ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM

BỘ MÔN SINH HỌC

ĐỘT BIẾN GEN

TRỊNH QUỐC SỬ
trinhquocsu@ump.edu.vn 0989985179 1
 MỤC TIÊU

Sau khi học xong, sinh viên phải:

1. Mô tả được các dạng đột biến ảnh hưởng cấu
trúc gen và trình tự protein.
2. Trình bày được cơ chế đột biến phân tử gây
bệnh hemoglobin và hemophilia.

2
 CÁC KHÁI NIỆM
+ ĐBG (Đb điểm) là các biến đổi nhỏ trong cấu trúc gen
do nhiều nguyên nhân ≠  Biến đổi chức năng gen.
+ Có thể biến đổi ở nhiều cặp Nu hoặc chỉ 1 cặp Nu.
+ ĐBG làm thay đổi trình tự Nu  Các allen mới.

ĐBG  Thay đổi thành phần Nu của gen. Có 4 dạng:

Thay thế, đảo, mất và thêm nucleotide.
 1. ĐBG ảnh hưởng cấu trúc gen

a. Thay thế Nu: Thay 1 Nu này = 1 Nu khác / mã.

Có thể gặp ở vùng mã hóa hoặc không mã hóa.
 Đồng chuyển: Pyrimidine: (T – C) hoặc (C – T)
Purin: (A – G) hoặc (G – A).
 Đảo chuyển: Pyrimidine  Purin hoặc ngược lại.
 Thay a.a này = a.a khác hoặc không thay đổi a.a.

4
 1. ĐBG ảnh hưởng cấu trúc gen

Hậu quả khi xảy ra đột biến thay thế Nu:

b. Đảo Nucleotide:
Đảo vị trí các Nu / mã  Thay đổi 1 a.a = 1 a.a khác.

 Khi đảo hoặc thay thế 1 Nu / mã  Đột biến điểm

5
 1. ĐBG ảnh hưởng cấu trúc gen

c. Mất Nucleotide: mất 1 hoặc 1 vài Nu vào trình tự

bình thường của gen. Thường xảy ra ở vùng DNA
không mã hóa (intron).
Nếu xảy ra vùng DNA mã hóa (exon)  Đb lệch khung

d. Thêm nucleotide:
Thêm 1 hoặc 1 vài Nu vào trình tự bình thường của gen.
Nếu thêm 1 Nu ở vùng mã hóa  Đb lệch khung.
6
 2. ĐBG ảnh hưởng lên cấu trúc, chức
năng protein
Có 5 dạng đột biến: lệch khung, đồng nghĩa,
vô nghĩa, sai nghĩa và trung tính.

a. Đột biến lệch khung

Sự thêm hay mất 1 base (Nu)  Các codon sai nghĩa

(vô nghĩa) so với codon tương ứng ban đầu.
Từ điểm biến đổi trở về sau, sự dịch mã bị lệch khung
có tính dây chuyền (từ bộ 3 bị sai).
 Protein lạ và bất hoạt (mất chức năng). 7
b. Đột biến đồng nghĩa (Đột biến im lặng)
Khi codon mã hóa cho 1 aa bị biến đổi (thường ở base
thứ 3) vẫn mã hóa cho aa đó (tính suy thoái của mã di
truyền) hay đột biến xảy ra ở vùng không mã hóa.
UUU và UUC  Phenylalanine.

c. Đột biến vô nghĩa UAU (Tyrosine)  UAA.

Khi codon mã hóa cho 1 amino acid biến thành 1 trong
3 codon: UAA, UAG và UGA (là các codon kết thúc)
không mã hóa cho amino acid nào nữa.
 Protein lạ, ngắn hơn và mất chức năng.
8
 2. ĐBG ảnh hưởng lên cấu trúc, chức
năng protein
d. Đột biến sai nghĩa GAG (a.glu)  GUG (Valine)
Khi codon của amino acid này biến thành codon mã
hóa cho amino acid khác làm thay đổi amino acid
tương ứng trên phân tử protein.
e. Đột biến trung tính AAA (Arginine)  AGA(Lysine)
Một aa bị thay thế bằng một aa khác: tương tự về mặt
hóa học hoặc ít gây ảnh hưởng đến chức năng của cả
protein đó.
9
10
11
3. ĐBG làm gia tăng trình tự trinucleotide
lặp lại (Đb mở rộng lặp lại)
Bộ gen người chứa các chuỗi trinucleotid lặp lại xếp
nối tiếp nhau, thường hay xảy ra. Nếu số lượng lặp lại:
Dưới ngưỡng  Không sinh bệnh.
Trên ngưỡng  Có liên quan 1 số bệnh ở người.
Vd: Bệnh múa giật (Huntington)
Bình thường có  9 – 37 đoạn CAG lặp
lại. Người bệnh có  37 – 121 đoạn
lặp lại  Thoái hoá tb TK  Mất trí.
12
 4. BỆNH DI TRUYỀN PHÂN TỬ

+ Bệnh ở cấp độ phân tử do đột biến gen gây ra. Mức

độ nặng nhẹ tuỳ vào chức năng của protein do gen đột
biến quy định trong tế bào.
+ Bệnh hemoglobin (Hb) thường xảy ra ở người, gồm
2 nhóm:
+ Nhóm bệnh hemoglobin (Hb) bất thường.
+ Bệnh Hemophilia.

13
4.1. Nhóm bệnh hemoglobin (Hb) bất thường
a. Cấu trúc nhóm gen tổng hợp protein globin
Ở người, Hb là đại phân tử gồm 4 tiểu đơn vị, mỗi tiểu
đơn vị gồm 2 phần:
+ Hem: phần ít bị biến đổi, cấu trúc vòng porphyrin với
4 nhân pyrol liên kết ion Fe2+.
+ Globin: phần hay thay đổi, gồm 4 chuỗi polypeptid.
Sự tổng hợp globin thay đổi theo từng gđ phát triển.
Có 2 nhóm gen globin: α-Globin
β-Globin
15
16
17
 b. Nhóm bệnh hemoglobin (Hb) bất thường

Do đột biến sai nghĩa trong gen cấu trúc:

Biến đổi 1 Nu trong bộ 3 mã hóa 1 aa  1 aa khác.
 Thay đổi cấu trúc chuỗi polypeptid của p.tử globin.
Thường xảy ra ở chuỗi β-Globin hơn chuỗi α-Globin.
 Triệu chứng thiếu máu trầm trọng.
Vd: HbS, HbC, HbE và thalassemia.

18
 b.1. Bệnh Hemoglobin S (HbS)

Do Linus Pauling đề cập đầu tiên và Vernon Ingram

chứng minh xảy ra đột biến tại gen cấu trúc β – Globin.
 Hồng cầu có hình liềm, phổ biến ở châu Phi.
α2β26GluVal ; β6GluVal
Sickled cell

Biến đổi HbA1  HbS gây bệnh.

19
 b.1. Bệnh Hemoglobin S

Người bệnh dị hợp tử HbAHbS (βAβS):

Là người có mang 1 gen HbS, thường không biểu hiện
bệnh hoặc triệu chứng nhẹ, phát hiện bệnh bằng điện
di Hb.
Xét nghiệm: Hồng cầu có cả 2 loại: HbA và HbS.
Không có hồng cầu hình liềm.
Nếu sống vùng núi cao thiếu O2: xuất hiện hồng cầu
hình liềm cùng các tai biến.
20
 b.2. Bệnh thalassemia
Là bệnh lý tan máu (thiếu máu nặng và ứ Fe) phổ biến
ở người, di truyền theo alen lặn trên NST thường.
+ Bình thường, số chuỗi α-Globin và β-Globin cân bằng
để tạo phức hợp α2β2 (HbA1). Do ĐBG làm giảm hay
không tạo chuỗi α hoặc β-globin trong pt Hb. Nếu:
- Chuỗi α giảm hoặc không có và dư thừa chuỗi β

 Bệnh α-Thalassemia.
- Chuỗi β giảm hoặc không có và dư thừa chuỗi α
 Bệnh β-Thalassemia (thường gặp ở VN).
 b.2. Bệnh β-thalassemia
ĐBG làm thiếu hụt hoặc không tổng hợp chuỗi β-globin
+ Nếu đột biến cả 2 alen β-globin  Không tạo được β-
globin  βo-thalassemia.
+ Nếu chỉ đột biến 1 alen β-globin nhưng nó vẫn tạo ra
1 lượng nhỏ β-globin  β+ hoặc β++ thalassemia.
+ Người bệnh β-thalassemia có:
- HbF (α2γ2) do gia tăng tổng hợp chuỗi α với γ.
và - HbA2 (α2δ2) do gia tăng tổng hợp chuỗi α với δ.
22
 Cơ chế bệnh β-thalassemia

+ Đột biến vô nghĩa tạo chuỗi β-globin đột biến do

thay thế Nu trong exon (11p15.5)  Bộ 3 mã kết thúc.
+ Đột biến tại vùng promoter: thay Nu tại vị trí hộp
TATA hoặc CACCC  Giảm tổng hợp chuỗi β-globin.
+ Đột biến tại các điểm nối (GT hoặc AG) của intron
gây cản trở nối các exon  Không tạo mRNA β-globin
 Không tổng hợp được chuỗi β-globin.

23
 Phân loại bệnh β-thalassemia
+ β-Thalassemia thể nặng (biểu hiện bệnh rất sớm)
Do đột biến cả 2 alen  KG: βo/βo

24
 Phân loại bệnh β-thalassemia

+ β-Thalassemia thể trung gian (có triệu chứng nhẹ)

Do đột biến cả 2 alen nhưng 1 trong 2 alen mang đột
biến nhẹ  Kiểu gen: β+/β++, β+/β+ hoặc β+/βo.
- Do KG thể trung gian và thể nặng như nhau, phân biệt
dựa vào kiểu hình bệnh (chỉ số huyết đồ, đặc điểm Hb).
- Bệnh biểu hiện muộn hơn thể nặng không cần truyền
máu thường xuyên, sống lâu hơn đến tuổi trưởng thành.

25
 Phân loại bệnh β-thalassemia

+ β-Thalassemia thể nhẹ (thể ẩn, thể mang)

Có 1 alen bình thường (β) và 1 alen đột biến: β+, β++, βo.
Kiểu gen: β++/β, β+/β hoặc βo/β.

 Hiếm hoặc không có

triệu chứng. Phát hiện khi
xét nghiệm máu, có thai,
nhiễm trùng nặng.
26
 4.2. Bệnh hemophilia

Hemo: Máu; Philia: ưa

 Hemophilia: Bệnh ưa chảy máu
+ Là bệnh rối loạn đông máu do thiếu yếu tố đông máu
nội sinh làm xuất huyết dưới da (máu khó đông).
+ Bệnh di truyền liên kết trên X  Thường gặp ở các
người nam trong dòng họ.
Có 3 loại: Hemophilia A (thiếu yếu tố đông máu VIII)
Hemophilia B (thiếu yếu tố đông máu IX)
và Hemophilia C (bất thường yếu tố XI)
+ Hemophilia A là bệnh xảy ra ở VN khá cao. Bệnh di
truyền do ĐBG làm thiếu hụt hay mất chức năng của
yếu tố đông máu VIII  Giảm nồng độ hoạt tính của
yếu tố đông máu VIII trong máu  Bệnh.

Yếu tố VIII

(Xq28, 26 exon, 2.332 aa)

là 1 glycoprotein lớn giúp

đông máu nội sinh.

 3 cơ chế đột biến gây thể nặng
+ Đảo đoạn NST (45-50% các trường hợp thể nặng).
Đảo đoạn intron 22 của gen yếu tố VIII trên X  Đứt
gãy gen yếu tố VIII. Đảo đoạn ở intron 1 hiếm hơn so
với intron 22, nhưng 2 dạng này thường gặp nhất.

+ Đb điểm (40-45% các trường hợp thể nặng): do đột

biến thay thế (ĐB vô nghĩa) hoặc mất 1 Nu (Đb lệch
khung).
 3 cơ chế đột biến gây thể nặng
+ Đb mất đoạn và chèn đoạn lớn (2-5% TH thể nặng)
- Do tái tổ hợp làm mất 1 exon hoặc mất toàn bộ gen.
- Đột biến chèn đoạn lớn (2-5% TH thể nặng) và hiện
tượng Alu làm đứt gãy gen yếu tố VIII.

Cơ chế thường gặp ở thể vừa và nhẹ

+ Mất hay thêm Nu  Đb lệch khung hoặc
+ Thay thế Nu  Đb sai nghĩa
 Chiếm 90-95% bệnh nhân.
 FEEDBACK
1. Nội dung bài giảng ? 2. Phương pháp giảng dạy ?

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Bộ môn Sinh học, Sinh học và Di truyền, trang 277.

NXB Y học, 2021.