 17］
中国台湾居民随访观察 5 年，发现探诊深度≥4 mm
的患者 5 年内发生 2 型糖尿病或前驱糖尿病的风险
是牙周健康者的 1.33 倍 （95％ ＣＩ 1.09 ～1.63 ）。
Miyawaki 等 观察日本某公司 2 895 名 35 ～55 岁
［18］
血糖正常的职工，根据问卷了解基线牙周情况（ 有
无牙龈出血和牙松动），随访 5 年观察血糖变化，发
现牙松动与糖尿病的发生相关。 Liljestrand 等 基
于对 8 446 名芬兰人口的 13 年调查与随访发现缺
失牙 ＞9 颗可能预示未来糖尿病的发生。 最近的一
项研究表明，中到重度的牙周炎与 2 型糖尿病发生
［ 20］
相关 。
Thorstensson 等 首次提出牙周炎增加糖尿病
［21］
并发症发生率的观点。 他们通过配对研究，对 39 对
匹配了年龄、性别和患糖尿病时间的 1 型糖尿病患
者随访 6 年，发现重度牙周炎组出现蛋白尿和心血
万方数据
管并发症的发生率高于无或轻度牙周炎患者。 另一
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项对 628 例患有 2 型糖尿病的皮马印第安人的前瞻
性研究结果表明，重度牙周炎的糖尿病患者因心肾
并发症致死的概率是轻中度牙周炎的糖尿病患者的
2 倍（ 95％ ＣＩ 1.1 ～9.3） 。 随后针对该人群
［22］
3.
529 例 2 型糖尿病患者的研究发现，当糖尿病患者
患有牙周炎或为无牙颌时可能预示微白蛋白尿和晚
［23］
期肾病的发生 。
3 牙周炎与糖尿病相互作用机制
L） 。
［9］
3.1 糖尿病的高炎症状态改变机体对感染的反应
早期的研究认为糖尿病可改变患者龈下菌斑构成
和机体对感染的免疫反应，因此促进牙周疾病的发
［ 24］
生、发展 。 但随后的研究发现牙周组织龈下菌斑
的构成在糖尿病患者和健康人群间差异无统计学意
［ 25-
26］
义 ，表明糖尿病可能通过改变宿主对致病菌的
免疫反应而加重牙周疾病，包括免疫细胞和细胞因
子的改变。
有研究表明，1 型糖尿病患者的单核细胞与健
康人相比表现出高炎症表型，使机体处于一种高炎
症状态。 这些细胞对牙周致病菌的内毒素的刺激产
生高水平的白细胞介素（ interleukin，IL）1β、肿瘤坏
死因子 α（ tumor necross factor- α） 和前列腺
α，TNF-
素 E2 ， 使 龈 沟 液 内 细 胞 因 子 及 炎 性 介 质 的 增
［ 27-
28］
加 。 糖尿病患者中性粒细胞的黏附、趋化及吞
噬功能 受 损 使 牙 周 致 病 菌 更 易 于 在 牙 周 袋 内 生
存 。 研究表明，聚集在胰岛素敏感组织的 T 淋巴
［ 29］
细胞可能通过调节巨噬细胞的功能影响糖代谢过
。 虽然各类型的 T 淋巴细胞在牙周病发病
［ 30-31］
程
机制中的作用一直是学者们关注的焦点，但有关 T
淋巴细胞是否加重糖尿病患者牙周病易患性的研究
较为缺乏。 Camen 等 报道，与 B 淋巴细胞和巨噬
［ 32］
细胞相比，伴有 2 型糖尿病的牙周炎患者牙龈结缔
组织内聚集了更多的 T 淋巴细胞。 然而由于缺乏
全身健康的牙周炎患者作为对照，该研究并不能很
［ 19］
好地解释这种优势究竟是由牙周炎症本身引起的还
是由糖尿病所致。 Duarte 等 提出伴有糖尿病的
［33］
牙周炎患者牙周组织中聚集的 T 淋巴细胞主要为
辅助性 T 细胞 17 和调节性 T 细胞，提示这类 T 淋巴
细胞可能与糖尿病患者的牙周病发展有关。 同时这
类患者龈沟液内检测出较高水平的 IL-
17，在血糖控
制不佳的糖尿病患者龈沟液内 IL- 17 升高更为明
显，进一步说明辅助性 T 细胞 17 在糖尿病患者牙周
［ 34］
病发展中的作用 。 然而该课题组的系列研究中
IL-
17 信使 RNA 的表达仅在牙周炎的牙龈组织中
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［35］
升高，与是否患有糖尿病没有显著相关性 。 这可 糖尿病可能通过增加骨表面细胞的凋亡影响骨吸收
。 Pacios 等 将 Goto-
Kakizaki 2
［43-
44］ ［45］
能是基因和蛋白水平的表达差异所致。 后的新骨形成
龈沟液内细胞因子水平变化反映了宿主细胞对 型糖尿病大鼠口腔内接种伴放线聚集杆菌以建立牙
牙周致病菌的免疫反应情况。 虽然不少证据表明 周炎动物模型，细菌感染后 5 周牙周膜内邻近牙槽
IL-
1β和 IL-
6 在伴有 2 型糖尿病的牙周炎患者的龈 骨区域和骨表面的凋亡细胞达 90％，并伴随成骨细
，但是 Javed 等 基于 10 个相关研
［ 36-
38］ ［ 39］
沟液中升高 胞数 目 下 降。 成 纤 维 细 胞 的 凋 亡 与 凋 亡 相 关 蛋
究的分析认为龈沟液内炎性因子水平更多地受局部 白— ——胱天蛋白酶 3 （ caspase- 3） 蛋白活化有关，使
牙周炎症程度的影响，其次才是系统性疾病。 一项 用 caspase-
3 抑制剂能减少细胞凋亡，增加成纤维细
Meta 分析支持 IL- 1β在伴有 2 型糖尿病的牙周炎患 胞数量，使新骨形成增加。 通过抑制 TNF- α的作用
者的龈沟液中升高，而 IL- 6 和 TNF- α在伴或不伴糖 也能够使 2 型糖尿病大鼠的实验性牙周炎病变新骨
［ 46］
尿病的牙周炎患者的龈沟液内的水平比较差异无统 形成增加，凋亡细胞数目减少 ，表明调控成骨细
［40］
计学意义 。 动物模型的研究结果显示，1 型和 2 胞增殖、分化、凋亡的一系列生长因子在 2 型糖尿病
型糖尿病小鼠对牙周致病菌的免疫反应增强，龈沟 大鼠的牙周组织中表达降低。 另外，有关伴有 1 型
液中 TNF- α和 IL- 糖尿病的牙周炎大鼠促炎细胞因子 IL-
［ 41］
1β水平显著增加 。 23 和
17，IL-
3. 2 糖尿病的骨吸收与修复失衡 骨改建的过程 RANKL ／ OPG 比值在牙 龈组织的异常表达亦 有报
始于破骨细胞造成骨吸收，随后在骨吸收陷窝内由 道，这些细胞因子通过影响破骨细胞形成和炎症反
［47-
48］
成骨细胞形成新骨。 在生理情况下，骨吸收和修复 应的持续时间影响骨代谢平衡 。
活动保持平衡，维持骨代谢的稳态。 病理情况下，这 3.3 糖基化终末产物（ advanced glycation end - prod-
两种活动失去平衡。 糖尿病以不同的方式影响牙周 ucts，AGE）的积聚加重牙周组织炎症反应和组织破
膜内的破骨细胞和成骨细胞，使骨吸收和修复关系 坏 在持续的高血糖作用下，糖与蛋白质或脂类结
失衡。 合， 形 成 AGE。 AGE 受 体 （ receptors for AGE，
一些研究主要探讨了影响破骨细胞生成的因素 RAGE）广泛存在于多种细胞。 有研究表明，伴有糖
在糖尿病患者牙周感染中的作用，如核因子 κB 受 尿病牙周炎患者的牙龈组织中 AGE 和 RAGE 表达
体活化因子配体（ receptor activator of nuclear factor 。 AGE- RAGE 的相互作用与多种炎症
［49-
50］
均升高
κB ligand， RANKL ） 和 骨 保 护 素 （ osteoprotegerin， 反应的加重密切相关，并参与胶原和骨代谢过程，可
OPG）。 RANKL 是核因子 κB 受体活化因子（ recep- 能 是 糖 尿 病 加 速 牙 周 炎 发 生 的 重 要 机 制 之 一。
tor activator of NF-κB，RANK）的配体，主要表达于成 AGEs 在组织内积聚后激活核因子 κB 途径，启动炎
骨细胞、成纤维细胞和活化的 T 淋巴细胞或 B 淋巴 症过程，促进牙龈成纤维细胞产生基质金属蛋白酶
细胞，或者以分泌型存在于细胞外基质中。 前破骨 和 IL- 6、IL- 8， 促进牙周组织胶原降解和牙槽骨吸
细胞表面的 RANK 识别 RANKL 并与其结合后分化 。 当 AGE 在牙周组织积聚时，牙周组织内胶
［ 51-
53］
收
为成熟破骨细胞。 OPG 是 RANKL 的另一种受体， 原蛋白相互交联，使其不易降解、修复和更新。 在交
两者结合后抑制破骨细胞发育。 血糖控制情况影响 联的胶原蛋白中，细胞的迁移也受到阻碍。 而且，炎
RANKL 和 OPG 的表达，血糖控制不佳的糖尿病患 症状态下活性增加的基质金属蛋白酶又加快了新生
者较 血 糖 控 制 良 好 者 的 龈 沟 液 中 RANKL 和 胶原蛋白的降解。 因此在 AGE 持续作用下，牙周组
RANKL ／ OPG 比值升高 。 然而研究者没有发现
［34］
织内积聚了大量的相互交联的衰老的胶原蛋白，难
血糖控制情况对牙周炎的牙龈组织内 RANKL 信使 RAGE 作
［54］
以抵抗牙周致病菌的侵袭 。 另外，AGE-
RNA 表达的影响 。 Antonoglou 等 检测了伴有
［35］ ［ 42］
用使骨代谢失衡，使骨修复活动受到抑制，而破骨活
1 型糖尿病的牙周炎患者血清中 RANKL 和 OPG 的 动增强。 例如，AGE 能够使成骨细胞周期停止，促
水平，发现牙周炎的严重程度与血清中 OPG 水平相 进细胞坏死，成骨相关基因表达下降，并进一步通过
RANKL 和 TNF-
［55］
关。 这些研究在一定程度上解释了糖尿病患者严重 α表达上调促进破骨细胞形成 。
的牙槽骨吸收的原因。 破骨细胞表达 RAGE 与其配体 AGE 结合后促进破
骨细胞的成熟 。 AGE 的积聚和 AGE- RAGE 相互
［56］
采用牙龈卟啉单胞菌诱导小鼠颅骨缺损或大鼠
作用通 过 上 调 RANKL， 抑 制 OPG 形 成 参 与 破 骨
万方数据
牙齿丝线结扎建立牙周炎的动物模型研究提示，
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［57］
细胞形成 。 组 织 学 研 究 进 一 步 证 实 骨 基 质 内
AGE 的积累与破骨活性呈正相关 。
［ 58］
3.4 牙周炎影响糖尿病的机制 大多数已发表的
文献更关注糖尿病对牙周炎影响的机制，而有关牙
周炎对糖尿病影响的机制研究较少。 牙周感染的缓
解使局部炎性介质水平得到改善，从而降低全身系
统的炎性介质水平。 此过程中的关键细胞因子有
IL-
6 和 TNF-
α，这两种细胞因子均能诱导急性期蛋
。 通过抑制 TNF-
［11，59］
白的产生，参与胰岛素抵抗 α ［7］
的治疗能够改善 Zucker 肥胖 2 型糖尿病大鼠的糖
［ 60］
耐量和牙周破坏情况 。
4 小 结
糖尿病与牙周疾病之间的双向关系已得到证
实：糖尿病是牙周炎的一个重要危险因素，严重影响
牙周炎的发生和发展。 牙周炎已成为糖尿病的第六
并发症。 反之，牙周炎不仅影响糖尿病的血糖控制
情况，而且与糖尿病并发症的发展甚至病死率相关。
多个 Meta 分析表明
［6-
8］
，牙周治疗对血糖控制存在
［ 14-
15，17-
20］
有利影响。 多个前瞻性研究表明
重度牙周炎患者未来发生糖尿病的风险明显增加。
现有的文献对机制的研究大多关注糖尿病影响牙周
组织对特定牙周致病菌的反应，如单核细胞的高炎
症表型，中性粒细胞的黏附、趋化及吞噬功能受损，
以及辅助性 T 细胞 17 和 IL-
17 在牙周组织的高表
达状态。 然而有关其他淋巴细胞亚型在糖尿病患者
牙周炎发病及发展过程中的作用机制仍不十分清
楚。 另外，糖尿病导致骨代谢平衡失调，破骨活动加
强以及骨修复减弱，加速了牙槽骨吸收；AGE 的积
聚和与 RAGE 间的相互作用加重牙周组织炎症反
应和组织破坏。 有关牙周病对糖尿病的影响的机制
研究较少，可能是由牙周感染所致的全身促炎因子
水平升高，加剧胰岛素抵抗所致。 今后仍需要进一
步阐明牙周感染是否为糖尿病发生的危险因素以及
潜在机制。 最后，综合牙周炎与糖尿病病因的复杂
性，人们对两种疾病之间相互联系的认识势必为牙
周炎和糖尿病的筛查、预防和治疗提供新策略，改变
患者全身和口腔健康管理模式。
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