THALASSEMIA (α- or β-Globin Deficiency, MIM 141800 and
MIM 613985)
Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường
NGUYÊN LÝ
• Ưu thế dị hợp tử (Heterozygote advantage)
• Đa dạng tần suất các allen ở các dân tộc
(Ethnic variation in allele frequencies)
• Liều lượng gen (Gene dosage)
• Compound heterozygote
ĐẶC ĐIỂM KIỂU HÌNH CHÍNH
• Tuổi khởi phát: Thời thơ ấu
• Thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ
• Gan, lách to
• Tạo máu ngoài tủy
BỆNH SỬ VÀ TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG
J.Z., một phụ nữ 25 tuổi người Canada khỏe mạnh, đã đến gặp bác sĩ
sản khoa của cô để được chăm sóc định kỳ trước khi sinh. Kết quả
công thức máu toàn phần của cô ấy cho thấy thiếu máu hồng cầu nhỏ
mức độ nhẹ (hemoglobin: 98 g / L; thể tích hồng cầu trung bình: 75
µm3). Cô là người gốc Việt, và chồng của cô, T.Z. là người Hy Lạp. J.Z.
không biết bất kỳ điều gì về bệnh rối loạn máu trong gia đình cô ấy
hoặc gia đình T.Z. Tuy nhiên, điện di huyết sắc tố (Hb) cho thấy Hb
A2 (α2δ2) và Hb F (α2γ2) tăng nhẹ, điều này cho thấy J.Z. có đặc điểm
của bệnh β-thalassemia; xét nghiệm phân tử đã phát hiện một đột biến
vô nghĩa ở một alen β-globin và không có sự mất đoạn α-globin nào.
Kết quả kiểm tra của T.Z. cho thấy anh ta cũng có một đột biến vô
nghĩa của một alen β-globin và không bị mất α-globin. Sau khi đến
khám tại phòng khám di truyền, nhà di truyền học giải thích với J.Z. và
T.Z. rằng nguy cơ họ sinh ra một đứa trẻ mắc β-thalassemia thể nặng
là 25%. Sau khi tư vấn về chẩn đoán trước khi sinh và tiên lượng sau
sinh, J.Z. và T.Z. đã quyết định mang thai đủ tháng mà không làm
thêm bất kỳ đánh giá nào.
CƠ SỞ BỆNH HỌC
Căn nguyên và tỷ lệ mắc bệnh
Thalassemias là bệnh thiếu máu di truyền lặn trên nhiễm sắc thể
thường do thiếu hụt sự tổng hợp α-globin hoặc β-globin. Sự thiếu
hụt tương đối α-globin gây ra bệnh α-thalassemia (MIM 141800),
và thiếu hụt β-globin gây ra bệnh β-thalassemia (MIM 613985).
Thalassemia xuất hiện phổ biến nhất trong quần thể người gốc
Địa Trung Hải, Châu Phi, Trung Đông, Ấn Độ, Trung Quốc và
Đông Nam Á. Thalassemias dường như là một phần của tiến hóa
do người mắc bệnh này mang dị hợp tử lại có lợi thế trong khả
năng kháng bệnh sốt rét; Do đó, tỷ lệ hiện mắc thalassemia trong
một nhóm dân tộc phản ánh mức độ phơi nhiễm sốt rét trong quá
khứ và hiện tại của một quần thể. Tỷ lệ lưu hành tính trạng α-
thalassemia dao động từ dưới 0,01% ở người gốc phi nhiệt đới
như Anh, Iceland và Nhật Bản đến khoảng 49% ở người bản địa
một số đảo Tây Nam Thái Bình Dương; Bệnh Hb H và bệnh phù
thai chỉ xuất hiện ở Địa Trung Hải và Đông Nam Á. Tỷ lệ mắc
bệnh β-thalassemia dao động từ khoảng 1% đến 2% ở người châu
Phi và người Mỹ gốc Phi và lên đến 30% ở một số làng của
Sardinia.
Cơ chế bệnh sinh
Thalassemia phát sinh do việc sản xuất không đầy đủ hemoglobin và
sự mất cân bằng tích luỹ các globin. Sản xuất hemoglobin không đủ
gây giảm huyết sắc tố và tăng số lượng hồng cầu nhỏ. Sự mất cân
bằng tích luỹ của globin làm tổng hợp hồng cầu không hiệu quả và
thiếu máu huyết tán. Mức độ nghiêm trọng của bệnh thalassemia
tương ứng với mức độ nghiêm trọng của sự mất cân bằng giữa tổng
hợp α-globin và β-globin.
Có hơn 200 đột biến khác nhau liên quan đến bệnh thalassemia,
mặc dù hầu hết các trường hợp thalassemia chỉ xảy ra một số ít đột
biến. Mất đoạn gen α-globin là nguyên nhân của 80% đến 85%
trường hợp mắc α-thalassemia, và khoảng 15 đột biến cho hơn 90%
người mắc β-thalassemia. Các nghiên cứu phân tử về cả đột biến α-
globin và β-globin cho thấy rằng các đột biến khác nhau đã phát sinh
độc lập trong các quần thể khác nhau và sau đó bằng cách chọn lọc
duy trì được tần số cao.
Kiểu hình và bệnh sử
Các đột biến α-globin được chia thành bốn nhóm lâm sàng phản
ánh sự giảm tổng hợp α-globin. Các kiểu hình quan sát được trong
một quần thể tái hiện bản chất đột biến α-globin trong quần thể đó.
Nhiễm sắc thể bị mất cả hai gen α-globin được quan sát thấy ở Đông
Nam Á và lưu vực Địa Trung Hải; do đó, bệnh Hb H và bệnh phù
thai thường xảy ra ở những quần thể này chứ không phải ở người
Châu Phi- những người thường chỉ bị mất một gen α-globin trên
nhiễm sắc thể.
Các đột biến β-globin cũng được chia thành các nhóm lâm sàng
phản ánh sự giảm tổng hợp β-globin. Tính trạng β-Thalassemia liên
quan đến đột biến ở một alen β-globin và đột biến ở cả hai alen β-
globin sẽ gây bệnh β-thalassemia thể nặng. Nhìn chung, đặc điểm
bệnh nhân β-thalassemia có thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ mức
độ nhẹ, tủy xương tăng sản nhẹ dòng hồng cầu, và đôi khi gan-lách
to; và thường không có triệu chứng. Bệnh nhân mắc bệnh β-
thalassemia thể nặng có biểu hiện thiếu máu huyết tán nặng khi tì nh
trạng tổng hợp HbF giảm sau khi sinh. Thiếu máu và tổng hợp hồng
cầu kém hiệu quả gây ra tình trạng chậm phát triển, vàng da, gan lách
to (tạo máu ngoài tủy), và tăng sinh tủy xương (Hình C-44). Bệnh
nhân thường biểu hiện bệnh trong vòng 2 năm đầu tiên của cuộc đời,
và khoảng 80% bệnh nhân không được điều trị tử vong trước 5 tuổi.
Những bệnh nhân chỉ điều trị bằng truyền máu sẽ chết trước 30 năm
bởi nhiễm trùng hoặc ứ đọng sắt, trong khi những bệnh nhân được
điều trị bằng cả liệu pháp truyền máu và liệu pháp thải sắt thường
sống sót sau thập kỷ thứ ba. Tình trạng thừa sắt do truyền máu nhiều
lần và tăng hấp thu ở ruột gây ra các biến chứng về tim, gan và nội
tiết.
Tầm soát
Việc sàng lọc ban đầu tính trạng α- hay β-thalassemia thường bắt đầu
với việc xác định các chỉ số hồng cầu. Đối với những bệnh nhân
không có tình trạng thiếu máu thiếu sắt, việc chẩn đoán tính trạng β-
thalassemia phải dựa trên xác định sự tăng nồng độ HbA2 (α2δ2)và
HbF (α2γ2) (chứa các chuỗi globin giống β khác từ cluster β-globin),
hoặc phân tích đột biến DNA, hoặc cả hai.

Figure C-44  Vẻ mặt điển hình của trẻ mắc bệnh β-thalassemia
chưa được điều trị. Xương gò má nổi cao và sự nhô ra của hàm trên là
kết quả của việc mở rộng khoang tủy trong xương sọ và mặt. See Sources &
Acknowledgments.  4. Mô tả sàng lọc người mang bệnh trong bệnh thalassemia. Những nhóm
Ngược lại, α-thalassemia không liên quan đến những thay đổi
trong HbA2 hoặc HbF và được xác định bằng xét nghiệm đột biến
DNA hoặc tỷ lệ β-globin /α-globin cao.
Điều trị bệnh HbH chủ yếu là các liệu pháp hỗ trợ. Liệu pháp
bao gồm bổ sung folate, tránh sử dụng các thuốc oxy hóa và sắt,
điều trị nhiễm trùng kịp thời và truyền máu hợp lý. Cắt lách hiếm
khi được chỉ định.
Điều trị bệnh β-thalassemia bao gồm truyền máu, thải sắt, điều
trị nhiễm trùng và cắt lách được chỉ định phổ biến. Ghép tủy là
phương pháp chữa bệnh duy nhất hiện nay. Các thử nghiệm lâm
sàng hiện đang được tiến hành đối với các loại thuốc làm tăng sự
biểu hiện của hemoglobin bào thai, giúp cải thiện bệnh β-
thalassemia (nhưng không dành cho bệnh α-thalassemia) (xem
Chương 13).
Nếu bố hoặc mẹ đều có tính trạng β-thalassemia thì cặp vợ chồng
này có nguy cơ sinh con mắc bệnh β-thalassemia thể nặng là 25%
và nguy cơ sinh con mang tính trạng β-thalassemia là 50%.
Nếu chỉ cha hoặc mẹ có tính trạng β-thalassemia và người còn
lại mang ba gen α-globin, thì cặp vợ chồng này cũng có thể có
25% nguy cơ sinh con mắc bệnh β-thalassemia thể nặng.
Đối với cha mẹ có tính trạng α-thalassemia, nguy cơ của họ
sinh ra đứa trẻ mắc bệnh HbH hoặc phù thai phụ thuộc vào bản
chất của đột biến α-globin mà họ mang. Cha mẹ mang tính trạng
α-thalassemia có thể có kiểu gen −α / −α hoặc - - / αα (xem
Chương 11); do đó, tùy thuộc vào kiểu gen của họ, tất cả con cái
của họ sẽ có đặc điểm α-thalassemia (−α / −α), hoặc họ có thể có
25% nguy cơ sinh con bị bệnh Hb H (−α / - -) hoặc phù thai (- - / -
-).
Đối với cả α- và β-thalassemia, có thể chẩn đoán trước sinh
bằng cách phân tích DNA thai nhi từ nhung mao màng đệm nhau
thai hoặc tế bào ối. Với cặp vợ chồng đã được xác định mang đột
biến gây bệnh, chẩn đoán phân tử trước sinh bệnh thalassemia là
phương pháp tối ưu nhất. Chẩn đoán trước chuyển phôi đã được
thực hiện thành công song đòi hỏi có sự định hướng những đột
biến nào có thể xảy ra.
CÂU HỎI VÀ THẢO LUẬN
1. Bố có kiểu gen ααα / α−, β / β và mẹ αα / αα, β / -. Nếu con của họ có
kiểu gen α− / αα, β / - thì kiểu hình có khả năng xảy ra cao nhất là bao
nhiêu? Tại sao? Nếu kiểu gen của đứa trẻ là ααα / αα, β / -, thì kiểu hình
có khả năng xảy ra cao nhất là bao nhiêu? Tại sao?
2. Cơ chế phân tử của sự mất đoạn gen α-globin? Mang ba gen đột biến α-
globin (α-globin gene triplication)?
3. Biểu hiện của γ-globin bảo vệ cơ thể khỏi bệnh β-thalassemia như thế
nào?
dân tộc nào nên áp dụng sàng lọc người mang mầm bệnh? Có nên sàng
lọc từng cá nhân thuộc các nhóm dân tộc có nguy cơ thấp nếu bạn đời
của họ mang tính trạng α- hoặc β-thalassemia không? Xem xét cả sự lai
tạp dân số.
5. α-Thalassemia là bệnh rối loạn di truyền đơn gen phổ biến nhất trên thế
giới. Ba cơ chế có thể làm tăng tần số đột biến trong quần thể: chọn lọc,
trôi dạt di truyền và hiệu ứng Fouder. Mô tả từng cơ chế và lý do chọn
lọc có thể tạo ra tần suất cao mắc bệnh α-thalassemia.
THAM KHẢO
Cao  A,  Galanello  R,  Origa  R:  Beta-thalassemia.  Available  from:  http://www.ncbi 
.nlm.nih.gov/books/NBK1426/.
Cao A, Kan YW: The prevention of thalassemia, Cold Spring Harbor Perspect Med 
3:a011775, 2013.
Origa  R,  Moi  P,  Galanello  R,  et al:  Alpha-thalassemia.  Available  from:  http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1435/.