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化药片剂混合均匀度及中控剂量均匀度浅析
化药片剂混合均匀度及中控剂量均匀度浅析
基于目前美国市场仍然是国内很多厂家的目标市场,且很多企业计划将自己的产品
进行中美双报,那么如何执行混合均匀度及中控剂量单元均匀度能够符合中美两国
的要求成为了这些企业需要解决的问题。在本文中,作者会针对 ISPE 年会中的这
几份文件及 CDE 发布的指导原则进行讨论,讨论一种基于风险和科学的混合均匀
度及中控剂量单位均匀度的潜在做法。
二 、 中 国 指 导 原 则 及 ISPE 论 文 建 议 的 做 法
在这里我们首先对国家 CDE 发布的指导原则中给出的做法进行总结,虽然 CDE
在指导原则中写明了可以使用其他合理的做法,但是毫无疑问,各个企业在执行时
更多的是直接参考该指导原则中的做法。CDE 指导原则中建议的方法如下:
序号 项目 取样方法 标准
1.在整个批次中选取至少 10 个取样点,每个取样点至少取
3 份样品。
建议在混合设备和/或中间体物 2.每个取样点检测一个样品,计算所有样品的相对标准偏差
料容器中至少选取 10 个取样 (RSD)(n≥10),所有单值在均值的±10.0%(绝对)以
点,每个取样点至少取 3 份样 内。
品。单份样品取样量通常应在 (1)如果 RSD ≤ 5.0%,进行中控剂量单位均匀度的测
1-10 倍单位剂量范围内,样品 定;
应全量用于混合均匀度检测,应 (2)如果 RSD > 5.0%,则测定剩余样品(每个取样点所
1 混合均匀度 避免出现二次取样情况。建议评 有未检验的样品)的混合均匀度。
估粉体取样量的影响,当单份样 3.剩余样品的混合均匀度检测:测定每个取样点的其他样
品取样量大于 3 倍单位剂量 品,计算所有样品的 RSD(n≥30),所有单值在均值的
时,需进行论证或科学说明,并 ±10.0%(绝对)以内。
提供相关依据,以确保取样量能 (1)如果 RSD ≤ 5.0%,进行中控剂量单位均匀度的测定
够用于测定混合物的真实混合均 (至少测定 20 个取样点,每个取样点至少检测 7 个剂量单
匀度。 位);
(2)如果 RSD > 5.0%,则进行调查,以确定变异性是否
是由产品/工艺问题或取样/含量测定误差引起的。
那下面就让我们来看一下这些论文和指南,确认一下美国官方及行业内的看法。
在 ISPE 年会上,形成了 3 份论文,但是有意思的是,这 3 份论文的观点也不尽相
同,我们在这里对这三分指南中的具体做法进行简单的描述。
序号 项目 取样方法 标准
1.第 1 阶段混合试验:从每个位置测定一个样品。计算样品的标
准偏差(SD)。(a)如果 SD≤3.0%的目标,进行第 1 阶段剂量
单元测试。通常不需要 VCA。(b)如果 SD 大于目标值的
3.0%,则进行第 2 阶段混合测试。2.第 2 阶段混合测试:对每个
位置的重复混合样品进行分析。计算样本的 SD。(a)如果
SD≤3.0%的目标,进行第 1 阶段剂量单位测试(从至少 20 个位置
至少分析 3 个剂量单位)。(b)如果 SD 大于目标值的 5.0%,进
根据取样协议,至少应从搅拌 行调查,包括 VCA,以确定变异性是否是由于产品/工艺问题或取
混合均匀
1 器中的 10 个位置采集 3 个混 样/分析错误造成的。本研究的一部分可能包括将混合 VCA 成分与
度
合样品。 后续剂型计算的成分进行比较。3.如果高 SD 归因于采样/分析错
误,则继续进行第 2 阶段剂量单位测试(从至少 40 个位置至少分
析 3 个剂量单位)。4.如果高 SD 归因于产品/工艺相关原因,则
混合均匀性是不可接受的。5.如果标准偏差在目标值的 3.1%到
5.0%之间(含),则混合均匀性是可以接受的。然而,剂量单元测
试应在第 2 阶段进行,以进一步确保混合物产生可接受的剂型。还
建议对混合数据进行 VCA,以确定潜在的可变性降低和混合改善机
会。
1.第 1 阶段剂量单位测试:从至少 20 个(40 个)预定位置(包
括运行的开始和结束;数值不应进行重量校正)测定每个位置至少
3 个剂量单位。(a) 确定数据是否符合所选统计方法、样本量、
置信度和覆盖率的验收标准。(b) 所有单个值应在 75.0 和
在整个批次(包括运行的开始 125.0%之间(未经重量校正)。(c) 如果不符合上述任一验收
中控剂量 和结束)中,从至少 40 个大致 标准,则进行第 2 阶段测试。2.第 2 阶段剂量单位测试:从第 1
2 单位均匀 等距的预定位置 7 取样至少 3 阶段未测试的剩余 20 个位置,对每个位置至少进行 3 个剂量单位
度 个过程中剂量单位;不应对数 的测试(a) 确定数据是否符合所选统计方法、样本量、置信度和
值进行重量校正。 覆盖率的验收标准。(b) 所有单个值应在 75.0 和 125.0%之间
(未经重量校正)。(c) 如果结果符合验收标准,则证明剂量单
位均匀性。如果不是,则剂量单位不一致。(d) 考虑对第 1 阶段
和第 2 阶段的组合剂量单位数据进行 VCA,以确定可能导致工艺改
进的潜在变异源。
三、混合均匀度及中控剂量单位均匀度在日常生产过程中的使用
CDE 发布该指南之前,行业中也存在着不同方式的取样检测混合均匀度或中控剂量
单位均匀度的做法,例如在压片前中后阶段取样。在 CDE 该指南生效后,毫无疑问,
国内企业会遵循该指南实施相应的验证。但是该工作一般是在工艺验证阶段来完成,
很少有企业将该工作放到日常中控过程中来做,那么我们在后续生产中要不要将混
合均匀度及中控剂量单位均匀度作为日常中控来执行呢?这是我们需要考虑的问题,
无独有偶,在最近 CDE 给某企业的发补资料中,也是要求其将总混粉的休止角、堆
密度、振实密度、引湿性等研究数据,酌情定入标准中。该发补资料引起部分企业
管理人员的高度反响,认为 CDE 老师要求不合理,在工艺验证过程中完成的工作为
什么要放入到日常生产过程监控中来。
四、目前的指南中还存在哪些不足我们在上面文章中讨论了基于科学的取样方法和
控制策略,那么对于 CDE 和 ISPE 的指南和资料中,还存在哪些不足呢?
样本的舍弃有可能会忽略“位置内”含量差异的波动,因此我们在工艺验证阶段进
行 BU 以及中控剂量单位均匀度测试的时候,应当对所取的全部样品进行测试,以
了解其含量差异的波动,取样点的选择和数量可以参考国内 CDE 发布的指南;
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将所有样本完成检测后,我们可以使用统计学工具,将“位置内”含量数值作为
“批次内”点,将“位置间”含量数值作为“批次间”点,进行统计学分析,使用
控制图及统计学工具来计算整个过程是否受控;
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无论是含量均匀度还是中控剂量单位均匀度,都应基于药品本身的治疗窗口及药代
动力学数据来制定合理的 RSD 标准;
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工艺验证结束后,我们应当按照工艺验证的数据或更早批次的数据来确认是否受控,
必要时应继续按照该频率对混合均匀度及中控剂量单位均匀度进行测试,来收集数
据确认过程是否受控;
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若过程受控,我们可以参照持续工艺确认的理念减少混合均匀度及中控剂量单位均
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当产品放行检测含量均匀度异常时,我们应结合混合均匀度及中控剂量单位均匀度
的检测结果,对结果进行分析,调查含量均匀度不合格原因。
在该文章中,我们基于 ISPE 年会的论文及 CDE 指南,讨论了更加科学的混合均
匀度及中控剂量单位均匀度的取样和测试。虽然目前 FDA 在检查中并未就混合均
匀度及中控剂量单位均匀度提出警告信或 483,但是随着持续工艺确认以及 QbD
理念的开展,后续如何科学合理的对混合均匀度及中控剂量单位均匀度进行监控,
会逐步纳入到官方监管范围内,故如何科学的取样及判定,是制药行业亟需考虑和
解决的问题。