CASE PREVIEW: ĐÁI THÁO NHẠT

CASE PREVIEW: THALASSEMIA

MỤC LỤC
TỔ NG QUAN
Giới thiệu chung.................................................................................................................................... 1
Các gen globin........................................................................................................................................ 1
Sắp xếp các gen globin trên NST....................................................................................................... 2
Kiểm soát biểu hiện gen...................................................................................................................... 2

BỆ NH β-THALASSEMIA
Tổng quan................................................................................................................................................ 3
Khiếm khuyết gene gây ra β-thalassemia..................................................................................... 4
Cơ chế bệnh sinh cấp độ TB của bệnh β-thalassemia................................................................5

BIỂ U HIỆ N LÂ M SÀ NG CỦ A BỆ NH β-THALASSEMIA

Thể dị hợp tử β-thalassemia............................................................................................................. 6
β-thalassemia thể nặng (bệnh thiếu máu Cooley)......................................................................6
β-thalassemia thể trung gian............................................................................................................ 8
Tương tác của β-thalassemia với các biến thể cấu trúc Hb phổ biến...................................8

BỆ NH α-THALASSEMIA
Tổng quan bệnh..................................................................................................................................... 9
Các dạng bệnh và triệu chứng lâm sàng...................................................................................... 10

CÂ U HỎ I Ô N TẬ P
TÀ I LIỆ U THAM KHẢ O

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA
Case Preview: Module 1 – Từ Phân Tử Đến TB
THALASSEMIA
Biên soạn: Nguyễn Văn Trung, Nguyễn Đăng Nhân và cộng sự
Cố vấn: Phùng Gia Bảo, Nguyễn Huyền Ngọc Mai
TỔNG QUAN
Giới thiệu chung
Thalassemia(s) là mộ t nhó m bệnh di truyền
trong đó độ t biến gene liên quan đến quá trình
tổ ng hợ p chuỗ i globin củ a Hemoglobin (Hb)
dẫ n đến mấ t câ n bằ ng tương đố i giữ a cá c chuỗ i
globin. Phổ biến nhấ t là độ t biến gen ɑ hay β-
globin gâ y nên bệnh ɑ-thalassemia hoặ c β-
thalassemia. Ngoà i ra độ t biến cò n có thể tá c
độ ng đến mộ t số gen tương đồ ng trong cụ m
gen ɑ hay β như gen γ, gene δ,… gâ y nên bệnh
δ-thalassemia và γ-thalassemia nhưng hiếm
gặ p và triệu chứ ng lâ m sà ng khô ng đá ng kể
(Xem Hình 1).
Hình 1: Những dạng khác nhau của tập hợp
bệnh Thalassemias.
Mặ c dù đa dạ ng về nguyên nhâ n và mứ c độ
nghiêm trọ ng, bệnh thalassemia có thể đượ c
chia thà nh 2 dạ ng là : thalassemia phụ thuộ c
truyền má u (tranfusion-dependant
thalassemia, TDT) và thalassemia khô ng phụ
thuộ c truyền má u (non-tranfusion-dependant
thalassemia, NTDT). Bệnh thalassemia thu hú t
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
sự quan tâ m và chú ý trên toà n thế giớ i do mứ c
độ phổ biến rấ t lớ n củ a ngườ i mang gen bệnh
và tầ m quan trọ ng trên lâ m sà ng củ a bệnh cũ ng
như gá nh nặ ng kinh tế trong việc điều trị suố t
đờ i cho nhữ ng bệnh nhâ n (BN) TDT. Ngoà i ra,
sự phá t triển củ a sinh họ c phâ n tử đã cung cấ p
mộ t bứ c tranh rõ rà ng hơn về cơ chế bệnh sinh
củ a bệnh thalassemia; và từ đó rú t ra đượ c
nhữ ng vấ n đề nền tả ng củ a sinh họ c; đặ c biệt là
sự điều hoà gen có tính đặ c hiệu theo mô
(tissue-specific) và có tính đặ c hiệu theo giai
đoạ n phá t triển củ a cơ thể (development-
specific).
Các gen globin
Thành phần Hb
Hb trưở ng thà nh (adult Hb) là mộ t hỗ n hợ p
protein khô ng đồ ng nhấ t (heterogeneous) bao
gồ m thà nh phầ n chính là HbA và thà nh phầ n
phụ là HbA2 - chiếm khoả ng 2,5%. Trong Hb
bà o thai (fetus Hb), Hb chính là Hb F. Mỗ i đạ i
phâ n tử Hb đượ c cấ u thà nh từ hai cặ p tiểu đơn
vị globin khá c biệt nhau về cấ u trú c. Ngoạ i trừ
mộ t số Hb phô i sớ m (embryo Hb), tấ t cả cá c đạ i
phâ n tử Hb ở ngườ i bình thườ ng đều có mộ t
cặ p α-globin. Ở HbA, 2 chuỗ i α kết hợ p vớ i 2
chuỗ i β (α2β2); ở HbA2 có 2 chuỗ i δ (α2δ2); và ở
HbF có 2 chuỗ i γ (α2γ2).
Đặ c biệt ở Hb bà o thai, sự khô ng đồ ng nhấ t
trong thà nh phầ n huyết sắ c tố cò n đá ng kể hơn
nữ a. HbF là hỗ n hợ p củ a hai loạ i phâ n tử có
cô ng thứ c α2γ2136Gly và α2γ2136Ala. Chuỗ i γ chứ a
glycine ở vị trí 136 đượ c kí hiệu là chuỗ i Gγ.
Chuỗ i γ chứ a alanine đượ c gọ i là chuỗ i Aγ. Khi
sinh, tỷ lệ số lượ ng phâ n tử chứ a chuỗ i Gγ so
vớ i chứ a chuỗ i Aγ xấ p xỉ 3:1. Trướ c tuầ n thứ 8
củ a bà o thai, trong phô i hiện diện ba loạ i Hb -
 CASE PREVIEW: THALASSEMIA
Gower 1 (ξ2ε2), Gower 2 (α2ε2) và Portland 1
(ξ2γ2). Chuỗ i ξ ở phô i tương ứ ng vớ i chuỗ i α ở
ngườ i trưở ng thà nh, chuỗ i ε tương ứ ng vớ i
chuỗ i β, γ, δ.
Trong quá trình phô i phá t triển thà nh thai, khi
bá nh nhau đượ c thà nh lậ p, xả y ra sự chuyển
đổ i có trậ t tự từ sả n xuấ t chuỗ i ξ sang chuỗ i α
và từ chuỗ i ε sang chuỗ i γ; theo sau là sả n xuấ t
chuỗ i β và δ sau khi sinh.
Sắp xếp các gen globin trên NST
(Xem Hình 2) Thể hiện sơ đồ bố trí cá c gen
globin ở ngườ i. Có 2 domain gen α-globin nằ m
nố i tiếp trên NST 16 (ký hiệu là α2 và α1), phía
downstream so vớ i 2 domain gen phô i sớ m
giố ng-α (α-like) đượ c gọ i là zeta (ζ, cụ thể là ζ2
và ζ1). Tính tương đồ ng cao giữ a cá c domain
gen α-globin dẫ n đến thườ ng xuyên xả y ra cá c
hiện tượ ng trao đổ i chéo khô ng đồ ng đều khi
giả m phâ n; đâ y là cơ sở cho cá c độ t biến mấ t
đoạ n domain α gâ y ra bệnh α-thalassemia.
Hình 2: Bố trí họ gen α-globin trên NST 16 và họ
gen β-globin trên NST 11. IVS, vùng ngăn cách
(hay còn gọi là intron); Ba vùng exon của các
gen globin được trình bày trong hình có màu
xanh dương nhạt.
Cụ m (cluster) gen giố ng-β (β-like) globin nằ m
trên NST 11 gồ m 6 domain, trong đó có 1 giả -
gen (pseudogene) là ψβ, có cấ u trú c rấ t tương
đồ ng vớ i cá c gen globin nhưng khô ng hoạ t
độ ng và 5 gen khá c. Giố ng như cụ m gen α-like
globin, epsilon (ε) là gen nằ m xa nhấ t về phía
đầ u 5′ (upstream) củ a cụ m gen β-globin và chỉ
đượ c biểu hiện ở đầ u kỳ phô i bà o. Theo sau là
hai gen gamma (Gγ và Aγ) nố i tiếp nhau, chú ng
mã hoá cho cá c chuỗ i globin γ cấ u thà nh nên
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
Hb bà o thai (HbF, α2γ2). Sả n phẩ m mã hoá củ a
gen delta (δ) tạ o thà nh mộ t dạ ng Hb thiểu số là
HbA2 (α2δ2). Dù khô ng thự c hiện chứ c nă ng
đá ng kể nà o, xét nghiệm nồ ng độ HbA2 rấ t hữ u
ích trong
chẩ n đoá n bệnh thalassemia. Thà nh viên nằ m
xa nhấ t về phía đầ u 3′ (downstream) củ a gen β-
globin là gen β, tổ ng hợ p protein β-globin kết
hợ p vớ i α-globin để tạ o thà nh HbA (α2β2), dạ ng
Hb chính ở hồ ng cầ u trưở ng thà nh.
Kiểm soát biểu hiện gen
Phụ thuộc vào giai đoạn cơ thể phát triển
(Xem Hình 3) Mứ c độ biểu hiện củ a cá c gen
globin tuỳ thuộ c và o giai đoạ n phá t triển củ a cơ
thể. Trong suố t thai kỳ, cả hai NST phố i hợ p
tổ ng hợ p cá c chuỗ i globin, đả m bả o cho sự sả n
xuấ t theo tuầ n tự và có trậ t tự cá c tetramer Hb
chứ c nă ng. Trong quá trình biến đổ i từ phô i
sang thai sang sơ sinh, cá c gene globin trên cả
hai NST đượ c “đọ c” (đượ c lự a chọ n phiên mã )
tuầ n tự từ trá i sang phả i (đầ u 5′ đến đầ u 3′).
Trong thá ng đầ u tiên củ a thai kỳ, Hb phô i sớ m
(ζ2ε2, α2ε2, ζ2γ2) đượ c hình thà nh trong cá c tế
bà o (TB) dò ng hồ ng cầ u chủ yếu tạ i tú i noã n
hoà ng. Trong khoả ng thờ i gian cò n lạ i củ a thai
kỳ, cá c vị trí xả y ra sự tạ o hồ ng cầ u
(erythropoiesis) dầ n dầ n dịch chuyển từ gan và
lá ch đến tủ y xương.
HbF (α2γ2) là Hb chính trong hồ ng cầ u củ a bà o
thai. Ngay trướ c khi sinh, xả y ra mộ t sự chuyển
đổ i lớ n từ tổ ng hợ p chuỗ i γ-globin sang β-
globin, và hoà n tấ t khi trẻ đượ c 6 đến 8 thá ng
tuổ i sau sinh. Kể từ đó , hơn 95% Hb trong hồ ng
cầ u bình thườ ng là HbA (α2β2). Cơ sở sinh họ c
phâ n tử củ a sự chuyển đổ i nà y là mộ t trong
nhữ ng vấ n đề quan trọ ng nhấ t trong nghiên
cứ u huyết họ c, và nó tá c dụ ng đến cơ chế bệnh
sinh và điều trị β-thalassemia.
 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

Hình 3: Vị trí xảy ra sự tạo hồng cầu và diễn

biến tổng hợp chuỗi globin xuyên suốt giai đoạn
phát triển của cơ thể. Hình 4: Quá trình xử lý mRNA sơ khai được
Phiên mã, xử lý hậu phiên mã và dịch mã phiên mã từ gen β-globin.

Trong suố t quá trình trưở ng thà nh, cá c TB Khi cá c TB tiền thâ n dò ng hồ ng cầ u trưở ng
dò ng hồ ng cầ u ngà y cà ng đượ c biệt hoá cho thà nh hoà n toà n, chú ng dà nh hơn 95% sả n
việc sả n xuấ t Hb. Xa về phía upstream củ a cá c lượ ng tổ ng hợ p protein cho sả n xuấ t chuỗ i
gen globin là cá c yếu tố điều hò a, đượ c gọ i là globin; và tổ ng hợ p nhó m ngoạ i hem
vù ng kiểm soá t locus (locus control region). Tạ i (protoporphyrin IX + Fe2+) cũ ng tă ng tương
đó yếu tố phiên mã đặ c hiệu dò ng hồ ng cầ u ứ ng. Ở cá c giai đoạ n trưở ng thà nh củ a hồ ng cầ u
(erythroid-specific transcription factor) phố i sau khi đượ c giả i phó ng khỏ i phứ c hợ p
hợ p liên kết vớ i yếu tố đá p ứ ng trên DNA để polyribosome, globin kết hợ p vớ i hem để tạ o
đả m bả o diễn ra sự phiên mã tạ o ra cá c α- và β- thà nh cá c tiểu đơn vị (subunit) - cấ u phầ n cơ
(hoặ c γ-) globin RNA có tính đặ c hiệu theo mô , sở củ a Hb heterotetramer (hetero: dị hợ p), ví
diễn ra ở tầ n suấ t cao và trù ng khớ p lẫ n nhau dụ như Hb A (α2β2). Nếu xả y ra sự mấ t câ n bằ ng
về mặ t thờ i gian và số lượ ng. tổ ng hợ p giữ a cá c chuỗ i α- và β-globin, ví dụ
độ t biến bấ t hoạ t biểu hiện gen α và dẫ n đến dư
Tương tự như cá c mRNA sơ khai khá c, mRNA
thừ a chuỗ i β-globin hoặ c ngượ c lạ i, mứ c độ dư
globin phả i trả i qua quá trình xử lý thà nh
thừ a củ a chuỗ i globin tự do sẽ tạ o điều kiện
mRNA trưở ng thà nh và đượ c vậ n chuyển từ
hình thà nh cá c thể vù i (kết tủ a) và gâ y tổ n
nhâ n đến TB chấ t để diễn ra sự dịch mã (tổ ng
thương đến TB – bệnh thalassemia. (Xem Hình
hợ p protein). Tấ t cả cá c gen globin đều có ba
5) Mấ t câ n bằ ng tổ ng hợ p chuỗ i globin qua tỷ
exon và hai intron. (Xem Hình 4) Minh hoạ
lệ β-/α-globin trong cá c dạ ng bệnh
quá trình xử lý mRNA sơ khai bao gồ m: cắ t bỏ
thalassemia.
tuầ n tự hai đoạ n intron và ghép nố i cá c đoạ n
exon (splicing), đó ng khoá đầ u 5’ (capping) củ a
chuỗ i mRNA nhằ m tă ng hiệu quả phiên mã ,
phâ n cắ t (cleavage) và polyadenyl-hoá vù ng
khô ng dịch mã (untranslated region, UT) tạ i
đầ u 3’ nhằ m tă ng tính ổ n định củ a mARN. Độ t
biến xả y ra tạ i cá c vị trí quan trọ ng liên quan
đến sự cắ t nố i, đó ng khoá và polyadenyl-hoá có
thể dẫ n đến khiếm khuyết trong quá trình tổ ng
hợ p globin và gâ y nên bệnh thalassemia.

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

Hình 5: Tỷ lệ tổng hợp sinh học chuỗi β-/α-
globin trong các dạng bệnh thalassemia.
Chẩn đoán – Các chỉ số huyết học
Tình trạng thiếu sắt
Thiếu má u thiếu sắ t xả y ra khi khô ng có đủ
lượ ng sắ t trong cơ thể để tạ o ra hemoglobin.
Thiếu sắ t là nguyên nhâ n gâ y ra nhiều chứ ng
bệnh nguy hiểm cho trẻ em, phụ nữ và ngườ i
cao tuổ i, đặ c biệt là cá c chứ ng bệnh liên quan
đến hệ tim mạ ch, hô hấ p.
β-thalassemia
Là bệnh xả y ra do độ t biến điểm ở vị trí cắ t nố i
(splicing sites) hoặ c trình tự Kozak (promoter)
trên nhiễm sắ c thể số 11, dẫ n đến giả m tổ ng
hợ p β-globin (β+) hoặ c khô ng có sự tổ ng hợ p
β-globin (β0). Bệnh nà y thườ ng phổ biến ở
ngườ i gố c Địa Trung Hả i.
α- thalassemia
Hơn 10 triệu ngườ i trên khắ p thế giớ i mang KG
dị hợ p tử chứ a gen α-thalassemia, mứ c độ phổ
biến thấ p hơn mộ t chú t so vớ i số lượ ng mắ c
bệnh β-thalassemia. Phầ n lớ n tậ p trung chủ
yếu tạ i cá c khu vự c nhiệt đớ i ở Châ u Á và Châ u
Phi. Giố ng như bệnh β-thalassemia, nghiên cứ u
dịch tễ họ c đã chứ ng minh rằ ng sự di truyền
mộ t gen α-thalassemia duy nhấ t giú p bả o vệ
chố ng lạ i bệnh số t rét do Plasmodium
falciparum.

Xét nghiệm Thiếu sắt β-thalassemia α- thalassemia

MCV (thể tích trung bình hồ ng Thấ p Thấ p Thấ p

cầ u)

RDW (độ phâ n bố hồ ng cầ u) Cao Bình thườ ng; thỉnh Bình thườ ng
thoả ng cao

Ferritin Thấ p Bình thườ ng Bình thườ ng

Chỉ số Mentzer cho trẻ em > 13 < 13 < 13

(MCV/số lượ ng hồ ng cầ u)

Điện di huyết sắ c tố Bình thườ ng (có HbA2 tă ng Ngườ i lớ n: bình

(Hb electrophoresis) thể có HbA2 giả m) HbA giả m thườ ng
HbF có thể tă ng Trẻ sơ sinh: có thể
có HbH hoặ c
Hb Bart's

hưở ng độ t biến β-thalassemia từ bố hoặ c mẹ và

BỆNH β-THALASSEMIA
Tổng quan
Như đã trình bà y ở trên, NST 11 chỉ chứ a mộ t
domain gen β-globin đơn lẻ. Nhữ ng ngườ i thừ a
thừ a hưở ng gen β-globin bình thườ ng từ ngườ i
cò n lạ i thì mang kiểu gen (KG) dị hợ p tử
(heterozygotes), thườ ng đượ c biểu hiện ra kiểu
hình là ngườ i là nh mang gen bệnh (healthy
carrier), hay β-thalassemia trait, hay

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

β-thalassemia thể nhẹ (β-thalassemia minor).
Nhữ ng ngườ i thừ a hưở ng cù ng lú c hai độ t biến
β-thalassemia giố ng nhau từ cả bố và mẹ thì
mang KG đồ ng hợ p tử (homozygotes). Bở i vì
nhiều loạ i độ t biến có thể là m phá t sinh bệnh β-
thalassemia, mộ t ngườ i nếu cù ng lú c nhậ n hai
độ t biến khá c nhau từ bố và mẹ thì mang KG dị
hợ p tử phứ c hợ p (compound heterozygotes).
Nếu KG đồ ng hợ p tử hoặ c dị hợ p tử phứ c hợ p
biểu hiện ra bệnh nặ ng thì đượ c xá c định là
mắ c bệnh β-thalassemia thể nặ ng (β-
thalassemia major, hay bệnh thiếu má u
Cooley); ngượ c lạ i nếu biểu hiện lâ m sà ng nhẹ
hơn,
thì đượ c xá c định là mắ c bệnh β-thalassemia
thể trung gian (β-thalassemia intermedia).
Hơn 100 triệu ngườ i trên thế giớ i mang KG dị
hợ p tử chứ a mộ t độ t biến β-thalassemia: gầ n
hai phầ n ba trong số đó đến từ châ u Á và phầ n
cò n lạ i đượ c phâ n bổ giữ a cá c khu vự c châ u
Phi, châ u  u và châ u Mỹ ; tậ p trung ở khu vự c
nhiệt đớ i. Theo nghiên cứ u, KG dị hợ p tử β-
thalassemia đượ c bả o vệ chố ng lạ i bệnh số t rét
do KST Plasmodium falciparum ở trẻ sơ sinh
(infantile falciparum malaria) – bệnh nà y rấ t
nguy hiểm và thườ ng gâ y tử vong. Nguyên
nhâ n dẫ n đến tầ n số gen β-thalassemia cao ở
quầ n thể nơi bệnh số t rét lưu hà nh là nhờ và o
việc hồ ng cầ u nhỏ (hậ u quả củ a bệnh
thalassemia) tă ng tỉ lệ S/V khiến cho cấ u trú c
củ a hồ ng cầ u trở nên bền vữ ng hơn, KST số t rét
khó có thể phá vỡ hồ ng cầ u để thoá t ra ngoà i.
Đâ y chính là
mộ t hình thứ c củ a chọ n lọ c tự nhiên.
Phầ n lớ n cá c alen β0-thalassemia liên quan đến
độ t biến điểm thay thế bazơ trong vù ng mã hó a
cho chuỗ i polypeptide β tạ o ra codon kết thú c
sớ m, hoặ c độ t biến mấ t đoạ n/lặ p đoạ n nhỏ là m
cho xô lệch khung đọ c củ a mARN - độ t biến
dịch khung. Trong cả hai trườ ng hợ p, thu đượ c
chuỗ i polypeptite bị cắ t ngắ n, mấ t chứ c nă ng
tổ ng hợ p β-globin và kém bền vữ ng. Mộ t số cơ
chế di truyền khá c ít phổ biến hơn tạ o ra alen
β0 bao gồ m cá c độ t biến mấ t đoạ n và thay thế
tạ i điểm giao ghép nố i (splice junction).
Trong alen β+-thalassemia, gen khiếm khuyết
vẫ n cho phép sả n xuấ t β-globin bình thườ ng,
nhưng số lượ ng giả m rõ rệt do gen bị giả m
chứ c nă ng. Loạ i alen nà y thườ ng là do mộ t độ t
biến điểm thay thế bazơ là m tạ o ra vị trí ghép
nố i mớ i/sai hoặ c là m giả m hiệu quả củ a vị trí
ghép nố i bình thườ ng. Trong cả hai trườ ng
hợ p, mộ t số hoạ t độ ng ghép nố i bình thườ ng
vẫ n xả y ra và tạ o ra mộ t số phâ n tử β-globin
bình thườ ng, song số lượ ng rấ t ít. Nếu quá
trình xử lý mRNA sơ khai hậ u phiên mã sử
dụ ng cá c vị trí ghép nố i thay thế, sẽ tạ o ra mộ t
mRNA trưở ng thà nh vô nghĩa và khô ng thể
tổ ng hợ p đượ c sả n phẩ m protein ổ n định, hữ u
ích. Mộ t dạ ng hiếm gặ p hơn củ a alen β+-
thalassemia là do độ t biến ở vù ng khở i đầ u đầ u
5′ hoặ c ở vị trí 3′ trong RNA β-globin, tạ i đó
RNA đượ c phâ n cắ t trướ c khi polyadenyl-hó a.

Khiếm khuyết gene gây ra β-thalassemia

Bệnh β-thalassemia phá t sinh từ cá c độ t biến
khá c nhau liên quan đến vù ng promoter, trình
tự mã hó a, ranh giớ i intron-exon và vị trí
polyadenyl-hoá củ a gen β-globin (Xem Hình
6). Cá c alen độ t biến đượ c chia thà nh hai
nhó m: β0 – mấ t hoà n toà n khả nă ng tổ ng hợ p β-
globin, và β+ - chỉ tổ ng hợ p đượ c mộ t lượ ng
nhỏ protein
β-globin bình thườ ng.

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA
Hình 6: Cơ chế đột biến cấp độ sinh học phân tử
gây bệnh β-thalassemia.
Thalassemia là bệnh chủ yếu di truyền lặ n trên
NST thườ ng (Xem Hình 7), có thể phâ n biệt
đơn giả n:
 Thể nhẹ: β0/ β hoặ c β+/ β
 Thể trung gian (intermedia): β +/ β+ hoặ c
β+/ β0
 Thể nặ ng (major): β0/ β0
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
Hình 7: Di truyền lặn trên NST thường ở
β-thalassemia.
Cơ chế bệnh sinh cấp độ tế bào của bệnh
β-thalassemia
Trong thà nh phâ n củ a HbF và HbA2, khô ng có
chứ a chuỗ i β-globin nên khô ng bị ả nh hưở ng
bở i bệnh β-thalassemia do đó bệnh khô ng biểu
hiện ở giai đoạ n phô i thai và mớ i sanh.
β-thalassemia có 3 cơ chế chính:
• Tạ o hồ ng cầ u khô ng hiệu quả vớ i sự phá hủ y
trong tủ y xương vớ i cá c tỷ lệ khá c nhau củ a
dò ng tế bà o tiền thâ n hồ ng cầ u đang phá t triển.
• Tá n huyết do hủ y hồ ng cầ u trưở ng thà nh có
chứ a thể vù i củ a chuỗ i α
• Hồ ng cầ u nhỏ và nhượ c sắ c do giả m tổ ng hợ p
hemoglobin chung.
(1) Vì lượ ng β-globin tạ o ra khô ng đủ đá p ứ ng
nên xả y ra thiếu hụ t Hb trong hồ ng cầ u. Do đó ,
nồ ng độ Hb trung bình trong hồ ng cầ u (mean
cell Hb, MCH) và thể tích trung bình củ a hồ ng
cầ u (mean cell volume, MCV) đều bị giả m.
Sự phá hủ y hà ng loạ t TB dò ng hồ ng cầ u ở BN
đượ c lý giả i là do sự mấ t câ n bằ ng chuỗ i
protein. Như trong Hình 5, tỷ lệ chuỗ i β/α
đượ c tổ ng hợ p là khoả ng 0,5 ở thể dị hợ p tử ; và
chỉ cò n 0,1 ở thể đồ ng hợ p tử hoặ c dị hợ p tử
phứ c hợ p, nghĩa là BN dư thừ a rấ t nhiều chuỗ i
α-globin. (Xem Hình 8) Ngoà i ra do phả n ứ ng
sinh tồ n nên có sự tă ng tổ ng hợ p chuỗ i γ-globin
 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

dẫ n đến nhiều chuỗ i α-globin kết hợ p vớ i γ- gó p phầ n và o tình trạ ng gan, lá ch to. Nhữ ng bấ t
globin để tạ o thà nh HbF. HbF chiếm ưu thế thườ ng nà y xuấ t hiện vớ i mứ c độ nhẹ ở thể dị
trong hồ ng cầ u củ a BN mắ c bệnh β-thalassemia hợ p tử và vớ i mứ c độ nghiêm trọ ng rõ rệt ở thể
thể nặ ng. đồ ng hợ p tử hoặ c dị hợ p tử phứ c hợ p.
Ở nhữ ng BN thiếu má u trầ m trọ ng, sự tă ng tiết
hormone erythropoietin EPO (hormone tă ng
sinh hồ ng cầ u) bù trừ sẽ kích thích đá ng kể quá
trình tạ o hồ ng cầ u trong cá c khoang tủ y củ a tấ t
cả cá c xương tạ o má u, cũ ng như ở cá c vị trí tạ o
má u ngoạ i tủ y như gan và lá ch, dẫ n đến cá c
xương tạ o má u có tủ y xương ngà y cà ng rộ ng ra
cò n vỏ xương ngà y cà ng mỏ ng lạ i. Kết quả là ,
BN bị biến dạ ng xương như u trá n, u chẩ m và u
đỉnh, xương hà m trên nhô ra, số ng mũ i dẹt, dễ
gã y xương vì vỏ xương mỏ ng... (điển hình là
Hình 8: Quá trình tổng hợp ra các tiểu đơn vị
“gương mặ t thalassemia”).
Hb và Hb tetramer trong bệnh β-thalassemia.
Sự tạ o hồ ng cầ u khô ng hiệu quả cộ ng thêm vớ i
(2) Cá c chuỗ i α-globin sẽ tổ hợ p lạ i thà nh
suy giả m thờ i gian số ng só t củ a hồ ng cầ u trong
homotetramer α4 khô ng hò a tan đượ c (có tính
má u lưu thô ng sẽ biểu hiện thà nh tình trạ ng
tan kém). Việc nà y dẫ n đến nhữ ng chuỗ i dư
thiếu má u. Vì tình trạ ng thiếu má u trên là m
thừ a kết tủ a và lắ ng đọ ng trong tế bà o tiền thâ n
hepcidin (hormone điều hò a hấ p thu sắ t trong
hồ ng cầ u tạ o thà nh nhữ ng thể vù i, gâ y ra sự
cơ thể, đặ c biệt qua đườ ng tiêu hó a) giả m, do
phá hủ y tế bà o tiền thâ n hồ ng cầ u trong tủ y
đó tă ng hấ p thu sắ t từ đườ ng tiêu hó a và o má u
xương và tạ o hồ ng cầ u khô ng hiệu quả . Thể ẩ n
phụ c vụ cho tủ y tă ng tạ o hồ ng cầ u. Nếu tình
và chuỗ i α tự do sẽ là m cá c TB tiền thâ n dò ng
trạ ng thiếu má u nặ ng nề dẫ n đến sự quá tả i sắ t,
hồ ng cầ u bị phá hủ y sớ m trong tủ y xương gâ y
có thể bộ c lộ ra ngoà i bằ ng dấ u hiệu xạ m da;
thiếu má u sớ m tạ i tủ y (tá n huyết nộ i tủ y) – đặ c
nặ ng nề hơn có thể tổ n thương lên cá c tuyến
biệt xả y ra nghiêm trọ ng trong thể nặ ng. β-
nộ i tiết như tuyến yên, tuyến giá p, tuyến tuyến
thalassemia dị hợ p tử cũ ng có sự tổ ng hợ p
tụ y, tuyến sinh dụ c hay xơ gan ứ sắ t, tổ n
chuỗ i globin khô ng câ n bằ ng, nhưng độ dư
thương lên cơ tim.
thừ a chuỗ i ⍺ thì ít hơn nhiều và có thể đượ c
giả i quyết bở i enzymes củ a tế bà o tiền thâ n Khá c nhau cơ bả n củ a cơ chế bệnh sinh củ a α
hồ ng cầ u (hệ thố ng ubiquitin-proteasome). và ꞵ-thalassemia chính là việc chuỗ i ꞵ hay γ tạo
nên homotetramer. homotetramer α4 khó tan trong
(3) Ngoà i ra, thờ i gian số ng só t củ a cá c hồ ng
nước trong khi homotetramer γ4 và ꞵ4 thì ngược
cầ u trưở ng thà nh lưu thô ng trong má u cũ ng
lại, do đó chúng không tạo kết tủa và gây rối loạn
giả m đi mộ t phầ n do chuỗ i α dư thừ a có heme
trong tổng hợp hồng cầu. Vì vậy, ⍺ thalassemia
bị oxy-hó a hình thà nh hemichromes, cá c
không đặc trưng bởi sự tạo hồng cầu không hiệu
hemichromes chứ a sắ t sẽ thà nh chấ t Oxy phả n
quả như ꞵ Thalassemia.
ứ ng (reactive oxygen species, ROS) sẽ oxy-hó a
cá c protein trên mà ng hồ ng cầ u gâ y tổ n thương
mà ng hồ ng cầ u. Khi đó đạ i thự c bá o sẽ bị thu
hú t và đến phá huỷ trong hệ võ ng nộ i mô gồ m
tủ y, gan và lá ch; tă ng phá hủ y hồ ng cầ u bị tổ n
thương ở đâ y (tá n huyết tạ i hệ võ ng nộ i mô ) -

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA
Hình 9: Tóm tắt cơ chế bệnh sinh cấp độ TB của
bệnh β-thalassemia.
BIỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA BỆNH
β-THALASSEMIA
Thể dị hợp tử β-thalassemia
Triệu chứng lâm sàng
Nhữ ng ngườ i mang β-thalassemia KG dị hợ p tử
(trait) gầ n như khô ng biểu hiện triệu chứ ng và
có tuổ i thọ bình thườ ng. Mặ c dù hầ u hết đều có
nồ ng độ Hb bình thườ ng, nhưng nhiều ngườ i bị
thiếu má u nhẹ. Tấ t cả nhữ ng ngườ i nà y đều có
hồ ng cầ u nhỏ nhượ c sắ c. Mộ t số có nồ ng độ
bilirubin khô ng liên hợ p tă ng phả n á nh sự tă ng
phá hủ y TB dò ng hồ ng cầ u. Ở mộ t số ít KG dị
hợ p tử , lá ch to nhẹ.(Xem Hình 10) β-
thalassemia trait thườ ng phá t hiện tình cờ khi
là m xét nghiệm tổ ng phâ n tích TB má u ngoạ i vi
bằ ng má y đếm laser tự độ ng, chẩ n đoá n đượ c
tiến hà nh bằ ng cá ch: (1) Đầ u tiên loạ i trừ tình
trạ ng thiếu má u hồ ng cầ u nhỏ nhượ c sắ c khá c
như thiếu má u thiếu sắ t,…; (2) và sau đó chứ ng
minh sự gia tă ng % HbA2 và HbF trong má u
bằ ng phương phá p điện di. Trong mộ t phầ n
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
nhỏ BN, họ có kiểu hình củ a β-thalassemia vớ i
mộ t alen trong đó mấ t cả hai domain gene δ và
β. Họ có nồ ng độ HbA2 thấ p hoặ c bình thườ ng
và HbF tă ng.
Hình 10: Phết (tiêu bản) máu của một BN mắc
bệnh β-thalassemia thể nhẹ.
Phương pháp điều trị
Nhìn chung, BN mắ c β-thalassemia trait hầ u
như khô ng cầ n điều trị, song cầ n đượ c đả m bả o
rằ ng tình trạ ng nà y là là nh tính và khô ng gâ y ra
vấ n đề về sứ c khỏ e. Trướ c khi sinh con, cá c bậ c
cha mẹ tương lai nên đượ c tư vấ n di truyền về
nguy cơ sinh con bị β-thalassemia thể trung
bình đến nặ ng nếu cả hai vợ chồ ng đều là β-
thalassemia trait (KG dị hợ p tử ).
β-thalassemia thể nặng (bệnh thiếu máu
Cooley)
Triệu chứng lâm sàng
BN có biểu hiện thiếu má u nặ ng và trừ phi
đượ c chă m só c y tế cẩ n thậ n, thườ ng khô ng
số ng só t qua thờ i thơ ấ u. Như trong Hình 9,
kích thích sả n sinh hồ ng cầ u mạ nh và kéo dà i
qua trung gian erythropoietin dẫ n đến sự tạ o
hồ ng cầ u ngoà i tủ y và gan, lá ch to. Hiện tượ ng
quá tả i sắ t tiến triển do tă ng cườ ng hấ p thu sắ t
từ đườ ng tiêu hó a, cù ng vớ i sự tích tụ sắ t sau
khi điều trị truyền má u. BN da trắ ng thườ ng có
vẻ ngoà i mà u nâ u nhẹ (light bronze) – hậ u quả
kết hợ p củ a da xanh niêm nhạ t củ a thiếu má u,
và ng da do tá n huyết trong hệ võ ng nộ i mô và
xạ m da do ứ sắ t mạ n tính. Tă ng sả n TB dò ng
hồ ng cầ u ồ ạ t (massive erythroid hyperplasia)
đượ c mở rộ ng và o cá c khoang tủ y xương trong
hộ p sọ gâ y ra biến dạ ng như mở rộ ng xương
 CASE PREVIEW: THALASSEMIA
trá n và /hoặ c xương hà m trên. Sự mở rộ ng củ a
hà m dướ i có thể dẫ n đến sai khớ p cắ n củ a hà m.
Do liên đớ i đến nhiều cơ quan và hệ cơ quan
củ a cơ thể, cá c triệu chứ ng bệnh rấ t đa dạ ng và
phứ c tạ p nhưng thườ ng tậ p trung và o tình
trạ ng thiếu má u và suy tim. Cơ tim phì đạ i do
thiếu má u mạ n gâ y rố i loạ n dẫ n truyền, nhịp
tim chậ m trừ khi BN đượ c truyền má u đầ y đủ .
Nếu tình trạ ng quá tả i sắ t khô ng đượ c điều trị,
BN sẽ tiến triển bệnh cơ tim (cardiomyopathy)
do ứ sắ t gâ y suy tim, rố i loạ n nhịp đe dọ a đến
tính mạ ng, cù ng vớ i xơ gan ứ sắ t và suy nộ i tiết,
đặ c biệt là tuyến yên và tuyến sinh dụ c. Sự mở
rộ ng củ a tủ y sinh hồ ng cầ u và o khung xương
ngoạ i vi dẫ n đến chứ ng loã ng xương, và đô i khi
là bệnh lý gã y xương tạ i xương dà i (Xem Hình
11).
Hình 11: Phim X quang chụp các xương dài
phía xa ở cánh tay và chân của trẻ mắc bệnh
thalassemia thể nặng.
Xét nghiệm và chẩn đoán
Thiếu má u hồ ng cầ u nhỏ nhượ c sắ c nghiêm
trọ ng đến mứ c BN phả i phụ thuộ c và o truyền
má u khở i phá t và o khoả ng 6 thá ng tuổ i sau
sinh khi chuyển dịch hoà n toà n từ tổ ng hợ p
chuỗ i γ-globin sang β-globin. Cá c nguyên hồ ng
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
cầ u xuấ t hiện trong má u ngoạ i vi, và số lượ ng
củ a chú ng tă ng lên rõ rệt ở nhữ ng BN đã phẫ u
thuậ t cắ t lá ch (Xem Hình 12). Ở nhữ ng BN
mang KG đồ ng hợ p tử β-thalassemia là β0/β0,
gầ n như tấ t cả Hb là HbF. Nhữ ng BN β+/β0 hoặ c
β+/β+ có mộ t lượ ng HbA biến thiên đi kèm theo
HbF. Do cả hai đều đượ c tă ng cườ ng hấ p thu
sắ t từ đườ ng ruộ t và điều trị truyền má u nên
sắ t huyết thanh, độ bã o hò a transferrin và
ferritin đều tă ng cao.
Để chẩ n đoá n trướ c sinh bệnh β-thalassemia
thể đồ ng hợ p tử hoặ c dị hợ p tử phứ c hợ p,
phương phá p đượ c sử dụ ng là phâ n tích DNA
thu đượ c từ sinh thiết nhung mao mà ng đệm.
Sự rấ t khô ng đồ ng nhấ t củ a cá c KG β-
thalassemia khiến cho việc chẩ n đoá n trướ c
sinh trở nên khó khă n về mặ t kỹ thuậ t. Hơn
nữ a, ngay cả khi đã tiến hà nh xét nghiệm và
chẩ n đoá n, tính khô ng chắ c chắ n về mứ c
nghiêm trọ ng trên lâ m sà ng, niềm tin tô n giá o
và vă n hoá và sự phá t triển củ a nhữ ng liệu
phá p mớ i và tố t hơn có thể ngă n cả n cha mẹ
khô ng từ bỏ việc mang thai. Mắ c dù vậ y khi
nghiên cứ u mộ t số khu vự c dâ n cư, chẩ n đoá n
trướ c sinh đã có hiệu quả rõ rệt trong việc giả m
đá ng kể số trẻ sinh ra mắ c bệnh β-thalassemia
thể nặ ng.
Hình 12: Phết máu của một BN mắc bệnh
thalassemia thể nặng trước (A) và sau (B) khi
phẫu thuật cắt lá lách.
Phương pháp điều trị
Hiện nay, phương phá p điều trị chính củ a bệnh
β-thalassemia là truyền má u và thả i sắ t. Bên
cạ nh đó , mộ t số biện phá p khá c cũ ng đượ c á p
 CASE PREVIEW: THALASSEMIA
dụ ng trong điều trị thalassemia cho nhữ ng
trườ ng hợ p cụ thể.
• Truyền máu – thải sắt: Bệnh nhâ n mắ c
thalassemia tù y mứ c độ sẽ bị thiếu má u mạ n
tính và cầ n phả i truyền má u định kỳ. Đặ c biệt,
BN mắ c bệnh β-thalassemia thể nặ ng cầ n đượ c
chă m só c đa chuyên ngà nh đầ y đủ . Phương
phá p điều trị chính là truyền đủ lượ ng hồ ng
cầ u lắ ng để duy trì nồ ng độ Hb trong má u trên
10 g/dL. Mộ t liệu trình truyền má u phù hợ p sẽ
ngă n ngừ a nhữ ng biến chứ ng biến dạ ng xương,
tă ng cườ ng sự tă ng trưở ng và phá t triển củ a cơ
thể, và ngă n ngừ a suy tim cung lượ ng cao do
thiếu má u nặ ng. Tuy nhiên, truyền má u có nguy
cơ lâ y nhiễm HIV và HBV, HCV,… và nguy cơ tai
biến truyền má u như truyền nhầ m nhó m má u,
phả n ứ ng phả n vệ, hình thà nh dị khá ng thể, quá
tả i thể tích tuầ n hoà n…. Đá ng lo ngạ i hơn nữ a
khi truyền má u, khô ng thể trá nh khỏ i việc là m
tă ng tố c độ quá tả i sắ t. Do đó , tấ t cả BN phả i
đượ c điều trị bằ ng thuố c thả i sắ t đủ lượ ng để
đưa về trạ ng thá i câ n bằ ng sắ t â m tính
(negative iron balance). Mụ c đích để chố ng quá
tả i sắ t nhằ m hạ n chế biến chứ ng trên cá c tổ
chứ c, cơ quan trong cơ thể. Bệnh nhâ n thườ ng
phả i duy trì dù ng thuố c thả i sắ t cả đờ i. Gầ n đâ y,
sự phá t triển cá c thuố c thả i sắ t đườ ng uố ng
hiệu quả có thể là m giả m nhu cầ u tiêm dướ i da
thuố c thả i sắ t hà ng ngà y.
Hình 13: Biểu đồ sống sót và khỏi hoàn toàn
bệnh (thalassemia-free) của 866 BN mắc bệnh
β-thalassemia thể nặng sau khi được cấy ghép
TB gốc từ người hiến giống nhau về HLA (HLA-
identical).
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
Mặ c dù liệu phá p truyền má u và thả i sắ t kéo
dà i có hiệu quả rõ rệt trong việc ngă n ngừ a cá c
biến chứ ng bệnh tậ t như trên, nhưng nó khô ng
chỉ gâ y trở ngạ i cho BN và ngườ i chă m só c mà
cò n đặ t ra gá nh nặ ng kinh tế rấ t lớ n. Cấ y ghép
TB gố c là mộ t giả i phá p thay thế khả thi hơn.
• Cấy ghép tế bào gốc: Đâ y là phương phá p
điều trị hiện đạ i và có thể chữ a khỏ i bệnh. Tuy
nhiên khả nă ng có ngườ i cho phù hợ p để cấ y
ghép là rấ t thấ p và chi phí điều trị điều trị củ a
phương phá p nà y cũ ng rấ t tố n kém. Bên cạ nh
đó , vớ i nhữ ng bệnh nhâ n đã bị nhiễm sắ t nặ ng
tạ i cá c bộ phậ n như gan, tim… thì tỷ lệ thà nh
cô ng sẽ thấ p hơn. (Xem Hình 12) Biểu đồ số ng
só t củ a mộ t số lượ ng lớ n BN mắ c bệnh β-
thalassemia thể nặ ng ở Ý cho thấ y khoả ng 3/4
số BN đượ c cấ y ghép thà nh cô ng mà khô ng để
lạ i hậ u quả nghiêm trọ ng trong khoả ng thờ i
gian lên tớ i 20 nă m. Nhữ ng BN nà y có thể đượ c
coi là khỏ i bệnh. Hơn nữ a, mặ c dù chi phí tà i
chính đầ u tư ban đầ u lớ n, cấ y ghép TB gố c có
hiệu quả cao về mặ t chi phí theo thờ i gian. Hạ n
chế chính là chỉ khoả ng 25% BN thalassemia có
ngườ i cho TB gố c tương thích.
• Cắt lách: Đượ c chỉ định trong cá c trườ ng
hợ p: khi bệnh nhâ n tă ng nhu cầ u truyền má u;
Lá ch to gâ y cả n trở sinh hoạ t hà ng ngà y củ a
ngườ i bệnh hoặ c gâ y đau; Giả m bạ ch cầ u hoặ c
tiểu cầ u do cườ ng lá ch.
• Chăm sóc toàn diện: Là mộ t trong nhữ ng ưu
tiên hà ng đầ u vớ i bệnh nhâ n mắ c ꞵ-
thalassemia , việc chă m só c toà n diện sẽ phò ng
ngừ a và hạ n chế cá c biến chứ ng củ a bệnh, giú p
ngườ i bệnh có chấ t lượ ng cuộ c số ng tố t hơn.
• Điều trị biến chứng: Tù y theo biểu hiện, việc
điều trị biến chứ ng sẽ đượ c điều trị dự a và o
tình trạ ng bệnh nhâ n mắ c phả i như có suy
tuyến nộ i tiết, bệnh nhâ n mắ c đá i thá o đườ ng,
suy tim, xơ gan, loã ng xương, rố i loạ n đô ng
má u…
Cá c phương phá p thay thế để đả o ngượ c cơ chế
sinh lý bệnh củ a bệnh β-thalassemia thể nặ ng
bao gồ m phá t triển cá c tá c nhâ n dượ c lý kích
 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

thích cho gen γ-globin đượ c biểu hiện và , xa Tầ n số gen củ a βS tương đố i cao ở Trung Phi, Ả
hơn nữ a là liệu phá p gen hiệu quả . Rậ p và Ấ n Độ . Theo đó , thể hợ p tử phứ c hợ p
βS/β-thalassemia thườ ng xuấ t hiện ở nhữ ng
β-thalassemia thể trung gian
vù ng nà y cũ ng như ở nhữ ng vù ng mà ngườ i
Mộ t số BN thừ a hưở ng hai gen β-thalassemia Trung Phi đã di cư đến, chẳ ng hạ n như Ý và Hy
từ cả bố và mẹ, song lạ i có biểu hiện lâ m sà ng Lạ p. Vì alen β-thalassemia cho phép tổ ng hợ p ít
và biến chứ ng ít nghiêm trọ ng hơn so vớ i bệnh hoặ c khô ng tổ ng hợ p βA, nên thà nh phầ n Hb
β-thalassemia thể nặ ng và đượ c xá c định là trong TB hồ ng cầ u βS/β-thalassemia là Hb S, và
mắ c bệnh β-thalassemia thể trung gian. Nhữ ng do đó tă ng khả nă ng TB biến thà nh hình liềm
nguyên nhâ n giả i thích kiểu hình bệnh bao lên rấ t nhiều. BN có KG βS/β0 có biểu hiện lâ m
gồ m: gen β+-thalassemia cho phép tổ ng hợ p Hb sà ng nghiêm trọ ng như BN mắ c bệnh hồ ng cầ u
A; gen γ-globin đượ c biểu hiện vớ i tầ n suấ t cao; hình liềm (βS/βS), trong khi đó nhữ ng ngườ i có
hoặ c đồ ng di truyền cù ng vớ i bệnh α- KG βS/β+ có biểu hiện nhẹ hơn đá ng kể.
thalassemia - giú p cả i thiện tình trạ ng mấ t câ n
bằ ng chuỗ i globin. Theo định nghĩa, BN mắ c
BỆNH α-THALASSEMIA
bệnh β-thalassemia thể trung gian khô ng phụ
thuộ c và o truyền má u. Tuy nhiên, họ thườ ng có
mộ t số triệu chứ ng do thiếu má u và hầ u như Tổng quan bệnh
luô n tiến triển nặ ng tình trạ ng quá tả i sắ t và Hơn 10 triệu ngườ i trên khắ p thế giớ i mang KG
biến dạ ng xương. dị hợ p tử chứ a gen α-thalassemia, mứ c độ phổ
Tương tác của β-thalassemia với các biến thấ p hơn mộ t chú t so vớ i số lượ ng mắ c
biến thể cấu trúc Hb phổ biến bệnh β-thalassemia. Phầ n lớ n tậ p trung chủ
yếu tạ i cá c khu vự c nhiệt đớ i ở Châ u Á và Châ u
Hai biến thể cấ u trú c Hb phổ biến nhấ t là Hb E
Phi. Giố ng như bệnh β-thalassemia, nghiên cứ u
(α2β226glu→lys) và Hb S (α2β26glu→val). BN mang KG
dịch tễ họ c đã chứ ng minh rằ ng sự di truyền
dị hợ p tử thừ a hưở ng gen β-thalassemia từ bố
mộ t gen α-thalassemia duy nhấ t giú p bả o vệ
hoặ c mẹ và thừ a hưở ng mộ t trong nhữ ng biến
chố ng lạ i bệnh số t rét do Plasmodium
thể cấ u trú c trên từ ngườ i cò n lạ i; trườ ng hợ p
falciparum (Xem Hình 13).
nà y thườ ng xuyên xuấ t hiện và thườ ng có kiểu
hình lâ m sà ng nghiêm trọ ng. Độ t biến điểm βE
thay thế bazơ ở vù ng ranh giớ i giữ a exon 1 và
intron 1, dẫ n đến hạ n chế khả nă ng cắ t nố i và
do đó là m giả m tổ ng hợ p β-globin. Theo đó , Hb
E tạ o ra mộ t kiểu hình thuộ c và o dạ ng rấ t nhẹ
củ a β+-thalassemia. Nhữ ng ngườ i dị hợ p tử
hoặ c đồ ng hợ p tử Hb E có TB nhỏ nhượ c sắ c
nhưng khô ng có biểu hiện lâ m sà ng đá ng kể
nà o. Ngượ c lạ i, nhữ ng ngườ i mang KG dị hợ p
tử phứ c hợ p βE/β0-thalassemia thườ ng có kiểu
hình nghiêm trọ ng khô ng thể phâ n biệt đượ c
vớ i kiểu hình củ a β-thalassemia thể nặ ng. Do
tầ n suấ t gen củ a βE rấ t cao ở vù ng Đô ng Nam Á
Hình 14: Phân bố dịch tễ học của các alen α+ và
đô ng dâ n cư, nên βE/β-thalassemia thườ ng
a0-thalassemia.
xuấ t hiện và là nguyên nhâ n chính gâ y ra bệnh
tậ t và tử vong sớ m.

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

α-thalassemia hình thà nh do sự tổ ng hợ p thiếu

chuỗ i α (hầ u hết do độ t biến gen α trên NST
16), dẫ n đến sự dư thừ a củ a chuỗ i β; từ đó , cá c
Hb tạ o thà nh liên kết vớ i oxy kém, gâ y ra giả m
oxy má u.
Dạ ng độ t biến mấ t đoạ n chiếm phầ n lớ n trong
bệnh α-thalassemia. Hiện tượ ng mấ t đoạ n xả y
ra do sự trao đổ i chéo giả m phâ n khô ng đồ ng
đều giữ a cá c gen α-globin liền kề. Bở i vì mỗ i
ngườ i thừ a hưở ng mộ t cặ p domain gen α-
globin từ bố và mộ t cặ p khá c từ mẹ (cụ m gen α-
globin chứ a 1 gen ζ-globin và 2 gen α-globin
trên mỗ i nhiễm sắ c thể 16) nên có đến bố n
dạ ng bệnh α-thalassemia, tù y thuộ c và o số
lượ ng gen đã bị mấ t.
KG đơn bộ i (haplotype) bấ t thườ ng phổ biến
nhấ t là –α, trong đó chỉ có mộ t gen α hoạ t độ ng.
Khoả ng 30% ngườ i da đen châ u Phi mang KG
dị hợ p tử chứ a haplotype nà y. Do đó , họ bị mấ t
mộ t trong bố n gen α-globin. Ở phía nam Địa
Trung Hả i và Đô ng Nam Á , haplotype –α cũ ng
rấ t phổ biến. Diplotype – – là dạ ng độ t biến mấ t
cả hai gen α-globin nố i tiếp. KG nà y phổ biến ở
Đô ng Nam Á nhưng hiếm gặ p ở nhữ ng nơi khá c
(Xem Hình 15).

Hình 15: Bố cục đơn giản hóa của họ gen α-

globin cho thấy một đột biến mất đoạn đơn lẻ
làm phát sinh alen –α thalassemia và đột biến
mở rộng tác động lên hai gen α-globin làm phát
sinh alen – –.

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

Tình trạng Số gene Mô tả

α-globin
thiếu
hụt

Bình thườ ng 0

Silent carrier 1
(thể ẩ n)

α-thalassemia 2
trait

Bệnh HbH 3

Phù thai 4

Bảng tổng quan về các loại α -

thalassemia

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA
Hình 16: Cơ chế đột biến cấp độ sinh học phân
tử của bệnh α-thalassemia.
Các dạng bệnh và triệu chứng lâm sàng
Cá c KG khá c nhau trong bệnh α-thalassemia (–
α/αα, –α/–α, – –/αα, – –/–α, và – –/– –) có
mố i tương quan vớ i mứ c độ biểu hiện kiểu
hình trên lâ m sà ng dự a trên số lượ ng gen α-
globin bị mấ t. Nhữ ng ngườ i có mộ t gen α-
globin bị mấ t (–α/αα) gọ i là “silent carrier”. Về
mặ t lâ m sà ng, họ có kiểu hình hoà n toà n bình
thườ ng; ngoạ i trừ như trong Hình 5, xét
nghiệm số lượ ng globin đượ c tổ ng hợ p trong
hồ ng cầ u lướ i cho thấ y tỷ lệ β/α tă ng nhẹ so vớ i
bình thườ ng. Nhữ ng ngườ i mang độ t biến mấ t
hai domain gen α-globin có thể là thể đồ ng hợ p
tử chứ a hai alen –α hoặ c thể dị hợ p tử chứ a
mộ t alen – –. Hai kiểu bệnh nà y có kiểu hình
lâ m sà ng giố ng nhau: hoà n toà n khô ng có triệu
chứ ng, có nồ ng độ huyết sắ c tố bình thườ ng
hoặ c gầ n bình thườ ng, hồ ng cầ u nhỏ rõ rệt và
tă ng tỷ lệ chuỗ i β/α.
Như đượ c Hình 14, cá c dạ ng bệnh α-
thalassemia nghiêm trọ ng hơn đò i hỏ i sự di
truyền củ a mộ t alen – – kết hợ p vớ i mộ t alen –
α (bệnh HbH, – –/–α) hoặ c vớ i mộ t alen – –
khá c (bệnh phù nhau thai, hay bệnh Hb
Bart/hydrops fetalis, – –/– –) và do đó hầ u như
bệnh chỉ xuấ t hiện ở cộ ng đồ ng ngườ i Đô ng
Nam Á . Mặ c dù bệnh HbH và Hb Bart ít gặ p hơn
nhiều so vớ i cá c dạ ng nhẹ củ a bệnh α-
thalassemia, nhậ n thứ c về nhữ ng tình trạ ng
nà y ở Hoa Kỳ đã đượ c nâ ng cao do dò ng ngườ i
BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y
tị nạ n lớ n sau Chiến tranh Việt Nam. Nhữ ng
ngườ i mắ c bệnh HbH có hồ ng cầ u nhỏ đá ng kể
(Xem Hình 17), cù ng vớ i sự gia tă ng đá ng kể tỷ
lệ chuỗ i β/α.
Hình 17: Phết máu của BN mắc bệnh Hb H –
bệnh α-thalassemia có ba đột biến mất gen (–
–/–α).
Do sả n xuấ t chuỗ i α-globin giả m mạ nh, chuỗ i γ-
globin dư thừ a tích tụ trong cá c TB hồ ng cầ u
củ a bà o thai (fetus), trẻ mớ i sinh (newborn) và
trẻ sơ sinh (infant); chú ng tậ p hợ p lạ i để tạ o
thà nh mộ t tetramer Hb bấ t thườ ng đượ c gọ i là
Hb Bart (γ4). Về sau khi trẻ khoả ng 6 thá ng tuổ i
sau sinh sẽ xả y ra sự chuyển dịch trong biểu
hiện gen globin (từ γ-globin sang β-globin), TB
hồ ng cầ u chứ a mộ t lượ ng lớ n β-globin dư thừ a;
cá c chuỗ i globin nà y tự kết hợ p lạ i vớ i nhau để
tạ o thà nh mộ t loạ i Hb bấ t thườ ng khá c là HbH
(β4). HbH có tính hoà tan tương đố i kém nên
khô ng tủ a đá ng kể trong cá c giai đoạ n phá t
triển hồ ng cầ u trong tủ y xương, khô ng gâ y tá n
huyết nộ i tủ y và tạ o thà nh cá c thể kết tủ a nộ i
bà o đượ c gọ i là thể Heinz, là m suy yếu khả
nă ng biến dạ ng củ a hồ ng cầ u, thườ ng lắ ng đọ ng
nhiều trong TB chấ t củ a hồ ng cầ u già , dẫ n đến
là m tă ng phá hủ y sớ m bở i cá c đạ i thự c bà o ở hệ
võ ng nộ i mô như gan, lá ch, tủ y xương. Do đó ,
nhữ ng ngườ i mắ c bệnh Hb H dễ xuấ t hiện
nhữ ng cơn tá n huyết nặ ng khi nhiễm trù ng, sau
khi dù ng thuố c hay khi sinh. Việc điều trị cho
tình trạ ng nà y chủ yếu là mang tính chấ t hỗ trợ .
 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

Nếu tình trạ ng quá tả i sắ t nghiêm trọ ng xả y ra, chữ a khỏ i bệnh, nhưng trong số nhữ ng ngườ i
nên điều trị thả i sắ t. hiến tặ ng, chỉ tìm thấ y đượ c 25% số ngườ i đủ
tương thích để hiến TB.
Sự di truyền củ a hai alen – – từ cả bố và mẹ dẫ n
đến mấ t hoà n toà n khả nă ng tổ ng hợ p chuỗ i α-
globin và do đó khô ng thể tạ o ra HbF và HbA.
Kết quả là , gầ n như toà n bộ Hb củ a thai nhi là
Hb Bart (γ4). Để Hb vậ n chuyển oxy mộ t cá ch
hiệu quả , nó phả i là mộ t heterotetramer bao
gồ m hai cặ p tiểu đơn vị khá c biệt nhau về cấ u
trú c (ví dụ : α + γ hoặ c α + β). Ngượ c lạ i, cá c
homotetramer (homo: đồ ng hợ p) như Hb Bart
có á i lự c rấ t cao vớ i oxy; nên mặ c dù má u củ a
thai nhi mắ c bệnh – –/– – thalassemia đượ c
cung cấ p đầ y đủ oxy, nhưng Hb Bart khô ng giả i
phó ng oxy đến cá c mô , và do đó thai nhi bị Hình 18: Hình ảnh em bé chết non với tình
thiếu hụ t nghiêm trọ ng oxy tạ i mô . Khi đó cơ trạng do bệnh α-thalassemia có đột biến mất
thể sẽ tă ng sả n xuấ t hồ ng cầ u tạ i tủ y xương và bốn gen (- -/- -).
ngoà i tủ y, dẫ n đến gan lá ch to, kéo theo tình
trạ ng thiếu má u hồ ng cầ u nhỏ nhượ c sắ c nặ ng
nề củ a thai. Khi mô thiếu oxy trầ m trọ ng sẽ xả y
ra suy tim cung lượ ng cao và hoạ t độ ng củ a
Vascular endothelial growth factor – VEGF .
Cuố i cù ng, gâ y thoá t mạ ch gian bà o và tình
trạ ng phù toà n thâ n và phù nhau thai (Xem
Hình 18). Thai sẽ chết non trong bụ ng mẹ giữ a
hoặ c cuố i thai kỳ hoặ c và i giờ - và i ngà y sau khi
sinh.
Hình 19: Phết máu của một em bé mới sinh với
Xem xét hình dạ ng củ a hồ ng cầ u cho thấ y tình
tình trạng phù bào thai do bệnh α-thalassemia
trạ ng tă ng hồ ng cầ u nhỏ , bấ t thườ ng về hình
có đột biến mất bốn gen (- -/- -).
dạ ng hồ ng cầ u và thừ a thã i rấ t nhiều TB hồ ng
cầ u có nhâ n chưa trưở ng thà nh, (Xem Hình
19). Khả nă ng gặ p phả i KG – –/– – ở thai nhi CÂU HỎI ÔN TẬP
nên đượ c dự đoá n trướ c ở cá c gia đình châ u Á -
nơi mộ t hoặ c cả hai bố mẹ và đặ c biệt là khi đã Câu 1: Thalessemia là một bệnh di truyền
sinh mộ t đứ a trẻ trướ c đó . Chẩ n đoá n trướ c theo kiểu
sinh đá ng tin cậ y có thể đượ c thự c hiện bằ ng
A. Độ t biến gen lặ n trên NST thườ ng
cá ch phâ n tích DNA từ sinh thiết nhung mao
mà ng đệm. Nếu phá t hiện sớ m – –/– – α- B. Độ t biến gen trộ i trên nst thườ ng
thalassemia trong thai kỳ, hầ u hết cá c bậ c cha C. Độ t biến gen lặ n trên nst giớ i tính
mẹ sẽ quyết định chấ m dứ t thai kỳ. Nếu chẩ n
D. Độ t biến gen trộ i trên nst giờ i tính
đoá n khô ng đượ c thự c hiện cho đến hết tam cá
thứ hai hoặ c thứ ba, bà o thai có thể đượ c cứ u Câu 2: Chọn liên kết đúng
bằ ng cá ch thay má u và o trong tử cung. Sau khi A. β-thalassemia – NST thứ 16
sinh, cấ y ghép TB gố c nếu thà nh cô ng, có thể

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

B. α-thalassemia – NST thứ 11

C. α -thalassemia – Di truyền liên kết gen
D. Thalassemia - Di truyền tính trạ ng số lượ ng
Câu 3: Alpha thalassemia không tương thích ĐÁP ÁN
với sự sống vì:
1A 2C C 4C 5C
A. Hb barts khô ng liên kết vớ i oxy
B. Chuỗ i β4 tạ o thà nh cá c hợ p chấ t khô ng hò a
tan
C. Oxy bá m rấ t chặ t và o Hb barts và khô ng
đượ c giả i phó ng trong cá c mô .
D. Hồ ng cầ u chặ n cá c mao mạ ch nhau thai
Câu 4: Đặc điểm đúng với Beta-thalassemia
trait là
A. Tă ng HbF
B. Tă ng HbA2
C. Hồ ng cầ u nhỏ
D. Thiếu má u nặ ng
E. Hồ ng cầ u hình bia
Câu 5: Một cặp vợ chồng đến trung tâm tư
vấn di truyền trước hôn nhân vì cả hai đều
có tiền sử gia đình mắc bệnh α-thalassemia.
Người phụ nữ có nồng độ hemoglobin giảm
nhẹ. Nghiên cứu di truyền cho thấy cô chỉ có
một gen bị xoá. Người đàn ông bị thiếu máu
hồng cầu nhỏ và có hai gen bị xoá. Nếu hai
gen bị xoá của người đàn ông nằm ở hai
nhiễm sắc thể khác nhau (trans), tức một
gen từ mẹ và một gen từ bố, thì khả năng di
truyền hai gen xoá sang con cái của họ là
bao nhiêu?
A. 0%
B. 25%
C. 50%
D. 75%
E. 100%

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y

 CASE PREVIEW: THALASSEMIA

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Williams Hematology Ninth Edition. Kenneth Kaushansky, Josef T. Prchal, Oliver W. Press, Marshall
A. Lichtman, Marcel Levi, Linda J. Burns, Michael A. Caligiuri.
[2] Pathophysiology of Blood Disorders. H. Franklin Bunn, Jon C. Aster.
[3] Case Preview Thalassemia, CLB Họ c Thuậ t Forum Khoa Y, 2023
[4]. Thalassemia - Huyết họ c và ung thư họ c - Cẩ m nang MSD - Phiên bả n dà nh cho chuyên gia

BẢN QUYỀN THUỘC VỀ CLB HỌC THUẬT FORUM KHOA Y