1

BẢO VỆ NHÓM CHỨC

 Mục tiêu
2

 Ghi nhớ các phương pháp bảo vệ các nhóm chức

Vận dụng kiến thức vào bài tập thực tế

 Nội dung
3

 Bảo vệ nhóm OH của alcohol

 Bảo vệ nhóm carbonyl của aldehyde và ketone

 Bảo vệ nhóm carboxyl

 Bảo vệ nhóm amine

 4

Tại sao cần phải bảo vệ nhóm chức ?

 Bảo vệ OH của alcohol
5

 Phương pháp bảo vệ OH của alcohol

Bảo vệ nhóm OH bằng cách chuyển thành nhóm

chức ether hay acetal.

R OH R O R'
R R

OH O
R'
OH O

R R
 6

Độ bền của các ether và acetal thay đổi từ methyl ether

rất bền đến trityl ether không bền trong môi trường
acid.

Tất cả ether đều bền trong môi trường kiềm.

 7

Ether hay acetal bảo vệ được nhóm OH khi tham

gia phản ứng với các tác chất sau:

Tác nhân thế thân hạch RMgX và RLi

Tác nhân khử thân hạch LiAlH4, NaAlH4

Tác nhân oxi hóa CrO3, KMnO4

Tác nhân phản ứng Wittig

Base mạnh như LDA.

 8

 Tại sao cần bảo vệ nhóm chức ?

H3C CH CH2 Br + H3C CH2 MgBr H3C CH CH2 CH2 CH3

OH OH

H3C CH CH2 Br + H3C CH3

O CH2 CH CH3

O-MgBr+

 Tại sao ?
 9

EtMgBr có tính base rất mạnh  lấy H của

alcohol tạo alkoxide.
H3C CH CH2 Br + H3C CH2 MgBr H3C CH CH2 Br + H3C CH3

OH O-MgBr+

Phản ứng thế thân hạch giữa hai chất nền.

H3C CH CH2 Br + H3C CH CH2 Br

O-MgBr+ O CH2 CH CH3

H3C CH CH2 Br
O-MgBr+
O-MgBr+
 10
O OH

LiAlH4

OH OH

OH O-

H3C CH CH3

H3C CH CH3

O
 11

LiAlH4 cho H- có tính base mạnh  chuyển

alcohol thành alkoxide.
O O

LiAlH4

OH O-
Anion O- tác kích vào nhóm carbonyl tạo sản phẩm
cộng thân hạch. OH O -

O O
H3C CH CH3

+ O

O- O- H3C CH CH3

O
 12

OH O OH O
CrO3

H OH

O O

OH

Cần làm nhóm OH không còn tính chất của nhóm

alcol  thay H trong OH bằng nhóm alkyl.
R OH R O R'
 Alkyl ether
13

 Methyl ether (RO-CH3)

Methyl ether được điều chế bằng phản ứng
Williamson.
NaH - +
CH3I
R OH R O Na R O CH3

Methyl ether bền  khó khăn khi phân giải trở lại thành
alcohol.

Tác nhân thường dùng để cắt methyl ether tái tạo lại
alcohol là trimethylsilyl iodide (Me3SiI) hay BBr3.
 14

 Tái tạo alcohol bằng Me3SiI

R O CH3 + (H3C)3Si I R O CH3+ I-

Si(CH3)3

R O CH3 + I- R O Si(CH3)3 + H3C I

H2O
Si(CH3)3

R OH + (H3C)3Si OH
 15

 Tái tạo alcohol bằng BBr3

-
R O CH3 + BBr2 R O CH3 + Br

Br BBr2

R O CH3 + Br
- R O BBr2 + H3C Br

BBr2

R O BBr2 + H2O R OH + B(OH)3 +2HBr

 16

 tert-Butyl ether

t-Butyl ether bền đối với các tác nhân thân hạch
(RMgX, LiAlH4…), sự thủy giải trong môi trường
kiềm, các phản ứng oxi hóa êm dịu.

t-Butyl ether bị cắt đứt bởi acid loãng tái tạo lại
alcohol.
HCl 4N
R OH R O t-Bu R OH
 17

 Điều chế t-butyl ether

CH3 CH3
H2SO4 ññ
R OH + H3C OH R O CH3

CH3 CH3

H3C CH3
H2SO4 ññ
R OH + C CH2
R O CH3
H3C
CH3
 18

 Tại sao không dùng phản ứng Williamson ?

CH3 CH3
NaH
R OH R ONa + H3C Br R O CH3

CH3 CH3

Alkyl halide bậc 3  xảy ra phản ứng khử E2 thay

vì phản ứng thế thân hạch SN2.
CH3 H3C

R ONa + H3C Br R OH + C CH2 + NaBr

CH3 H3C
 Benzyl ether
19

 Benzyl ether
Benzyl ether thường dùng bảo vệ nhóm chức
alcohol do khá bền trong cả điều kiện acid cũng
như base.
 Điều chế benzyl ether bằng phản ứng Williamson

R OH + CH2 Br NaH R O CH2

 20

Phương pháp để tách nhóm bảo vệ benzyl là hydrogen

hóa xúc tác.

Pd/C
R O CH2 + H2 R OH + CH3
 21
 Trityl ether
RO-CPh3 (RO-Tr)
Triphenylmethyl ether
Dùng bảo vệ chọn lọc nhóm alcohol nhất cấp.
OH OH

Ph3CCl

OH Et3N OTr

Gỡ nhóm bảo vệ bằng thủy giải trong acid hay

hydrogen hóa xúc tác.
OH OH
HCOOH/H2O
hay H2/Pd
OTr OH
 Bảo vệ diol
22

1,2-Diol và 1,3-diol được bảo vệ bằng phản ứng acetal

hóa với ketone hay aldehyde xúc tác acid.
R R

O
R R H+
+ + H2O
O O
OH OH

Các acetal vòng 5 và 6 hình thành bền trong môi trường

base nhưng không bền trong môi trường acid.
 23

 1,2-Diol

Chỉ 2 nhóm cis-OH liền kề của 1,2-diol mạch vòng mới

có thể tạo thành acetal.
O
H+
OH O
+

OH O
OH
O
H+
+

OH
 24

 1,3-Diol

Cả 2 đồng phân cis- và trans-1,3-diol đều tạo thành

acetal mạch vòng với aldehyde xúc tác acid.

O
CH2OH PhCHO
OH O H

Ph
 25

CH2OH PhCHO

O O
OH

Ph
H
 26

Trình bày phương pháp tổng hợp những chất sau?

HO O HO O
HO
HO
HO

Br
 27

Những phản ứng sau có xảy ra không?

H3C
-
Br H3C C
OH
OH

H H3C

1. NaNH2 OH
OH
2. CH3I
Bảo vệ nhóm carbonyl của aldehyde
và ketone 28

Acetal mạch hở và mạch vòng là nhóm bảo vệ quan

trọng của nhóm carbonyl của aldehyde và ketone.

Nhóm bảo vệ acetal được đưa vào bằng phản ứng

giữa hợp chất carbonyl với alcohol, orthoester hay
diol với xúc tác acid Lewis hay acid Bronsted.
 29

 Bằng O,O-acetal
OMe
MeOH
O + H2O
TiCl4 OMe

OEt
TiCl4 OEt
O + EtO H + HCOOEt
OEt
OEt

O
TiCl4
O + + H2O
OH OH
O
 30

 Các acetal bền đối với:

Các dung dịch base mạnh trong nước.
Các tác nhân khử thân hạch.
Các hợp chất cơ kim (Rli, RMgX…)
Phản ứng oxi hóa trong điều kiện không có acid
Phản ứng khử Na/NH3.

 Các acetal bị thủy giải dễ dàng bởi acid.

 31

Tại sao bảo vệ nhóm carbonyl ?

COOCH3

CH3MgBr

HO
 32

 Bằng S,S-acetal

Thioacetal điều chế bằng phản ứng giữa hợp chất

carbonyl với dithiol với xúc tác acid.
S
HS(CH2)2SH
O
TsOH
S

Thioacetal khá bền trong môi trường acid  không

cần loại bỏ H2O hình thành khi phản ứng xảy ra.
 33

Thioacetal bền hơn so với acetal  sự cắt đứt khó khăn

hơn, cần dùng muối Hg2+  chọn lọc giải trừ bảo vệ.

S S S S
CF3COOH
O
CHO

O
S S
HgCl2
O
CF3COOH CHO

O
 34

Trình bày phương pháp tổng hợp những chất sau?

O O
?

O
O
O
Ph
?
Ph

OH
 Bảo vệ nhóm carboxyl
35
Bảo vệ nhóm chức acid carboxilic là chuyển nhóm acid thành
ester tránh phản ứng của Hacid với baz và các tác nhân thân hạch
(RLi, RMgX…) và phản ứng cộng thân hạch vào nhóm
carbonyl. O

H
R O

 Các phương pháp truyền thống tổng hợp ester

Acid maïnh
RCOOH + R'OH RCOOR'
Baz
RCOCl + R'OH RCOOR'
SN 2
RCOONa + R'X RCOOR' (R' nhaá t caáp)
 Alkyl ester
36

 Methyl ester

Phương pháp êm dịu để điều chế methyl ester là phản

ứng giữa acid carboxilic và diazometan (CH2N2).

O O
-N2
+ H2C N N
R OH R OCH3
 37

Phương pháp đơn giản khác là phản ứng của acid

carboxilic với 2 đương lượng trimethylsilyl chloride
(Me3SiCl) trong methanol.
O Me O

Me Si Cl + HCl
R OH R OSiMe3
Me
O O
MeOH Me3SiCl
+ Me3SiOH Me3SiOSiMe3
R OSiMe3 R OCH3
 38

 Phản ứng ester hóa Steglich

Phản ứng giữa acid carboxilic với alcol bậc 1, bậc 2 hay
bậc 3 với sự hiện diện của DCC
(diciclohexilcarbodiimid) và DMAP (4-N,N-
dimetilaminopiridin).
O O O O

i-PrOH DMAP

HO i-PrO
N C N

(DCC)
 39

 Phản ứng ester hóa Mitsunobu

Phản ứng giữa acid carboxilic với alcol xúc tác Ph3P và
DEAD (diethyl azocarboxylate).
COOH COOEt

EtOH

Ph3P, DEAD
 40

 t-Butyl ester

Phản ứng giữa acid carboxylic với 2-methylpropene

xúc tác acid H2SO4 đặc.
O O
Me
H2SO4
+ H2C C
R OH 25 oC R O
Me

Hiệu ứng lập thể của nhóm t-butyl ngăn chặn sự tác
kích của Nu- vào nhóm carbonyl.
 41

Phương pháp khác điều chế t-Butyl ester

O

COOH
O
MsCl/t-BuOH
Et3N

Gỡ nhóm bảo vệ t-butyl trong môi trường acid dễ dàng.

O

COOH
O CF3COOH hay HCOOH
 42

 Benzyl ester
O O
PhCH2OH

Piridin
R Cl R O Ph

Gỡ nhóm bảo vệ benzyl bằng hydrogen hóa dễ dàng.

CH3
O O
H2 +
R O Ph Pd/C R OH
 Bảo vệ nhóm amine
43

 Tại sao cần bảo vệ nhóm amine ?

Hydrogen liên kết với N có thể phản ứng với hợp
chất cơ kim (RMgX, RLi).

Amine bậc 1, bậc 2 đễ bị oxi hóa.

Nhóm amine có thể bị proton hóa hay phản ứng với

hợp chất alkyl halide.

Bảo vệ nhóm amine khi cần thiết

 Benzyl amine
44

Amine được chuyển hóa thành benzyl amine.

H Bn H
-Br H2
PhCH2
R N R N R N
Et3N Pd/C
H Bn H

R R R
-Br H2
PhCH2 N H
N H N Bn
Et3N Pd/C
R R R

Giải bảo vệ bằng hydrogen hóa xúc tác.

 Chuyển nhóm amine thành amide
45

R NH2 R NH R'

 Tại sao chuyển thành amide có thể bảo vệ nhóm amine?

R NH R' R NH R'

O O

Đôi điện tử tự do của nitrogen không còn tự do 

giảm tính base cũng như tính thân hạch trên nguyên
tử nitrogen.
 46

Tác nhân chuyển hóa nhóm amine bậc 1, bậc 2

thành amide thường dùng là acid chloride hay
anhydride acid.

R NH2 + R' Cl R NH R'

O O

R NH2 + R' O R' R NH R'

O O O
 47

Phân giải nhóm bảo vệ bằng cách thủy giải trong

môi trường acid.

1. H3O+
R NH R' R NH2
2. OH-
O