CASE PREVIEW: ĐÁI THÁO NHẠT

CASE PREVIEW: THALASSEMIA

MỤC LỤC
TỔNG QUAN .......................................................................................................................................... 2
Giới thiệu chung ...................................................................................................................................... 2
Các gen globin .......................................................................................................................................... 2
Sắp xếp các gen globin trên NST ........................................................................................................ 3
Kiểm soát biểu hiện gen ....................................................................................................................... 3
Chẩn đoán – Các chỉ số huyết học ...................................................................................................... 4

BỆNH β-THALASSEMIA ................................................................................................................... 5

Tổng quan ................................................................................................................................................. 5
Khiếm khuyết gene gây ra β-thalassemia ...................................................................................... 6
Cơ chế bệnh sinh cấp độ tế bào của bệnh β-thalassemia.......................................................... 7

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA BỆNH β-THALASSEMIA .......................................................... 8

Thể dị hợp tử β-thalassemia .............................................................................................................. 8
β-thalassemia thể nặng (bệnh thiếu máu Cooley) ...................................................................... 9
β-thalassemia thể trung gian........................................................................................................... 11
Tương tác của β-thalassemia với các biến thể cấu trúc Hb phổ biến................................ 11

BỆNH α-THALASSEMIA ................................................................................................................ 12

Tổng quan bệnh ................................................................................................................................... 12
Các dạng bệnh và triệu chứng lâm sàng ...................................................................................... 14

CÂU HỎI ÔN TẬP ............................................................................................................................. 15

ĐÁP ÁN ................................................................................................................................................ 16
TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................................................. 17

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y 1

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA
Case Preview: Module 1 – Từ Phân Tử Đến Tế Bào
THALASSEMIA
Tái bản lần 2: Nguyễn Văn Trung, Nguyễn Đăng Nhân và cộng sự
Cố vấn: Phùng Gia Bảo, Nguyễn Huyền Ngọc Mai
1/2024
TỔNG QUAN
Giới thiệu chung
Thalassemia(s) là một nhóm bệnh di truyền
trong đó đột biến gene liên quan đến quá trình
tổng hợp chuỗi globin của Hemoglobin (Hb) dẫn
đến mất cân bằng tương đối giữa các chuỗi
globin. Phổ biến nhất là đột biến gen ɑ hay β-
globin gây nên bệnh ɑ-thalassemia hoặc β-
thalassemia. Ngoài ra đột biến còn có thể tác
động đến một số gen tương đồng trong cụm gen
ɑ hay β như gen γ, gene δ,… gây nên bệnh δ-
thalassemia và γ-thalassemia nhưng hiếm gặp
và triệu chứng lâm sàng không đáng kể (Xem
Hình 1).
Hình 1: Những dạng khác nhau của tập hợp bệnh
Thalassemias.
Mặc dù đa dạng về nguyên nhân và mức độ
nghiêm trọng, bệnh thalassemia có thể được
chia thành 2 dạng là: thalassemia phụ thuộc
truyền máu (tranfusion-dependant thalassemia,
TDT) và thalassemia không phụ thuộc truyền
máu (non-tranfusion-dependant thalassemia,
NTDT). Bệnh thalassemia thu hút sự quan tâm
và chú ý trên toàn thế giới do mức độ phổ biến
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
rất lớn của người mang gen bệnh và tầm quan
trọng trên lâm sàng của bệnh cũng như gánh
nặng kinh tế trong việc điều trị suốt đời cho
những bệnh nhân (BN) TDT. Ngoài ra, sự phát
triển của sinh học phân tử đã cung cấp một bức
tranh rõ ràng hơn về cơ chế bệnh sinh của bệnh
thalassemia; và từ đó rút ra được những vấn đề
nền tảng của sinh học; đặc biệt là sự điều hoà
gen có tính đặc hiệu mô (tissue-specific) và có
tính đặc hiệu theo giai đoạn phát triển của cơ thể
(development-specific).
Các gen globin
Thành phần Hb
Hb trưởng thành (adult Hb) là một hỗn hợp
protein không đồng nhất (heterogeneous) bao
gồm thành phần chính là HbA và thành phần
phụ là HbA2 - chiếm khoảng 2,5%. Trong Hb bào
thai (fetus Hb), Hb chính là Hb F. Mỗi đại phân
tử Hb được cấu thành từ hai cặp tiểu đơn vị
globin khác biệt nhau về cấu trúc. Ngoại trừ một
số Hb phôi sớm (embryo Hb), tất cả các đại phân
tử Hb ở người bình thường đều có một cặp α-
globin. Ở HbA, 2 chuỗi α kết hợp với 2 chuỗi β
(α2β2); ở HbA2 có 2 chuỗi δ (α2δ2); và ở HbF có 2
chuỗi γ (α2γ2).
Đặc biệt ở Hb bào thai, sự không đồng nhất
trong thành phần huyết sắc tố còn đáng kể hơn
nữa. HbF là hỗn hợp của hai loại phân tử có công
thức α2γ2136Gly và α2γ2136Ala. Chuỗi γ chứa glycine
ở vị trí 136 được kí hiệu là chuỗi Gγ. Chuỗi γ chứa
alanine được gọi là chuỗi Aγ. Khi sinh, tỷ lệ số
lượng phân tử Hb chứa chuỗi Gγ so với Hb chứa
chuỗi Aγ xấp xỉ 3:1. Trước tuần thứ 8 của bào
thai, trong phôi hiện diện ba loại Hb - Gower 1
(ξ2ε2), Gower 2 (α2ε2) và Portland 1 (ξ2γ2). Chuỗi
2
 CASE PREVIEW: THALASSEMIA
ξ ở phôi tương ứng với chuỗi α ở người trưởng
thành, chuỗi ε tương ứng với chuỗi β, γ, δ.
Trong quá trình phôi phát triển thành thai, khi
bánh nhau được thành lập, xảy ra sự chuyển đổi
có trật tự từ sản xuất chuỗi ξ sang chuỗi α và từ
chuỗi ε sang chuỗi γ; theo sau là sản xuất chuỗi
β và δ sau khi sinh.
Sắp xếp các gen globin trên NST
(Xem Hình 2) Thể hiện sơ đồ bố trí các gen
globin ở người. Có 2 domain gen α-globin nằm
nối tiếp trên NST 16 (ký hiệu là α2 và α1), phía
downstream so với 2 domain gen phôi sớm
giống-α (α-like) được gọi là zeta (ζ, cụ thể là ζ2
và ζ1). Tính tương đồng cao giữa các domain gen
α-globin dẫn đến thường xuyên xảy ra các hiện
tượng trao đổi chéo không đồng đều khi giảm
phân; đây là cơ sở cho các đột biến mất đoạn
domain α gây ra bệnh α-thalassemia.
Hình 2: Bố trí họ gen α-globin trên NST 16 và họ
gen β-globin trên NST 11. IVS, vùng ngăn cách
(hay còn gọi là intron); Ba vùng exon của các gen
globin được trình bày trong hình có màu xanh
dương nhạt.
Cụm (cluster) gen giống-β (β-like) globin nằm
trên NST 11 gồm 6 domain, trong đó có 1 giả-
gen (pseudogene) là ψβ, có cấu trúc rất tương
đồng với các gen globin nhưng không hoạt động
và 5 gen khác. Giống như cụm gen α-like globin,
epsilon (ε) là gen nằm xa nhất về phía đầu 5′
(upstream) của cụm gen β-globin và chỉ được
biểu hiện ở đầu kỳ phôi bào. Theo sau là hai gen
gamma (Gγ và Aγ) nối tiếp nhau, chúng mã hoá
cho các chuỗi globin γ cấu thành nên Hb bào thai
(HbF, α2γ2). Sản phẩm mã hoá của gen delta (δ)
tạo thành một dạng Hb thiểu số là HbA2 (α2δ2).
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
Dù không thực hiện chức năng đáng kể nào, xét
nghiệm nồng độ HbA2 rất hữu ích trong
chẩn đoán bệnh thalassemia. Thành viên nằm xa
nhất về phía đầu 3′ (downstream) của gen β-
globin là gen β, tổng hợp protein β-globin kết
hợp với α-globin để tạo thành HbA (α2β2), dạng
Hb chính ở hồng cầu của người trưởng thành.
Kiểm soát biểu hiện gen
Phụ thuộc vào giai đoạn cơ thể phát triển
(Xem Hình 3) Mức độ biểu hiện của các gen
globin tuỳ thuộc vào giai đoạn phát triển của cơ
thể. Trong suốt thai kỳ, cả hai NST phối hợp tổng
hợp các chuỗi globin, đảm bảo cho sự sản xuất
theo tuần tự và có trật tự các tetramer Hb chức
năng. Trong quá trình biến đổi từ phôi sang thai
sang sơ sinh, các gene globin trên cả hai NST
được “đọc” (được lựa chọn phiên mã) tuần tự từ
trái sang phải (đầu 5′ đến đầu 3′). Trong tháng
đầu tiên của thai kỳ, Hb phôi sớm (ζ2ε2, α2ε2,
ζ2γ2) được hình thành trong các tế bào (TB)
dòng hồng cầu chủ yếu tại túi noãn hoàng. Trong
khoảng thời gian còn lại của thai kỳ, các vị trí xảy
ra sự tạo hồng cầu (erythropoiesis) dần dần
dịch chuyển từ gan và lách đến tủy xương.
HbF (α2γ2) là Hb chính trong hồng cầu của bào
thai. Ngay trước khi sinh, xảy ra một sự chuyển
đổi lớn từ tổng hợp chuỗi γ-globin sang β-
globin, và hoàn tất khi trẻ được 6 đến 8 tháng
tuổi sau sinh. Kể từ đó, hơn 95% Hb trong hồng
cầu bình thường là HbA (α2β2). Cơ sở sinh học
phân tử của sự chuyển đổi này là một trong
những vấn đề quan trọng nhất trong nghiên cứu
huyết học, và nó tác dụng đến cơ chế bệnh sinh
và điều trị β-thalassemia.
Hình 3: Vị trí xảy ra sự tạo hồng cầu và diễn biến
tổng hợp chuỗi globin.
3
 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

Phiên mã, xử lý hậu phiên mã và dịch mã globin; và tổng hợp nhóm ngoại hem
(protoporphyrin IX + Fe2+) cũng tăng tương ứng.
Trong suốt quá trình trưởng thành, các TB dòng
Ở các giai đoạn trưởng thành của hồng cầu sau
hồng cầu ngày càng được biệt hoá cho việc sản
khi được giải phóng khỏi phức hợp
xuất Hb. Xa về phía upstream của các gen globin
polyribosome, globin kết hợp với hem để tạo
là các yếu tố điều hòa, được gọi là vùng kiểm
thành các tiểu đơn vị (subunit) - cấu phần cơ sở
soát locus (locus control region). Tại đó yếu tố
của Hb heterotetramer (hetero: dị hợp), ví dụ
phiên mã đặc hiệu dòng hồng cầu (erythroid-
như Hb A (α2β2). Nếu xảy ra sự mất cân bằng
specific transcription factor) phối hợp liên kết
tổng hợp giữa các chuỗi α- và β-globin, ví dụ đột
với yếu tố đáp ứng trên DNA để đảm bảo diễn ra
biến bất hoạt biểu hiện gen α và dẫn đến dư thừa
sự phiên mã tạo ra các α- và β- (hoặc γ-) globin
chuỗi β-globin hoặc ngược lại, mức độ dư thừa
RNA có tính đặc hiệu theo mô, diễn ra ở tần suất
của chuỗi globin tự do sẽ tạo điều kiện hình
cao và trùng khớp lẫn nhau về mặt thời gian và
thành các thể vùi (kết tủa) và gây tổn thương
số lượng.
đến TB – bệnh thalassemia. (Xem Hình 5) Mất
Tương tự như các mRNA sơ khai khác, mRNA cân bằng tổng hợp chuỗi globin qua tỷ lệ β-/α-
globin phải trải qua quá trình xử lý thành mRNA globin trong các dạng bệnh thalassemia.
trưởng thành và được vận chuyển từ nhân đến
TB chất để diễn ra sự dịch mã (tổng hợp
protein). Tất cả các gen globin đều có ba exon và
hai intron. (Xem Hình 4) Minh hoạ quá trình xử
lý mRNA sơ khai bao gồm: cắt bỏ tuần tự hai
đoạn intron và ghép nối các đoạn exon
(splicing), đóng khoá đầu 5’ (capping) của chuỗi
mRNA nhằm tăng hiệu quả phiên mã, phân cắt
(cleavage) và polyadenyl-hoá vùng không dịch
mã (untranslated region, UT) tại đầu 3’ nhằm
tăng tính ổn định của mARN. Đột biến xảy ra tại
các vị trí quan trọng liên quan đến sự cắt nối,
đóng khoá và polyadenyl-hoá có thể dẫn đến
khiếm khuyết trong quá trình tổng hợp globin Hình 5: Tỷ lệ tổng hợp sinh học chuỗi β-/α-globin
và gây nên bệnh thalassemia. trong các dạng bệnh thalassemia.

Chẩn đoán phân biệt các chỉ số huyết học

Hình 4: Quá trình xử lý mRNA sơ khai được phiên
mã từ gen β-globin.
Thiếu máu thiếu sắt
Thiếu máu thiếu sắt xảy ra khi không có đủ
lượng sắt trong cơ thể để tạo ra hemoglobin.
Thiếu sắt là nguyên nhân gây ra nhiều chứng
bệnh nguy hiểm cho trẻ em, phụ nữ và người cao
tuổi, đặc biệt là các chứng bệnh liên quan đến hệ
tim mạch, hô hấp.
β-thalassemia

Khi các TB tiền thân dòng hồng cầu trưởng Là bệnh xảy ra do đột biến điểm ở vị trí cắt nối
thành hoàn toàn, chúng dành hơn 95% sản (splicing sites) hoặc trình tự Kozak (promoter)
lượng tổng hợp protein cho sản xuất chuỗi trên nhiễm sắc thể số 11, dẫn đến giảm tổng hợp

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y 4

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

β-globin (β+) hoặc không có sự tổng hợp β-
globin (β0). Bệnh này thường phổ biến ở người
gốc Địa Trung Hải.
α- thalassemia
Mất đoạn gen α-globin trên nhiễm sắc thể 16,
dẫn đến giảm sản xuất hemoglobin. Có thể diễn
ra đột biến mất đoạn cis (trên cùng NST) hoặc
trans (khác NST). Kiểu gen bình thường là
αα/αα. Ngược lại với thiếu máu do thiếu sắt,
alpha-thalassemia thường làm tăng số lượng
hồng cầu RBC, nhưng các hồng cầu này lại nhỏ
và chứa ít hemoglobin hơn bình thường. Tần
suất mắc bệnh cao ở người gốc Á và Phi.

Xét nghiệm Thiếu sắt β-thalassemia α- thalassemia

MCV (thể tích trung bình hồng cầu) Thấp Thấp Thấp

RDW (độ phân bố hồng cầu) Cao Bình thường; thỉnh Bình thường
thoảng cao

Ferritin Thấp Bình thường Bình thường

Chỉ số Mentzer cho trẻ em > 13 < 13 < 13

(MCV/RBC)

Điện di huyết sắc tố Bình thường (có HbA2 tăng Người lớn: đa số
(Hb electrophoresis) thể có HbA2 giảm HbA giảm bình thường
khi thiếu máu HbF có thể tăng Trẻ sơ sinh: có thể
nặng) có HbH hoặc
Hb Bart's

Bảng : So sánh thiếu máu thiếu sắt, β-thalassemia, α- thalassemia qua các chỉ số cận lâm sàng.
(Nguồn: Muncie HL, Campbell J. Alpha and beta thalassemia. American Family Physician. 2009;80(4):339-
344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19678601)
BỆNH β-THALASSEMIA
Tổng quan
Như đã trình bày ở trên, NST 11 chỉ chứa một
domain gen β-globin đơn lẻ. Những người thừa
hưởng đột biến β-thalassemia từ bố hoặc mẹ và
thừa hưởng gen β-globin bình thường từ người
còn lại thì mang kiểu gen (KG) dị hợp tử
(heterozygotes), thường được biểu hiện ra kiểu
hình là người lành mang gen bệnh (healthy
carrier), hay β-thalassemia trait, hay
β-thalassemia thể nhẹ (β-thalassemia minor).
Những người thừa hưởng cùng lúc hai đột biến
β-thalassemia giống nhau từ cả bố và mẹ thì
mang KG đồng hợp tử (homozygotes). Bởi vì
nhiều loại đột biến có thể làm phát sinh bệnh β-
thalassemia, một người nếu cùng lúc nhận hai
đột biến khác nhau từ bố và mẹ thì mang KG dị
hợp tử phức hợp (compound heterozygotes).
Nếu KG đồng hợp tử hoặc dị hợp tử phức hợp
biểu hiện ra bệnh nặng thì được xác định là mắc
bệnh β-thalassemia thể nặng (β-thalassemia
major, hay bệnh thiếu máu Cooley); ngược lại
nếu biểu hiện lâm sàng nhẹ hơn,
thì được xác định là mắc bệnh β-thalassemia thể
trung gian (β-thalassemia intermedia).
Hơn 100 triệu người trên thế giới mang KG dị
hợp tử chứa một đột biến β-thalassemia: gần hai
phần ba trong số đó đến từ châu Á và phần còn

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y 5

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

lại được phân bổ giữa các khu vực châu Phi, châu
Âu và châu Mỹ; tập trung ở khu vực nhiệt đới.
Theo nghiên cứu, KG dị hợp tử β-thalassemia
được bảo vệ chống lại bệnh sốt rét do KST
Plasmodium falciparum ở trẻ sơ sinh (infantile
falciparum malaria) – bệnh này rất nguy hiểm
và thường gây tử vong. Nguyên nhân dẫn đến
tần số gen β-thalassemia cao ở quần thể nơi
bệnh sốt rét lưu hành là nhờ vào việc hồng cầu
nhỏ (hậu quả của bệnh thalassemia) tăng tỉ lệ
S/V khiến cho cấu trúc của hồng cầu trở nên bền
vững hơn, KST sốt rét khó có thể phá vỡ hồng
cầu để thoát ra ngoài. Đây chính là
một hình thức của chọn lọc tự nhiên.
thường, song số lượng rất ít. Nếu quá trình xử lý
mRNA sơ khai hậu phiên mã sử dụng các vị trí
ghép nối thay thế, sẽ tạo ra một mRNA trưởng
thành vô nghĩa và không thể tổng hợp được sản
phẩm protein ổn định, hữu ích. Một dạng hiếm
gặp hơn của alen β+-thalassemia là do đột biến
ở vùng khởi đầu đầu 5′ hoặc ở vị trí 3′ trong RNA
β-globin, tại đó RNA được phân cắt trước khi
polyadenyl-hóa.

Khiếm khuyết gene gây ra β-thalassemia

Bệnh β-thalassemia phát sinh từ các đột biến
khác nhau liên quan đến vùng promoter, trình
tự mã hóa, ranh giới intron-exon và vị trí
polyadenyl-hoá của gen β-globin (Xem Hình 6).
Các alen đột biến được chia thành hai nhóm: β0
– mất hoàn toàn khả năng tổng hợp β-globin, và
β+ - chỉ tổng hợp được một lượng nhỏ protein
β-globin bình thường.
Phần lớn các alen β0-thalassemia liên quan đến
đột biến điểm thay thế nucleotide trong vùng
mã hóa cho chuỗi polypeptide β tạo ra codon kết
thúc sớm, hoặc đột biến mất đoạn/lặp đoạn nhỏ
làm cho lệch khung đọc của mARN - đột biến
dịch khung. Trong cả hai trường hợp, thu được
chuỗi polypeptite bị cắt ngắn, mất chức năng
Hình 6: Cơ chế đột biến cấp độ sinh học phân tử
tổng hợp β-globin. Một số cơ chế di truyền khác
gây bệnh β-thalassemia.
ít phổ biến hơn tạo ra alen β0 bao gồm các đột
biến mất đoạn và thay thế tại điểm giao ghép nối Thalassemia là bệnh chủ yếu di truyền lặn trên
(splice junction). NST thường (Xem Hình 7), có thể phân biệt đơn
giản:
Trong alen β+-thalassemia, gen khiếm khuyết
vẫn cho phép sản xuất β-globin bình thường, • Thể nhẹ: β0/ β hoặc β+/ β
nhưng số lượng giảm rõ rệt do gen bị giảm chức • Thể trung gian (intermedia): β+/ β+ hoặc
năng. Loại alen này thường là do một đột biến β+/ β0
điểm thay thế nucleotide làm tạo ra vị trí ghép • Thể nặng (major): β0/ β0
nối mới/sai hoặc làm giảm hiệu quả của vị trí
ghép nối bình thường. Trong cả hai trường hợp,
một số hoạt động ghép nối bình thường vẫn xảy
ra và tạo ra một số phân tử β-globin bình

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y 6

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA
Hình 7: Di truyền lặn trên NST thường ở
β-thalassemia.
Cơ chế bệnh sinh cấp độ tế bào của bệnh
β-thalassemia
Trong thành phần của HbF và HbA2, không có
chứa chuỗi β-globin nên không bị ảnh hưởng
bởi bệnh β-thalassemia do đó bệnh không biểu
hiện ở giai đoạn phôi thai và mới sanh.
β-thalassemia có 3 cơ chế chính:
• Tạo hồng cầu không hiệu quả với sự phá hủy
trong tủy xương với các tỷ lệ khác nhau của dòng
tế bào tiền thân hồng cầu đang phát triển.
• Tán huyết do hủy hồng cầu trưởng thành có
chứa thể vùi của chuỗi α
• Hồng cầu nhỏ và nhược sắc do giảm tổng hợp
hemoglobin chung.
(1) Vì lượng β-globin tạo ra không đủ đáp ứng
nên xảy ra thiếu hụt Hb trong hồng cầu. Do đó,
nồng độ Hb trung bình trong hồng cầu (mean
cell Hb, MCH) và thể tích trung bình của hồng
cầu (mean cell volume, MCV) đều bị giảm.
Sự phá hủy hàng loạt TB dòng hồng cầu ở BN
được lý giải là do sự mất cân bằng chuỗi protein.
Như trong Hình 5, tỷ lệ chuỗi β/α được tổng
hợp là khoảng 0,5 ở thể dị hợp tử; và chỉ còn 0,1
ở thể đồng hợp tử hoặc dị hợp tử phức hợp,
nghĩa là BN dư thừa rất nhiều chuỗi α-globin.
(Xem Hình 8) Ngoài ra do phản ứng sinh tồn
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
nên có sự tăng tổng hợp chuỗi γ-globin dẫn đến
nhiều chuỗi α-globin kết hợp với γ-globin để tạo
thành HbF. HbF chiếm ưu thế trong hồng cầu
của BN mắc bệnh β-thalassemia thể nặng.
Hình 8: Quá trình tổng hợp ra các tiểu đơn vị Hb
và Hb tetramer trong bệnh β-thalassemia.
(2) Các chuỗi α-globin sẽ tổ hợp lại thành
homotetramer α4 không hòa tan được (có tính
tan kém). Việc này dẫn đến những chuỗi dư thừa
kết tủa và lắng đọng trong tế bào tiền thân hồng
cầu tạo thành những thể vùi, gây ra sự phá hủy
tế bào tiền thân hồng cầu trong tủy xương và tạo
hồng cầu không hiệu quả. Thể ẩn và chuỗi α tự
do sẽ làm các TB tiền thân dòng hồng cầu bị phá
hủy sớm trong tủy xương gây thiếu máu sớm tại
tủy (tán huyết nội tủy) – đặc biệt xảy ra nghiêm
trọng trong thể nặng. β-thalassemia dị hợp tử
cũng có sự tổng hợp chuỗi globin không cân
bằng, nhưng độ dư thừa chuỗi ⍺ thì ít hơn nhiều
và có thể được giải quyết bởi enzymes của tế bào
tiền thân hồng cầu (hệ thống ubiquitin-
proteasome).
(3) Ngoài ra, thời gian sống sót của các hồng cầu
trưởng thành lưu thông trong máu cũng giảm đi
một phần do chuỗi α dư thừa có heme bị oxy-
hóa hình thành hemichromes, các
hemichromes chứa sắt sẽ thành chất Oxy phản
ứng (reactive oxygen species, ROS) sẽ oxy-hóa
các protein trên màng hồng cầu gây tổn thương
màng hồng cầu. Khi đó đại thực báo sẽ bị thu hút
và đến phá huỷ trong hệ võng nội mô gồm tủy,
gan và lách; tăng phá hủy hồng cầu bị tổn
thương ở đây (tán huyết tại hệ võng nội mô) -
7
 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

góp phần vào tình trạng gan, lách to. Những bất
thường này xuất hiện với mức độ nhẹ ở thể dị
hợp tử và với mức độ nghiêm trọng rõ rệt ở thể
đồng hợp tử hoặc dị hợp tử phức hợp.
Ở những BN thiếu máu trầm trọng, sự tăng tiết
hormone erythropoietin EPO (hormone tăng
sinh hồng cầu) bù trừ sẽ kích thích đáng kể quá
trình tạo hồng cầu trong các khoang tủy của tất
cả các xương tạo máu, cũng như ở các vị trí tạo
máu ngoại tủy như gan và lách, dẫn đến các
xương tạo máu có tủy xương ngày càng rộng ra
còn vỏ xương ngày càng mỏng lại. Kết quả là, BN
bị biến dạng xương như u trán, u chẩm và u đỉnh,
xương hàm trên nhô ra, sống mũi dẹt, dễ gãy
xương vì vỏ xương mỏng... (điển hình là
“gương mặt thalassemia”).
Sự tạo hồng cầu không hiệu quả cộng thêm với
suy giảm thời gian sống sót của hồng cầu trong Hình 9: Tóm tắt cơ chế bệnh sinh cấp độ TB của
máu lưu thông sẽ biểu hiện thành tình trạng bệnh β-thalassemia.
thiếu máu. Vì tình trạng thiếu máu trên làm
hepcidin (hormone điều hòa hấp thu sắt trong BIỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA BỆNH
cơ thể, đặc biệt qua đường tiêu hóa) giảm, do đó
β-THALASSEMIA
tăng hấp thu sắt từ đường tiêu hóa vào máu
phục vụ cho tủy tăng tạo hồng cầu. Nếu tình
Thể dị hợp tử β-thalassemia
trạng thiếu máu nặng nề dẫn đến sự quá tải sắt,
có thể bộc lộ ra ngoài bằng dấu hiệu xạm da; Triệu chứng lâm sàng
nặng nề hơn có thể tổn thương lên các tuyến nội
Những người mang β-thalassemia KG dị hợp tử
tiết như tuyến yên, tuyến giáp, tuyến tuyến tụy,
(trait) gần như không biểu hiện triệu chứng và
tuyến sinh dục hay xơ gan ứ sắt, tổn thương lên
có tuổi thọ bình thường. Mặc dù hầu hết đều có
cơ tim.
nồng độ Hb bình thường, nhưng nhiều người bị
Khác nhau cơ bản của cơ chế bệnh sinh của α thiếu máu nhẹ. Tất cả những người này đều có
và ꞵ-thalassemia chính là việc chuỗi ꞵ hay γ tạo hồng cầu nhỏ nhược sắc. Một số có nồng độ
nên homotetramer. homotetramer α4 khó tan bilirubin không liên hợp tăng phản ánh sự tăng
trong nước trong khi homotetramer γ4 và ꞵ4 phá hủy TB dòng hồng cầu. Ở một số ít KG dị hợp
thì ngược lại, do đó chúng không tạo kết tủa và tử, lách to nhẹ. β-thalassemia trait thường phát
gây rối loạn trong tổng hợp hồng cầu. Vì vậy, hiện tình cờ khi làm xét nghiệm tổng phân tích
⍺-thalassemia không đặc trưng bởi sự tạo hồng TB máu ngoại vi bằng máy đếm laser tự động,
cầu không hiệu quả như ꞵ-thalassemia. chẩn đoán được tiến hành bằng cách: (1) Đầu
tiên loại trừ tình trạng thiếu máu hồng cầu nhỏ
nhược sắc khác như thiếu máu thiếu sắt,…; (2)
và sau đó chứng minh sự gia tăng % HbA2 và
HbF trong máu bằng phương pháp điện di.
Trong một phần nhỏ BN, họ có kiểu hình của β-
thalassemia với một alen trong đó mất cả hai

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y 8

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

domain gene δ và β. Họ có nồng độ HbA2 thấp
hoặc bình thường và HbF tăng.
Hình 10: Phết (tiêu bản) máu của một BN mắc
bệnh β-thalassemia thể nhẹ.
Phương pháp điều trị
Nhìn chung, BN mắc β-thalassemia trait hầu như
không cần điều trị, song cần được đảm bảo rằng
tình trạng này là lành tính và không gây ra vấn
đề về sức khỏe. Trước khi sinh con, các bậc cha
mẹ tương lai nên được tư vấn di truyền về nguy
cơ sinh con bị β-thalassemia thể trung bình đến
nặng nếu cả hai vợ chồng đều là β-thalassemia
trait (KG dị hợp tử).
quan và hệ cơ quan của cơ thể, các triệu chứng
bệnh rất đa dạng và phức tạp nhưng thường tập
trung vào tình trạng thiếu máu và suy tim. Cơ
tim phì đại do thiếu máu mạn gây rối loạn dẫn
truyền, nhịp tim chậm trừ khi BN được truyền
máu đầy đủ. Nếu tình trạng quá tải sắt không
được điều trị, BN sẽ tiến triển bệnh cơ tim
(cardiomyopathy) do ứ sắt gây suy tim, rối loạn
nhịp đe dọa đến tính mạng, cùng với xơ gan ứ
sắt và suy nội tiết, đặc biệt là tuyến yên và tuyến
sinh dục. Sự mở rộng của tủy sinh hồng cầu vào
khung xương ngoại vi dẫn đến chứng loãng
xương, và đôi khi là bệnh lý gãy xương tại xương
dài (Xem Hình 11).

β-thalassemia thể nặng (bệnh thiếu máu

Cooley)
Triệu chứng lâm sàng
BN có biểu hiện thiếu máu nặng và thường
không sống sót đến tuổi trưởng thành. Như
trong Hình 9, kích thích sản sinh hồng cầu mạnh
và kéo dài qua trung gian erythropoietin dẫn
đến sự tạo hồng cầu ngoài tủy và gan, lách to.
Hiện tượng quá tải sắt tiến triển do tăng cường
hấp thu sắt từ đường tiêu hóa, cùng với sự tích
tụ sắt sau khi điều trị truyền máu. BN da trắng
thường có vẻ ngoài màu nâu nhẹ (light bronze)
– hậu quả kết hợp của da xanh niêm nhạt của
thiếu máu, vàng da do tán huyết trong hệ võng
nội mô và xạm da do ứ sắt mạn tính. Tăng sản
TB dòng hồng cầu ồ ạt (massive erythroid
hyperplasia) được mở rộng vào các khoang tủy
xương trong hộp sọ gây ra biến dạng như mở
rộng xương trán và/hoặc xương hàm trên. Sự
mở rộng của hàm dưới có thể dẫn đến trật khớp
thái dương - hàm. Do liên quan đến nhiều cơ
Hình 11: Phim X quang chụp các xương dài phía
xa ở cánh tay và chân của trẻ mắc bệnh
thalassemia thể nặng.
Xét nghiệm và chẩn đoán
Thalassemia thể nặng thường khởi phát vào
khoảng 6 tháng tuổi sau sinh khi chuyển dịch
hoàn toàn từ tổng hợp chuỗi γ-globin sang β-
globin. Các nguyên hồng cầu xuất hiện trong
máu ngoại vi, và số lượng của chúng tăng lên rõ
rệt ở những BN đã phẫu thuật cắt lách (Xem
Hình 12). Ở những BN mang KG đồng hợp tử β-
thalassemia là β0/β0, gần như tất cả Hb là HbF.

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y 9

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

Những BN β+/β0 hoặc β+/β+ có một lượng HbA chăm sóc đa chuyên ngành đầy đủ. Phương pháp
thay đổi đi kèm theo HbF tăng. Do cả hai đều điều trị chính là truyền đủ lượng hồng cầu lắng
được tăng cường hấp thu sắt từ đường ruột và để duy trì nồng độ Hb trong máu trên 10 g/dL.
điều trị truyền máu nên sắt huyết thanh, độ bão Một liệu trình truyền máu phù hợp sẽ ngăn ngừa
hòa transferrin và ferritin đều tăng cao. những biến chứng biến dạng xương, tăng cường
sự tăng trưởng và phát triển của cơ thể, và ngăn
Để chẩn đoán trước sinh bệnh β-thalassemia thể
ngừa suy tim cung lượng cao do thiếu máu nặng.
đồng hợp tử hoặc dị hợp tử phức hợp, phương
Tuy nhiên, truyền máu có nguy cơ lây nhiễm HIV
pháp được sử dụng là phân tích DNA thu được
và HBV, HCV,… và nguy cơ tai biến truyền máu
từ sinh thiết nhung mao màng đệm. Sự rất
như truyền nhầm nhóm máu, phản ứng phản vệ,
không đồng nhất của các KG β-thalassemia
hình thành dị kháng thể, quá tải thể tích tuần
khiến cho việc chẩn đoán trước sinh trở nên khó
hoàn…. Đáng lo ngại hơn nữa khi truyền máu,
khăn về mặt kỹ thuật. Hơn nữa, ngay cả khi đã
không thể tránh khỏi việc làm tăng tốc độ quá
tiến hành xét nghiệm và chẩn đoán, tính không
tải sắt. Do đó, BN phải được điều trị bằng thuốc
chắc chắn về mức nghiêm trọng trên lâm sàng,
thải sắt đủ lượng để đưa về trạng thái cân bằng
tôn giáo và văn hoá và sự phát triển của những
sắt âm tính (negative iron balance) nếu có chỉ
liệu pháp mới và tốt hơn có thể ngăn cản cha mẹ
định. Mục đích để chống quá tải sắt nhằm hạn
không từ bỏ việc mang thai. Mắc dù vậy khi
chế biến chứng trên các tổ chức, cơ quan trong
nghiên cứu một số khu vực dân cư, chẩn đoán
cơ thể. Bệnh nhân thường phải duy trì dùng
trước sinh đã có hiệu quả rõ rệt trong việc giảm
thuốc thải sắt cả đời. Gần đây, sự phát triển các
đáng kể số trẻ sinh ra mắc bệnh β-thalassemia
thuốc thải sắt đường uống hiệu quả có thể làm
thể nặng.
giảm nhu cầu tiêm dưới da thuốc thải sắt hàng
ngày.

Hình 12: Phết máu của một BN mắc bệnh

thalassemia thể nặng trước (A) và sau (B) khi
phẫu thuật cắt lá lách.
Phương pháp điều trị
Hiện nay, phương pháp điều trị chính của bệnh
β-thalassemia là truyền máu và thải sắt. Bên
cạnh đó, một số biện pháp khác cũng được áp
dụng trong điều trị thalassemia cho những
trường hợp cụ thể.
• Truyền máu – thải sắt: Bệnh nhân mắc
thalassemia tùy mức độ sẽ bị thiếu máu mạn
tính và cần phải truyền máu định kỳ. Đặc biệt,
BN mắc bệnh β-thalassemia thể nặng cần được
Hình 13: Biểu đồ sống sót và khỏi hoàn toàn bệnh
(thalassemia-free) của 866 BN mắc bệnh β-
thalassemia thể nặng sau khi được cấy ghép TB
gốc từ người hiến giống nhau về HLA (HLA-
identical).
Mặc dù liệu pháp truyền máu và thải sắt kéo dài
có hiệu quả rõ rệt trong việc ngăn ngừa các biến
chứng bệnh tật như trên, nhưng nó không chỉ
gây trở ngại cho BN và người chăm sóc mà còn
đặt ra gánh nặng kinh tế rất lớn. Cấy ghép TB gốc
là một giải pháp thay thế khả thi hơn.

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y 10

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA
• Cấy ghép tế bào gốc: Đây là phương pháp điều
trị hiện đại và có thể chữa khỏi bệnh. Tuy nhiên
khả năng có người cho phù hợp để cấy ghép là
rất thấp và chi phí điều trị điều trị của phương
pháp này cũng rất tốn kém. Bên cạnh đó, với
những bệnh nhân đã bị nhiễm sắt nặng tại các
bộ phận như gan, tim… thì tỷ lệ thành công sẽ
thấp hơn. Biểu đồ sống sót của một số lượng lớn
BN mắc bệnh β-thalassemia thể nặng ở Ý cho
thấy khoảng 3/4 số BN được cấy ghép thành
công mà không để lại hậu quả nghiêm trọng
trong khoảng thời gian lên tới 20 năm. Những
BN này có thể được coi là khỏi bệnh. Hơn nữa,
mặc dù chi phí tài chính đầu tư ban đầu lớn, cấy
ghép TB gốc có hiệu quả cao về mặt chi phí theo
thời gian. Hạn chế chính là chỉ khoảng 25% BN
thalassemia có người cho TB gốc tương thích.
• Cắt lách: Được chỉ định trong các trường hợp:
khi bệnh nhân tăng nhu cầu truyền máu (đã
truyền hồng cầu lắng > 200 -220 ml/kg/năm);
Lách to gây cản trở sinh hoạt hàng ngày của
người bệnh hoặc gây đau; Giảm bạch cầu hoặc
tiểu cầu do cường lách.
• Chăm sóc toàn diện: Là một trong những ưu
tiên hàng đầu với bệnh nhân mắc ꞵ-thalassemia
, việc chăm sóc toàn diện sẽ phòng ngừa và hạn
chế các biến chứng của bệnh, giúp người bệnh
có chất lượng cuộc sống tốt hơn.
• Điều trị biến chứng: Tùy theo biểu hiện, việc
điều trị biến chứng sẽ được điều trị dựa vào tình
trạng bệnh nhân mắc phải như có suy tuyến nội
tiết, bệnh nhân mắc đái tháo đường, suy tim, xơ
gan, loãng xương, rối loạn đông máu…
Các phương pháp thay thế để đảo ngược cơ chế
sinh lý bệnh của bệnh β-thalassemia thể nặng
bao gồm phát triển các tác nhân dược lý kích
thích cho gen γ-globin được biểu hiện và, xa hơn
nữa là liệu pháp gen hiệu quả.
β-thalassemia thể trung gian
Một số BN thừa hưởng hai gen β-thalassemia từ
cả bố và mẹ, song lại có biểu hiện lâm sàng và
biến chứng ít nghiêm trọng hơn so với bệnh β-
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
thalassemia thể nặng và được xác định là mắc
bệnh β-thalassemia thể trung gian. Những
nguyên nhân giải thích kiểu hình bệnh bao gồm:
gen β+-thalassemia cho phép tổng hợp Hb A; gen
γ-globin được biểu hiện với tần suất cao; hoặc
đồng di truyền cùng với bệnh α-thalassemia -
giúp cải thiện tình trạng mất cân bằng chuỗi
globin. Theo định nghĩa, BN mắc bệnh β-
thalassemia thể trung gian không phụ thuộc vào
truyền máu. Tuy nhiên, họ thường có một số
triệu chứng do thiếu máu và hầu như luôn tiến
triển nặng tình trạng quá tải sắt và biến dạng
xương.
Tương tác của β-thalassemia với các
biến thể cấu trúc Hb phổ biến
Hai biến thể cấu trúc Hb phổ biến nhất là Hb E
(α2β226glu→lys) và Hb S (α2β26glu→val). BN mang KG
dị hợp tử thừa hưởng gen β-thalassemia từ bố
hoặc mẹ và thừa hưởng một trong những biến
thể cấu trúc trên từ người còn lại; trường hợp
này thường xuyên xuất hiện và thường có kiểu
hình lâm sàng nghiêm trọng. Đột biến điểm βE
thay thế bazơ ở vùng ranh giới giữa exon 1 và
intron 1, dẫn đến hạn chế khả năng cắt nối và do
đó làm giảm tổng hợp β-globin. Theo đó, Hb E
tạo ra một kiểu hình thuộc vào dạng rất nhẹ của
β+-thalassemia. Những người dị hợp tử hoặc
đồng hợp tử Hb E có TB nhỏ nhược sắc nhưng
không có biểu hiện lâm sàng đáng kể nào. Ngược
lại, những người mang KG dị hợp tử phức hợp
βE/β0-thalassemia thường có kiểu hình nghiêm
trọng không thể phân biệt được với kiểu hình
của β-thalassemia thể nặng. Do tần suất gen của
βE rất cao ở vùng Đông Nam Á đông dân cư, nên
βE/β-thalassemia thường xuất hiện và là nguyên
nhân chính gây ra bệnh tật và tử vong sớm.
Tần số gen của βS tương đối cao ở Trung Phi, Ả
Rập và Ấn Độ. Theo đó, thể hợp tử phức hợp
βS/β-thalassemia thường xuất hiện ở những
vùng này cũng như ở những vùng mà người
Trung Phi đã di cư đến, chẳng hạn như Ý và Hy
Lạp. Vì alen β-thalassemia cho phép tổng hợp ít
hoặc không tổng hợp βA, nên thành phần Hb
trong TB hồng cầu βS/β-thalassemia là Hb S, và
11
 CASE PREVIEW: THALASSEMIA
do đó tăng khả năng TB biến thành hình liềm lên
rất nhiều. BN có KG βS/β0 có biểu hiện lâm sàng
nghiêm trọng như BN mắc bệnh hồng cầu hình
liềm (βS/βS), trong khi đó những người có KG
βS/β+ có biểu hiện nhẹ hơn đáng kể.
BỆNH α-THALASSEMIA
Tổng quan bệnh
Hơn 10 triệu người trên khắp thế giới mang KG
dị hợp tử chứa gen α-thalassemia, mức độ phổ
biến thấp hơn một chút so với số lượng mắc
bệnh β-thalassemia. Phần lớn tập trung chủ yếu
tại các khu vực nhiệt đới ở Châu Á và Châu Phi.
Giống như bệnh β-thalassemia, nghiên cứu dịch
tễ học đã chứng minh rằng người mang kiểu gen
dị hợp tử chứa gen α-thalassemia có nguy cơ
mắc bệnh sốt rét do Plasmodium falciparum
thấp hơn so với những người không mang gen
này (Xem Hình 14).
Hình 14: Phân bố dịch tễ học của các alen α+ và
a0-thalassemia.
α-thalassemia hình thành do sự tổng hợp thiếu
chuỗi α (hầu hết do đột biến gen α trên NST 16),
dẫn đến sự dư thừa của chuỗi β; từ đó, các Hb
tạo thành liên kết với oxy kém, gây ra giảm oxy
máu.
Dạng đột biến mất đoạn chiếm phần lớn trong
bệnh α-thalassemia. Hiện tượng mất đoạn xảy
ra do sự trao đổi chéo giảm phân không đồng
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
đều giữa các gen α-globin liền kề. Bởi vì mỗi
người thừa hưởng một cặp domain gen α-globin
từ bố và một cặp khác từ mẹ (cụm gen α-globin
chứa 1 gen ζ-globin và 2 gen α-globin trên mỗi
nhiễm sắc thể 16) nên có đến bốn dạng bệnh α-
thalassemia, tùy thuộc vào số lượng gen đã bị
mất.
KG đơn bội (haplotype) bất thường phổ biến
nhất là –α, trong đó chỉ có một gen α hoạt động.
Khoảng 30% người da đen châu Phi mang KG dị
hợp tử chứa haplotype này. Do đó, họ bị mất một
trong bốn gen α-globin. Ở phía nam Địa Trung
Hải và Đông Nam Á, haplotype –α cũng rất phổ
biến. Diplotype – – là dạng đột biến mất cả hai
gen α-globin nối tiếp. KG này phổ biến ở Đông
Nam Á nhưng hiếm gặp ở những nơi khác (Xem
Hình 15).
Hình 15: Bố cục đơn giản hóa của họ gen α-
globin cho thấy một đột biến mất đoạn đơn lẻ làm
phát sinh alen –α thalassemia và đột biến mở
rộng tác động lên hai gen α-globin làm phát sinh
alen – –.
Hình 16: Cơ chế đột biến cấp độ sinh học phân tử
của bệnh α-thalassemia.
12
 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

Tình trạng Số gene Mô tả Genotype MCV Điện di Đặc điểm tế bào

α-globin (fL) huyết hồng cầu
thiếu sắc tố
hụt

Bình thường 0 αα/αα 80-95 2.5% Bình thường

HbA2
Silent carrier 1 -α/αα 72-82 2.0% Hơi nhỏ
(thể ẩn) HbA2

α-thalassemia 2 -α/-α hoặc 65-78 1.5% Hồng cầu hình bia,

trait αα/-- HbA2 nhỏ

Bệnh HbH 3 -α/-- 60-72 10% β4 Hồng cầu hình bia,

(HbH) Heinz body (cấu trúc
nhỏ, dạng hạt, xuất
hiện bên trong hồng
cầu)

Phù thai 4 --/-- 60-75 >90% Hồng cầu có hình

γ4 dạng hoặc cấu trúc
(Hb khác biệt so với hồng
Bart) cầu bình thường, tiền
thân chưa trưởng
thành của hồng cầu
được tìm thấy lưu
hành trong máu

Bảng: Tổng quan về các loại α -thalassemia.

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y 13

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA
Các dạng bệnh và triệu chứng lâm sàng
Các KG khác nhau trong bệnh α-thalassemia (–
α/αα, –α/–α, – –/αα, – –/–α, và – –/– –) có mối
tương quan với mức độ biểu hiện kiểu hình trên
lâm sàng dựa trên số lượng gen α-globin bị mất.
Những người có một gen α-globin bị mất (–
α/αα) gọi là “silent carrier”. Về mặt lâm sàng, họ
có kiểu hình hoàn toàn bình thường; ngoại trừ
như trong Hình 5, xét nghiệm số lượng globin
được tổng hợp trong hồng cầu lưới cho thấy tỷ
lệ β/α tăng nhẹ so với bình thường. Những
người mang đột biến mất hai domain gen α-
globin có thể là thể đồng hợp tử chứa hai alen –
α hoặc thể dị hợp tử chứa một alen – –. Hai kiểu
bệnh này có kiểu hình lâm sàng giống nhau:
hoàn toàn không có triệu chứng, có nồng độ
huyết sắc tố bình thường hoặc gần bình thường,
hồng cầu nhỏ rõ rệt và tăng tỷ lệ chuỗi β/α.
Như được Hình 14, các dạng bệnh α-
thalassemia nghiêm trọng hơn đòi hỏi sự di
truyền của một alen – – kết hợp với một alen –
α (bệnh HbH, – –/–α) hoặc với một alen – – khác
(bệnh phù nhau thai, hay bệnh Hb Bart/hydrops
fetalis, – –/– –) và do đó hầu như bệnh chỉ xuất
hiện ở cộng đồng người Đông Nam Á. Mặc dù
bệnh HbH và Hb Bart ít gặp hơn nhiều so với các
dạng nhẹ của bệnh α-thalassemia, nhận thức về
những tình trạng này ở Hoa Kỳ đã được nâng cao
do dòng người tị nạn lớn sau Chiến tranh Việt
Nam. Những người mắc bệnh HbH có hồng cầu
nhỏ đáng kể (Xem Hình 17), cùng với sự gia
tăng đáng kể tỷ lệ chuỗi β/α.
Hình 17: Phết máu của BN mắc bệnh Hb H – bệnh
α-thalassemia có ba đột biến mất gen (– –/–α).
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
Do sản xuất chuỗi α-globin giảm mạnh, chuỗi γ-
globin dư thừa tích tụ trong các TB hồng cầu của
bào thai (fetus), trẻ mới sinh (newborn) và trẻ
sơ sinh (infant); chúng tập hợp lại để tạo thành
một tetramer Hb bất thường được gọi là Hb Bart
(γ4). Về sau khi trẻ khoảng 6 tháng tuổi sau sinh
sẽ xảy ra sự chuyển dịch trong biểu hiện gen
globin (từ γ-globin sang β-globin), TB hồng cầu
chứa một lượng lớn β-globin dư thừa; các chuỗi
globin này tự kết hợp lại với nhau để tạo thành
một loại Hb bất thường khác là HbH (β4). HbH
có tính hoà tan tương đối kém nên kết tủa đáng
kể trong các giai đoạn phát triển hồng cầu trong
tủy xương, gây tán huyết nội tủy và tạo thành
các thể kết tủa nội bào được gọi là thể Heinz, làm
suy yếu khả năng biến dạng của hồng cầu,
thường lắng đọng nhiều trong TB chất của hồng
cầu già, dẫn đến làm tăng phá hủy sớm bởi các
đại thực bào ở hệ võng nội mô như gan, lách, tủy
xương. Do đó, những người mắc bệnh Hb H dễ
xuất hiện những cơn tán huyết nặng khi nhiễm
trùng, sau khi dùng thuốc hay khi sinh. Việc điều
trị cho tình trạng này chủ yếu là mang tính chất
hỗ trợ. Nếu tình trạng quá tải sắt nghiêm trọng
xảy ra, nên điều trị thải sắt.
Sự di truyền của hai alen – – từ cả bố và mẹ dẫn
đến mất hoàn toàn khả năng tổng hợp chuỗi α-
globin và do đó không thể tạo ra HbF và HbA. Kết
quả là, gần như toàn bộ Hb của thai nhi là Hb
Bart (γ4). Để Hb vận chuyển oxy một cách hiệu
quả, nó phải là một heterotetramer bao gồm hai
cặp tiểu đơn vị khác biệt nhau về cấu trúc (ví dụ:
α + γ hoặc α + β). Ngược lại, các homotetramer
(homo: đồng hợp) như Hb Bart có ái lực rất cao
với oxy; nên mặc dù máu của thai nhi mắc bệnh
– –/– – thalassemia được cung cấp đầy đủ oxy,
nhưng Hb Bart không giải phóng oxy đến các
mô, và do đó thai nhi bị thiếu hụt nghiêm trọng
oxy tại mô. Khi đó cơ thể sẽ tăng sản xuất hồng
cầu tại tủy xương và ngoài tủy, dẫn đến gan lách
to, kéo theo tình trạng thiếu máu hồng cầu nhỏ
nhược sắc nặng nề của thai. Khi mô thiếu oxy
trầm trọng sẽ xảy ra suy tim cung lượng cao và
hoạt động của Vascular endothelial growth
factor – VEGF . Cuối cùng, gây thoát mạch gian
14
 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

bào và tình trạng phù toàn thân và phù nhau thai

(Xem Hình 18). Thai sẽ chết non trong bụng mẹ
giữa hoặc cuối thai kỳ hoặc vài giờ - vài ngày sau
khi sinh.

Hình 19: Phết máu của một em bé mới sinh với

tình trạng phù bào thai do bệnh α-thalassemia có
đột biến mất bốn gen (- -/- -).

CÂU HỎI ÔN TẬP

Hình 18: Hình ảnh em bé chết non với tình trạng
do bệnh α-thalassemia có đột biến mất bốn gen (-
-/- -).
Xem xét hình dạng của hồng cầu cho thấy tình
trạng tăng hồng cầu nhỏ, bất thường về hình
dạng hồng cầu và thừa thãi rất nhiều TB hồng
cầu có nhân chưa trưởng thành, (Xem Hình 19).
Khả năng gặp phải KG – –/– – ở thai nhi nên
được dự đoán trước ở các gia đình châu Á - nơi
một hoặc cả hai bố mẹ và đặc biệt là khi đã sinh
một đứa trẻ trước đó. Chẩn đoán trước sinh
đáng tin cậy có thể được thực hiện bằng cách
phân tích DNA từ sinh thiết nhung mao màng
đệm. Nếu phát hiện sớm – –/– – α-thalassemia
trong thai kỳ, hầu hết các bậc cha mẹ sẽ quyết
định chấm dứt thai kỳ. Nếu chẩn đoán không
được thực hiện cho đến hết tam cá thứ hai hoặc
thứ ba, bào thai có thể được cứu bằng cách thay
máu vào trong tử cung. Sau khi sinh, cấy ghép
TB gốc nếu thành công, có thể chữa khỏi bệnh,
nhưng trong số những người hiến tặng, chỉ tìm
thấy được 25% số người đủ tương thích để hiến
TB.
Câu 1: Thalessemia là một bệnh di truyền
theo kiểu
A. Đột biến gen lặn trên NST thường
B. Đột biến gen trội trên nst thường
C. Đột biến gen lặn trên nst giới tính
D. Đột biến gen trội trên nst giời tính
Câu 2: Chọn liên kết đúng
A. β-thalassemia – NST thứ 16
B. α-thalassemia – NST thứ 11
C. α -thalassemia – Di truyền liên kết gen
D. Thalassemia - Di truyền tính trạng số lượng
Câu 3: Alpha thalassemia không tương thích
với sự sống vì:
A. Hb barts không liên kết với oxy
B. Chuỗi β4 tạo thành các hợp chất không hòa tan
C. Oxy bám rất chặt vào Hb barts và không được
giải phóng trong các mô.
D. Hồng cầu chặn các mao mạch nhau thai

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y 15

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

Câu 4: Đặc điểm đúng với Beta-thalassemia

trait là
A. Tăng HbF
B. Tăng HbA2
C. Thiếu máu nặng
D. Hồng cầu hình bia
Câu 5: Một cặp vợ chồng đến trung tâm tư
vấn di truyền trước hôn nhân vì cả hai đều có
tiền sử gia đình mắc bệnh α-thalassemia.
Người phụ nữ có nồng độ hemoglobin giảm
nhẹ. Xét nghiệm di truyền cho thấy cô chỉ có
một gen bị xoá. Người đàn ông bị thiếu máu
hồng cầu nhỏ và có hai gen bị xoá. Nếu hai
gen bị xoá của người đàn ông nằm ở hai
nhiễm sắc thể khác nhau (trans), tức một gen
từ mẹ và một gen từ bố, thì khả năng di
truyền hai gen xoá sang con cái của họ là bao
nhiêu?
A. 0%
B. 25%
C. 50%
D. 75%
E. 100%

ĐÁP ÁN

1A 2C 3B 4C 5C

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y 16

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Williams Hematology Ninth Edition. Kenneth Kaushansky, Josef T. Prchal, Oliver W. Press, Marshall
A. Lichtman, Marcel Levi, Linda J. Burns, Michael A. Caligiuri.
[2] Pathophysiology of Blood Disorders. H. Franklin Bunn, Jon C. Aster.
[3] Case Preview Thalassemia, CLB Học Thuật Forum Khoa Y, 2023
[4] Thalassemia - Huyết học và ung thư học - Cẩm nang MSD - Phiên bản dành cho chuyên gia
[5] Muncie HL, Campbell J. Alpha and beta thalassemia. American Family Physician. 2009;80(4):339-
344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19678601/

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y 17