FARMACOLOGIA CLÍNICA

Helena Fernández Mateo

Medicina UB Bellvitge
1. PRINCIPIS GENERALS DE SELECCIÓ, PRESCRIPCIÓ I ÚS DE
MEDICAMENTS

1. Introducció
1.1. Definició i objectius

La farmacologia clínica és una especialitat mèdica que avalua l’efecte dels medicaments en
l’espècie humana, tant en la població general, com en subgrups de pacients específics i en
pacients concrets. Per tant el seu principal objectiu és l’avaluació dels efectes terapèutics
(beneficis), dels efectes no desitjats (riscos) i dels efectes econòmics (costos). Per fer-
ho, es requereixen mètodes i coneixements de la medicina, farmacologia, epidemiologia i
altres.

La definició de Farmacologia Clínica és: Especialitat mèdica que, sobre una base
científica, combina l’experiència farmacològica amb l’experiència clínica amb l’objectiu
fonamental de millorar l’eficàcia i seguretat en el maneig dels medicaments.

D’aquesta cal destacar:

 La clínica és molt important dins la especialitat.

 La importància de la base científica (molt més que en la majoria d’especialitats
mèdiques).
 Està molt orientada a obtenir canvis i resultats amb l’ús dels medicaments, tenint
com a objectius obtenir una seguretat i efectivitat òptimes.

Els objectius de la farmacologia clínica són:

 Millorar l’atenció del pacient mitjançant la promoció d’un ús més segur i eficaç dels
medicaments.
 Difusió dels coneixements farmacològics amb l’educació i la formació.
 Proporcionar serveis als professionals sanitaris, com informació sobre
medicaments, anàlisis dels medicaments o monitoratge de fàrmacs d’abús, i
aconsellar sobre el disseny experimental d’estudis clínics amb medicaments.

Dins del servei de farmacologia clínica del HUB, els objectius del servei són:

 Promoció d’un ús de medicaments efectiu, segur i eficient.

 Recerca amb bons estàndards ètics. Metodològics, amb rellevància científica i
aplicabilitat clínica.
 Mantenir-se actiu en els àmbits assitencial7gestió clínica, recerca i docència.

2. Ús racional de medicaments
Per fer un ús racional dels medicaments, hem de prescriure o suggerir el medicament
apropiat pel pacient que el necessiti, a la dosi que el necessiti, a la dosi i durada adequades,
a un cost raonable, amb la informació necessària per al pacient i amb la planificació del
seguiment. Segons la OMS: els pacients reben la medicació adequada a les seves
necessitats clíniques, en les dosis corresponents als seus requisits individuals, durant un
període de temps adequat i al menor cost possible per a ells i per la comunitat. Per tant, per
l’ús adequat dels medicaments necessitem:

1
  Pacient adequat
 Medicament adequat
 Pauta terapèutica adequada
 Cost adequat
 Informació adequada
 Seguiment adequat

Aquest tercer apartat fa referència a que hem de fer per obtenir aquests resultats? L’ús
racional del medicament no és sinònim de selecció de medicament, sinó que va més enllà
i té en compte quin és el pacient adequat, quina és la pauta idònia en cada cas, s’assegura
de garantir una correcta informació…

El professor ha fet una “clarificació terminològica”: En primer lloc tenim pacient adequat,
que fa referencia a la decisió de qui és tributari de rebre tractament amb el fàrmac; en segon
lloc trobem quin mèdic serà el més adequat i quina es la pauta a seguir. Són els dos punts
més importants.

Per tant serà molt important decidir quina població tractem, és a dir, a partir de quant cal
intervenir farmacològicament.

3. Prescripció raonada
Abans de fer la selecció d’un tractament hem de tenir presents:

 Diagnòstic
 Objectiu terapèutic
 Inventari
 Selecció d’un grup
 Selecció d’un fàrmac.

3.1. Objectius terapèutics

Els objectius terapèutics són:

 Màxim benefici o eficàcia

 Mínima toxicitat
 Màxima eficiència (màxim benefici amb el mínim cost).

Quan parlem de prescripció de medicaments ho orientarem al objectiu terapèutic, és a dir,

als resultats (no al procediment com havíem fet a tercer). I el resultat serà aconseguir els
màxims beneficis, amb mínima toxicitat i màxima eficiència

Com sabem tot resultat clínic té uns costos, i serà amb l’eficiència que relacionem els
resultats clínics que assolim amb els seus costos. La disponibilitat per gastar és limitada pel
que serà un concepte molt important a tenir en compte. Per tant parlarem de objectius
terapèutics i l’eficiència serà el principal objectiu de resultat a valorar.

2
3.2. Selecció de medicaments

Els criteris per la selecció de medicaments són:

 Eficàcia (situacions ideals) i efectivitat (situacions reals): s’avaluen molt les pautes
i el control de les polimedicacions, nosaltres valorem l’eficàcia però a la realitat el
que obtindrem serà l’efectivitat.
 Seguretat/Toxicitat
 Conveniència: relacionada amb la comoditat/facilitat (intervals de dosi, pautes...)
 Cost

Aquests criteris segueixen un ordre jeràrquic, segons els hem anomenat de més a menys
important. Són criteris de selecció que ens serviran per comparar medicaments i prendre
decisions. Sovint es relacionen dos dels criteris ja que de forma aïllada no ens aporten prou
informació, per exemple benefici-risc que compara eficàcia i seguretat, cost - eficàcia. Tots
són extrapolables a altres aspectes sanitaris i a recursos no farmacològics, com per
exemple un desfibrador.

Ens ha de quedar clara la diferencia entre eficàcia, efectivitat i eficiència:

 Eficàcia: Grau en què una intervenció origina un efecte beneficiós, mesurat en el

context d'un assaig clínic. Pot funcionar?
 Efectivitat: Grau en què una determinada intervenció origina un resultat beneficiós
en les condicions de la pràctica clínica habitual, sobre una població determinada.
Funciona?
 Eficiència: Efectes o resultats d'una determinada intervenció en relació al esforç
realitzat per aplicar (recursos humans, materials, temps). Compensa?

Eficàcia Efectivitat

Condicions Experimentals Pràctica clínica

Població Seleccionada No seleccionada

Comorbiditat Poca Molta

Dosi fixe contínua i a curt Dosi variable discontinua llarg

Pauta i durada termini termini

Altres tractaments Pocs Freqüents

Seguiment Rigorós Variable

Les tres idees principals a destacar en relació als criteris de selecció són: que són
jeràrquics, permeten comparacions i la presa de decisions.

Quan parlem de la jerarquia de les proves7evidencies ens referim a la següent:

 Metanàlisis
 Assaig clínics controlats
 Estudis epidemiològics analítics
 Series de casos
 Casos aïllats
3
4. Preguntes Del Tema 1
1. Indiqui amb quin dels següents relacionaria el concepte de conveniència:

a) Eficàcia
b) Interval de dosificació
c) Seguretat
d) Eficiència

Resposta correcte: B. La conveniència fa referencia a la via d’administració, l’interval

d’administració… busca la idea de simplicitat. Per tant es relaciona amb interval de
dosificació.

Un altre enunciat amb igual resposta, a un nen que li donem un xarop enlloc de en pastilla
a quin principi respon.

2. Indiqui quin dels següents es l’objectiu fonamental de la farmacologia clínica

a) Aconseguir màxim beneficis amb l’ús dels medicaments

b) Millorar eficàcia i seguretat del maneigs dels medicaments
c) Fer una bona selecció dels medicaments
d) Fer una bona selecció dels pacients a tractar amb medicaments

Resposta correcte: B.

4
2. Desenvolupament clínic del medicament

1. Quines són les fases del desenvolupament clínic i la seva justificació?

El desenvolupament clínic està justificat per què necessitem informació i per què és
necessari per a què quelcom nou arribi al mercat. Tot el procés està molt condicionat per la
Patent i aquesta protegeix a l’inventor, que en general treballen per a tercers. En definitiva
la patent pertany a la farmacèutica; és un dret d’explotació comercial amb exclusiva de 20
anys.

Hi ha dues parts, el procés de desenvolupament del medicament i un procés de

comercialització. Entre mig tenim un procés de registre del nou producte que teòricament
no és gaire llarg. Tenint en compte que tot aquest procés està condicionat per la patent,
interessa que el desenvolupament sigui ràpid, sobretot per l’investigador i per arribar aviat
al mercat amb un temps màxim de patent, on es podrà recuperar la inversió i treure un
benefici. Patent = Desenvolupament  registre  7-10 anys (quan cobra)

5
2. Desenvolupament
El desenvolupament del medicament va per fases. Això és important per assegurar un
procediment segur a la velocitat a la que es vol anar i per intentar protegir als pacients que
hi participen. A més, la informació que es va generant pot condicionar molt la següent fase.

 Fase Preclínica: Es fa amb experiments de laboratori i amb experimentació amb

animals.
 Fase Clínica: Es fa en éssers humans.
- PRECOMERCIALITZACIÓ: Fase 1,2,3.
- POST COMERCIALITZACIÓ: Fase 4. Un cop el fàrmac ja ha arribat al
mercat. No entra dins la fase de desenvolupament però el propietari pot fer
un altre tipus de recerca. Un 20% dels assajos clínics de fàrmacs al hospital
són independents, de societats científiques o de metges (no per la industria
farmacèutica).

Entre la fase pre i post comercialització intervenen les agencies reguladores, que
s’encarreguen de que es compleixin uns requisits. Els 3 reguladors que hem de conèixer
són:

 A Espanya: AMEPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios)

 A UE: EMA (European Medicines Agency)
 A EEUU: FDA (Food and Drug Administration)

Aquestes agències estableixen uns criteris, dos dels quals són crítics: que el fàrmac sigui
SEGUR i que sigui EFICAÇ, també de la vigilància i de l’autorització de qualsevol
assaig clínic que es faci (a Espanya han d’estar autoritzats per un comitè d’ètica i la
AMEPS). El desenvolupament del medicament ha d’incloure una investigació clínica i
documentada per demostrar al regulador que es compleixen aquests dos punts.

6
3. Quins són els objectius de les fases I-II-III?
A vegades és difícil diferenciar les fases.

 Fase I: estudiar farmacocinètica (que fa l’organisme amb el fàrmac), estudiar la

farmacodinàmica (efectes biològics del fàrmac a l’organisme) i aclarir la seguretat
(el més important) i toxicitat.
 Fase II: recerca de dosi (dosi màxima toleradaToxicitat limitant de dosi),
eficàcia preliminar i segueixes avaluant seguretat
 Fase III: confirmació d’eficàcia i seguretat (lloc en terapèutica) abans de
comercialitzar el fàrmac. Es realitza un assaig clínic controlar aleatoritzat per
confirmar l’eficàcia. Es registra a l’AEMPS, que revisa els resultats i mira si el pot
autoritzar.
 Fase IV (post comercialització)

Hi ha molts medicaments que no passen les diferents fases (alta atrició), per això posar un
medicament al mercat es car.

En quin tipus de població es fa la investigació i a quanta gent exposes? És una cosa

progressiva. Segons la fase l’exposició és diferent: la fase I es fa amb desenes de persones,
la fase II amb centenes, la fase III amb milers.

Una altra diferència és que la Fase I es fa amb voluntaris sans i la fase II amb pacients.
Però hi ha excepcions, com en cas d’un medicament molt tòxic on es farà la fase I amb
pacients.

4. Quins són els riscs de participar en un assaig clínic?

Hi ha de diferents tipus:

 Riscos coneguts de les intervencions investigades.

 Riscos derivats de canvis en l’atenció mèdica i procediments diagnòstics i
terapèutics específics de l’assaig clínic: més RMN, més Rx, més biòpsies, més
analítiques de les que li toquen... que poden tenir riscos. Amb aquest pacient
canviem la nostra pràctica clínica. ja que molts procediments no es realitzarien en la
pràctica mèdica habitual.

7
Aquests pacients tenen una pòlissa d’assegurança, però enlloc de cobrir els riscos anteriors,
cobreixen el següent punt:

 Riscos desconeguts de les intervencions investigades. És un punt d’incertesa

perquè són riscos desconeguts fins al moment, en aquest cas generaràs la
informació amb la investigació.

Si ens plantegem el desenvolupament, el risc més alt es trobaria a la Fase I, on no se sap

res encara. Per això el pas a la Fase I és un punt molt important on també intervé el
regulador de forma molt detallada.

A Anglaterra es va fer un assaig clínic molt polèmic en fase I, anomenat TGN1412, en el

que es va fer una administració en paral·lel d’un medicament a més de 6 pacients, tots
alhora. Era un medicament que es coneixia molt poc i va produir l’alliberament de citoquines,
va tocar el SN... Això va obligar a reformular l’exposició de riscos de la fase I i actualment
s’ha de fer una exposició seqüencial.

Si féssim una jerarquia de risc tindríem que, en funció dels coneixements que tenim sobre
els medicaments establim un risc:

 Quan toquem una diana terapèutica nova: Risc Màxim. (Perquè tenim més
incertesa)
 Diana coneguda però amb un mecanisme d’acció nou: 2n Nivell De Risc.
 Diana i mecanisme d’acció coneguts amb una estructura química diferent: Baix
Risc.

Exemple: amb el Valsartan (número X dels -sartans que van arribar al mercat) s’estava
investigant un mecanisme d’acció conegut i una diana coneguda amb una estructura
química diferent – BAIX RISC; amb el Losartan (que era el primer sartan que va arribar al
mercat) tenia MÉS RISC per ser un nou mecanisme d’acció, i quan es va investigar el
Captopril que era el primer per aquesta diana hi havia encara MOLT MÉS RISC.

5. Quins Són Els Objectius De La Fases IV?

L’objectiu principal del desenvolupament és arribar ràpidament al període
postcomercialització, per tant té sentit seguir estudiant en fase IV perquè amb aquest
problema de la patent no s‘haurà arribat al mercat amb totes les indicacions autoritzades
que es podrien aportar amb aquest nou fàrmac. Encara hi haurà molts aspectes a valorar.
“Te’l aprovo però m’has de portar periòdicament informacions de que va bé”. El seguiment
es fa amb estudis observacionals.

Dels assaigs clínics amb medicaments, aproximadament 2/3 es fan amb medicaments nous
(61%), que no estan en fase IV.

Un 37% es fan amb medicaments ja comercialitzats (Fase IV). En aquest cas els objectius
són:

 Trobar noves indicacions (els mes freqüents, 66%). Ex: un fàrmac per l’endocarditis
que també serveixi per la pneumònia.
 Noves poblacions (molt poc freqüent, els reguladors ho intenten incentivar)
 Noves condicions d’us (via, dosi, interval, durada de tractament)
 Comparar-se amb altres alternatives terapèutiques que ja estan al mercat.

8
Altres objectius dels assaigs en fase IV són completar la informació (seguretat,
condicions d’ús en poblacions especials...) i seguir la metodologia. Tot això té un impacte
regulatori com podrien ser les variacions de la fitxa tècnica al completar la informació: si
seguim la fitxa tècnica dels medicaments que fem servir, veurem que en els 2-3 primers
anys varien bastant.

6. Quina metodologia s’aplica a les diferents fases?

En les dues primeres fases la major part dels assaigs clínics que es fan no són controlats,
s’agafen cohorts de pacients en els que s’investiga la farmacocinètica, la farmacodinàmia i
la seguretat, s’ajusta la dosi i es controla l’eficàcia preliminar. En canvi en els estudis en
fase III sí que es fa un estudi controlat, fas un grup en el que s’investiga el nou fàrmac i un
grup de referència. Les fronteres també són difícils de delimitar i a vegades en fase II també
es fan estudis controlats, però en general quan parlem d’un grup experimental i grup control
parlem d’estudis en fase III.

7. Quina és la definició legal d’assaig clínic?

Parlarem d’assaig clínic en medicaments quan realment hi ha una avaluació experimental,
quan canviem el que realment seria la pràctica habitual. Això pot ser per diferents raons:

 Assignació aleatòria. L’atzar decideix a qui s’aplica un tractament o un altre.

 Utilització d’una substància no autoritzada.
 Utilització d’una especialitat farmacèutica en condicions diferents a les autoritzades.
 Prescripció mèdica habitual condicionada.

Ens ha de quedar molt clara la diferencia entre metodologia (aleatorització) i la definició

legal (pot ser sense aleatorització). Per tant, encara que no tinguis un grup control, pots
estar gent un assaig legalment. El que si que no pot faltar és el protocol on assumeixes les
responsabilitats, i el compliment de la bona practica clínica.

En general, hi ha tres tipus:

9
  Promotor de l’assaig clínic: és habitualment una empresa (en medicaments
sempre és una empresa), individu institució o organització responsable d’iniciar,
gestionar i organitzar la financiació l’assaig clínic. És el màxim responsable de la
investigació.
 Investigador: responsable d’executar l’assaig clínic en el centre d’assajos clínics (a
l’empresa). Moltes vegades té un equip d’investigació i llavors parlem d’un
investigador principal.
 Monitor: Professional capacitat amb la formació necessària y competència clínica
i/o científica, escollit pel promotor, que s’encarrega del seguiment directe de la
realització de l’assaig. Serveix de vincle entre el promotor i l’investigador principal.
En cap cas ha de formar part de l’equip investigador. Garanteix que es realitza,
s’arxiva i es publica d’acord amb el protocol, les guies i la normativa vigent.

L’agencia reguladora pot supervisar els 3 nivells.

Per fer el protocol d’assaig clínic en medicaments s’utilitza l’SPIRIT, mentre que per
qualsevol mètode de recerca, el protocol és el que ha d’avaluar el CEIC.

9. Què són les normes de bona pràctica clínica?

El monitor ha de garantir que tot el procediment es faci seguint les normes de bona pràctica.

El Handbook for good clinical research practice de la OMS, és un llibre senzill i pràctic
de la bona pràctica clínica.

Segons aquest, fer una bona pràctica clínica és entrar en un procés en el què s’incorporen
els estàndards ètics i científics per garantir la qualitat suficient a totes les fases de la
recerca de l’assaig. La idea és protegir els pacients però a més generar alguna cosa que
sigui vàlida. Generar observacions vàlides que puguin ser documentades, que assegurem
que aquestes investigacions siguin científicament correctes i un avanç. S’haurien de
practicar a tots els àmbits de recerca.

Hi ha una llista de 14 principis bàsics (comenta el títol de 9):

 En relació als riscos:

o Identificar els riscos potencials d’aquesta intervenció
o Avaluar la relació benefici risc
o S’ha de fer abans i DURANT la investigació clínica (revisió continuada
mentre estàs investigant).
 Respectar:
o Principis ètics bàsics
o Autonomia (consentiment informat)
o Confidencialitat.
 Relacionats amb el plantejament sistemàtic, documentat i que tingui un
seguiment, protocol. Aquest protocol ha d’estar:
o Revisat per un comitè ètic d’investigació clínica
o Complir el protocol.

10
10. Investigació clínica sense ànim comercial

11. Preguntes d’aquest tema

1. Indiqui quina de les següents és mes característica d’un estudi en fase 2 de
desenvolupament d’un medicament:

a) Voluntaris sans
b) Avaluació de les diferents dosis
c) Incloure milers de pacients
d) Disseny d’assaig clínic controlat

Resposta correcta B.

2. Indiqui quin dels següents objectius és més habitual en l’assaig clínic en fase 4 en
el desenvolupament d’un medicament:

a) Noves indicacions
b) Noves vies d’administració
c) Noves poblacions
d) Investigar seguretat.

Resposta correcta A.

11
3. L’ASSAIG CLÍNIC

1. Base per a la presa de decisions

L’assaig clínic és un dels mètodes principals per la presa de decisions. Hem de saber què
és, saber interpretar-lo, per a què serveix, conèixer les seves fases... L’assaig clínic té dos
contexts: el desenvolupament de medicaments (en parlarem a aquest tema) i la medicina
basada en l’evidència (parlarem en un altre tema). A partir d’ara, sempre que parlem
d’assaig clínic parlarem d’assaig clínic controlat.

Els assaig clínics és fan per respondre preguntes que tenim, i el seu objectiu és generar un
nou coneixement que ens permeti prendre decisions.

2. Assaig clínic controlat

En un assaig clínic controlat hi ha mínim 2 grups de pacients; el grup control i l’experimental.
Els 4 procediments més importants dins d’un assaig són:

1. Selecció de pacients a partir d’una població de referència (mostra).

2. L’assignació dels pacients en els 2 grups  Aleatorització! (no ho decideix el
metge)
- Experimental, al que se li aplica la intervenció
- Grup control
3. L’administració de la intervenció que sigui (en el nostre cas farmacològica, però
també es podria extrapolar a intervencions quirúrgiques, productes sanitaris,
estratègies en psicologia/psiquiatria, etc.)
4. Valoració de resultats mitjançant la comparació: si la població es molt
similar(perquè l’atzar ens ha distribuït les característiques de la població de molt
bona manera), si hi ha diferencies les podré atribuir a la intervenció del investigador.

3. Desenvolupament de nous medicaments (important: possible pregunta oberta

d’examen)

Recordem de temes anteriors que les fases d’un assaig clínic són:

 Fase I: farmacocinètica, farmacodinàmica, seguretat. S’utilitzen voluntaris sans.

 Fase II: recerca de dosis, eficàcia preliminar, seguretat
 Fase III: confirmació d’eficàcia i seguretat (lloc en terapèutica). Fals “Assaig clínic
controlat”

12
Ara bé, com per confirmar l’eficàcia i seguretat terapèutica solem comparar amb alguna
cosa (si no hi ha res no es compara amb res i si hi ha una alternativa es compara amb
aquesta), per això molta gent quan parla d’assaig clínic en fase III parla d’assaig clínic
controlat com si fos equivalent, però en realitat no és exactament el mateix.

Això vol dir que normalment quan parlem d’assaig clínic controlat el col·locaríem a la fase
III, tot i que ja es va dir l’altre dia que també pot haver-hi assaig clínic en fase II, tot i que no
és habitual. En canvi, pràcticament sempre que els realitzem en fase IV són assajos clínics
controlats.

Quan veiem un assaig clínic aleatoritzat de fase III, sempre hem de mirar qui el paga.

Exemple d’assaig clínic prototípic en fase III controlat en desenvolupament d’un

medicament: “Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial”.

4. Medicina basada en l’evidència i validesa interna

Quan parlem de medicina basada en proves estem utilitzant la mateixa metodologia. La
medicina basada en proves no només és una jerarquia, sinó que ens dóna eines per
mesurar quin tipus d’estudi té més valor. La jerarquia estàndard s’ordena segons la
validesa interna. Aquesta es refereix a si els resultats que estan donant són més o menys
vàlids. L’ordre de més a menys validesa interna és:

 Metanàlisi d’assaigs clínics: Junta varies relacions de causa-efecte

 Assaig clínic randomitzat: Estableix una relació causa-efecte
 Estudi de cohorts
 Estudi de casos i controls: No estableix relació de causalitat
 Sèrie de casos
 Opinió d’expert

Aquesta jerarquia serveix per construir unes categories d’evidència, com per exemple, les
oncoguies: Exemple de gradació dels graus d’evidència:

13
L’assaig clínic està a dalt de tot de la jerarquia perquè controles a qui dones el tractament i
a qui no, és a dir, intentes reduir el biaix al mínim, per tant, la validesa interna és molt
superior a la resta. Sempre que parlem d’assaig clínic controlat és aleatoritzat (sense
excepció). L’aleatorització es produeix al moment de l’assignació.

Validesa interna vs validesa externa

 Validesa interna: Grau amb el que els resultats d0un estudi són vàlids (lliures
d’error) per a la població que ha estat estudiada.
 Validesa externa: Grau amb el que els resultats d’un estudi poden ser aplicables o
generalitzables a la població de la pràctica clínica habitual.

5. Assaig clínic controlat aleatoritzat

5.1. Definició

Ens quedem amb una definició dels teòrics d’Oxford:

Exemple prototípic d’assaig clínic controlat aleatoritzat (exemple típic de la medicina basada
en proves desvinculat al desenvolupament de medicaments): “Antibiotic treatment for 6
weeks verus 12 weeks in patients with pyogenic vertebral osteomyelitis: an open-label, non-
inferiority, randomised, controlled trial.”

Si ens fixem, el finançament és públic, no d’una empresa. A més a més es un estudi de no

inferioritat: aquest tipus de preguntes tenen més suport d’ordres públics que no de les
farmacèutiques, ja que no els hi interessa.

14
5.2. Fortaleses i debilitats de l’assaig clínic controlat

Fortaleses/Avantatges:

 Opcions per a la minimització de biaixos

- Aleatorització (sempre): per tenir poblacions comparables i equilibrar tant
factors coneguts o desconeguts per a homogenitzar-los.
- Emmascarament: ens permet ser més subjectius i no estar sotmesos a
influències a l’hora de valorar els resultats. A diferencia de la aleatorització
que sempre es pot aplicar, l’emmascarament no sempre és possible o
factible.
- Altres (exemple: control del compliment dels pacients)
 Experiment reproduïble (planificat i estandarditzat  Fer protocols): permet
que qualsevol altra persona el pugui realitzar.

Emmascarament

L’emmascarament es produeix a la fase d’intervenció. L’objectiu és intentar reduir l’error

sistemàtic de la subjectivitat i eliminar el risc de biaix de la persona que avalua. Per
emmascarar bé ha de ser indistingible la intervenció en els dos grups, és a dir,
l’administració i la fórmula (aspecte extern) ha de ser idèntica. Es important emmascarar
per evitar el biaix de intervenció i el de resultat. Hi ha diversos tipus d’emmascarament:

 Emmascarament:
- Assaig obert: no hi ha emmascarament.
- Cec simple: un actor emmascarat (normalment el pacient).
- Doble cec: dos actors emmascarats (pacient i el que avalua els resultats).
 Elecció de la forma farmacèutica
 Elecció de la pauta de dosificació

Tant amb l’aleatorització com amb l’emmascarament pretenem reduir el biaix, però
l’aleatorització es fa sempre i l’emmascarament no (la justificació depèn de la subjectivitat
de la variable).

Aleatorització Biaix de selecció

Biaix de intervenció
Emmascarament
Biaix de resultat

Debilitats/Inconvenients

 Execució complexa, exigent i de cost elevat

 Dificultats en la generalització dels resultats: és difícil fer la translació o
extrapolació a la pràctica clínica habitual. D’aquí sorgeix el concepte de validesa
externa, ja que per incloure pacients al assaig han de tenir unes característiques
concretes, però després al aplicar-ho a la població general no tothom té aquestes
característiques.
 Eficàcia vs efectivitat: l’eficàcia és el resultat de l’assaig (planificat, experimental,
estandarditzat, compleix normes i terminis…) i l’efectivitat és el resultat a la pràctica
clínica real. No sempre es corresponen, poden haver-hi variacions.

15
Assaig clínic pragmàtic: intenten aproximares més a la pràctica clínica diària, més marge
de tractament  ens aproximen més a l’efectivitat perquè s’assemblen més a la pràctica
diària.

5.3. Elements metodològics fonamentals de l’assaig clínic controlat

1. Objectiu
2. Hipòtesi
3. Disseny bàsic
a. 3A- Grup(s) intervenció i grup(s) control
b. 3B- Aleatorització (sempre)
c. 3C- Emmascarament
4. Població d’estudi
5. Variable principal
6. Mida mostral
7. Anàlisi

1. Objectiu

 Que volem investigar? Quina pregunta volem respondre?

 Objectiu principal i secundaris (poden ajudar a definir el primer).
 L’objectiu principal condiciona totalment el disseny bàsic de l’assaig.
 Definició completa de l’objectiu principal (P1).

la pregunta inicial que volem respondre és la que condiciona el disseny bàsic de l’assaig. A
continuació tenim exemples de pregunta de recerca segons la metodologia PICO, que ens
permet tenir definits els pacients o problema, la intervenció i el comparador:

2. Hipòtesi en l’assaig clínic controlat

 La hipòtesi està relacionada amb l’objectiu principal

 Condiciona el càlcul de la mida mostral i l’anàlisi estadística
 Definició completa de la hipòtesi (P1)

Quines són les hipòtesis bàsiques?

16
  A és millor que B  superioritat
 A és millor que placebo o no tractament  superioritat
 A és igual que B  equivalència (normalment no es realitza)
 A no és inferior a B  no inferioritat (has de tenir una avantatge que t’ho justifiqui
per exemple un IV i volem demostrar que no és inferior en format pastilla)

Per tant, existeixen 3 tipus d’hipòtesis:

 Assaig de superioritat: té l’objectiu de determinar una diferencia clínica rellevant

entre dues intervencions.
 Assaig d’equivalència: té l’objectiu de determinar que una intervenció (nova) no és
inferior ni superior respecte una altra (intervenció estàndard). Ex: Demostrar la
bioequivalència dels genèrics respecte un fàrmac.
 Assaig de no inferioritat: té l’objectiu de determinar que una intervenció (nova) no
és inferior a una altra intervenció (intervenció estàndard). Ex: Demostrar que un
tractament de 6 setmanes no és pitjor que un de 12 setmanes amb el mateix fàrmac.

L’estimador i l’interval de confiança (IC) ens orienten respecte la incertesa dels resultats.
Depèn del nivell de diferència entre tractaments que marquem com a límit (línia discontínua
 Marge de no inferioritat) es demostrarà o no la no inferioritat (pot ser pitjor però no arribar
a aquesta). La superioritat es demostrarà quan l’IC no inclogui el 0.

17
Explicació gràfic:

Abans de començar l’assaig s’estableix un marge de no inferioritat (entre línia discontinua i

0). Es pot acceptar ser un mica inferior, però si es sobrepassa el límit o llindar estipulat, ja
no es pot demostrar la no inferioritat. Aquests estudis tenen la característica que tenen
marges per dalt i per baix, tant de inferioritat com de superioritat.

Per tant podem dir que hi ha dos tipus de no inferioritat (NI):

 No Inferioritat mostrada: s’accepta la inferioritat però aquesta no ha sobrepassat

el límit o llindar. Això es un aspecte crític, perquè el límit el marca qui el fa l’estudi,
per tant, té una mica de controvèrsia. És millor que un estadístic indiqui el llindar de
no inferioritat. En el cas de publicar un article amb resultat de no inferioritat
mostrada, s’ha de raonar i justificar molt bé el resultat (per exemple que la pauta
d’administració es millor pel pacient, que te menys efectes secundaris,...). S’ha de
demostrar un avantatge perquè s’accepti la no inferioritat no mostrada.
 No inferioritat no mostrada: Es sobrepassa el llindar de no inferioritat.

Exemple de no inferioritat (en els 2 grups es curen el 99% dels pacients):

18
3. Disseny

Hi ha diferents tipus de dissenys d’assaigs clínics, que vindrà condicionat per l’objectiu
principal. Aquests tipus són:

A. Sense tractament estàndard existent:

- Tractament experimental
- No tractament (control amb placebo)
B. Tractament estàndard existent
- Tractament experimental
- Tractament estàndard
C. Test de combinació de tractaments
- Tractament estàndard + placebo
- Tractament estàndard + tractament experimental
D. Test de temps
- Placebo  tractament estàndard
- Tractament estàndard
E. Test d’intercanvi
- Tractament estàndard  tractament estàndard
- Tractament estàndard  tractament experimental

Els dissenys A, B, C són els dissenys bàsics i els més utilitzats.

A) Tractament experimental VS placebo

Consideracions si la població que rebrà placebo té o no algun tractament...

Exemple: Simvastatina VS placebo. (És un assaig antic. Ara no es podria realitzar perquè
la pregunta ja té resposta.)

B) Tractament experimental VS tractament estàndard

Exemples: “Antibiotic treatment for 6 weeks verus 12 weeks in patients with pyogenic
vertebral osteomyelitis: an open-label, non-inferiority, randomised, controlled trial.”//
“Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-
remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial”.

C)Tractament estàndard + placebo VS tractament estàndard + tractament experimenta

19
D) Placebo  Tractament estàndard VS Tractament estàndard

Tractament estàndard en diferents moments de la malaltia (quan no tenim clar en quina

fase de la malaltia hem d’intervenir). Pregunta: Quin benefici pot tenir tractar més tard? Com
tot tractament té els seus efectes adversos, si el donem més tard i els resultats són iguals
que si l’administrem precoçment haurem estalviat un temps de tractament.

E) Tractament estàndard VS Tractament estàndard + Tractament Experimental

Tenim una mostra que està en tractament amb l’estàndard i es randomitza en dos grups,
un continua amb el tractament estàndard només i a l’altre se li suma també el tractament
experimental. Al grup de tractament estàndard se li pot afegir placebo o no, dependrà del
emmascarament (variable que s’estudia, subjectivitat, etc).

F) Disseny amb 3 grups

S’utilitza sobre tot al camp de desenvolupament de medicaments. De fet, la AEMPS

recomana fer estudis amb tres grups (estàndard/intervenció/placebo) en les seves guies i
requisits per aprovar medicaments.

Per a que el comitè d’ètica l’accepti ha de ser un assaig en que el tractament estàndard
no sigui bo i sí que deixin comparar-lo amb placebo (exemple: oncologia). Sobretot el m
s’ha demostrat que hi ha efecte placebo  depressió i dolor.

G) Dissenys factorials

Es compara: fàrmac A VS placebo, fàrmac B VS placebo, fàrmac A + fàrmac B, placebo.

És un assaig que funciona molt bé. Es pot parar quan s’arriba a un nivell de significació.
Està molt criticada l’aturada prematura, ja que el nivell de significació és molt baix en aquest
moment. Només es para si hi ha implicacions ètiques!

Exemple gràfic:

Estreptocinasa Placebo

Estreptocinasa Aspirina
Aspirina + +
Aspirina Placebo
Estreptocinasa Placebo
Placebo + +
Placebo Placebo

20
H) Dissenys adaptatius (“Que ens soni”)

Permeten fer modificacions del disseny durant l’assaig clínic, un cop ja s’ha iniciat.

Objectiu: Rellevància científica i clínica de la selecció del grup control:

 Grup control amb placebo o no tractament

- Aspectes ètics i metodològics (P1) (que aporta la metodologia i quins dilemes
ètics presenta)
 Grup control amb tractament actiu
- Rellevància clínica i ètica
- Solidesa de la informació disponible
- Tractament de referència acceptat
- Rellevància científica i comercial

6. SPIRIT i CONSORT
Abans de publicar un assaig clínic, és obligatori passar totes les indicacions i requisits del
CONSORT.

 SPIRIT 2013 explanation and elaboration: guidance for protocols of clinical trials
 CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting
parallel group randomised trials.

21
4. VARIABILITAT INTERINDIVIDUAL I ÚS DE MEDICAMENTS.
CIRCUMSTÀNCIES FISIOLÒGIQUES

1. Introducció
En determinades circumstàncies es produeixen canvis farmacocinètics i farmacodinàmics
que fan que la resposta global pugui ser diferent.
 Farmacocinètica (FC): conjunt de processos als que l’organisme sotmet al fàrmac
que administrem (ADME: absorció, distribució, metabolisme, excreció)
 Farmacodinàmica (FD): conjunt de processos que el fàrmac modifica a l’organisme
i que són responsables dels seus efectes.

1.1. El cicle dels fàrmacs a l’organisme

Perquè arribi al teixit, el fàrmac ha d’estar lliure en el plasma, no por estar unit a proteïnes
ni sals. Hi ha molts fàrmacs lipofílics, amb tendència a acumular-se al greix, que s’eliminen
molt lentament degut a aquesta unió. Un exemple serien els fàrmacs anestèsics.

22
1.2. Unitats de mesura de paràmetres farmacocinètics
 Percentatge (%): biodisponibilitat —> El que arriba a sang (indirectament s’associa
a l’absorció perquè la compararem amb si fos via IV)

 Volum de distribució (L o L/Kg) :Concepte teòric que ens dona idea de la quantitat
que ens arribarà al teixit, com més gran més arriba a teixit i com més petit més es
queda a sang.

 Aclariment o volum/temps (mL / min o ml / kg x min): relacionat amb el

metabolisme i l’excreció del fàrmac (hepàtic i renal).

 Temps de vida mitja (h): temps que triguen les concentracions plasmàtiques en
eliminar-se de la sang. S’expressa com temps de semivida. Es una constant que es
manté. (Cal recordar el concepte, no la fórmula).

1.3. Conseqüències dels canvis en la FC i FD

 Cap: ni la indicació́ ni la pauta de dosificació́ canvia. Es farà el seguiment habitual
 Restricció́ de indicacions o contraindicació per aquetes modificacions (poc
habitual)
 Canvi pauta de dosificació: també es segueix fent el seguiment habitual (el més
freqüent).

2. Diferents circumstàncies
Tant nens com ancians són poblacions vulnerables en tots els temes relacionats amb la
farmacologia, ja que per llei, per fer recerca de fàrmacs els estudis són de gent entre 18 i
65 anys. El mateix passa amb persones amb malalties cròniques o les embarassades. Per
tant els canvis farmacocinètics i farmacodinàmics en aquests grups es poden veure alterats
respecte la resta de població.

2.1. Embaràs i lactància

Existeixen dos participants en el procés, pel que el fàrmac que donem pot afectar a
qualsevol dels dos. El 5% de les dones embarassades de la societat no poden evitar els
fàrmacs. En la resta, és important evitar-los el màxim possible.
Pot afectar de diferents maneres:
 Mare: afectació per terapèutica

23
  Embrió/Fetus: risc fetal farmacològic per fàrmacs teratogènics o per efecte
farmacològic.
 Lactants: efecte farmacològic que suposi un risc en la lactància. Sempre que es
pugui es prioritzarà la lactància materna.

A) Terapèutica en la mare:
 Canvis farmacocinètics: (Examen)
- Absorció: En general els canvis són menors. La que té més rellevància és
la inhalatòria que majoritàriament augmenta. Disminuirà en el cas que hi hagi
una emesi rellevant o nàusees.
- Distribució: hi ha canvis importants, al haver més volum de distribució. Si
donéssim la mateixa dosis hi hauria concentracions més baixes. També hi
ha dilució de les proteïnes per l’augment del volum.
- Metabolisme: L’augment de la progesterona augmenta la inducció
enzimàtica, pel que aquest augment del metabolisme i l’excreció pot ser
superior al 100%. Existeixen algunes excepcions que observem en la taula
inferior: per exemple la cafeïna, que disminueix el metabolisme en les
embarassades, pel que per cada cafè que prenen per l’organisme és com si
en prenguessin 1’5 o 2 cafès.
- Excreció renal: l’aclariment pot ser superior: Hi ha un augment del filtrat
glomerular (fins i tot >100%)

El temps en arribar a concentracions només depèn de la t1/2 (semivida de eliminació). En

els casos que el metabolisme està augmentat ens constarà més arribar a l’estabilitat, mentre
que en casos com la cafeïna que el metabolisme està disminuït amb poca concentració ja
serem capaços d’arribar a l’equilibri. En general, seran necessàries 4-5 semivides
d’eliminació per assolir l’estabilitat. L’alçada del replà depèn de la dosis que administrem,
de la semivida d’eliminació, del volum de distribució i del temps.

24
Conclusions:
 Si disminueix el temps de vida mitja, per compensar augmentem la dosi.
 Si augmenta el volum de distribució, per mantenir-nos dins del marge terapèutic,
reduirem l’interval entre administracions.

B) Risc fetal-teratogènia
De manera bàsica es podrien classificar els
efectes de menor a major en: no hi hagi cap
efecte, que hi hagi alteració de la conducta,
teratogènia, mort fetal o mort de la mare.

25
En les 4 primeres setmanes es desenvolupa el més important del nadó, i paradoxalment
correspon a quan la dona encara no sap que està embarassada, pel que inconscientment
es poden prendre molts fàrmacs durant aquest període que poden estar afectant a l’embrió.
Un exemple és la talidomida, un fàrmac que als anys 60 es va popularitzar entre les
embarassades pel seu efecte antiemètic. Posteriorment es va descobrir que aquest fàrmac
era teratogènic, pel que es va retirar de mercat i es var prohibir. Va ser gracies a la
talidomida que les polítiques dels fàrmacs durant l’embaràs van canviar i es va fer un
seguiment i estudi mes exhaustiu per evitar una situació com la que es va produir.

El risc depèn molt del moment en el que s’administra el fàrmac. Dividim tres períodes:
 Fase d’implantació i fase inicial de l’embrió: portarà a la no viabilitat de l’embaràs.
Tot o res.
 Fase embrionària: hi ha risc de lesió en diferents territoris (extremitats, cor, SNC..).
Per exemple, la focomèlia és una lesió molt severa de les extremitats per
administració de la talidomida en el primer semestre com antiemètic.
 Període fetal: el risc és molt menor.

Existeixen fàrmacs que són teratògens coneguts: (Fàrmac-Alteració) Exam: saber

exemples.
 Andrògens: virilització
 Progestàgens: virilització i feminització
 Talidomida: focomèlia,...
 Retinoies (derivats vit A): alteracions del SNC, cranials,...
 Acenocumarol (antagonistes vit K): condrodisplàsia,...
 Tetraciclines: toxicitat òssia i dental

Altres fàrmacs que no estan contraindicats però que has de tenir raons importants per
donar-los i valorar el risc-benefici:
 Antiepilèptics: síndrome fetal per antiepilèptics (malformacions del tub neural,
cardíaques... cada antiepilèptic fa les seves malformacions)
 IECA: insuficiència renal,...
 Liti: toxicitat i alteracions cardíaques
 Aminoglicòsids: sordesa. (Únic fàrmac associat a sordesa en nens)

Per classificar el risc durant l’embaràs utilitzem les categories de la FDA: Use in pregnancy
rating: Examen!
 A: No hi ha risc en els estudis realitzats en humans.
 B: No hi ha risc en estudis realitzats. No s’han fet estudis en humans.
 C: Risc no demostrat.
 D: Evidencia positiva que hi ha risc.
 X: Evidencia de risc. Contranindicació en l’embaràs. No els donarem mai.
 N: fàrmacs que encara no estan classificats perquè no hi ha informació suficient o
no s’han estudiat.

26
Exemples de fàrmacs amb el seu grau corresponent dins la classificació:
 Simvastatina x
 Àcid acetilsalicílic d
 Enalapril d
 Hidroclorotiazida b
 Amlodipina c
 Furosemida c
 Bisoprolol c
 Losartan d
Antipsicòtics son tots c o d i per tant, no estan contraindicats:
 Lorezapam d
 Alprazolam d
 Citalopram c
 Venlafaxina c
 Sertralina c
 Paroxetina d
 Zolpidem c
 Quetiapina c
 Risperidona c
 Amitriptilina c
 Olanzapina c

C) Risc en fetus i nounats per efectes farmacològics: Risc durant el tercer trimestre i
postnatal immediat:
 AAS i antiinflamatoris: poc recomanables perquè poden inhibir part, tancament
prematur del ductus i alterar coagulació.
 Acenocumarol i altres anticoagulants: hemorràgia fetal o hemorràgia neonatal.
 Opiacis, hiposedants i altres inhibidors del SNC: depressió del SNC, síndrome
abstinència.
27
  Bloquejadors beta adrenèrgics: bradicàrdia o hipoglucèmia en el nadó.
 Estimuladors beta adrenèrgics: taquicàrdia o arítmies.
 Sulfunilurees: hipoglucèmia.
 Tiazides: alt electrolítiques, trombopènia.

D) Risc lactància:
Es considera que un fàrmac és segur pel lactant sempre que la concentració plasmàtica del
fàrmac en el lactant sigui inferior al 10% de la concentració plasmàtica de la mare (Examen)
 Cal valorar el risc benefici de que és millor en cada cas particular, si evitar el
tractament farmacològic o evitar la lactància.
 Es seleccionen els medicaments en funció de la relació B/R de la mare i el nadó vs
evitar lactància.

Esquema (!): Com que el plasma és mes bàsic, les bases dels fàrmacs van a la llet. Els
fàrmacs que s’acumulen a la llet són bases febles, mentre que els que van al plasma són
àcids febles.

La majoria passen a llet excepte els grans (insulina i HBPM) i aquells que estan molt
ionitzats (àcids), hi ha tres grups:
 Segurs: tenen la característica química que són àcids dèbils. Encara que són
fàrmacs considerats “segurs” si es poden evitar, millor. En alguns països es
obligatori anotar en la HC del pacient perquè com a metge has decidit donar un
fàrmac a una dona durant el període de lactància. (Saber exemples per l’examen)
- AINE: diclofenac, ibuprofé, naproxé, ketotolaco, indometacina, piroxicam,
tolmetin.
- Analgèsics: paracetamol, codeïna.
- ATB: amoxicil·lina, cefalosporines de 1a i 2a generació, eritromicina,
roxitromicina.
- Antitussígens: codeïna
- Antihipertensius: propranolol, metoprolol, labetalol, captopril, enalapril
- Antiàcids i antiulcerosos: almagat, sucralfat, famotidina
- Antivirals: aciclovir
- Broncodilatadors: terbutalina
- Ansiolítics i hipnòtics: zolpidem, oxazepam
28
  No segurs o contraindicats
- Bromocriptina: suprimeix la lactància. Pot suposar un risc per la mare
- Cocaïna, derivats amfetamínics i drogues d’abús: intoxicació
- Ciclofosfamida: possible immunosupressió. Efecte desconegut en el
creixement o associació a carcinogènesis. Neutropènia.
- Ciclosporina: possible immunosupressió. Efecte desconegut en el
creixement o associació a carcinogènesis.
- Doxorubicina: possible immunosupressió. Efecte desconegut en el
creixement o associació a carcinogènesis.
- Ergotamina: vòmits, diarrea, convulsions (a dosis emprades en
medicaments contra la migranya).
- Liti: 30-50% de la concentració terapèutica sanguínia es detecta en el nen.
- Metotrexat: possible immunosupressió. Efecte desconegut en el creixement
o associació a carcinogènesis. Neutropènia. Com sabem, les malalties
autoimmunes milloren amb l’embaràs, pel que en pacients amb AR, per
exemple, la millor opció és retirar el MTX i substituir-lo per una alternativa
més segura. En cas de que es prengui MTX com a quimioteràpia per càncer,
no es suspèn el tractament.
 Amb precaució: la majoria

Des del 2014 s’ha implementat que en tots els fàrmacs és obligatori que aparegui informació
de com afecta a l’embaràs i a la fertilitat, tant en dones com en homes (acumulació del
fàrmac en esperma o líquid espermàtic).
La informació dels assaigs clínics en dones embarassades s’ha extret d’aquells casos en
que era inevitable donar-li tractament a la mare, ja que com s’ha mencionat anteriorment
els assaigs clínics convencionals no inclouen dones gestants. Per estudiar la seguretat, es
fan estudis amb animals, però el percentatge d’informació obtinguda només es pot reproduir
en humans un 15%, pel que aquests estudis tampoc són del tot rentables.

Exemple d'informació en el prospecte:

Exemples de fàrmacs classificats per risc:

Amoxicilina-
Diazepam Atenolol Amiodarona Ciclofosfamida
Clavulànic

29
Algunes de las pàgines que ens recomana el professor per buscar informació de fàrmacs i
embaràs són: web AEMPS, societat del medicament del regne unit, australià o USA. Com
que els resultats a vegades són interpretables segons la cultura, pot ser que segons on
busquem la informació ens digui que un fàrmac és segur o no.

2.2. Pediatria
Nomenclatura que cal tenir present:
 Nascut de <37 sdg  Prematur
 1 dia – 1 mes  Nounat
 1 mes – 1 any  Lactant (Infant)
 1 – 11 anys  Nen (Children)
 12 – 15 anys  Adolescent. (A partir dels 16 es va al metge de capçalera)
 Edat pediàtrica  0 – 18 anys
El fet que hi hagi variació de fins on arriba l’edat pediàtrica a nivell assistencial en la sanitat,
fa que hi hagi diferencies en les recomanacions de fàrmacs per l’edat pediàtrica entre
diferents països (variació de 1-2 anys).

A) Canvis farmacocinètics principals que es donen en els nens:

Segons l’article de Kearns GL et al (NEJM 2003) en els nenes es produeixen els següents
canvis:
1. Canvis volum distribució (aigua corporal, aigua extracel·lular i greix): hi ha major
volum d’aigua corporal i extracel·lular en el nen. En canvi, el greix té un augment
inicial i després disminueix a l’adolescència. Gràfic B
2. Funció renal (FG i àcid aminohippuric): el FG que mesura la filtració és menor en
el nounat i progressivament va pujant fins l’adolescència i l’àcid aminohippuric que
mesura la secreció tubular també augmenta durant la infantesa. Considerem que el
ronyó és un òrgan immadur fins als 12 anys. Gràfic D
3. Canvis en la capacitat metabòlica (enzims): el citocrom p450 (hepàtic), UGT2B7
and company. El nen cada vegada metabolitza més ràpid, fins i tot arriba a ser
superior a la de l’adult al voltant de 10-11 anys. Es considera que fins als 10-11 el
fetge no és prou madur, pel que hem d’estar alerta dels fàrmacs que donem.
(Excepció prematurs i RN per immaduresa hepàtica). Gràfic A
4. Absorció:
a. Les alteracions d’absorció oral són petites. A vegades l’absorció és més
lenta (> Tmax). No té repercussió clínica.
b. L’absorció cutània està augmentada en nens: quan més petits més
augmentat. En són exemples els corticoides, àcid salicílic i alcohol (atenció
amb les colònies i fregues amb alcohol, que poden arribar a afectar a nivell
sistèmic).
5. Distribució (pensar en les proteïnes transportadores):
a. La concentració de proteïnes plasmàtiques està disminuïda al principi.
Això fa que en la hiperbilirubinèmia neonatal les sulfamides s’uneixen molt a
proteïnes i hi hagi problemes al SNC (kernicterus sulfamides)
b. Pas a SNC augmentat de psicofàrmacs, anestèsics, opioides...

30
Exemples:
 Dos antibiòtics (gentamicina i ceftaxidina) fàrmacs prototips d’eliminació renal
inalterada. Mana l’aclariment i el volum de distribució. Les dosis en nounat són
menors que en el infant i nen perque el FG és menor i a l’edat adulta són encara
més baixes que en el nounat perquè l’aclariment és menor. Per tant, els dos grups
amb majors dosis són l’infant i nen.
 Carbamazepina, Fenitoina i Fenobarbital mana l’aclariment hepàtic.

B) Característiques farmacodinàmiques:
 Major sensibilitat en determinats fàrmacs:
- Àcid valproic (major risc hepatotoxicitat)
- Tetraciclines (toxicitat dents i òssia irreversibles
- Metoclopramida (distonies agudes), contraindicat en <1a i precaució́ en >
1a dosi < 0’5, no més de 5 dies i en vòmits per QMT. La distonia més habitual
és la torsió del cap. I és més freqüent en edat pediàtrica.
 Menor sensibilitat:
- Digoxina: en edat pediàtrica necessita dosis superiors.
- Insulina: les dosis en l’adolescència tenen han de ser superiors. Això
provoca que puguin ser susceptibles a més efectes tòxics.
- Aminoglicòsids: la incidència de nefrotoxitat és menor que en els adults.

31
Exemple de nota informativa de la AEMPS sobre la metoclopramida:

C) Assaigs clínics amb medicaments en pediatria

Ja vam parlar en un tema anterior que la majoria d’articles es centren en noves indicacions
i no en noves poblacions. En els nens ens falta informació. La fitxa tècnica costa matisar.

2.3 Geriatria
Per definició considerem ancià tot aquell >65 anys.
Hem de tenir en compte que hi ha diferents pacients:
 Segons l’edat: Fem tres grups: 65-75 anys, 75-85, >85 anys
 Segons comorbiditats (augmenten amb l’edat).
 Segons el número de medicaments: alt risc de interaccions farmacològiques
perquè hi ha polifarmàcia en aquesta edat.
L’edat causa factura. La funció renal, hepàtica i respiratòria va disminuint. Hi ha canvis en
l’aigua cel·lular. I per tant, potencial canvis farmacocinètics i farmacodinàmics.
Per tant, tenim dos tipus alteracions:
32
 1. Farmacocinètiques (més comentades al tema 5.)
2. Farmacodinàmiques

Canvis farmacocinètics: canvis absorció, distribució (depèn del tipus de medicament, els
que es dilueixen a l’aigua hi ha una disminució de la distribució, mentre que els que es
distribueixen en teixits hi ha un augment), eliminació hemàtica i renal (està molt afectada
perquè l’òrgan que més s’afecta amb l’edat és el ronyó i alhora és el més important a nivell
farmacològic).

Canvis farmacodinàmics:
 Augment de sensibilitat amb la que afecten el SNC:
- Benzodiazepines
- Antipsicòtics
- Antidepressius
- Opiacis
- Anticolinèrgics
 Canvis de sensibilitat en els fàrmacs cardiovasculars:
- Sensibilitat augmentada: bloquejants dels canals calci i acenocumarol
- Sensibilitat disminuïda: bloquejants beta adrenèrgics i diürètics

Homeòstasis alterada:
Alteracions típiques Reaccions adverses Fàrmacs
Estabilitat i marxa Caigudes Psicofàrmacs
Control TA Hipotensió ortostàtica Antihipertensius i psicofàrmacs
Reserva cognitiva Confusió o deliri Psicofàrmacs i anticolinèrgics
Motilitat digestiva Estrenyiment Opiacis
Funció vesícula Retenció/Incontinència Anticolinèrgics
L’alteració més important són les caigudes per inestabilitat de la marxa. Són molt
freqüents els TCE i sobretot les fractures a nivell femoral. Cal tenir present que:
- Els majors de 80 anys cauen un cop al any.
- Els majors de 72 anys cauen un cop cada 2 anys.
- En els majors de 65, 1 de cada 3 persones cau cada any.
Els principals factors de risc per les caigudes són:
 Intrínsecs: morbilitat, dèficit d’equilibri, canvis en la visió,...
 Socioeconòmics
 Comportament: medicació, alcohol, dèficit de vitamina D en la dieta.
 Ambientals: clima, instal·lacions.

33
Algunes de les mesures preventives que es poden implementar són: retirada de catifes, no
caminar amb mitjons, portar sabatilles tancades,...
És curiós que els fàrmacs més prescrits en la gent gran són els psicofàrmacs, que alhora
produeixen caigudes com efecte secundari, entre d’altres.

Prescripció a pacient geriàtric: Examen

 Disminuir al mínim els medicaments necessaris. En molts casos funciona més un
psicòleg o fer rehabilitació per un dolor crònic que no pas els analgèsics.
 Considerar alternatives:
- No farmacològiques
- Fàrmacs més segurs: els que porten més temps al mercat, perquè són els
que més es coneix com actuen i els efectes que tenen.
- Pautes simples i còmodes: evitar al màxim canviar dosis, pautes i nom del
fàrmac, perquè augmenta la probabilitat de confusió.
 Ajustar les dosis
 Educar al pacient i/o al cuidador
 Revisar regularment la medicació i retirar-la quan toca.

3. Preguntes

1. Les pautes de dosificació en pediatria per a fenitoïna i el fenobarbital son diferents

a les de l’adult quin es el principal paràmetre farmacocinètic que ho justifica:
FENITOINA EN NENS!!! Augment del metabolisme fenitoïna.
a) Aclariment renal
b) Volum distribució
c) Aclariment
d) Fixació proteïnes plasmàtiques
Resposta correcte C.

2. Indiqui quin dels següents fàrmacs esta contraindicant durant el primer trimestre
de l’embaràs:
a) Acenocumarol
b) Citalopram
c) Amlodipina
d) Amitriptilina

Resposta correcte A.

34
5 . VARIABILITAT INTERINDIVIDUAL I ÚS DE MEDICAMENTS
EN CIRCUMSTÀNCIES PATOLÒGIQUES
ÚS DE FÀRMACS EN INSUFICIÈNCIA RENAL

Els objectius que ens hem de marcar en aquest apartat de la classe són:

 Conèixer els fàrmacs d’eliminació renal inalterada (o els seus metabòlits actius)
 Valorar la funció renal (filtrat glomerular és el més important) del pacient (aclariment
de creatinina)
 Ajustar la dosi segons la funció renal o segons la fixa tècnica (modificant la dosi i/o
interval depenent del medicament)

1. Malaltia renal crònica

La malaltia renal crònica (MRC) és un terme genèric que engloba un conjunt de malalties
heterogènies que afecten l’estructura i la funció renal. Es defineix (independent del
diagnòstic crònic), com la presencia durant almenys 3 mesos de: reducció del FG <60 o
dany renal definit per la presencia de anormalitats estructurals o funcionals del ronyó.

El FG és acceptar com el millor índex de la funció renal. Tot i que existeixen diferents
mètodes per la seva estimació, es recomana el càlcul mitjançant equacions que considerin
la concentració de creatinina sèrica, l’edat, el sexe i l’ètnia. Les formules predictives
recomanades son la MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) i la CKD-EPI (Chronic
Kidney Disease – Epidemiology collaboration), sent preferent d’ús aquesta ultima.

El dany renal pot ser identificat de manera directa o indirecta per la presencia de qualsevol
dels marcadors següents:

 Lesions histològiques detectades en una biòpsia renal

 Albuminúria
 Alteracions en el sediment urinari
 Alteracions electrolítiques
 Altres afectacions d’origen tubular
 Historia de transplantament renal
 Alteracions estructurals en proves d’imatge

Estadis de la insuficiència renal crònica

Estadi Descripció FG (ml per minut per 1.73 m2)
1 Dany renal amb FG normal o augmentat ≥90
Dany renal amb FG lleugerament
2 60 a 89
disminuït
3A Disminució moderada del FG amb o 45 a 59
3B sense dany renal 30 a 44
Disminució severa del FG amb o sense
4 15 a 29
dany renal
Fallida renal o necessitat de tractament
5 <15
renal substitutiu
*Afegir el sufix p si hi ha presència de proteïnúria .
35
El CatSalut és la part que fa de pagador dels serveis sanitaris públics, i una part del que
subvenciona són els medicaments. Per aquest motiu, existeixen unes pautes anomenades
pautes d’harmonització, que ens orienten en quines situacions i com hem de fer servir el
medicaments davant la presencia de patologia. En aquest cas abans d’iniciar tractament en
pacients amb MRC, cal revisar les pautes d’harmonització del CatSalut per la MRC.

2. Malaltia renal crònica i paràmetres farmacològics

En la insuficiència renal el paràmetre farmacocinètic que més s’afecta a nivell pràctic és la
semivida d’eliminació (que es veu condicionada per la disminució de l’aclariment i la
pèrdua de funció renal). De cara a la pràctica clínica, ens interessa identificar quins fàrmacs
s’eliminen per via renal inalterada (exemple: atenolol) i els que s’eliminen per via hepàtica
(exemple: warfarina). Hem de tenir en compte, però, que hi ha fàrmacs d’eliminació hepàtica
que poden produir toxicitat renal (poden tenir un metabòlit actiu tòxic).

El que ens preocupa en aquests pacients és que amb la pauta de dosificació que estiguem
utilitzant ens trobem en un rang tòxic. Com que es redueix l’aclariment, augmenta la
semivida d’eliminació. (ADME: absorció, distribució, metabolisme i excreció)

36
Examen:

 Quantes semivides d’eliminació han

de passar per que hi hagi
concentracions estables del fàrmac?
5 semivides d’eliminació.

 Quins són els paràmetres de funció

renal que il·lustren l’alteració en
l’eliminació dels fàrmacs? Tenim
dues: secreció tubular (aclariment de
l’àcid paraaminohipuric - PAH) i el
filtrat glomerular.

 I d’aquests paràmetres, quin és el

que hem de tenir com a referència?
El filtrat glomerular. En funció del
grau d’afectació del filtrat glomerular
haurem d’ajustar en major o menor
mesura.

3. MRC i fàrmacs
Per fer un bon ús dels medicaments en la malaltia renal crònica és necessari:

 Conèixer els fàrmacs d’eliminació renal inalterada (o els seus metabòlits actius)
 Valorar la funció renal del pacient
 Ajustar la dosi segons la funció renal (dosi i/o interval).

Quines fonts d’informació ens permeten conèixer quins medicaments hem d’ajustar?

 Goodman & Gilman’s: tenim unes taules al final que parlen de biodisponibilitat,
volum de distribució, semivida d’eliminació i excreció urinària inalterada. Aquesta
37
 darrera variable ens interessa per saber si s’elimina o no inalterat. Exemple: el
paracetamol es metabolitza a fetge i s’elimina molt poc inalterat (3%), l’amoxicil·lina
s’elimina principalment per via renal (90%), la digoxina té eliminació mixta però
s’elimina bàsicament pel ronyó, l’enalapril sí que s’elimina per via hepàtica però el
seu metabòlit actiu (l’enalaprilat) s’elimina en un 88% pel ronyó inalterat [la majoria
de IECAs estan en aquesta tessitura], l’al·lopurinol s’elimina en un 12% pel ronyó
però el seu metabòlit actiu sí que ho fa en major quantitat i l’haurem de vigilar atès
que és molt tòxic.
 Web de l’AEMPS: A la fitxa tècnica del medicament ens parlarà del seu ús en la
insuficiència renal.
 Web de la SEN (Societat Espanyola de Nefrologia): Hi ha un apartat que diu
“Nefrologia al dia” on hi ha una secció anomenada “Ajuste de fármacos en la
insuficiencia renal”.
 Butlletí d’informació terapèutica del Departament de Salut de la Generalitat de
Catalunya.

3.1. Ajust de medicaments en MRC

Hi ha grups farmacològics utilitzats per una mateixa indicació on un grup s’ha d’ajustar i
l’altre no (exemple: hipertensió arterial on IECAs s’han d’ajustar i bloquejants dels canals
de calci no). Després hi ha casos on dins d’un mateix grup farmacològic hi ha fàrmacs que
s’han d’ajustar i d’altres no (exemple: digoxina/digitoxina, atenolol/propanolol, heparines
BPM/ACOs). És important de cara a triar el fàrmac.

En quant als antibiòtics, tant els betalactàmics com els aminoglicòsids s’han d’ajustar (està
malament a la taula). En quant a macròlids i quinolones cal anar al detall. En el cas dels
antidiabètics depèn del fàrmac, com també succeeix amb els psicofàrmacs (tot i que
pensem que per ser psicofàrmacs seran liposolubles).

 Ajustar:  No ajustar:
- IECAs - Bl. Canals de Ca
- Digoxina - Digoxina
- Atenolol - Propanolol
- HBPM - Anticoagulants orals
- Antibiòtics - Antibiòtics
- Betalctàmics - Macròlids*
- Aminoglicòsids - Quinolones*
- Macròlids* - Antidiabètics*
- Quinolones* - Psicofàrmacs*
- Antidiabètics*
- Psicofàrmacs*
Alguns fàrmacs que tenen característiques especials són:

 Al·lopurinol: el fàrmac en si no altera l’excreció renal, però produeix metabòlits

tòxics que si són eliminats pel ronyo
 Ibuprofè: en MRC lleu reduint la dosi és suficient (ajustar), mentre que en la MRC
greu si que estan contraindicats.

38
A continuació tenim l’exemple sobre la informació de l’ajust de dosi de l’amoxicil·lina
clavulànic:

3.2. Com ajustar la dosi

Abans d’ajustar la dosi és imprescindible:

 Conèixer els fàrmacs d’eliminació renal inalterada (o els seus metabòlits actius).
 Valorar la funció renal del pacient.
 Ajustar la dosi segons la funció renal (dosi i/o interval).

La disminució de la funció renal pot provocar l’acumulació dels fàrmacs que son excretats
majoritàriament per aquesta via, així com els seus metabòlits. El correcte ajustament de
dosi és fonamental per tal de garantir l’eficàcia i/o evitar la toxicitat. Segons les pautes
d’harmonització farmacoterapèutica del CatSalut:

 L’ajust de dosi sol ser necessari quan el FG ≤60.

 Moltes recomanacions d’ajust de dosi publicades estan basades en intervals
d0alcariment de creatinina obtinguts amb l’equació de Cockroft-Gault o bé, més
recentment, en valors absoluts de FG. Tot i que la mesura del FG de les diferents
fórmules no és intercanviable, a la pràctica, per la majoria de fàrmacs d’ús en
l’àmbit de l’atenció primària i comunitària en pacients de més de 18 anys amb
compleció i pes estàndard, pot ajustar-se la dosi de fàrmac usant el valor del
FG estimat amb CKD-EPI (preferent i més recomanada perquè no sobreestima tant
com la resta) i MDRD.
 En pacients de baix pes o obesos es recomana adaptar les formules CKD.EPI o
MDRD a la superfície corporal real del pacient.

39
 En algunes circumstancies és necessària la mesura directa del FG: fàrmacs de
marge terapèutic estret, elevada toxicitat i en situacions en que les formules no són
fiables.
 Els ajustos es poden fer reduint la dosi de manteniment (en general, no s’ha de
reduir la dosi de carrega), prolongant l’interval de dosificació o dels dos. En fàrmacs
d’estret marge terapèutic l’ajustament posològic es basa en els nivells plasmàtics.

40
Contra menys interval de dosi és lògic que hi haurà menys pics i estem davant un risc
menor de fer pics que arribin a prop de la toxicitat i baixades que arribin a prop de la
inefectivitat terapèutica (oscil·la menys la concentració plasmàtica i estàs sempre més a
prop del rang terapèutic). En el 90% dels casos, però, s’ajusta per dosi i no per interval.

Veiem l’exemple d’una taula de com fer l’ajustament als IECAs en funció del filtrat
glomerular. Tenim més problemes amb els IECAs que amb les estatines o l’omeprazol.
L’al·lopurinol torna a sortir atès que l’hem d’ajustar a causa del seu metabòlit tòxic i és per
això que hem de ser estrictes amb el seu ajustament.

41
De psicofàrmacs hem de tenir al cap la paroxetina i la venlafaxina, que són bastant
utilitzats i s’han d’ajustar. Tot i que sí que és veritat que per molts psicofàrmacs no cal fer
ajustament (per la seva lipofilitat), tal i com s’observa a la taula.

D’antidiabètics és important recordar la metformina (fàrmac d’elecció en la DM2). En

insuficiència renal molt avançada s’ha d’evitar i en casos no tan greus també s’ha de fer un
ajustament important que cal recordar. L’insulina, l’altre antidiabètic més emprat, també
s’ha d’ajustar. I si ens fixem, l’ajustament acostuma a ser per dosi i no per interval un altre
cop. De la resta hem de veure que hi ha que s’han d’ajustar més i d’altres que no s’han
d’ajustar.

42
Dels anticoagulants recordar que en els orals i en les heparines no fraccionades NO
s’ha d’ajustar dosi mentre que en les heparines fraccionades i NACOs SI que hem de
tenir en compte les alteracions en la funció renal.

Paradoxa dels anticoagulants: contra major pes molecular menys triguem en eliminar-ho
atès que aquests són captats pel SRE. Els de menor pes molecular (HNF, fondaparinux),
en canvi, al haver-se d’eliminar per via renal triguen més en eliminar-se.

 Heparina no fraccionada:
- PM: 15.000 D (9.000-30.000)
- Via d’administracio: iv (Na) o sc (Ca)
- Eliminació pel SRE
- T ½: 0’5-2h
- Intervals de dosificació:
- Profilaxi: sc 8-12h
- Descoagulants: iv 4h o perfusió continua
 Heparines de baix pes molecular:
- PM: 3.000-7.000D
- Via d’administracio: sc (iv en cardiopatia isquèmica)
- Eliminació renal
- T ½: 2-5h (interval 12-24h)
 Fondaparinux:
- PM: 1.728
- Via d’administracio: sc (iv en cardiopatia isquèmica)
- Eliminació renal
- T ½: 17-21h (interval 24h)

43
La digoxina hem vist que s’elimina en un 60% per via
renal inalterada. Té un ajustament dur i de tots els que
hem vist és l’únic amb ajustament dosi-interval. I és
que a la que els nivells sèrics augmenten a 2ng/ml la
toxicitat es dispara, ja que té un marge terapèutic
estret.

3.3. Fàrmacs i urgències

Al voltant del 4% dels pacients que arriben a urgències, el seu ingrés esta relacions amb
els medicaments. La primera reacció adversa és el FRA, però les 3 reaccions adverses
següents són causes derivades de l’ús dels ACO. Tampoc és menyspreable el nombre de
RAM per digoxina. La majoria d’aquestes són degudes al estret marge terapèutic que té,
pel que és important ajustar les dosis davant una MRC.

44
45
 ÚS DE FÀRMACS EN INSUFICIÈNCIA HEPÀTICA

1. Insuficiència hepàtica i alteracions en els paràmetres farmacològics

En els cas de la insuficiència hepàtica és més complex ajustar la dosi que en la insuficiència
renal.

En aquest cas les alteracions no són només farmacocinètiques (com a l’IR) sinó que
també ho són farmacodinàmiques. Les alteracions seran importants en la malaltia
crònica avançada (exemple: cirrosi) i en la malaltia aguda greu (però en el cas de les
hepatitis més greus com l’hepatitis fulminant, sinó potser no són tan importants). És difícil
ajustar la dosi perquè tenim una manca d’una mesura prou fiable de la funció hepàtica
que s’assembli a la del filtrat glomerular i que permeti construir taules com les que hem
observat en el cas de la insuficiència renal.

Veiem un quadre de les alteracions farmacocinètiques que es donen en la malaltia hepàtica:

Comentaris taula:

 El primer que pensaríem és que la massa hepatocel·lular està disminuïda i, com a

conseqüència, l’activitat enzimàtica. És cert, però no és la única alteració.
 La concentració d’albúmina és menor i, en funció del grau d’alteració, poden
aparèixer competidors com substàncies endògenes (exemple: la bilirubina) que
desplacin fàrmacs lligats a l’albúmina.
 El flux sanguini hepàtic també es pot veure compromès (sobretot a les cirrosi)
de manera que es produeixen shunts que fan que hagi fàrmacs que no passin pel
fetge.

2. Ajustament de dosi
Com s’ha mencionat anteriorment no tenim una dades que ens indiquin directament el grau
d’afectació hepàtica, pel que necessitarem diferents paràmetres com:

 Dades clíniques: És cert que tenim dades clíniques insuficients, però aquestes són
útils per sospitar malaltia hepàtica crònica i malaltia hepàtica avançada.
 Paràmetres de laboratori: Algunes de les dades poden ser potencialment
orientatives com:
- Concentració d’albúmina (<30g/dL)
- Alteració dels factors de coagulació o INR (>1,2).
 Classificació de gravetat Child-Pugh: hi ha casos on ens diuen que en funció
d’aquesta classificació segons el grup (B o C principalment) no es pot donar el
fàrmac. (De cara al examen saber la lletra de classificació per si ens posa exemples)
46
2.1. Característiques del fàrmac i maneig

Hem de conèixer determinades característiques del fàrmac:

 Eliminació renal inalterada vs biotransformació hepàtica

 Fàrmacs amb biotransformació hepàtica
- % biotransformat (vs eliminació renal inalterada)
- Coeficient d’extracció hepàtica (o metabolisme de primer pas): quantitat de
fàrmac que desapareix de l’organisme en el primer pas pel fetge.
Independentment de si el fàrmac es biotransforma o no, aquest pot veure’s
augmentat simplement per una disminució del metabolisme de primer pas.
- Grau de fixació proteïnes plasmàtiques
- Vies metabòliques principals (reacció fase I vs reacció fase II). És important
conèixer que en els hepatòpatas s’afecten més les reaccions de fase I
que les de fase II. És important que dins d’un mateix grup de fàrmacs alguns
s’afecten més per fase I (reducció, oxidació...) que per fase II
(glucoronació...).

En aquest cas, la informació l’haurem de treure del Goodman i de l’AEMPs, però aquí no
tenim les taules de la SEN. El Goodman ens torna a dir quins fàrmacs tenen eliminació renal
o hepàtica.

De cara al maneig, parlem de 3 grups de fàrmacs:

 Flux-hepàtic dependents
 Dependents de la capacitat metabòlica (baixa fixació a proteïnes plasmàtiques)
 Dependents de la capacitat metabòlica (alta fixació a proteïnes plasmàtiques)

Flux-hepàtic dependents

Tenim un primer exemple de fàrmacs flux-hepàtic dependents que inclou molts fàrmacs:
clometiazol, labetalol, petidina, verapamil.

Són fàrmacs amb un metabolisme de primer pas molt important. En el cas del primer
desapareix en un primer pas pel fetge un 90% i en el segon un 70%. S’ha d’anar molt en
compte perquè si el fetge està malalt augmenta molt la biodisponibilitat. Per ser dependents
de flux han de tenir una metabolització hepàtica per primer pas hepàtic >70%.

47
Les conseqüències són: menys aclariment, més vida mitja, més biodisponibilitat, més
concentració plasmàtica.

Dependents de la capacitat metabòlica (baixa fixació a proteïnes plasmàtiques)

Del segon grup de fàrmacs hem tenim com a prototip el paracetamol (es fixa poc a
proteïnes). Té el problema de l’aclariment però no el de la biodisponibilitat. Al baixar
l’aclariment (metabolisme hepàtic) augmentarà la semivida d’eliminació.

Dependents de la capacitat metabòlica (alta fixació a proteïnes plasmàtiques)

Els fàrmacs del tercer grup es fixen molt a proteïnes. Són exemples la clindamicina i el
diazepam. Succeeix igual que amb el paracetamol, disminueix l’aclariment però no
augmenta la biodisponibilitat. Les conseqüències solen ser: menys aclariment, més
semivida d’eliminació i més fracció lliure.

S’expliquen separats als de baixa fixació de proteïnes perquè a vegades la fixació a

proteïnes compensa la disminució de l’aclariment i pot succeir fins i tot que aquest
augmenti (la fracció lliure es distribueix més fàcilment i s’ofereix més als òrgans
d’eliminació). Són exemples:

 Fenitoïna: l’augment de la fracció lliure compensa.

 Lorazepam: té més eliminació en fase II que el diazepam, la qual ja s’ha dit que no
s’altera tant en el pacient hepatòpata.

48
Quadre-resum maneig fàrmacs:

Exemples Conseqüències
Clometiazol < aclariment
Flux-hepàtic dependents Labetalol >t½
(primer pas hepàtic >70%) Petidina > biodisponibilitat
Verapamil > concentracions plasmàtiques
Dependents de la capacitat
metabòlica < aclariment
(baixa fixació a proteïnes Paracetamol >t½
plasmàtiques)

Clindamicina
Dependents de la capacitat
Diazepam
metabòlica < aclariment
(alta fixació a proteïnes >t½
Excepcions:
plasmàtiques) > fracció lliure
Fenitoïna i
lorazepam

49
2.2. Ajust de la dosi

En general cal dosis més baixes per a fàrmacs metabolitzats al fetge. Les recomanacions
amb més consens a l’hora d’ajustar les dosis són:

 Si el metabolisme de primer pas és alt (>70%) la reducció per via oral ha de ser
molt important (50-90%) – en alguns casos pot arribar-se a donar un 10% de la
dosi - i menys important per via parenteral (50%).
 Si eliminació fase I sense metabolisme de primer pas important cal fer una
reducció igual per via oral que parenteral (25-50%).
 Si glucoronidació (eliminació fase II) mantenir dosi habitual. No ens hem
d’oblidar del pacient, haurem de fer un seguiment.

A més, cal considerar la funció renal per a fàrmacs eliminats de forma inalterada, atès
que no és estrany que aquesta es trobi afectada en el pacient amb malaltia hepàtica.

Per acabar, cal tenir en compte que en el malalt hepàtic també ens trobem davant
alteracions farmacodinàmiques. Pot haver:

 Augment de risc d’encefalopatia hepàtica: hipnosedants i opiacis, diürètics de

nansa, fàrmacs que produeixen restrenyiment. Pensar que el tractament de
l’encefalopatia hepàtica inclou l’ús de laxants per entendre el tema del restrenyiment!
 Augment de risc de depressió del SNC (Fd + Fc)
 Augment de risc d’hemorràgia (acenocumarol)
 Augment de risc per hepatotoxicitat (paracetamol). Fins a 4 grams.
 Augment de risc per insuficiència renal (AINE, IECAs)

3. Preguntes del tema

1. Indiqui quin és el paràmetre farmacocinètic que es veu més alterat en la
insuficiència renal?

La semivida d’eliminació

2. Indiqui quin del següents fàrmacs té una eliminació dependent del flux hepàtic i
veu augmentada la seva biodisponibilitat en el pacient cirròtic?

Labetalol

50
6. VARIABILITAT INTERINDIVIDUAL D’ORIGEN GENÈTIC I
LES SEVES CONSEQÜÈNCIES CLÍNIQUES
Objectius del tema:

 Revisar la variabilitat interindividual d’origen genètic

 Conèixer les conseqüències clíniques de la variabilitat interindividual d’origen
genètic i l’ús de medicaments.

1. Introducció
La gran variabilitat que hi ha entre nosaltres s’associa molt sovint a diferències de tipus
genètic. Això, traslladat als medicaments, pot provocar problemes en l’ús de fàrmacs, ja que
no tots hi reaccionarem de la mateixa manera ni ens faran el mateix efecte. El que ens fa
realment diferents els uns dels altres són les proteïnes, ja que a nivell genètic som
pràcticament iguals, per tant seran les mutacions derivades de la transcripció i traducció
(que van acumulant errors), les que faran que existeixi aquesta variabilitat interindividual.

La primera vegada que es va identificar que una causa genètica produïa efectes en la
resposta als medicaments va ser als anys 50, a arrel de l’anèmia hemolítica induïda per
diferents fàrmacs en pacients que presentaven un dèficit en l’enzim glucosa-6- fosfat-
deshidrogenasa (G6PD). Aquest enzim pot arribar a tenir més de 140 mutacions, pel que
existeixen més de 400 variants bioquímiques de l’enzim. No totes aquestes mutacions tenen
perquè produir malaltia, dependrà de la localització de la mutació. Tampoc totes estan
relacionades únicament amb l’anèmia hemolítica, per exemple, s’ha observat una
variabilitat en la tolerància de l’anestèsia en pacients amb dèficit de G6PD. Actualment el
risc d’anèmia hemolítica pel dèficit de l’enzim es relaciona amb l’ús de diversos fàrmacs
com: dapsona, metamizol, sulfasalazina, sulfametoxazol, trimetoprim, doxorrobicina,
primaquina, acid nalidíxic, nitrofurantoïna, sulfadiazina, sulfaguanidina, sulfafurazol, blau de
metilè.

Un aspecte important a tenir en compte és la variabilitat geogràfica d’aquest dèficit: en un

estudi fet a Barcelona, se situava el dèficit de l’enzim en un 0,19% en la població autòctona,
i augmentava en els immigrants que provenien d’àrees més meridionals, com l’Àfrica
subsahariana, per exemple, on el
10,21% dels immigrants procedents
d’aquella zona tenien el dèficit; això
s’ha relacionat amb una forma de
resistència vers el paludisme.
Aquesta no és la única alteració
genètica que té una relació
geogràfica, és un fet bastant comú.

Un altre aspecte que va fer sospitar en

el seu moment de les causes
genètiques com a etiologia de la
diferent resposta a fàrmacs és el fet
que pacients molt similars, en tractar-
los, poden presentar respostes
diferents, el que fa pensar que la
càrrega genètica sigui el que pot
51
condicionar la resposta. Això ha portat a parlar de la medicina personalitzada: la idea és
posar una sèrie d’eines diagnòstiques per tal de seleccionar el tractament idoni per a un
pacient concret. La medicina personalitzada ha begut molt des dels seus inicis de la
farmacogenètica.

Actualment, també s’estan desenvolupant tècniques moleculars, amb elles s’està intentant
identificar biomarcadors que ens ajudin a decidir si tractem o no un pacient en relació a la
predicció de resposta positiva o de toxicitat que aquests ens aporten.

1.1 Farmacogenètica

La definició clàssica de farmacogenètica és l’estudi de les variacions genètiques que

condueixen a diferències interindividuals en la resposta als fàrmacs. Se sol distingir
entre:

 Farmacogenètica: variacions monogèniques

 Farmacogenòmica: tot l’espectre dels gens

Tot i que el professor i d’altra gent ho equiparen. Se suposa que la diferència es basa en
un estudi més o menys ampli del DNA. L’objectiu final és la individualització del
tractament (optimització de dosi), el que permet optimitzar el tractament farmacològic (en
augmentar l’eficàcia i limitar la toxicitat) segons el perfil genètic individual.

2. Els polimorfismes
La farmacogenètica es fonamenta molt en els polimorfismes genètics, s’ha vist que els
polimorfismes d’un sol nucleòtid (SNP) són molt importants en la variació de resposta a
fàrmacs. Com ja sabem, els polimorfismes són variacions genètiques presents en
almenys un 1% de la població, a diferència de les mutacions (pot tenir efecte sobre
els fàrmacs o no, poden tenir diferent expressió farmacològica i clínica).

Quins polimorfismes podem tenir que afectin la resposta als fàrmacs?

 Variacions genètiques dels transportadors dels fàrmacs  Efectes en l’absorció i

la biodisponibilitat.
 Variacions genètiques dels enzims que metabolitzen els fàrmacs
 Variacions genètiques dels receptors dels fàrmacs o les dianes farmacològiques

Les dues primeres ens afecten la farmacocinètica del fàrmac, provocant alteracions en
l’absorció, distribució, metabolisme i excreció. La última afecta la farmacodinàmica del
fàrmac.

2.1. Variacions genètiques dels transportadors dels fàrmacs

 S’han identificat variacions genètiques a nivell de la glucoproteïna P (expulsa

substàncies evitant que penetrin), i s’ha suggerit que això podria relacionar-se amb
variacions en la biodisponibilitat de la digoxina però no té transcendència clínica.
També hi ha citostàtics que poden veure la seva biodisponibilitat afectada per
variacions en la glucoproteïna P. Com en el cas de la digoxina, aquest fet encara no
s’ha vist traduït a la clínica (o no s’ha sabut identificar).
 S’han descrit també polimorfismes en el transportador d’anions orgànics
(OATP1B1) i s’ha vist que es relaciona amb les estatines i el risc que produeixin
52
 miopatia (transcendència clínica: no tenim proves a la pràctica clínica rutinària per
decidir si modifiquem quelcom envers això).

Un estudi va posar-ho de manifest, on es va identificar el gen SLCO1B1, que codifica pel

transportador, que passa les estatines al fetge, disminuint la seva biodisponibilitat. Hi ha
pacients que presenten una alteració del transportador, degut a un canvi d’una timina per
una citosina. Els heterozigots (CT) tindrien un al·lel amb C i un amb T, i es comporten
diferent de la població general (TT) pel que fa al risc de miopatia, sent 4 vegades superior.
Els homozigots (CC) tenen un risc encara molt més elevat, sent 16 cops el de la població
normal. Això ha arribat a que a USA, en la fitxa tècnica de les estatines, es recomani fer la
determinació genètica per evitar el risc de la miopatia, però això no passa a Espanya.

2.2. Variacions genètiques dels enzims que metabolitzen els fàrmacs

En el fetge tenim més de 40 citocroms, però només 4 o 5 s’encarreguen de regular els

fàrmacs, pel que afectacions o polimorfismes en els receptors dels citocroms poden
provocar una variació en l’efecte terapèutic dels fàrmacs. Els principals citocroms
encarregats de metabolitzar el 75% dels fàrmacs i realitzar el 95% de les oxidacions són:
CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1, CYP1A2.

On hi ha més polimorfismes identificats és a nivell del citocrom P450, un citocrom

multifactorial, amb molts enzims responsables de la metabolització d’una gran quantitat de
medicaments. S’han identificat diversos polimorfismes en aquest citocrom, sent els que
tenen més transcendència el CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9. Se n’han descrit més, però la
seva transcendència és relativa (CYP2A6, CYP3A4/5, CYP1A2). Saber els que estan en
negreta.

53
CYP2D6

El més important són els polimorfismes de CYP2D6: aquest isoenzim del citocrom intervé
en el metabolisme de més de 100 fàrmacs.

S’han identificat dos grups de població amb polimorfismes: un grup de població que es
comporta com a metabolitzadors lents (CYP2D6*3, *4, *5, *6) i un altre que es comporta
com a metabolitzadors ultraràpids (CYP2D6*2); el més freqüent és, però, el grup de
població que fa una metabolització normal.

Un altre cop, les àrees geogràfiques es troben relacionades amb la presència del
polimorfisme: hi ha més metabolitzadors lents entre caucàsics (5-10%) que entre
afroamericans (2%) i asiàtics (1%), mentre que hi ha més metabolitzadors ultraràpids entre
etíops (20%) que entre espanyols (7%) i escandinaus (2%). S’ha demostrat que depèn
d’aspectes ètnics.

Troballa farmacològica sense transcendència clínica: Molts medicaments es veuen

afectats per aquests polimorfismes que n’afecten la seva metabolització. Dels que tenen
més transcendència, destaquem: els mòrfics (codeïna i tramadol), que s’han de
transformar en metabòlits actius, per tant, els metabolitzadors lents tindran més efecte
farmacològic perquè durant més temps tindran una concentració del fàrmac en plasma més
elevada. Aquest fet farà que l’efecte farmacològic duri més temps, però també potenciarà
l’aparició de més efectes adversos. Tot i així, la rellevància clínica mai és tan important com
esperaríem per el fenotip que presenta: podem tenir metabolitzadors lents que no necessitin
més fàrmac, per exemple. Per això no fem el genotip, ja que, a part del cost, no sempre ens
aporta molta utilitat en la pràctica clínica. Altres medicaments implicats: dextrometorfan,
propafenona, flecainida, haloperidol, tioridazina, metoprolol, timolol, fluoxetina, paroxetina,
amitriptilina, notriptilina, imipramina, desimiprimina, tamoxifè, atomoxetina.

CYP2C9

Pel que fa al CYP2C9, un fàrmac implicat a destacar seria la warfarina, ja que s’ha
identificat que hi ha un polimorfisme d’aquest enzim que condiciona una metabolització lenta
(també hi ha un polimorfisme en el seu receptor). Hi ha qui proposa fer un ajust de dosi en
funció del genotip: en funció de com tinguis el polimorfisme del receptor i el de l’enzim que
metabolitza el fàrmac, i s’han fet estudis genètics on s’ha avaluat si l’ajust del fàrmac segons
aquests biomarcadors genètics millora o no la variabilitat clínica. Calen fer meta-anàlisis per
tal de poder avaluar-ho d’una manera més àmplia, però, ara per ara, s’ha arribat a la
conclusió que no hi ha diferències clíniques, ja que els resultats basats amb la genètica
no aporten més informació que l’INR. Així doncs, les recomanacions de les guies, amb
la warfarina, no recomanen fer l’estudi del genotip. Altres fàrmacs relacionats amb
polimorfismes de CYP2C9: Acenocumarol, fenitoïna, tolbutamida, glipizida, glimepirida,
gliburida, celecoxib, diclofenac, ibuprofè, indometacina, naproxè, piroxicam. Els
metabolitzadors lents es deuen als polimorfismes CYP2C*2 i *3, presents en el 6-16% dels
caucàsics.

CYP2C19

Un altre polimorfisme a destacar el tenim amb l’isoenzim CYP2C19, on també trobem

metabolizadors lents (CYP2C19*2, *3) i metabolitzadors ràpids (CYP2C19*17). Aquí, un
exemple de fàrmac que pot veure’s afectat per els polimorfismes en aquest isoenzim és el
54
clopidogrel, que, tot i que majoritàriament es metabolitza per esterases (85% de la dosi),
convertint-lo en un metabòlit inactiu, una part és metabolitzada al fetge (15%), transformant-
lo en un metabòlit actiu amb efecte farmacològic. Tot això es va saber quan el clopidogrel
va perdre la patent, llavors van sortir estudis que relacionaven la resposta al clopidogrel
amb polimorfismes en el citocrom P-450. Es van fer estudis en sans i també en pacients
que precisaven d’antiagregació que ho demostraven, i meta-anàlisis on s’analitzaven varis
d’aquests a la vegada.

En el meta-anàlisi més recent fins ara (CYP2C19 Genotype, Clopidrogrel Metabolism,

Platelet Function, and Cardiovascular Events), tot i que van afirmar que segons el genotip
de l’isoenzim CYP2C19 hi havia diferent taxa de resposta al clopidogrel, això no
presentava una associació significativa amb l’aparició d’esdeveniments
cardiovasculars, que seria la traducció clínica d’aquest fenomen. Altres fàrmacs
relacionats amb el polimorfisme de CYP2C19 són citalopram, escitalopram, diazepam,
omeprazol, lansoprazol, pantoprazol i voriconazol.

Com veiem, és comú no poder demostrar efectes clínics tot i tenir troballes genètiques
(polimorfisme) i fenotípiques (menor o major metabolització del fàrmac).

2.3. Polimorfismes en la fase II

També s’han descrit polimorfismes en la fase II, quan passem de metabòlits intermedis a
derivats d’excreció, mitjançant la conjugació (polarització de les molècules):

 El més ben estudiat és el que afecta l’enzim TPMT (tiopurinametiltransferasa), on

un 1-3% de la població són metabolitzadors lents, i té efectes en l’azatioprina i la
mercaptopurina (degraden pitjor la tioguanina i tenen més leucopènia). És
monogènic. Estratègies:
- Clínica: anar fent analítiques i determinar si fa més leucopènia
- Fenotip: determinar només l’enzim
- Determinació genètica
 Un altre és l’enzim NAT-2 (N-acetiltransferasa 2), on hi ha un 10-60% de
metabolitzadors lents, i pot tenir efectes en la isoniazida, hidralazina i les sulfamides.
 UDPGT1A1 (UDP glucoroniltransferasa), amb un 10-15% de metabolitzadors lents,
relacionat amb la metabolització de l’irinotecan.
 Pseudocolinesterasa plasmàtica, amb 1-5% de metabolitzadors lents, afecta la
succinilcolina.

55
En el cas de l’enzim TPMT, és un únic gen el responsable de l’enzim i el que pot patir, per
tant, el polimorfisme (el normal és el TPMT *1/*1, hi ha fins a 20 variants, com TPMT*2,
TPMT*3A, etc). Tant l’azatioprina (que passa a mercaptopurina) com la mercaptopurina són
profàrmacs que cal transformar en tioguanines. L’enzim TPMT el que fa és eliminar els
metabòlits tòxics que es formen en aquest pas al fàrmac actiu. Aquests metabòlits tòxics
provoquen leucopènia, ja que provoquen toxicitat en la medul·la òssia. En els caucàsics, el
86-97% de la població no presenten el polimorfisme, un 6-11% són heterozigots i un 0,03%
són homozigots. En el cas dels heterozigots, el risc de leucopènia és 4,6 cops superior
al de la població general, mentre que en els homozigots és de 18,6 cops. Què podem fer
per controlar això? El més fàcil és fer analítiques i controlar els leucòcits, i anar ajustant la
dosi segons les variacions analítiques que detectem; una altra opció és determinar el
genotip de TPMT o el seu fenotip, que seria l’activitat de l’enzim.

Trobem diferents posicionaments respecte a què caldria fer:

 L’agència americana de qualitat AHRQ diu que hi ha suficient evidència per a

determinar el genotip en comparació amb la monitorització de rutina amb controls
d’analítica sanguínia i la clínica, pel que recomana fer-ho.
 El Clinical Pharmacogenomics Implementation Consortium (CPIC) opina que
cal determinar el genotip, per tal de poder identificar els individus i, llavors:
- Disminuir la dosi inicial d’AZA, 6-MP (30-70%) i TG (30-50%) en els
heterozigots.
- En els homozigots disminuir la dosi inicial 10 vegades o seleccionar altres
fàrmacs.
 L’Associació Americana de Gastroenterologia recomana la determinació del
fenotip (activitat TMTP) i no del genotip.
 La Societat britànica de gastroenterologia no precisa determinació de fenotip ni
genotip.
 La FDA recomana la determinació del fenotip o del genotip.

Així doncs, veiem que tot i disposar de les mateixes dades objectives, les recomanacions
varien, tot i ser aquest precisament un dels més ben determinats, en estar només un sol
gen implicat. Tot i les recomanacions variables, a molts llocs es fa: a Bellvitge, per exemple.

2.4. Variacions genètiques dels receptors dels fàrmacs o les dianes farmacològiques

DIANA FÀRMACS
Receptors β1 Bloquejants β1 adrenèrgics
Receptors β2 Agonistes β2 adrenèrgics
Receptors D3 Agonistes dopaminèrgics
Canals de potassi Claritromicina, cisaprida, terfenadina, quinidina
ECA IECA
VKOR Warfarina, Acenocumarol
3-lipooxigenasa Antileucotriens

L’únic que ha destacat ha estat el polimorfisme per a l’enzim convertidor de l’angiotensina

(ECA), que, com fàcilment se suposa, afectarà als IECAs. S’han realitzat assajos clínics i,
posteriorment, meta-anàlisis, on s’ha conclòs que no és útil determinar el genotip, ja que no
és predictor de resposta al tractament anti-hipertensiu ni útil per a disminuir el risc

56
cardiovascular dels pacients. Això és lògic perquè, com es pot veure en la imatge que
representa l’eix renina-angiotensina, s’han determinat molts polimorfismes (número entre
parèntesis) en diferents enzims, per això determinant un sol polimorfisme (el d’ACE) no
podem predir la resposta final.

La dificultat de poder predir la resposta a un fàrmac es deu molts cops al gran nombre
d’enzims que poden veure’s implicats, cadascun dels quals pot tenir o no diferents
polimorfismes.

Dianes genètiques tumorals: HER2

S’han estudiat molt bé els polimorfismes o alteracions genètiques que condicionen efectes
a nivell de cèl·lules tumorals, com en el càncer de mama, on se sap que un sub-grup sobre-
expressen el receptor HER2, condicionat per un oncogen, que comporta una producció
excessiva d’aquest receptor. Avui en dia, hi ha fàrmacs que s’utilitzen específicament per
tractar el càncer de mama que expressen HER2: el trastuzumab específicament actua sobre
aquest receptor, pel que s’han fet estudis on s’avalua l’addició del trastuzumab a la
quimioteràpia convencional en el tractament del càncer de mama avançat. Aquests estudis
han demostrat que, en les dones que sobre-expressen el receptor, afegir aquest anticòs
monoclonal suposa un benefici clínic. Així doncs, en el cas del trastuzumab, sí que és útil
determinar l’expressió d’HER2 (fenotip) de les cèl·lules cancerígenes, ja que ens podrem
beneficiar d’un tractament específic. Els anti-HER2 van ser els primers tractaments tumorals
dirigits contra un receptor.

57
La taula següent només és per il·lustrar la importància que tenen diversos biomarcadors en
l’oncologia que poden aplicar-se a la clínica. No cal saber-se-la.

Dianes genètiques tumorals: PD-1

Com sabem, el futur més proper del tractament oncològic és la immunoteràpia. Aquesta
també té diferencies interindividuals genètiques.

 Gen PDCD1 codifica el PD-1: Diana del nivolumab i pembrolizumab

 Gen CD274 codifica el lligand PD-L1: Diana del avelumab.

Es creu que el 40% del càncer de mama i de pròstata estan sobre diagnosticats, ja que en
molts casos els limfòcits T haguessin arribat a eliminar càncers en estadis molt inicials
detectats per programes d’screening.

58
2.5. Altres polimorfismes (No comentat ni en pwp)

Un altre biomarcador amb traducció clínica és el gen de la interleukina B28 (ILB28), que
s’ha relacionat amb la resposta al peg- interferó i la ribavirina en el tractament de l’hepatitis
C. Els pacients que tenen el polimorfisme CC d’aquest gen tenen una millor resposta que
la població general, que té el polimorfisme TT. Això s’ha utilitzat en la pràctica clínica,
però avui en dia està desfasat, ja que hi ha un nou tractament per a l’hepatitis C.

Les gràfiques mostren la

resposta viral sostinguda amb
peg-interferó i rivabirina.

No només són importants els polimorfismes en les nostres pròpies cèl·lules: precisament,
en el cas de l’hepatitis C, la presència del polimorfisme Q80K del genotip 1 del virus prediu
la resposta al fàrmac Simeprevir, en aquest cas, mala resposta, pel que aquest fàrmac
l’obviarem en pacients que presentin virus amb aquest polimorfisme.

2.6. Antígens leucocitaris humans (HLA)

També s’han descrit molts polimorfismes relacionats amb els antígens leucocitaris
humans (HLA). D’aquests, cal destacar el HLA B*5701, ja que té una traducció clínica:
en pacients que han de rebre el fàrmac antiretroviral abacavir, es determina el
marcador que es relaciona amb una reacció d’hipersensibilitat molt greu, que afecta
un petit grup de població. En un assaig clínic que es va realitzar per tal de demostrar aquest
fet, a un grup se li determinava sistemàticament aquest polimorfisme, apartant llavors els
que eren positius per al HLA B*5701; mentre que a l’altre no, només se li feia el seguiment
clínic habitual: als resultats, un 3% del grup dels pacients a qui se’ls havia determinat l’HLA
presentava la reacció, enfront un 8% dels no determinats  demostrant la utilitat de la
determinació del polimorfisme (si el té es descarta el tractament).

En la següent taula es mostren diferents polimorfismes relatius als antígens leucocitaris

humans, que no cal saber-se.

HLA FÀRMAC RAM

B*1502 Carbamazepina Sd. Stevens-Johnson
DRB1*1501
DBQ1*0602 Amoxicil·lina-clavulànic Hepatitis
DRB5*0101
DQ7 Pirazolones Agranulocitosi
A29, B12, DR7 Sulfamides Sd. Lyell
B38, DR4, Q3, CW*7,
DQB*0502, DRB*0101, Clozapina Agranulocitosi
DRB3*0202
B*5701, DR7, DQ3 Abacavir Reacció d’hipersensibilitat
DR4 Hidralazina LES

59
2.7. Conclusions (No comentat ni pwp)

En un article recent, s’analitzaven totes les fitxes dels medicaments de la FDA on sortien
biomarcadors d’origen genètic i s’analitzava el grau d’evidència clínica que sustentava el fet
d’aquell biomarcador i la seva utilitat en aplicar-ho (tenir traducció clínica). Van veure que
només el 49% aproximadament tenia un grau d’evidència clínica convincent i/o adequada;
i si ens fixem en la utilitat clínica, aquesta baixava al 15%. Hi havia variabilitat entre
especialitats, però: a l’oncologia és on hi ha millor validesa i utilitat clínica, del 75% i
14% respectivament; en neuropsiquiatria o gastroenterologia, per exemple, la utilitat clínica
era del 0%.

L’estudi també feia referència a fàrmacs, el professor només ha comentat alguns exemples
de fàrmacs paradigmàtics: abacavir té validesa i utilitat clínica, el clopidogrel té validesa
però no utilitat clínica, carbamazepina té validesa però no utilitat clínica, fluorouracil no tenim
ni validesa ni utilitat clínica.

Com hem pogut anar observant al llarg del tema, molts polimorfismes dels explicats tenen
una traducció fenotípica, en relació a la metabolització dels fàrmacs, per exemple, però pocs
tenen repercussió clínica.

3. Farmacocinètica clínica i monitorització de medicaments

3.1. Farmacocinètica

No sempre podem predir a partir de la dosi inicial de fàrmac quin serà l’efecte que aquest
tindrà. En aquests casos que no ho podem predir, la farmacocinètica clínica serà l’eina que
utilitzarem. La biodisponibilitat, volum de distribució, etc seran conceptes importants
relacionats amb la farmacocinètica. L’aclariment és fonamental, ja que ens integra aspectes
metabòlics i d’eliminació, els programes que s’utilitzen en farmacocinètica per tal de precisar
la dosi que cal d’un fàrmac utilitzen fonamentalment el volum de distribució i l’aclariment per
tal de predir la concentració i efecte del fàrmac.

Cal saber que la semivida d’eliminació és un paràmetre indirecte, que s’estableix a partir
del volum de distribució i l’aclariment, per això aquest dos paràmetres són tan importants.

60
La semivida d’eliminació (dependrà del clearance i del VD del fàrmac, que ens portarà al
canvi de dosificació...) ens determina diferents tipus de cinètica:

 Tenim cinètica de tipus 1, on a partir de la dosi determinada, podem predir quina

serà la semivida d’eliminació del medicament, ja que és una proporció
constant.
 No tots els fàrmacs segueixen una cinètica d’eliminació tipus 1: un exemple n’és la
fenitoïna, el rang de dosificació fa que les concentracions puguin variar molt, ja que
té una cinètica de tipus 0. Aquí té utilitat la monitorització de les concentracions
plasmàtiques.
 En la imatge veiem la diferència entre un fàrmac que té cinètica de tipus 1 (dalt) i un
altre que no (baix).

Un altre concepte destacat és el d’Steady State o equilibri estacionari: és la concentració

en estat estacionari, és a dir, el moment en què la velocitat d’absorció és igual a la
d’eliminació; les concentracions, són per tant, constants i podem predir un efecte continuat.
Aquest estat s’assoleix passades entre 3 i 5 semi-vides d’eliminació.

Marge terapèutic: rang de concentracions del fàrmac en que tindrem l’efecte terapèutic
desitjat (no efecte – marge terapèutic- tòxic), tots els fàrmacs en marge terapèutic estret
caldrà monitoritzar-lo per a evitar els efectes indesitjats.

61
3.2. Monitorització dels fàrmacs

Quan no podem predir l’efecte d’un fàrmac a partir de la dosi, hem de mirar si la
farmacocinètica clínica ens pot ajudar, intentant veure si la concentració en sang (en
lloc de la dosi) es pot relacionar amb l’efecte. La monitorització significa control,
seguiment i podem mirar-ho de diferents maneres: determinant les concentracions
plasmàtiques (en aquells en que no es relacioni tant l’efecte clínic i la dosi), per criteris
clínics (en un diürètic, mirem la diüresi i el pes, per exemple), constants vitals (en un
antitèrmic, mirant la temperatura, o amb els antihipertensius, mirant la TA) o amb
paràmetres bioquímics (hipoglucemiants, mirant la glucèmia; càrrega viral en
antiretrovirals)... Algunes poques vegades sí que determinem la concentració plasmàtica,
però no és sempre necessari per a determinar l’efecte del fàrmac, com hem vist.

El marge terapèutic sempre va relacionat amb les concentracions plasmàtiques: és el rang

de concentracions en el qual podem predir que hi haurà resposta terapèutica; per sota, les
concentracions no s’associen amb resposta; per sobre, podem tenir toxicitat.
Acadèmicament és molt clar, però no ho podem aplicar de manera rutinària en la pràctica
clínica, ja que hi ha variabilitat interindividual, algú pot estar per sota i tenir resposta o per
sobre i no presentar toxicitat. Per tant l’objectiu de la monitorització és trobar un balanç entre
la màxima eficàcia i la mínima toxicitat d’un fàrmac individualitzant la dosi a través de la
determinació analítica de les concentracions de fàrmac del pacient. Per individualitzar cal
relacionar-ho amb la clínica que presenti el pacient.

Condicions de monitorització farmacocinètica:

 Amplia variabilitat interindividual entre la dosi i la concentració plasmàtica o l’efecte

 Bona relació entre la concentració plasmàtica i l’efecte terapèutic i/o tòxic (marge
terapèutic)
 Marge terapèutic estret (índex terapèutic baix)
 Dificultat per interpretar les proves clíniques dels efectes terapèutics o tòxics
 Fàrmacs que no es metabolitzen a metabòlits

Quan no cal monitoritzar:

 No té sentit quan el marge terapèutic és ampli.

 Innecessari en fàrmacs amb efectes avaluables clínicament
 Ineficaç si no hi ha relació entre concentració-efecte.

62
Indicacions de monitorització concentracions plasmàtiques de fàrmacs:

 Individualització de la dosi dels fàrmacs

 Control de l’adherència al tractament
 Avaluació de la manca de resposta al tractament
 Sospita de toxicitat

Els fàrmacs que estan indicats per monitoritzar els seus nivells plasmàtics són:

 Fàrmacs d’ús comú (digoxina)

 Fàrmacs d’ús hospitalari (aminoglucòsids i glicopèptids)
 Fàrmacs d’ús especialitzat (antiepilèptics, immunosupressors, liti,
psicofàrmacs, antiarítmics)
 Fàrmacs d’interès toxicològic (paracetamol, salicilats, benzodiazepines, opiacis
i altres)

3.3. Exemples

Digoxina

 Marge terapèutic de referència (específics per patologia):

- Fibril·lació auricular amb funció ventricular conservada: 0,8-2 ng/ml
- IC crònica: 0,6-1,2 ng/ml
- General: 0,8-2 ng/ml
 Monitoritzar concentracions plasmàtiques d’electròlits. Cal disminuir la dosi en cas
d’hipocalcèmia, hipopotassèmia, hipomagnèssemia i hipertiroïdisme (en alt d’ions
i HTD).
 No superar la dosi de 0,125 mg diaris en pacients > 80 anys excepte arítmies
auriculars.
 Disminuir la dosi en pacients amb hipotiroïdisme.
 Disminuir dosi en cas d’insuficiència renal quan:
- Filtrat glomerular entre 30 i 60: 0,125 mg diaris
- Filtrat glomerular inferior a 30 i hemodiàlisi: 0,125 mg cada 48 ó 72 hores.

Aminoglicòsids

 Dosi única diària inicial recomanada gentamicina i tobramicina 5-7 mg/kg i amikacina
15-20 mg/kg
 Si Cl Cr >60 mL/min interval d’administració cada 24 hores
 Si Cl Cr 40-59 mL/min interval d’administració cada 36 hores
 Determinació de nivells:
- Nivell vall (predosi): gentamicina i tobramicina <1μg/mL i amikacina
<4μg/mL.
- Nivell pic (postdosi): gentamicina i tobramicina 20-25μg/mL, i amikacina 50-
65μg/mL.

63
Vancomicina

 Determinació de nivells:
- Nivell vall (predosi); entre 5 i 30 minuts abans d’administrar. S’ha de situar
entre 5-10 μg/ml.
- Nivell pic (postdosi). S’ha de situar entre 20-40 μg/ml. A la pràctica clínica no
resulta necessari i no es recomana.
- En infeccions complicades com endocarditis, osteomielitis, meningitis o
pneumònies nosocomials per S. aureus es recomanen nivells vall més
elevats (15-20 μg/ml) (monitoritzarem per saber q assolim els nivells prou
alts)
 Si el FG > 60 ml/min es realitza un control setmanal de la funció renal.
 Si el FG < 60 ml/min es determina la concentració sèrica del fàrmac.

Valproat

 Evitar en insuficiència hepàtica (metabolisme hepàtic)

 Determinació de nivells:
- En cas de perfusió IV cal realitzar l’extracció entre 24 i 48 h post-infusió.
- En cas de tractament oral, l’extracció es duu a terme entre 2 i 3 dies després
de la primera dosi i abans de l’administració de la dosi (nivell vall).
 Rang terapèutic: 50-150 μg/ml (Rang petit q obliga a monitoritzar (si el donem per
evitar convulsió no ens podem permetre que el pacient convulsioni per saber que no
estaven a dosi correcta ja no només per evitar overdose)).

Fenitoïna

 Fase equilibri estacionari 10 dies

 Elevada unió a albúmina
 Rang terapèutic:
- Fracció total 10-20 μg/mL
- Fracció lliure 1-2,5 μg/mL

Situacions en què es recomana la monitorització terapèutica d’antiepilèptics Extra

comi

 Necessitat de reduir el risc de recidives de crisis epilèptiques ajustant

concentracions sèriques.
 Sospita de toxicitat o quan hi hagi incertesa als signes i símptomes atribuïbles a
toxicitat depenent de la concentració d’antiepilèptics.
 Epilèpsia mal controlada.
 Embaràs; en cas de pacients ben controlades es recomana determinar les
concentracions sèriques amb periodicitat trimestral.

64
Conclusions Extra comi

 L’objectiu de la monitorització és trobar un balanç entre la màxima eficàcia i la

mínima toxicitat d’un fàrmac individualitzant de la dosi a través de la determinació
analítica de les concentracions de fàrmac del pacient.
 La individualització passa per conèixer les dades de la situació clínica del pacient.
 Fàrmacs habitualment monitoritzats: immunosupressors, liti, digoxina, valproat,
amikacina, vancomicina, gentamicina i fenitoïna.

Objectius de la farmacocinètica clínica Extra comi

 Individualització posològica i optimització dels tractaments farmacològics.

 Assoliment de la màxima eficàcia terapèutica.
 Minimització dels efectes adversos.
 Detecció diagnòstica de respostes anòmales.

Extra comi

Quan fem l’extracció de les mostres? El medicament ha d’haver arribat a la fase d’Steady
State per a què sigui fiable el seu efecte. Si no, no té sentit fer la determinació, ja que no
haurà assolit la màxima concentració. Generalment la determinació la fem abans de la
següent administració, quan està en la concentració mínima.

Antibiòtics: en la vancomicina, per exemple, es fan determinacions en la fase vall (predosi)

i pic, ja que el pic determina l’eficàcia i la vall, amb la toxicitat. Els marges (que no s’han de
saber) varien segons el tipus d’infecció, etc, són flexibles. En aquests antibiòtics
(aminoglicòsids), la nefrotoxicitat es relaciona més amb la vall, com hem dit, però la
ototoxicitat amb el pic. Pel que fa a l’eficàcia, com que els aminoglicòsids són concentració-
depenents, el més important és la dosi màxima a la que s’arriba.

Antiepilèptics: és important fixar-se en la fenitoïna, ja que la determinem també lliure. La

fenitoïna s’uneix molt a l’albúmina, i en situacions d’hipoalbuminèmia, és molt difícil, a partir
de la fenitoïna total, predir l’efecte de la fenitoïna. Per exemple, en una pacient amb
hipoalbuminèmia, ens podem trobar que la fenitoïna total es troba en el rang alt, pel que
volem baixar-la pel risc de toxicitat, però la fenitoïna lliure ens diu el contrari. En cas
d’hipoalbuminèmia, ens hem de fixar en la fenitoïna lliure.

Immunosupressors: no els determinem en sèrum, sinó en sang total, ja que es concentren

molt als hematies.

D’altres fàrmacs, el més destacat és la digoxina, cal tenir en compte que té un rang
terapèutic diferent si l’utilitzem com a inotròpic o com a cronotròpic: com a inotròpic (en la
insuficiència cardíaca), el rang és més baix que si l’utilitzem com a cronotròpic (fibril·lació
auricular). El rang per si sol no és útil, hem de tenir molt present la clínica en el cas de la
digoxina, ja que, podem trobar un pacient amb hipopotassèmia que tingui un rang terapèutic
normal però presenti clínica d’intoxicació, ja que la situació en la què es troba el fa més
sensible a la digoxina.

Es té una fitxa de cada pacient, amb els formularis de determinació plasmàtica recullen
moltes dades del pacient: sexe, edat, pes, comorbiditats, pautes dels medicaments i, molt
important, el motiu de determinació. També es destaca en quin moment s’ha realitzat

65
l’extracció. Exemples: pacient que rep vancomicina. S’introdueixen les dades al programa i
aquest ens dóna les dades vall i pic i les comparem amb les de referència, i ens diu si cal
augmentar la dosi per estar dins del rang, etc.

Si arriba a un llindar tòxic s’avisarà al facultatiu que el prescriu per a q la baixi

individualitzant.

4. Preguntes del tema

1. Indiqui quin dels següents biomarcadors de polimorfismes genètics ha
demostrat tenir validesa científica i utilitat clínica:
a. HLAB5701 per l’Abacavir
b. CYP2C19 pel Clopidogrel
c. HLAB1502 per la Carbamazepina
d. CYP2C9 per la Warfarina

Resposta correcta: A

2. Indiqui quin dels següents no és un requisit per fer una determinació de

concentració plasmàtica d’un fàrmac:
a. Àmplia variabilitat interindividual entre la dosi i la concentració plasmàtica del
fàrmac
b. Marge terapèutic ampli
c. Bona relació entre les concentracions i els efectes terapèutics o tòxics
d. Fàrmacs que no es metabolitzen en metabòlits actius

Resposta correcta: B

3. Quin no monitoritzaries?
Teicoplanina.

66
7. MARC LEGAL DE LA PRESCRIPCIÓ, MERCAT FARMACÈUTIC I
ÚS RACIONAL DE MEDICAMENTS
Objectius docents:

 Revisar Marc legal de la prescripció, ús racional de medicaments i mercat

farmacèutic
 Conèixer les implicacions del marc legal

1. Cadena del medicament

Sèrie de processos des de que el fàrmac està
en desenvolupament fins que passa a utilitzar-
se per la població general. En aquest procés
intervenen persones jurídiques i persones
físiques (ministeris, agències del medicament,
indústria farmacèutica, agències i empreses
distribuïdores, farmacèutics, metges,
odontòlegs...). Tot aquest procés està regulat
per lleis i té una conseqüència: es transforma
en un mercat.

2. Marc legal de la prescripció o legislació

Llei de garanties i ús racional del medicament i productes sanitaris, en que es regulen tots
els aspectes de la cadena del medicament.

Segons la llei 14/1986, de 25 d’abril, BOE del 29, General de Sanitat, els articles 10 i 14
garanteixen el “Dret dels ciutadans, a obtenir els medicaments i productes sanitaris que es
considerin necessaris per promoure, conservar o restablir la seva salut”.

Actualment la llei que regula la prescripció de medicaments és la llei 29/2006, de 26 de

juliol, de garanties i ús racional de medicaments i productes sanitaris (BOE 178, de 27 7
2006) a la que se li va aplicar un reial decret legislatiu, 1/2015, de 24 de juliol, text refós
de la Llei de garanties i ús racional de medicaments i productes sanitaris que inclou:

67
2.1. Àmbit d’aplicació de la llei de garanties i ús racional del medicament

 Medicaments d’ús humà i productes sanitaris, la seva recerca

clínica, avaluació, registre, fabricació, elaboració, control de qualitat,
emmagatzematge, distribució, circulació, traçabilitat, comercialització, informació i
publicitat, importació i exportació, prescripció i dispensació, seguiment de la relació
benefici/risc, així com l’ordenació del seu ús racional i el procediment si s’escau, per
al finançament amb dons públics. La regulació també s’estén a les substàncies,
excipients i materials utilitzats per a la seva fabricació, preparació o envasament.
 A l’actuació de les persones físiques o jurídiques que intervenen en la circulació,
industrial o comercial i en la prescripció o dispensació dels medicaments i productes
sanitaris.
 Els criteris i les exigències generals aplicables als medicaments veterinaris i, en
particular, als especials, com les formules magistrals, i els relatius als elaborats
industrialment, incloses les premescles per a pinsos medicamentosos.
 Els cosmètics i productes de cura personal i ,en particular, les mesures cautelars
i el regim d’infraccions i sancions aplicables a aquests.

EXAMEN: La regulació de l’autorització i registre dels medicaments aquí és l’agència

espanyola de medicaments i productes sanitaris (AEMPS) (seguint les normes de
l’agència reguladora europea de medicaments) i els que autoritzen i registren a Europa són
regulats per l’Agència Europea del medicament.

2.2. Criteris d’autorització medicaments

 Assolir els requisits de qualitat que s’estableixin.

 Ser segur i no produir, en condicions normals d’utilització, efectes tòxics o
indesitjables desproporcionats al benefici que procura.
 Ser eficaç en les indicacions terapèutiques per a les quals s’ofereix.
 Estar correctament identificat.
 Subministrar la informació precisa, en format accessible i de forma comprensible
pel pacient, per a la seva utilització correcta.

L’autorització de medicaments és una competència compartida entre la UE i els estats,

regulades per l’agència europea dels medicaments i les agències nacionals (en el nostre
cas, l’agència Espanyola). Hi ha diferents procediments d’autorització:

1. Procediment nacional: en aquest cas, el laboratori demana aprovació a l’agència

nacional, autoritzant-se el fàrmac només en aquell estat.
2. Procediment descentralitzat
3. Procediment de reconeixement mutu: és un procediment intermig, on es posen
d’acord uns quants països i el medicament s’autoritza allà. Aquest procediment és
el que predomina actualment, segons les dades de l’agència Espanyola del
medicament.
4. Procediment centralitzat: el laboratori té una molècula i demana autorització a
l’agència europea, que l’avalua i l’accepta per tota la UE. Està especificat quins
medicaments han de passar per aquest procediment, hi ha alguns que
obligatòriament els ha d’autoritzar l’agència europea: fàrmacs biològics, teràpies
avançades, fàrmacs orfes, fàrmacs pel tractament del VIH, tractament de la diabetis,
del càncer, malalties immunològiques.

68
2.3. Medicaments legalment reconeguts

1. D’ús humà i ús veterinari: Tota substància o combinació de substàncies que

es presenti com a posseïdora de propietats per al tractament o la prevenció de
malalties en éssers humans o que es pugui fer servir en éssers humans o es pugui
administrar a éssers humans amb la finalitat de restaurar, corregir o modificar
les funcions fisiològiques exercint una acció farmacològica, immunològica o
metabòlica, o d’establir un diagnòstic mèdic.
2. Fórmules magistrals, que són preparacions individualitzades, només per un
pacient, i només ho pot fer un farmacèutic. Hi ha fórmules magistrals tipificades,
que es poden repetir per a diferents pacients. El medicament destinat a un pacient
individualitzat, preparat per un farmacèutic, o sota la seva direcció, per acomplir
expressament una prescripció facultativa detallada dels principis actius que inclou,
segons les normes de correcta elaboració i control de qualitat establertes a
l’efecte, dispensat en una oficina de farmàcia o servei farmacèutic i amb la deguda
informació a l’usuari.
3. Preparats oficinals, són productes que tenen preparat a les farmàcies i no són
específics per un pacient (està estandarditzat per exemple l’aigua de Bureau). El
medicament elaborat segons les normes de correcta elaboració i control de
qualitat establertes a l’efecte i garantit per un farmacèutic o sota la seva direcció,
dispensat en una oficina de farmàcia o servei farmacèutic, enumerat i descrit pel
Formulari Nacional, destinat a ser lliurat directament als malalts als quals proveeix
l’esmentada farmàcia o servei farmacèutic. No requereix prescripció mèdica.
4. Medicaments especials

La llei també inclou els medicaments en assaig clínic (de recerca, per exemple el
placebo). Forma farmacèutica d’un principi actiu o placebo, que s’investiga o s’utilitza
com a referència en un assaig clínic o per a recerca en animals, inclosos els productes
amb autorització quan s’utilitzin o es combinin, en la formulació o en l’envàs, de manera
diferent de l’autoritzada, o quan s’utilitzin per tractar una indicació no autoritzada o per
obtenir més informació sobre un ús autoritzat.

Definicions

 Principi actiu o substància activa: qualsevol substància o mescla de substàncies

destinades a la fabricació d’un medicament i que, en ser utilitzades en la seva
producció, es converteixen en un component actiu d’aquest medicament destinat
a exercir una acció farmacològica, immunològica o metabòlica amb la finalitat
de restaurar, corregir o modificar les funcions fisiològiques, o d’establir un diagnòstic.
 Excipient: tot component d’un medicament diferent del principi actiu i del material
de condicionament.

Situacions amb necessitats de medicaments no comercialitzats

69
2.4. Garanties de qualitat

 Real farmacopea espanyola: Codi de medicaments propi de cada estat, que conté
les normes oficials i obligatòries de llur preparació i els estàndards de qualitat, i
identitat dels principis actius i dels excipients que formen part de la seva composició.
 Formulario nacional: Recull de fórmules magistrals tipificades, i preparats oficinals
medicinals, indicacions i primeres matèries que intervenen en la seva composició o
preparació, així com les normes de correcta preparació i control

2.5. Garanties d’identificació

Cada principi actiu té una DOE (Denominació oficial espanyola, seria l’equivalent a la
matrícula) que ha de ser igual o el més aproximada possible a la denominació comuna
internacional (DCI, la marca), fixada per la OMS. La denominació pot consistir en noms de
fantasia (marques comercials). La denominació pot consistir en un nom de fantasia o una
denominació comuna o científica. Cada medicament ha de tenir un codi nacional, és a dir,
cada presentació diferent d’un mateix principi actiu, té un codi diferent que l’identifica.

2.6. Garanties d’informació

Els textos i altres característiques de la fitxa tècnica, el prospecte i l’etiquetatge formen

part de l’autorització dels medicaments i han de ser autoritzats prèviament per l’Agència
Espanyola de Medicaments i Productes Sanitaris. Les seves modificacions també
requereixen autorització prèvia o notificació, segons correspongui

Fitxa tècnica: dirigida al professional.

 Resum de les característiques del producte que ha de reflectir les condicions d’ús
autoritzades per al medicament i ha de sintetitzar la informació científica essencial
per als professionals sanitaris.
 L’Agència Espanyola de Medicaments i Productes Sanitaris ha d’aprovar la fitxa
tècnica en la qual han de constar dades suficients sobre la identificació del
medicament i el seu titular, així com les indicacions terapèutiques per a les quals
ha estat autoritzar el medicament, d’acord amb els estudis que n’avalen
l’autorització.

Exemple de fitxa tècnica:

70
Prospecte: dirigit al pacient.

 Ha de proporcionar als pacients informació suficient sobre la denominació del

principi actiu, identificació del medicament i el seu titular i instruccions per a la seva
administració, ús i conservació, així com sobre els efectes adversos, interaccions,
contraindicacions, en especial els efectes sobre la conducció de vehicles de motor,
i altres dades que es determinin per reglament amb la finalitat de promoure’n un
ús més correcte i l’observança del tractament prescrit, així com les mesures que
cal adoptar en cas d’intoxicació.
 Ha de ser llegible, clar, assegurant que el pacient el comprengui i reduint al
mínim els termes de naturalesa tècnica.

Exemple de prospecte:

Etiquetatge:

 Han de constar les dades del medicament com ara la denominació del principi
actiu, titular de l’autorització, via d’administració, quantitat continguda, número de lot
de fabricació, data de caducitat, precaucions de conservació, condicions de
dispensació i altres dades que es determinin per reglament.
 En cada embalatge han de figurar codificades les dades del Codi nacional del
medicament, el lot i la unitat que permetin identificar-lo de manera
individualitzada per mitjans mecànics, electrònics i informàtics, en la forma que es
determini per reglament.
 Símbols i signes que s’inclouen en l’etiquetatge: Exemple d’etiquetatge:

71
2.7. Definicions

Medicament genèric

Tot medicament que tingui la mateixa composició qualitativa i quantitativa en principis

actius i la mateixa forma farmacèutica, que un medicament de referència i que hagi
demostrat bioequivalència per estudis adequats de biodisponibilitat. Es denominen per
la DOE o DCI del principi actiu seguit del nom del laboratori. Es poden identificar amb les
sigles EFG (equivalent farmacèutic genèric). Per exemple tenim el Voltarén 50 (Medicament
de la farmacèutica Novartis amb diclofenaco 50mg com a principi actiu) o el seu equivalent
genèric Diclofenaco cinfa 50 mg (de la farmacèutica Cinfa).

Medicament Biosimilar

 Tot producte sintetitzat de forma biològica que és similar, però no és idèntic al

medicament original de referència.
 No es permet la substitució d’un medicament biològic original de marca per un
medicament biosimilar en el moment de la dispensació.
 La Agència Europea de Medicaments (EMA) garanteix que els biosimilars tenen
qualitat, eficàcia, i seguretat comparables amb els medicaments originals
(avalua) i és la Comissió Europea del medicament qui l’autoritza.

El problema dels biològics es que no es pot assegurar que 100% el medicament sigui igual
ja que amb els mètodes que es fan servir per crear-los no podem fer-ho (cultius cel·lulars...)
 seran doncs biosimilars (no biogenèrics).

Especialitats farmacèutiques

Medicaments de composició i informació definida, i de forma

farmacèutica i dosificació determinada, preparats per ús
mèdic immediat, disposat i condicionat per la seva
dispensació al públic.

Forma galènica

La disposició a què s’adapten els principis actius i excipients

per constituir un medicament. Es defineix per la combinació
de la forma en la qual el producte farmacèutic és
presentat pel fabricant i la forma en què és administrat.

72
3. Condicions de prescripció i dispensació
Els medicaments es poden classificar en:

1. Medicaments no subjectes a prescripció mèdica i de dispensació sense

recepta (especialitat farmacèutica publicitària EFP; over-the-counter OTC)
2. Medicaments subjectes a prescripció mèdica i de dispensació amb recepta
a. Medicaments de dispensació sota prescripció mèdica renovable o no
renovable.
b. Medicaments subjectes a prescripció mèdica especial.
c. Medicaments de dispensació sota prescripció mèdica restringida,
d’utilització reservada a determinats mitjans especialitzats:
- Medicaments d’ús hospitalari (H)
- Medicaments de diagnòstic hospitalari (DH)
- Medicaments d’especial control mèdic (ECM). els que tenen
problemes de seguretat, com per exemple la isotretinoïna, derivats
de la vit A requereixen especial control mèdic. (clozapina, talidomida
i lenalidomida, isotretinoïna i acitrecina, vigabatrina, sertindol , àcido
acetohidroxàmic, pergolida, i cabergolina)

3.1. Medicaments especials

 Vacunes i altres medicaments biològics

 Medicaments d’origen humà (sang, plasma i els seus derivats, com les Igs)
 Medicaments de teràpia avançada: teràpia gènica, somàtica (cèl·lules
embrionàries)...
 Radiofàrmacs
 Medicaments amb substàncies psicoactives amb potencial addictiu (psicòtrops i
estupefaents). Aquest grup inclou els mòrfics, i hi ha una llista de fàrmacs que són
prohibits: heroïna i LSD.
 Medicaments homeopàtics
 Medicaments de plantes medicinals
 Gasos medicinals (oxigen domiciliari)

3.2. Medicaments en situacions especials

En quins casos es poden prescriure medicaments no autoritzats a pacients no inclosos en

assaigs clínics? El Reial Decret 1015/200 regula la disponibilitat de medicaments en
situacions especials en els casos de:

 Ús compassiu de medicaments en investigació: pacient que ha esgotat totes les

alternatives de tractament. S’ha de sol·licitar el medicament, a través de l’agència
espanyola del medicament, al laboratori, que te’l pot donar per aquell pacient
concret.
 Ús de medicaments en condicions diferents a les autoritzades (fora de la fitxa
tècnica  off-label). Es pot utilitzar sempre i quant s’informi al pacient (consentiment
informat) i que consti a la història clínica.
 Accés a medicaments estrangers no autoritzats a Espanya.

73
3.3. Prescripció de medicaments

La recepta mèdica, publica o privada, i l’ordre hospitalària de dispensació són els

documents de caràcter sanitari, normalitzats i obligatoris, que asseguren la instauració d’un
tractament amb medicaments per instrucció d’un metge, odontòleg, podòlegs, únics
professionals amb facultat per receptar medicaments subjectes a prescripció mèdica. Ha
d’incloure les dades bàsiques d’identificació del prescriptor, del pacient i del medicament.

Els infermers i fisioterapeutes poden indicar, usar i autoritzar la dispensació de

medicaments no subjectes a prescripció mèdica.

El farmacèutic és qui pot dispensar els medicaments, i només poden dispensar-se a les
oficines de farmàcia i als serveis de farmàcia dels hospitals i atenció primària.

La prescripció de medicaments abans es feia en receptes físiques, però actualment això a

canviat i tenim la recepta electrònica associada a la nostra targeta del CatSalut.

3.4. Custodia, conservació i dispensació dels medicaments

La dispensació és l’acte pel qual el farmacèutic lliura la medicació al pacient. Segons l’article
3, punt 6: La custòdia, conservació i dispensació de medicaments d’ús humà correspon
exclusivament:

 Oficines de farmàcia obertes al públic.

 Serveis de farmàcia dels hospitals, i de les estructures d’atenció primària del SNS.

3.5. Substitució de medicaments

L’article 89 recull que es pot realitzar la substitució d’un fàrmac per part del farmacèutic:

 Per causa de desproveïment no es disposi a l’oficina de farmàcia del medicament

prescrit o concorrin raons d’urgent necessitat en la dispensació, el farmacèutic pot
substituir-lo pel de menys preu. El medicament ha de tenir la mateixa composició,
forma farmacèutica, via d’administració i dosificació.
 Quan la prescripció es faci per denominació comercial, si el medicament prescrit
té un preu superior al preu inferior de la seva agrupació homogènia, el
farmacèutic ha de substituir el medicament prescrit pel de preu més baix de la seva
agrupació homogènia i, en cas d’igualtat, ha de dispensar el medicament genèric.

No es poden substituir:

 Medicaments biològics (insulines, hemoderivats, vacunes, medicaments

biotecnològics)
 Medicaments amb principis actius d’estret marge terapèutic (acenocumarol,
carbamazepina, ciclosporina, digoxina, fenitoïna, levotiroxina, liti, metildigoxina,
tacrolimus, teofilina i warfarina)
 Medicaments amb principis actius d’especial control mèdic.
 Medicaments per malalties respiratòries administrats per via inhalada.

74
4. Mercat farmacèutic
Mercat farmacèutic mundial: On es concentren les vendes de medicaments són a
Amèrica del nord (EEUU), Europa, Japó i Amèrica llatina. Els fàrmacs més utilitzats, en cost,
són el salmeterol-fluticasona i els fàrmacs biològics.

Evolució del mercat a Espanya: sembla que la crisis econòmica ha tingut un impacte, el
creixement en aquests últims anys ha caigut un 2% (ha baixat poc però ha deixat de créixer
com ho feia). La venda de marques comercials han
anat baixant en envasos, mentre que els genèrics
estan augmentat. Però en negoci, l’impacte
econòmic, encara és molt petit.

L’oferta de medicaments és de 31.399

especialitats farmacèutiques comercialitzades, de
les quals 14.173 són medicaments comercialitzats
i 2.465 principis actius comercialitzats.

75
Pel que fa a les receptes de medicaments, els fàrmacs més venuts són els de l’aparell
digestiu i metabolisme (omeprazols i antidiabètics) però els que més despesa generen són
els del SNC i els de l’aparell cardiovascular.

76
4.1. Evolució de la despesa dels medicaments

*Mirar columnes de Valors PVL, quota i import total de les taules de l’apartat anterior.

4.2. Fixació de preus i finançament

El principi d’igualtat territorial i coordinació del Ministeri de Sanitat ha d’establir les

condicions de finançament i preu en l’àmbit del Sistema Nacional de Salut.

Les empreses farmacèutiques tramiten oferta de preus al Sistema Nacional de Salut

(SNS). La Comissió Interministerial de Preus dels Medicaments (CIPM) avalua el
dossier de valor de les empreses farmacèutiques, i l’informe del Comitè Assessor pel
finançament de la Prestació farmacèutica del SNS i fixa el preu notificat fora del SNS
(públic) i el preu de finançament del SNS (no públic).

La despesa farmacèutica està augmentant i n’hi ha mesures per controlar aquesta despesa.
La despesa es concentra sobretot en els pensionistes (78%).
77
4.3. Finançament de medicaments Extra comi

(El preu de finançament que és el q paga l’administració no és públic)

Actualment la decisió de finançament la pren el Ministeri de Sanitat i Consum, i ho fa

prèviament a la seva comercialització. Fins ara no era selectiu, ara no tot medicament que
entra al mercat és finançat.

Control de despesa de medicaments:

 Exclusió d’especialitats farmacèutiques

 Promoció de l’ús de genèrics
 Fixació de preus
 Sistema de preus de referència
 Sistema de copagament (es paga en funció de la renda)
 Control dels beneficis de la indústria farmacèutica, que pràcticament no es fa.

4.4. Finançament selectiu

La inclusió de medicaments en el finançament del Sistema Nacional de Salut es possibilita

mitjançant el finançament selectiu i no indiscriminat tenint en compte criteris generals,
objectius i publicats. Concretament són els següents:

 Gravetat, durada i seqüeles de les diferents patologies per a les quals estigui
indicats.
 Necessitats especifiques de certs col·lectius.
 Valor terapèutic i social del medicament i benefici clínic incremental del medicament
tenint en compte la seva relació cost-efectivitat.
 Racionalització de la despesa publica destinada a presentació farmacèutica i
impacte pressupostari en el Sistema Nacional de Salut.
 Existència de medicaments o altres alternatives terapèutiques per a les mateixes
afeccions i a un preu inferior o a un cost inferior de tractament.
 Grau d’innovació del medicament.

4.5. Preu final d’un medicament

78
4.6. Criteris per l’aportació del pagament receptes dels medicaments

Aportació de pagament de les receptes del SNS per part de la població:

ACTIUS PENSIONISTES
Preceptors de rendes mínimes
d’inserció, parats sense prestacions 0% 0%
d’atur, etc
Límit màxim de
Rendes inferiors a 18.000€ 40% 10%
8€/mes
Rendes iguals o superiors a 18.000 € i Límit màxim de
50% 10%
inferiors a 100.000€ 18€/mes
Límit màxim de
Rendes iguals o superiors a 100.000 € 60% 60%
60€/mes
Medicaments ATC
10% 10%
aportació reduïda
Mutualistes i classes passives 30%

5. Ús racional del medicament Segons comi no ho preguntarà

La conferència d’experts de la OMS de Nairobi 1985 va establir que: “Els pacients rebin
fàrmacs apropiats per a les seves necessitats clíniques, a dosis ajustades a la seva situació
particular, durant un període adequat de temps i al mínim cost possible per a ells i per a la
comunitat, amb la informació necessària per el pacient i seguiment”

Segons aquesta definició, l’ordre dels criteris de selecció d’un medicament haurien de ser:

1. Eficàcia
2. Seguretat
3. Cost
4. Conveniència
5. Informació i seguiment

Aquest ordre no és el que s’utilitza aquí. En el nostre mercat es prioritza l’eficàcia, seguit de
seguretat, conveniència (per exemple, pauta més còmode pel pacient) i en últim lloc el cost.

5.1. Promoció de l’ús racional

Mesures polítiques i de regulació, de suport i capacitació al personal sanitari (guies

clíniques, llistes de medicaments essencials..), mesures educatives als professionals i a la
població, aspectes ètics (rebuig dels incentius...).

79
Existeix la guia de la bona prescripció, que es tracta d’un manual pràctic que aplica els
criteris a casos pràctics.

6. Preguntes
1. Indiqui quin dels següents criteris no és un requisit que estableix la legislació
espanyola i europea per autoritzar el registre i la comercialització de nous
medicaments al mercat:
a. Eficàcia
b. Correcta identificació
c. Subministrament d’informació precisa
d. Necessitat sanitària respecte els medicaments ja disponibles

Resposta correcta: D

2. Segons la legislació espanyola, indiqui quin dels següents professionals

sanitaris no pot prescriure un tractament amb medicaments:
a. Metges
b. Farmacèutics
c. Odontòlegs
d. Podòlegs

Resposta correcta: B

80
8. TERÀPIES ALTERNATIVES I COMPLEMENTÀRIES
“La història de la medicina és la història del placebo”

1. Placebo
1.1. Definicions

 Diccionari enciclopèdic de medicina: Del llatí “jo complaure”, fals medicament

preparat amb el mateix aspecte (gust, forma, color, pes, etc.) que un medicament
determinat, però que només conté productes inerts sense cap principi actiu.
Són emprats en farmacologia clínica per a aconseguir un efecte psicoterapèutic,
a fi de diferenciar l'efecte real d'un medicament en assaig de l'efecte degut a la
suggestió. (Examen)
 Diccionari de la RAE:
- Substància que, mancant per si mateix d’acció terapèutica, produeix
algun efecte curatiu en un malalt, si aquest la rep convençut de que la
substancia realment posseeix tal acció.

Per tant podem dir que el placebo és una intervenció dissenyada per simular una teràpia
mèdica, que no té efecte específic sobre la condició a la que s’aplica. Direm que
qualsevol procediment terapèutic que objectivament no té acció específica per al
procés patològic en tractament és un placebo.

1.2. Tipus de placebo

 Placebo pur o inactiu: Element o substància inert, sense ingredients

farmacològicament actius.
 Placebo impur o actiu o pseudoplacebo: Substància, intervenció o mètode
terapèutic que té acció farmacològica, clínica o física coneguda per algunes
malalties, però no per a la condició per a la que es prescriu. Si que té una substància
però no té efecte per a la malaltia que volem curar (per exemple vitamines per al
dolor).

1.3. Efectes

 Efecte placebo
- Efecte beneficiós associat a l’administració d’un placebo, i que no pot
ser atribuït a les seves propietats intrínseques, sinó a les que la seva
administració provoca.
- Modificació, que pot ser fisiològicament demostrable, que es produeix en
l’organisme com a resultat de l’estímul psicològic induït per
l’administració d’una intervenció sense acció intrínseca per si mateixa.
- Efecte psicològic, fisiològic o psicofisiològic de qualsevol intervenció
terapèutica que és independent de l’efecte específic de la intervenció.
 Efecte nocebo
- Efectes no desitjats associats amb l’administració d’un placebo, que no
poden ser explicats per les seves propietats intrínseques o mecanisme
d’acció.
- Aquests efectes són idiosincràtics i no dosi-depenent i poden manifestar-se
com efectes negatius biològicament no plausibles de les teràpies actives.

81
Factors que intervenen el l’efecte placebo:

 Evolució temporal de la malaltia o símptoma i regressió a la mitjana.

 Quantitat i qualitat de l’atenció mèdica
 Actitud positiva del pacient front a la malaltia i l’adherència al tractament
 Expectatives de milloria i condicionament d’experiències prèvies que tenen els
pacients. La que sembla que més condiciona l’efecte.

Estudi Placebo interventions for all clinical conditions (review): Les conclusions són que no
es veu igual l’efecte placebo en totes les malalties i que és més freqüent en les variables
que diu el pacient (subjectives) que no en les que objectiva el metge.

Altres observacions són que a més mida més efecte placebo, el color, a més blanques més
efecte placebo (dependrà de l’efecte desitjat, en l’estimulació millor les taronges, les blaves
tranquil·litzen, les grogues tenen més eficàcia per la depressió,...), les capsules semblen
ser més eficaces que les pastilles, en funció del preu també és diferent, i també depenent
de la cultura...

També s’ha observat que la relació metge-pacient té un biaix d’optimisme, ja que a major
expectatives de l’investigador o metge, més efecte placebo.

1.4. Magnitud de l’efecte placebo

Gairebé tots el malaltes tenen efecte placebo, per això interessa estudiar la magnitud
d’aquest i com li resta efecte al fàrmac.

Si pensem en el cicle d’una malaltia, té una regressió mitjana X en funció del temps. Posem
per exemple un refredat que al 5é dia es cura: segons quin dia vagis al metge, trigues més
o menys en curar-te. El fet d’anat al metge ja és en si un efecte placebo. Si vas el 2n dia de
refredat i et cures al cinquè, pensaràs que el metge no t’ha donat el tractament correcte
perquè has tardat 3 dies en recuperar-te, tot i que es el cicle natural de la malaltia. En canvi
si vas al metge el 4t dia, i l’endemà et cures pensaràs que el metge es molt bo i que t’ha
donat el tractament idoni, encara que el metge no ha canviat la seva manera d’actuar, vagis
els dia 1 o el 4. Aquesta sensació es en la que es basa l’efecte placebo, i es pot aplicar tant
en l’atenció sanitària, en tractaments físics, químics,...

82
1.5. Neuroquímica de l’efecte placebo

 Implicació dels opioides endògens i la dopamina.

 L’efecte analgèsic d’un placebo es bloquejat per la naloxona.
 Pacients amb dolor crònic que responen al placebo tenen majors concentracions
d’endorfines en líquid cefaloraquidi.
 L’efecte analgèsic del placebo es relaciona amb l’activació de dopamina en el nucli
accumbens.
 L’administració d’un placebo s’associa amb un augment d’alliberació de
dopamina en l’estriat dorsal en pacients amb malaltia de Parkinson.

L’efecte placebo és utilitzat per molts metges a la practica clínica assistencial.

1.6. Ètica del placebo

És ètic l’ús del placebo? Primer hem de recordar els 4 principis ètics bàsics (bioètica):
justícia, no maleficència, autonomia i beneficència i com aquests entren en conflicte amb
l’ús del placebo:

 Pràctica assistencial
- Conflicte principis de beneficència i d’autonomia
- Drets d’informació dels pacients en el procés assistencial
 Recerca en els assaigs clínics
- Absència vs existència d’alternatives (“justícia clínica”)
- Riscos addicionals dels pacients
- Consentiment informat

Louis Lasagna (1923-2003) va fer una reflexió al llibre “Sigmund Freud of Clinical
pharmacology”: “ .. en ocasiones, los que reciben placebo son los más afortunados”

2. Teràpies alternatives i complementàries

Es tracta d’un tema molt controvertit. El millor és no tenir prejudicis i aplicar l’evidència.
Evidència n’hi ha, l’altra qüestió és la qualitat d’aquesta evidència en aquestes teràpies.

Les podem definir com:

 Pràctiques mèdiques que no segueixen els criteris de la medicina convencional.

 Intervencions mèdiques no avaluades amb mètodes científics, els defensors de les
quals neguen en gran part la necessitat d’aquesta avaluació. Es comenta que sí que
hi ha avaluació, l’altra qüestió és que sigui avalat pel mètode científic. (Angell M,
Kassirer J-P. N Engl J Med 1998; 339:839-41.)
 Pràctiques terapèutiques que no es consideren actualment una part integral de la
pràctica mèdica al·lopàtica convencional. (Committee on the Use of Complementary
and Alternative Medicine by the American Public, Board on Health Promotion and
Disease Prevention, Institute of Medicine, US National Academies (2005).
Complementary and Alternative Medicines in the United States . Washington, D.C.:
National Academy Press.)

83
Cal diferenciar però entre teràpies alternatives i teràpies complementàries:

 Teràpies alternatives: S’utilitzen en lloc d’un tractament convencional, són

excloents.
 Teràpies complementàries: S’utilitzen a més del tractament convencional, no són
excloents.

La pràctica de la medicina que reafirma la importància de la relació entre el metge i el

pacient, es centra en la persona, s’informa per l'evidència, i fa ús de tots els enfocaments
terapèutics, professionals i disciplines sanitàries adequades per aconseguir la salut i la
curació òptima. És per aquest motiu pel que la medicina integrativa és la tendència cap a
on s’haurien d’enfocar totes les practiques assistencials.

2.1. Freqüència d’ús de les teràpies alternatives i complementaries

EUA duu a terme periòdicament enquestes a la població sobre l’ús de teràpies

complementàries i alternatives. L’any 2007 sobre un 40% de la població les utilitzava. Com
veiem a la gràfica, les més utilitzades són els productes naturals i les tècniques de relaxació
amb respiració profunda. L’homeopatia, en canvi, només és utilitzada per un 2%.

Les molèsties musculoesquelètiques més tractades amb aquestes teràpies són les
lumbàlgies.

Als EUA parlen sobre l’atenció sanitària integral”, on es té un abordatge ampli de la

medicina, tant la convencional com les alternatives i complementàries. Ja hi ha
asseguradores mèdiques privades a EUA que ja inclouen aquestes teràpies.

A Espanya es va fer un estudi quantitatiu a l’any 2007 en el que es van enquestar 2.000
persones entre 16 i 65 anys. Després es va fer un estudi qualitatiu amb 5 reunions de 2
hores amb els enquestats dividits en grups d’usuaris de teràpies alternatives i
complementàries (o teràpies naturals, com es coneixen popularment) entre 18 i 60 anys i
amb no usuaris entre 30 i 55 anys. Els resultats van ser que el 95% dels enquestats tenia
coneixement d’aquestes teràpies i un 23,6% les havia utilitzat algun cop. Els resultats van
determinar que el perfil d’usuari eren dones de 36-45 anys de la classe mitjana alta o alta
d’àrees metropolitanes de els grans ciutats.

84
2 .2. Fonts de referència

 Revistes mèdiques: Podem trobar diverses revistes mèdiques que publiquen

estudis que tracten sobre aquestes teràpies.
 Llibres: Ernst és un conegut escriptor sobre medicina alternativa i complementària.
Escriu “The Desktop Guide to Complementary and Alternative Medicine” on recull
tota una sèrie de símptomes clínics i la seva aproximació des de la medicina
alternativa i convencional.
 Instituts de recerca: El NIH (National Institute of Heath) consta de 27 instituts, un
d’aquests, el National Center for Complementray and Integrative Health, que és
accessible i gratuït, fa tot un recull d’aquestes teràpies.
 Web del ministeri de Sanitat, Política Social i Igualtat.

3. Classificació

85
3.1. Homeopatia

Sorgeix a finals del segle XVIII (Samuel Hanhnemann) i es basa en dos principis: la llei dels
similars i la llei de dosis infinitesimals. Per controvèrsia entre els mecanicistes i els vitalistes.
Els mecanicistes creien en els humors, és a dir, en que calia treure coses del cos que
l’emmalaltien (ex: sangries) A la Revolució Francesa es va perdre més sang amb les
sangries que es van fer que amb les execucions a la guillotina.

Els vitalistes, en canvi, eren contraris a aquesta idea, ells creien en el “curar pel semblant”,
és a dir, en el fet de que quelcom que a algú sà li feia emmalaltir seria allò que al malalt el
curaria. També creien en el “principi de la dilució”: els medicaments homeopàtics són més
efectius quan menys fàrmac hi ha, perquè en cada dilució es fa una agitació on en cada una
d’aquestes transmets una energia, energia que et farà curar.

L’homeopatia individualitza molt, és a dir, que dues persones amb un mateix diagnòstic
rebran medicació diferent. Això ho expliquen amb que en la malaltia no només influeix
aquesta en la persona sinó també les característiques de la persona i els seus
condicionants.

Evidències de l’homeopatia

S’han dut a terme revisions sistemàtiques Cochrane sobre la utilització de l’homeopatia en

diverses malalties (taula). Com veiem, en totes elles conclouen que no hi ha beneficis
significatius.

Trobem també un article a The Lancet de l’any 2005 on es fa un estudi comparatiu entre
homeopatia-placebo i medicina convencional-placebo. Es tracta d’un metaanàlisi que
recollia 100 assajos clínics. Van observar que:

 Quan la qualitat dels estudis era baixa: beneficiaven tant a la homeopatia com a la
medicina convencional.
 Quan la qualitat dels estudis era alta: La medicina convencional demostrava
superioritat davant del placebo, en canvi, l’homeopatia no.

Conclusió, la qualitat metodològica condiciona els resultats. És a dir, podem trobar estudis
que beneficien l’homeopatia, però cal veure la qualitat d’aquests. Teòricament pels grans
defensors de l’homeopatia, aquesta no provoca toxicitat degut a les dilucions que es
realitzen.

Però, es va dur a terme un estudi l’any 2012 sobre la toxicitat de l’homeopatia. Es van recollir
38 estudis que incloïen un total de 1159 pacients que havien patit reaccions adverses amb
medicaments homeopàtics. La majoria casos van ser reaccions adverses lleus i moderades
(com afectacions dentàries), 4 mortals. Conclusió: L’homeopatia té un potencial de toxicitat,
no està exempta de riscos.

Amb els diversos estudis sobre l’homeopatia es conclou que:

 Hi ha poca evidència per concloure que l’homeopatia és un tractament efectiu per

qualsevol condició mèdica
 Tot i que es parla de la dilució per la que passen els medicaments homeopàtics i
que per aquest motiu és poc probable que causin dany això no és així. Els
medicaments homeopàtics poden contenir ingredients actius i per tant causar
efectes indesitjats i interaccions medicamentoses.
86
  Diversos conceptes claus de l’homeopatia són poc consistents en quant a conceptes
de química i física. Sorgeixen dificultats en el moment de dur a terme estudis clínics
rigorosos sobre homeopatia.

3.2. Acupuntura

Es basa en la medicina tradicional xinesa. Es creu que hi ha 12 meridians o canals

(relacionats amb 12 òrgans) per on circula l’energia i aquesta ha d’estar en equilibri entre el
ying i el yang. Quan hi ha desequilibri, hi ha malaltia. L’acupuntura retorna l’equilibri.

Hi ha molta recerca amb acupuntura i el dolor crònic. La conclusió d’un estudi fet al 2012
respecte a la utilització de l’acupuntura o bé no acupuntura o bé l’acupuntura simulada, va
concloure és millor l’acupuntura. Conclou doncs que hi ha benefici però el complicat és
quantificar aquest benefici (quant disminueix el dolor, a quants pacients el disminueix...)

L’acupuntura pot causar quan no és utilitzada correctament, seriosos efectes adversos com:
infeccions, punció d’òrgans, col·lapse pulmonar, dany al SNC.

3.3. Tècniques de relaxació

Trobem diversos tipus de tècniques de relaxació:

 Entrenament autogen
 Tècniques de biofeedback
 Tècniques de respiració
 Imaginació guiada
 Relaxació progressiva
 Autohipnosi

Es va dur a terme un estudi en HTA comparant mesures higiènic-dietètiques i les

tècniques de relaxació:

 Grup-1: Dieta hiposòdica, exercici...

 Grup-2: Tècniques de relaxació

En els 2 va haver-hi millores en la TA, és a dir, que assoleixes el mateix efecte per les dues
vies.

Inclús van veure que en el segon grup consumien menys medicació. Però es tracta d’un
estudi poc fiable, amb 15 pacients en un grup i 19 en l’altre.

Estudi sobre rehabilitació en Cardiopatia Isquèmica: Va demostrar que des del punt de
vista de la percepció de l’estrès era millor fer tècniques de relaxació.

Estudi sobre ansietat generalitzada: Comparava la teràpia conductista amb les tècniques
de relaxació. Va sortir que era molt superior la primera. En canvi, en ansietat associada a
malalties o procediments mèdics, sí era útil la relaxació.

87
Les tècniques de relaxació doncs:

 Han demostrat eficàcia en: insomni, ansietat associada a malalties o procediments

mèdics, cefalea en nens, dolor de part, nàusees per QT, disfunció en ATM.
 No han demostrat eficàcia en: asma, epilèpsia, fibromiàlgia, cefalea de tensió,
síndrome de budell irritable, símptomes de la menopausa, dismenorrea, trastorn
d’estrès postraumàtic, dolor musculoesquelètic...
 En l’ansietat generalitzada, la depressió, els malsons, i la deshabituació tabàquica
l’eficàcia ha estat inferior a la teràpia cognitiva-conductual.

També s’ha dit que la relaxació pot donar efectes indesitjats. Es diu que en alguns casos
pot fins i tot incrementar el nivell d’ansietat.

3.4. Fitoteràpia

La fitoteràpia és molt utilitzada. Els problemes principals de la fitoteràpia són:

 Amplia variabilitat en el contingut de principis actius

 Possibilitat de problemes de qualitat (adulteracions, contaminacions)
 Risc d’efectes indesitjats i d’interaccions farmacològiques Interaccions herbes i
medicaments:

Examen: És molt important detectar els pacients que prenen herba de Sant Joan, perquè
és un inductor enzimàtic que pot alterar la metabolització d’altres fàrmacs.

Usos de la fitoteràpia:

Senet (Cassia angustifolia)

Fràngula (Rhamnus frangula) Per regular el transit intestinal
Closca sagrada (Rhamnus purshiana)
Guranà, carxofa Per contribuir a la pèrdua de pes
Ginseng Per reduir la fatiga
Valeriana Per relaxar-se o facilitar el son
Herba de sant Joan o pericó Per la depressió lleu
Equinàcia Per alleujar els símptomes del refredat
Gingko biloba Per millorar la memòria
All Per reduir el colesterol

88
Ginko evaluation of memory study va ser un estudi incloent 20000 pacients i fet durant 6
anys. Aquest assaig va concloure que el Ginko no millora el deteriorament cognitiu. El
Ginko té diversos efectes indesitjats estudiats:

 Cefalea, marejos, molèsties gastrointestinals i reaccions al·lèrgiques cutànies.

 Augment del risc de sagnat (fàrmacs anticoagulants, procediments dentals, cirurgia
i altres).
 Desenvolupament de tumor en estudis en ratolins.

Al 2013 es va fer un estudi per observar le presència d’adulteracions i contaminacions

en la fitoteràpia. Els resultats van ser:

 Revisió evidència sobre adulteració i contaminació de productes de fitoteràpia (27

estudis amb dades d’Austràlia, Xina, Israel, Regne Unit i Estats Units).
 Productes adulterats o contaminats amb pols, pol·len, insecticides, paràsits,
microbis (Escherichia coli, Salmonella y Listeria monocytogenes), fongs, toxines
(aflatoxina, micotoxinas, brevetoxina B, digoxina y sikimitoxina), pesticides, metalls
pesats tòxics i/o fàrmacs (aminopirina, fenilbutazona, fenacetina, indometacina,
diclofenac, àcid mefànic, metilsalicilat, hidrocortisona, flucinolona, acetamida,
propionat de clobetasol, dexametasona, triamcinolona, prednisolona, diazepam,
hidroclorotiazida, fenitoïna, i glibenclamida).

Els efectes adversos de la fitoteràpia són:

 Reaccions al·lèrgiques, boca seca, convulsions, nàusees i vòmits, entre d’altres,

però també s’han notificat efectes adversos més greus, com sagnat i reaccions
d’hepatotoxicitat (dany hepàtic).
 Productes de fitoteràpia relacionats amb hepatotoxicitat son: Camelia Sinensis
(Exolise®, té verd), Actracilys gummifera, celandina major, crotalaria, Ephedra (Ma
Huang), heliotropium, Piper methysticum rizoma (kava-kava), Rhamnus purshiana
(càscara sagrada), Seneci vulgaris, Teucrium chamaedrys, Symphytum officinale
(consuelda) i viscus album.
 S’han descrits nombrosos casos de toxicitat hepàtica per productes combinats
como Herbalife o Hidroxycut.

3.5. Massatges

S’han dut a terme nombrosos estudis sobre l’efecte dels massatges. Hi ha controvèrsia en
els resultats. Hi ha evidència que demostra que no millora els resultats i en altres que ajuda
en el dolor lumbar i pot millorar la qualitat de vida de pacients amb depressió, càncer i VIH.

3.6. Reiki

Imposició de mans. No hi ha cap dada que demostri benefici.

3.7. Imants

L’evidència demostra que no dóna resultats.

89
4. Preguntes finals del tema

1. Indiqui quina de les següents característiques relacionada amb l’administració

d’un placebo és certa:

a) L’ús del placebo a la pràctica assistencial és infreqüent

b) La naloxona no altera l’efecte analgèsic del placebo
c) El placebo disminueix la dopamina en pacients amb malaltia de Parkinson
d) El color pot influir en l’efecte placebo.

Resposta correcta D

2. Indiqui quina característica és falsa sobre les teràpies alternatives i

complementàries:

a) Inclouen una gran varietat de pràctiques heterogènies

b) L’osteopatia és una pràctica de manipulació del cos
c) La majoria de teràpies s’orienten al benestar personal
d) Els medicaments homeopàtics tenen indicacions terapèutiques autoritzades

Resposta correcta D

3. Indiqui en quina de les següents indicacions, les tècniques de relaxació no han

demostrat ser eficaces:

a) Insomni
b) Disfunció de l’articulació temporomandibular
c) Cefalea de tensió
d) Nàusees i vòmits induïts per quimioteràpia

Resposta correcta C

90
9. L’ÚS DE MEDICAMENTS BASAT EN L’EVIDÈNCIA

1. Medicina basada en l’evidència (EBM)

Què és la medicina basada en l’evidència (millor anomenar-la medicina basada en proves)
i per què ha sorgit aquest moviment? Es tenen moltes dades de que en el passat es donaven
per establertes coses que amb el pas del temps, a partir d’estudis rigorosos i ben fets, s’ha
demostrat que no tenien cap fonament.

Un exemple típic és la teràpia hormonal substitutiva: se li atribuïa un efecte cardioprotector

en moltes dones post menopàusiques, i a moltes d’elles se’ls administrava, suscitant molta
polèmica. Fins que no es van fer grans assajos clínics no es va demostrar que no només
no prevenia la malaltia cardíaca, sinó que podia inclús empitjorar. De la mateixa manera,
moltes practiques que es donen per correctes, després amb estudis ben dissenyats, es
comprova que no ho són.

1.1. Record històric

1. Metge anglès que va demostrar que els cítrics prevenien l’escorbut.

2. Archibald Cochrane: va proposar l’assaig clínic com a eina per valorar el sistema
sanitari, i demostrar la seva efectivitat.
3. Gordon Guyatt
4. Sackett.

L’any 1992 es va parlar per primer cop de medicina basada en l’evidència, evidence based
medicine. Va ser la primera vegada en què un article (on el primer signant era Guyatt), es
va proposar aquest terme. Això va generar molta controvèrsia, ja que molta gent es va
queixar de que la medicina basada en l’evidència no tenia en compte pacients, i que
pretenia estalviar diners, era molt tipus “recepta de cuina”.

L’any 1996, Sackett va contrarestar tots els arguments en contra, i establir una definició de
la medicina basada en l’evidència: coneixement o pràctica que integra tres apartats:

 Evidència científica: les proves, estudis rigorosos

ben fets, que ens donen informació sobre les millors
pràctiques.
 Competència clínica: l’expertesa dels metges.
 Dades del pacient: valors, preferències, situació
clínica del pacient.

D’aquests tres elements ens centrem en les proves, l’evidència que recolza les practiques
que estem fent, tot i que també tindrem en compte l’aspecte de la competència clínica i les
dades del pacient.

1.2. Nivells d’evidència

Davant de qualsevol situació tenim diferents dissenys d’estudis que ordenem segons una
jerarquia, per ordre ascendent de valor:

 Primer, i valor mínim (nivell 5): opinió d’un expert

 Màxim nivell d’evidència (nivell 1): metaanàlisi, la síntesi dels estudis més rigorosos.

91
Això es relaciona amb uns graus d’evidència, que es veurà més endavant, amb les guies
de pràctica clínica. Tot aquest nivell d’evidència s’associa a una fortalesa quant a la
recomanació que es fa per avalar una pràctica clínica.

Niv. evidència tipus 1: s’associa a

recomanacions amb una força que
anomenem “A”. És a dir, tenim moltes proves
al darrere que recolzen allò que estem fent.
es fonamenta en estudis

Niv. evidència tipus 4: recomanacions tipus

D, aquelles pràctiques que no es fonamenten
en estudis, sinó en opinions, que de vegades
també utilitzem. Molt sovint hi ha situacions
on no tenim a l’abast la informació que
necessitem, i pot ser perfectament vàlid fer
una recomanació amb un grau tan baix
d’evidència.

Els nivells d’evidència cal diferenciar-los en

funció del tipus d’aspecte que vulguem
analitzar: no és el mateix valorar aspectes de
DX que de terapèutica, inclús dins de la
terapèutica i de cada àrea hi ha diferents
classificacions (benefici d’un tractament vs.
efecte advers).

A grans trets, tot es mou entre el metaanàlisi (nivell més alt d’evidència) i la opinió d’un
expert (nivell més baix, però a vegades també vàlid).

92
1.3. Sistema GRADE

El sistema GRADE es basa en 4 nivell d’evidència segons la qualitat:

 Alt: alta confiança en la coincidència entre l’efecte real i l’estimat.

 Moderat: moderada confiança en l’estimació de l’efecte. Existeix la possibilitat de
que l’efecte real estigui allunyat de l’estimat.
 Baix: confiança limitada en l’estimació de l’efecte. L’efecte real pot estar lluny de
l’estimat.
 Molt baix: poca confiança en l’efecte estimat. L’efecte verdader molt probablement
és diferent a l’estimat.

Taula resum de l’evidència (GRADE evidence profile: exemple antibiotics for children with
acute otitis media):

93
1.4. Nivells d’evidència ai piràmide de Haynes

El terme “nivells d’evidència” fa referència a la fiabilitat de la informació trobada i es basa

en el disseny dels estudis. Tradicionalment, els nivells d’evidència s’han representat en una
piràmide, coneguda com a piràmide de Haynes o de les 4S, amb els sistemes en el vèrtex,
les sinopsis, les síntesis i els estudis originals (assaigs clínics, estudis observacionals i
sèries de casos) a la base. Aquesta jerarquia tradicional ha evolucionat i, actualment, les
fonts d’informació biomèdica es classifiquen en 6 nivells tal com es mostra a la figura.

2. Procés medicina basada en l’evidència

La MBE es fonamenta en decisions en relació a pacients concrets, parteix del pacient.

Davant d’un problema, es fa un plantejament sistemàtic per arribar a la millor decisió

terapèutica en un pacient concret en un moment concret.

1. Definir el problema terapèutic

2. Buscar informació de proves científiques
3. Avaluació critica i eficient de les fonts d’informació
4. Interpretació de la informació i crear recomanació pels
pacients (Síntesi)
5. Avaluació de l’aplicabilitat de les proves (Adaptació)
6. Implementació de les millors decisions terapèutiques
7. Avaluació de l’efectivitat de les decisions preses

2.1. Definició del problema (Define)

Senyor de 65 anys amb antecedents de cardiopatia isquèmica. Ens explica la

simptomatologia: dolors toràcics molt suggestius de malaltia cardíaca (haurà fet un infart?).
Li fem un ECG on no ens surt elevació del ST, sinó una petita disminució. Ja està prenent
aspirina (fa prevenció), però l’ECG suggereix angor inestable. Plantejament del problema:
li deixem AAS o li afegim clopidogrel? Ens plantegem si la teràpia actual (combinació
AAS + clopidogrel) és eficaç en un pacient d’aquestes característiques (angor inestable, 65
anys).

Davant d’una situació com aquesta, la MBE proposa que plantegem correctament la
pregunta, utilitzant un anagrama:
94
  P = tenim en compte característiques del Pacient, per definir la pregunta
 I = característiques de la Intervenció, en aquest cas, clopidogrel.
 C = Comparació, el clopidogrel és millor que altra cosa?
 O = quin resultat (Outcome) busquem.

Així doncs, la pregunta plantejada seguint la proposta de la MBE quedaria així:

 El tractament combinat de clopidogrel (intervenció) amb AAS pot prevenir la

mortalitat, el risc d’esdeveniments coronaris (outcome) en aquest pacient de 65
anys amb un angor inestable (pacient), que ja està prenent aspirina (comparació)?

2.2. Cerca d’informació (Search)

Una vegada tenim formulada la pregunta hem de buscar informació. Estem perduts, estem
en una situació “desesperada”, busquem de qualsevol manera. Quines opcions se’ns
plantegen?

 Acudim a companys:
- Pros: ràpid i accessible
- Contres: molt subjectiu, diferents opinions.
 Llibres:
- Contres: pot passar que no estiguin actualitzats.
 Internet: A internet hi ha molta informació. Base més important d’informació
mèdica gratuïta: pubmed. Agafem l’article, el llegim, i l’interpretem.

2. 3. Avaluació de la informació

És necessària una avaluació crítica de l’article, i comprovar si ens serveix o no. Per a això
disposem d’una àmplia bibliografia de com fer-ho. Clàssic: User’s Guides to Medical
Literature; Evidence-based medicine; CASP [www.redcaspe.org] (recursos que serveixen
per aprendre a interpretar).

Plantegem:

1. Objectius Quins són els objectius?

2. Validesa interna dels estudis  Els resultats són vàlids?
a. Assignació aleatòria
- Els pacients es van assignar a l’atzar?
- Es va amagar la seqüència d’aleatorització?
b. Disseny emmascarat
- Es van mantenir “cecs” els pacients i els metges?
c. Seguiment adequat
- Es van tenir en compte tots els pacients en l’anàlisi?
d. Similitud característiques basals dels grups
- Informació per als factors pronòstics clau
e. Tractament i seguiment igual entre els grups
- Informació per als tractaments concomitants clau i per a les mesures
de seguiment clau
3. El resultats  Quins són els resultats?
a. Variables de mesura
- Quina va ser la variable principal de l’estudi?
95
 - Va ser una variable clínicament rellevant?
b. Magnitud de l’efecte
- Quina és la magnitud de l’efecte?
- És clínicament rellevant?
- Quin és el grau d’incertesa (precisió de l’estimador)
4. Validesa externa  Els resultats es poden aplicar als pacients?
a. Aplicabilitat dels resultats a pacients concrets: Valorar localització,
criteris inclusió i criteris exclusió.
- Són aplicables els resultats a pacients concrets?
- Són aplicables els resultats als meus pacients?
b. Anàlisi de les variables clínicament rellevants
- S’han considerat tots els resultats que són clínicament importants?
c. Relació entre beneficis, riscos i costos
- S’han tingut en compte?
d. Consideració dels valors i preferències dels pacients
- El tractament farmacològic i les seves conseqüències satisfan els
valors i les preferències dels pacients?

En el nostre estudi:

1. Objectius

Ha de quedar clar quina és la població, quines intervencions, i quin resultat esperem

(variable resposta). “Volem avaluar l’eficàcia i seguretat (resultat que busquem: eficàcia
i seguretat són termes molt inespecífics) del tractament a curt i llarg termini de
clopidogrel i aspirina (comparacions) en pacients amb un SCASEST (població)”.

Caldrà llegir-lo en més profunditat. Caldrà definir més la variable eficàcia-seguretat.

Molt important saber qui finança els estudis. No només ens trobem amb l’objectiu
científic, l’esmentat abans. Molts tenen interessos comercials. En aquest estudi declaren
conflicte d’interessos: està finançat per una farmacèutica, i estan interessats en que hi hagi
un resultat favorable. Els autors fins i tot han rebut diners per fer xerrades educatives per
part d’aquestes empreses.

96
2. Validesa interna dels estudis

La sistemàtica per comprovar la validesa de l’estudi contempla:

 L’assignació aleatòria (mètodes d’assignació aleatòria adequats: taula de números

aleatoris, i generació números aleatoris per ordinador, ocultació de la seqüencia
d’aleatorització  l’investigador no sap a quin grup va, si no es fa bé tenim un biaix
de selecció). En el nostre estudi es veu que es va utilitzar un sistema informàtic que
assignava els pacients als diferents grups.
 Cegament: que el disseny sigui emmascarat. En el nostre estudi ens diuen que
és un estudi a doble cec. Comprovem-ho: igualtat de pastilles (es va utilitzar una
dosi de clopidogrel o “matching placebo”, és a dir, una pastilla exactament igual que
la de clopidogrel). La dosi de manteniment de clopidogrel (s’administrava una dosi
de càrrega, i una de manteniment) també estava emmascarada.
 Seguiment adequat de tots els pacients. Pèrdues post-aleatorització: molts
pacients arribat un determinat moment.
- Abandonaments (drop-outs): volen deixar l’estudi
- Retirades (withdrawals): no volen deixar-lo però no poden continuar, per
aparició d’efectes adversos greus (p. ex. insuficiència renal és criteri
d’exclusió).
- Pèrdues de seguiment (loss to follow-up): no venen a les visites.
- Desviació de protocol (deviations): pacients que no haurien de ser inclosos
a l’estudi perquè tenen criteris d’exclusió, al final s’acaben incloent.

En un estudi adequat, tot el que ha passat amb tots els pacients que vam aleatoritzar
ha de constar escrit, per saber al final quants s’han analitzat. Van començar 6000
però vam acabar amb 2400. Aquest estudi ens dóna xifres però no una taula de flux
per saber què ha passat amb tots els pacients; no dóna un seguiment adequat.

Tenim dos tipus d’anàlisis en aquest aspecte:

- Per intenció de tractar: tenim en compte totes les pèrdues. S’analitzen tots
els pacients que s’han randomitzat.
- Per protocol: tenim en compte els pacients que acaben l’estudi i dels que
s’ha fet seguiment.

Molt important perquè en funció del tipus d’anàlisi que fem, les conclusions a les que
arribem poden ser diferents. Cal tenir en compte que el seguiment ha de ser igual
en TOTS els pacients: es va fer un seguiment a l’alta, als 3 mesos, i cada 3 mesos
fins el final de l’estudi, per a tots els grups.

 Comparabilitat dels grups: Similitud de les característiques dels grups. Tot

article ha de tenir una taula on compara els dos grups, i es comprova que l’edat, el
sexe, tots els patrons pronòstics són iguals. Aquest estudi ho compleix.
 Tractaments iguals dels grups: a excepció de la intervenció que estem analitzant.
Es comenta també que es van excloure els pacients que tenien molt risc de sagnat,
i aquells que en els 3 mesos previs a l’estudi se’ls havia fet una revascularització, i
ja se’ls havien administrat aquests fàrmacs. Comprovar també que els tractaments
de base que porten els dos grups són similars.

97
Amb tot això avaluem la VALIDESA: és adequada: està aleatoritzat, correctament
emmascarat. Puntet feble: caldria afinar en què han fet amb els pacients... però a
grans trets, COMPLEIX CRITERIS DE VALIDESA.

Veiem dues situacions:

Dolor post-operatori vs. Mortalitat. calen diferents criteris en els dos casos (hi ha determinats
criteris que en un estudi podrien estar i en l’altre no caldrien). En el dolor no podem fer
l’estudi sense emmascarament, si no hi ha emmascarament, l’estudi no seria vàlid. En
canvi, en mortalitat, sí que podríem fer l’estudi sense emmascarament, que fos vàlid, ja que
la mortalitat és un concepte molt dur, i està poc influït per aspectes com l’emmascarament.

En totes les situacions hi ha diferents matisacions, depenent de la variable que

estiguem analitzant. Tipus d’anàlisi: a) per protocol b) per intenció de tractar.

3. Resultats

Hem de mirar:

 Variables de mesura: quina és la variable principal? És la que defineix l’objectiu,

i tota la mida de la mostra es calcula en funció de la variable principal. També hi ha
variables secundàries que generen hipòtesis per a futurs estudis, però que no són
tan importants per a l’estudi, tot i que sovint, en un estudi, no surt la variable principal,
i es magnifiquen les variables secundàries. També hi ha variables exploratòries (al
llarg de l’estudi s’acaben analitzant variables que no s’havien previst de
començament). En el nostre estudi: Dues variables principals: combinada =
mortalitat + AVC no mortal & IAM no mortal  1 variable combinada,
ESDEVENIMENT, mesura l’eficàcia. PROBLEMA: no sabem a quin dels tres
esdeveniments es deu la mortalitat, a l’IAM, a l’AVC; donem un missatge massa
global. Una altra variable primària d’eficàcia: angina refractària al tractament. Altres
variables secundàries: isquèmia, insuficiència renal… la variable de seguretat,
primària és el sagnat major. Recordem que en aquest estudi estudiem eficàcia i
seguretat.

Càlcul de la mida de la mostra: en tots els estudis la mida de la mostra es fa en

funció d’aquesta variable principal. En els estudis de superioritat (on busquem que
la combinació de x+y fàrmacs sigui millor que un fàrmac sol), hem de mirar:

- Hipòtesi: si és unilateral (només contemplem una opció: que la combinació

sigui millor, en aquest cas, que l’AAS sola) o bilateral (contemplem tant que
combinació > AAS, com que AAS > combinació).
- Risc α: risc de concloure que hi ha error quan en realitat no l’hi ha.
- Risc β: risc de concloure que no hi ha error quan en realitat n’hi ha.
- Diferència que esperem trobar, és a dir, “esperem que amb AAS passin x
casos, i amb la combinació, y esdeveniments.

Si els estudis defineixen tots aquests paràmetres, podem calcular si la mida de la

mostra és la que ens diuen. En el nostre estudi ens donen dades per comprovar que
el número de pacients és el que necessiten.

98
 Magnitud de l’efecte: com a variables binàries principals tenim:
- Variables categòriques binàries:
- Risc relatiu (RR) i reducció del risc relatiu (RRR)
- Risc absolut (RA) i reducció del risc absolut (RRA)
- Número necessari de pacients a tractar (NNT)
- Variables continues
- Diferències de mitjanes, medianes,..
El risc relatiu s’usa molt i enganya; hem d’utilitzar el risc absolut! El RR és
una divisió.
En el estudi:
- 1a situació: la taxa basal d’esdeveniments (p.ex. IAM) és d’un 20%, i el
tractament que fem ens demostra que reduïm a un 10%. El RR ens surt a
50%.
- 2a situació: el risc basal és d’un 4% i reduïm amb el tractament a un 2%. El
RR segueix sent un 50%.
- 3a situació: tenim un risc basal de 0,2% que amb la intervenció es redueix
a un 0,1%. Reducció de RR 50%.

En totes tres situacions la reducció de risc relatiu és molt elevada. En risc

absolut (no una divisió, sinó una diferència) ja no ens impressiona tant.

Objectiu  Hipòtesi  Variable principal  Mida de la mostra de pacients: si hi ha

coherència en aquests aspectes molt millor.

La manera de traslladar això a xifres més reals és transformar-lo al NNT (quants

pacients hem de tractat perquè UN dels pacients millori en relació a l’altre).

- 1r cas: necessitem tractar 10 pacients per a què un millori.

- 2n cas: hem de tractar 50 pacients.
- 3r cas: hem de tractar 1000 pacients.

 No ens deixem enganyar pel risc relatiu (magnitud de l’efecte); els estudis abusen
del risc relatiu, perquè magnifiquen el benefici, hem d’intentar sempre buscar els
riscs absoluts, ja que faciliten calcular el NNT.

99
 En aquest estudi en la variable principal primària la reducció era d’un 2,1% → NNT
= 48 pacients; i amb la segona variable principal el NNT són 44 pacients. Quan
NNT>100, la mida d’efectes són molt poc rellevants, el benefici és poc.

 Precisió dels resultats: relacionada amb els intervals de

confiança: com més petit, més precís. Si l’interval de confiança
inclou l’1 [p.ex. RR 0,95 (0,85 – 1,05)], no és significatiu, en
canvi, si queda desviat lluny de l’1 [p.ex. RR 0,60 (0,50 – 0,70)],
sí que ho és.

4. Aplicabilitat dels resultats i validesa externa

Aquest estudi ens demostra que hi ha uns efectes de la intervenció (està ben dissenyat, i
tenim efectes). Podem aplicar els resultats als nostres pacients? Necessitem quatre items

 Aplicabilitat a pacients concrets. Mirar si són aplicables als pacients, i

concretament als nostres pacients.
- Localització: Aquest va ser un estudi multicèntric internacional que es va fer
a 428 centres de 28 països, un dels països era el nostre. Molts estudis es
fan a llocs on no participa gent del nostre entorn, i per tant, no seria aplicable.
- Criteris inclusió i exclusió: edats, antecedents, inici simptomatologia. Homes
i dones de més de 60 anys (el nostre pacient té 65 anys). Els pacients havien
de tenir antecedents de CI (no debut) en què l’inici de la simptomatologia de
SCA fos <24h, i on l’ECG no mostri elevació del ST.
- Criteris d’exclusió: tractament amb altres fàrmacs antiagregants, alt risc de
sagnat o tractament amb anticoagulants. Mirem si el perfil del nostre pacient
compleix aquests criteris i és similar al dels que s’han inclòs en l’assaig. Si
no s’assemblessin els perfils (p.ex. que el nostre pacient tingués 45 anys en
comptes de 65) cal anar amb molta precaució, i podrien mirar- se d’extrapolar
les dades.

*Molts cops el nostre pacient està inclòs en la mostra, però hi ha molts pocs
del seu perfil (que p.ex. la majoria dels pacients de l’estudi siguin de 75 anys),
ens trobem amb un problema.

 Anàlisi de la importància clínica de les variables

 Relació beneficis, riscos i costos:
- Benefici: NNT 48 pacients. Transformem-ho a cada 1000 pacients → 21
pacients es beneficiarien.
- Risc: NNH 111 → per cada 1000 pacients que tractem, 9 tindran una
hemorràgia major.

És important també veure on es concentra el major risc i benefici dins del

tractament, en una fase més aguda, o en estadis més avançats de
tractament. En aquest cas, la major diferència s’observava al cap del primer
any, en el cas dels beneficis (en el cas del risc no s’ha estudiat).

- Costos: Tractament amb AAS de 1000 pacients 1 any: -18.000€. AAS +

Clopidogrel: -292.000€.

Estalviem 21 pacients que vindran al hospital amb tota la despesa que

suposen els procediments pertinents (+105.000€), però 9 ingressaran per HR
100
 (- 33.000€). Cost global de tractar 1000 pacients amb aquestes
característiques: ¾ 300.000€.

Per saber si això és molt o poc, busquem referències en un altre camp:

Oncologia: assaig on a pacients amb càncer de colon metastàsic, afegim
cetuximab a la QMT de base:

- Positiu: Supervivència lliure de progressió de malaltia: 8.9 a 8 mesos

→ 1 mes de benefici.
- Negatiu: 79% presenten toxicitat (vs. 61% sense cetuximab) → de
cada 30 pacients, a 1 li provoquem més toxicitat (diarrea i trastorns
cutanis).

Cost: 1a pauta (FOLFIRI) 25.000€ per pacient (ojo, abans parlàvem de 1000
pacients, ara un sol pacient); 2a pauta (FOLFIRI + cetuximab) 34.000€ per
pacient. Durant un any, el cost d’un pacient s’aproximaria als 400.000€.

Així doncs, tot depèn de amb què ho comparem. Comparat amb un tractament
oncològic, el clopidogrel sí que és cost- efectiu.

 Valors i preferències dels pacients

Hem vist que l’estudi és vàlid, que hi ha uns resultats en quant a beneficis, i que el podem
aplicar a la pràctica clínica. Aspectes a tenir en compte per avaluar la validesa externa, per
saber si els resultats de l’estudi es poden aplicar:

 Comorbiditat
 Magnitud del benefici: no és el mateix un NNT de 1/100 que de 1/1000
 Tractament
 Pronòstic. Hi ha escales molt senzilles: JADAD, que serveix per saber si continuem
llegint o pleguem: 1) randomitzat, 2) emmascarament, 3) seguiment adequat →
PUNTUACIÓ màxima de 5 (>3 és adequat).

Qualitat: un cop hem passat la barrera de la validesa interna, com a primer nivell, podem
trobar-nos amb un estudi molt vàlid i ben fet, però que les característiques dels pacients no
siguin les dels nostres, per tant, donant per fet que d’entrada s’ha de complir, la validesa
per se no és tan important de cara a l’aplicació.

Tot això és molt laboriós, llegir bé i amb criteri costa. Hi ha escales molt senzilles (p.ex.
Escala de JADAD) que serveixen per ràpidament decidir si un estudi el continuem llegint o
el passem.

Mirem 3 aspectes bàsics en l’escala de

Jadad:

1. Si l’estudi està randomitzats

2. Si hi ha emmascarament
3. Si hi ha un seguiment adequat

Hi ha altres escales més complexes

(escala CONSOR), que no estudiarem.

101
3. Extra comi
Un aspecte important és que hi ha molta informació i és molt complexa moure’ns entre tanta
informació que tenim per prendre decisions. S’ha proposat una aproximació per saber com
abordar la literatura → es plantegen les 4S:

 Studies: assaig clínic.

 Synthesis: revisions sistemàtiques dels assajos clínics.
 Synopsis: resums dels resultats. Professionals que es dediquen específicament a
analitzar els resultats dels assajos i els resumeixen. Agafen totes les revistes que hi
ha i seleccionen i comenten els articles més importants. Recullen un 2% de tot el
que es publica perquè ho consideren molt rellevant i que està ben fet. Molts
professionals proposen directament subscriure’s a una d’aquestes revistes perquè
tot el que tenen està ben fet.
 Systems: sistemes informàtics que intenten integrar tota la informació. N’hi ha molt
pocs que es puguin aplicar in situ, a la consulta, davant del pacient. L’ICS actualment
disposa d’un aplicatiu que intenta integrar guies de pràctica clínica amb accés a
evidència científica.

Disposem de diferents webs d’aquests llocs on podem buscar informació:

 METACERCADORS (Systems) busquen moltes bases de dades per cercar

informació de MBE:
- Turning research into practice - SUMSearch
(TRIP) - Query Server Health Search
 ESTUDIS (Studies)
- MEDLINE/PubMed - Google Scholar
- EMBASE Biomedical - Cochrane Central Register of
Database Controlled Trials
 SÍNTESIS (Synthesis)
- Cochrane library: - MEDLINE/PubMed
REFERÈNCIA! - EMBASE
- UK NHS Centre for Reviews - Google Scholar
and Dissemination
 SINOPSIS D’ESTUDIS O DE REVISIONS: (Synopsis)
- ACP Journal Club - Journal Watch
- Evidence-Based Medicine
 SUMARIS o RESUMS: llibres clàssics. Sempre s’ha parlat de la no actualització.
Tenen versió online constantment actualitzada.
- Harrison - BMJ Best practice
- Uptodate - Cochrane library.

4. Preguntes del tema

1. Quins dels següents no integra l’ús de medicaments basat en l’evidència?
La normativa.

2. Quin dels següents elements no integra la formulació d’una pregunta clínica sobre
l’ús de medicaments basats en l’evidencia?

Les preferències del metge no compten en la formulació de la pregunta que ens fem.
102
10. ASPECTES CLÍNICS DE LES REACCIONS ADVERSES
PRODUÏDES PER MEDICAMENTS
Objectius docents

 Revisar els aspectes clínics de les reaccions adverses produïdes per medicaments
 Conèixer la terminologia relacionada amb les reaccions adverses

1. Terminologia
 RAM o reacció adversa a medicaments: Segons la OMS “Una reacció nociva i no
desitjada que es presenta després de l'administració d'un fàrmac, a dosis utilitzades
habitualment en l'espècie humana, per prevenir, diagnosticar o tractar una malaltia,
o per a modificar qualsevol funció biològica”. Si analitzem la definició de la EMA (any
2012) que és qui regula la farmacovigilància a Espanya.: “·Qualsevol reacció
nociva i no intencionada a un medicament”:
- Reacció nociva: Implica que existeix una possibilitat raonable de relació
causal entre el medicament i l’efecte indesitjat.
- Medicament: ús dins o fora de les condicions autoritzades (altres
indicacions, sobredosificació, errors de medicació) Aquesta és la definició de
la EMA (any 2012) que és qui regula la farmacovigilància a Espanya.
 Esdeveniment Advers (AA): Qualsevol incidència perjudicial per la salut en un
pacient o subjecte d’un assaig clínic tractat amb un fàrmac, encara que no tingui
necessàriament relació causal amb aquell fàrmac. “Quan passa algo i no sabem
si ho podem atribuir al medicament o no. No sabem si hi ha o no relació de
causalitat.” Exemple:
- Viagra: Es va iniciar a comercialitzar com a antihipertensiu. Un cop estava
comercialitzar i en fase 2 es van adonar que també servia per tractar la
disfunció erèctil. Aquest efecte es considera un esdeveniment advers.
 Efecte colateral: És una resposta inherent a la pròpia acció farmacològica del
medicament, però la seva aparició no és un efecte terapèutic i resulta indesitjable (o
no) en un cas determinat. Exemple (Examen):
- Atropina: acció anticolinèrgica
- Efecte primari → indicació: antiespasmòdica
- Efectes col·laterals indesitjat: sequedat de la boca i trastorns de la
visió per acomodació defectuosa
- B-agonistes o B-bloquejants
- Efecte primari  indicació: hipertensió
- Efecte colateral beneficiós: millorar l’angina de pit
 Efecte secundari: És conseqüència de l’acció farmacològica i de l’efecte terapèutic
farmacològic buscat però no és un efecte desitjat. Exemple (Examen):
- Antibiòtics: diarrea per disbacteriosis intestinal, en el tractament de la sífilis
produeix reacció de Jarish-Herxheimer consecutiva a la alliberació massiva
de endotoxines treponèmiques.
 Error de medicació: Errada / fallada no intencionat en el procés de prescripció
(mala posologia o dosi), dispensació o administració d’un medicament

103
És important saber que s’han de notificar totes les RAM i els AA, sobretot en els assajos
clínics perquè en realitat no sabem si pot ser degut o no al fàrmac i pot ser una línia
d’investigació en un futur.

Els termes reacció adversa i efecte advers són intercanviables:

- Efecte advers: des del punt de vista del fàrmac

- Reacció adversa: des del punt de vista del pacient

Tot i això, els termes “efecte advers” i “reacció adversa” s’han de distingir dels
“esdeveniments adversos”.

2. Rellevància clínica de les RAM

Algunes de les conseqüències de les RAM són:

 Empitjoren la qualitat de vida

 Motiven consultes i visites mediques
 Augmenten les visites a urgències
 Augmenten els ingressos hospitalaris
 Allarguen l’estada hospitalària
 Incrementen la mortalitat

Si ens fixem en l’esquema anterior, veiem que podem distingir dos grups de població, els
hospitalitzats i els no hospitalitzats. Aquesta diferenciació és important, ja que els
hospitalitzats tindran les seves malalties de base sumades a la malaltia actual per la que
ingressen, mentre els no hospitalitzats nomes tindran les seves malalties de base.

Les dades aportades per un metaanàlisi de l’any 1998 demostren la gran rellevància de
les RAM en la pràctica clínica hospitalària:

 Incidència ingressos: 4,7% greus (0,32% d’aquests mortals)*

 Incidència ingressats: 2,1% greus (0,19% d’aquests mortals)

104
*Cal tenir present que dins de les dades de la mortalitat s’inclouen pacients en tractament
amb quimioteràpia. No queda clara si la causa de mort es l’efecte advers del tractament o
la malaltia en si.

Les RAM són la quarta causa global de mort:

 Cardiopaties
 Càncer
 AVC
 RAM
 Pneumopaties

Una revisió del 2015 que observa l’impacte dels efectes adversos dels medicaments a
Europa, determina que els fàrmacs estan relacionat amb 1 de cada 1.000 morts.

L’estudi hospitalari ENEAS del 2006 va concloure que 1 de cada 3 malalts allargava
l’estada hospitalària 3 dies per culpa d’un efecte advers a un fàrmac:

 24 hospitals (6 <200 llits, 13 de 200-499 llits, 5 ≥500 llits) i 5.624 pacients

 Efectes adversos: 8,4%
- Intensitat: 45% lleus, 39% moderades, 6% greus
- 37% RAM, 25% tècniques de procediments, 25% infeccions nosocomials
- 43% EA evitables
 31% augment estada hospitalària (4-7 dies)

105
L’estudi APEAS d’atenció primària conclou que un 7% anual de la població patirà un
efecte advers, i un 48% d’aquests serà una RAM. D’aquest grup de pacients, un 6% acabarà
sent hospitalitzat.

 16 CCAA, 48 centres AP, 452 metges i infermers, 96.047 consultes

 Efectes adversos: 7 de cada 100 en 1 any
- 48% RAM, 11% procediments, 8% infeccions nosocomials
- 70% EA evitables
- 25% resolució espontània, 50% maneig atenció primària i 25%
consulta/derivació atenció especialitzada
- 6% hospitalització

3. Factors de risc associats a l’aparició de RAM

Possible pregunta curta de l’examen!

 Edat: Sobretot a partir dels 60 anys o edat pediàtrica

 Gènere: s’ha observat que les dones són més sensibles a patir RAMs, tot i que no
s’ha trobat cap explicació.
 Comorbiditats: Sobretot DM, patologia renal,... (moltes d’aquestes relacionades
amb l’edat, pel que estan implícites en el primer punt).
 Polimedicació: relacionat amb l’edat i les comorbiditats.

4. Tipus de RAM
Com classifiquem les RAM? Hi podria haver moltes maneres de fer-ho, la més acceptada
de les quals és segons el mecanisme, que les divideix en 6 grups. Les més importants i
les que estudiarem amb més profunditat en el següent punt són les RAM tipus A i tipus B.

104
104
Posarem alguns exemples que es van dir a classe i que cal recordar:

 Tipus A: RAM molt comuna, relacionada amb la dosi, predictible i que poques
vegades mata.
- Hemorràgia per ACO
- Hemorràgia digestiva per AINE
- Parkinsonisme per antipsicòtics típics
- Insuficiència renal per furosemida.
 Tipus B: RAM poc comuna però amb molta mortalitat.
- Shock anafilàctic per penicil·lina
- Síndrome de Lyell (necròlisis de la pell) per cotrimoxazol
- Hipertèrmia maligna per anestèsics
- Hepatitis fulminant per isoniazida
- Trombopènia per heparina
- LES induït per fàrmacs (hidralazina)
 Tipus C: Relacionat amb tractaments crònics. No es poden evitar perquè el benefici
del fàrmac es superior al efecte advers.
- Fenòmens adaptatius: Síndrome de Cushing per corticoides i dependència
per opiacis
- Toxicitat directa acumulativa: Cadiotoxicitat per antraciclines i hepatotoxicitat
per MTX.
 Tipus D: Retardades en el temps. Sobretot es veu en fàrmacs cancerígens o
antidepressius. Són difícils d’associar perquè tenen un temps de latència molt llarg
i quan apareixen les RAMs el pacient no recorda haver pres cap fàrmac.
- Efectes diferits (teratogènia)
 Tipus E: Degut a la retirada del fàrmac.
- Retirada de beta-bloquejants en cardiòpates importants,
- Síndrome FINISH quan aturem bruscament tractament amb ISRS: FLU like,
Insomni, Nàusees, Inbalance, Sensory disturbances, Hypearousal
 Tipus F: No hi ha causa que pugui explicar perquè falla el fàrmac i produeix RAM.
Un fracàs terapèutic no justificat també entraria dins d’aquest grup
- Intoleràncies a excipients.

3.1. Classificació de les reaccions adverses en funció de la gravetat

Classificació Descripció Exemples *

Qualsevol reacció adversa que: sigui
- Reacció anafilàctica per
mortal, suposi amenaça vital, origini
metamizol
ingrés hospitalari o l’allargui, provoqui
- IAM per un AINE a dosis
discapacitat, invalidesa persistent o
Greu altes
malformació congènita. També aquelles
- Fenedura palatina en el
que malgrat que no compleixen xap dels
fill d’una dona tractada
criteris anteriors es considera que són
amb antiepilèptics
mèdicament significatives
Les que no compleixen els criteris
No greu
anteriors
* Saber exemples per l’examen

105
3.2. Classificació de les reaccions adverses en funció de la freqüència

Classificació Incidència (%) Incidència (casos:exposats)

Molt freqüent ≥ 10% ≥ 1:10
Freqüent ≥ 1% i <10% ≥ 1:100 i <1:10
Poc freqüent ≥ 0,1% i <1% ≥ 1:1.000 i <1:100
Rara ≥ 0,01% i <0,1% ≥ 1:10.000 i <1:1.000
Molt rara <0,01 % <1:10.000
En un assaig clínic és poc probable trobar les RAM rares i molt rares. Aquestes es solen
identificar un cop el fàrmac ja està al mercat.

4. Mecanismes de les reaccions tipus B Extra comi

4.1. Fenòmens d’hipersensibilitat

Formación de anticuerpo IgE

(citotropo), liberación inmediata de
Anafilaxia
Tipo I: aminas vasoactivas y otros
Algunas formas de asma
Anafiláctico mediadores por los basófilos y los
bronquial
mastocitos, seguida de reclutamiento
de otras células inflamatorias
Formación de IgG, IgM unión al
Anemia hemolítica antígeno en la superficie de la célula
autoinmunitaria, diana, fagocitosis de la célula diana o
Tipo II:
Eritroblastosis fetal lisis de ésta por la fracción C8, 9 del
Citotóxico
Síndrome de complemento activado o por
Goodpasture citotoxicidad celular dependiente del
anticuerpo.
Reacción de Arthus Complejos antígeno-anticuerpo,
Enfermedad del suero complemento activado, atracción de
Tipo III:
Lupus eritematoso x neutrófilos, liberación de enzimas
Enfermedad por
hidralazina lisosomales y otras moléculas
Inmunocomplejos
Ciertas formas de tóxicas.
glomerulonefritis aguda
Linfocitos T sensibilizados, liberación
Tipo IV:
Tuberculosis Lyell de linfocinas y citotoxicidad mediada
Hipersensibilidad
Dermatitis de contacto por células T, se produce en
mediada por
Rechazo de trasplantes enfermedad granulomatosa.
células (Retardada)

 Tipus 1: Shock anafilàctic per penicil·lina

 Tipus 2: Trombopènia per heparina
 Tipus 3: LES per hidralazina
 Tipus 4: Sde Lyell per Cotrimoxazol

4. 2. Alteracions genètiques

 Receptors anòmals: Hipertèrmia maligna per anestèsics

 Anomalies dels sistemes biològics (enzims): Primaquina indueix hemòlisi en
pacients amb dèficit de G6PD

106
  Mala gestió de l’eliminació del medicament: Isoniazida indueix neuropatia perifèrica
en pacients amb dèficit de N-acetil transferasa. Acetiladors lents

Què succeeix quan no ho sabem?

Idiosincràtiques Es pensa que al metabolitzar-se ho fa en un metabòlit molt reactiu o a

través duna macromolècula o fent radicals lliures (es postula com el mecanisme que
explicaria moltes de les hepatitis agudes per fàrmacs).

5. Manifestacions clíniques
A (resposta exagerada) B (resposta peculiar)
Farmacològicament predictible Si No
Depenent de la dosis Si No
Incidència i morbiditat Si No
Mortalitat Baixa Elevada
Tractament Ajust de dosis Retirada del fàrmac

5.1. Tipus A: Resposta exagerada

Causes més freqüents que motiven ingrés:

1. FRA
2. HDA
3. HDB
4. HIC
5. Arítmies (BAV/Síncopes/Bradiarítmies)

La gran majoria de reaccions són de tipus A, les quals a priori tenen baixa mortalitat, però
és evident que depèn de la patologia que originin (la HIC té una elevada mortalitat).

Associacions fàrmac-reacció:

Aquesta llista resulta bastant evident, però hi ha una associació que crida l’atenció que és
la dels ACOs i els ISRS. S’ha vist i existeix suficient evidència que els ISRS “toquen” les
plaquetes.

Els fàrmacs més relacionats són els ACO. Hem de ser conscients que molts gent pren
sintrom sense dades d’indicació.

107
5.2. Tipus B: Resposta peculiar

No causen tants motius d’ingrés/urgència com les de tipus A, però també son potencialment
greus. Les més freqüents i que hem de saber són:

 Toxicodèrmia
 Agranulocitosi/leucopènia
 Hepatitis

Associacions fàrmac-reacció:

6. Avaluació de la relació de causalitat

Com s’ha mencionat en la definició de reacció adversa, la pròpia definició de “reacció
nociva” implica que existeix una possibilitat raonable de relació causal entre el medicament
i l’efecte desitjat.

Causes que afavoreixen la dificultat diagnòstica:

 Manifestacions inespecífiques
 Sense relació efecte farmacològic
 Temps de latència molt llarg
 Aparició efectes després retirada
 Agreujament malaltia tractada

Per avaluar la relació de causalitat, tindrem present: (Examen)

 Seqüència temporal
 Grau de coneixement previ
 Efecte de la retirada del medicament
 Efecte de la reexposició (el més important)
 Explicació alternativa

Per poder fer una avaluació de la causalitat, Karch i Lassagna van crear el següent
algoritme:

108
 Valoració de la relació causal
Criteri Condicional
Definida Probable Possible
Seqüencia temporal raonable Si Si Si Si
Resposta al fàrmac coneguda Si Si Si No
Millora de la reacció al retirar el
Si Si Si o no Si o no
fàrmac
Reaparició de la reacció al re
Si ? ? ?
introduir el fàrmac
Presencia d’una explicació
No No Si No
alternativa per la reacció

Per acabar recordem la definició de reacció adversa inesperada: qualsevol reacció

adversa la naturalesa de la qual, gravetat o conseqüències no siguin coherents amb la
informació descrita en la fitxa tècnica del mèdicament. Per tant si una RAM és nova i no
està descrita abans, a nivell legal té títol de RAM inesperada.

7. RAM per òrgans o sistemes

Molts fàrmacs resulten ser nefrotòxics. De fet les reaccions adverses renals i urològiques
es situen en segon lloc per darrere de les gastrointestinals, i representen el 17,1% de les
RAM. El ronyó és l’òrgan que més s’afecta amb l’edat i pels fàrmacs. Està relacionat amb
el volum sanguini, pel que un dia de molta calor poden augmentar els efectes adversos dels
fàrmacs per aquests fet (per depleció de volum). La majoria de fàrmacs tenen toxicitat sobre
el estroma, però també pot haver algun que afecti el túbul.

La nefrotoxicitat és la RAM més freqüent i important tant al HUB com a la resta d’hospitals.

109
7.1. Mecanismes de nefrotoxicitat

Tot i que molts fàrmacs són nefrotòxics, no tots ho són pel mateix mecanisme: (Aprendre
llista)

 IECA o ARA2: alteració hemodinàmica de l’arteriola aferent.

Fan molt FRA perquè es donen molt. Podríem limitar l’ús concomitant amb diürètics
o AINES, corregir volum abans de començar, anar monitoritzant la funció renal...
 AINE: alteració hemodinàmica de l’arteriola eferent AE.
Són causants de molts FRA perquè s’usen molt.
 Inhibidors de la calcineurina: Alteració hemodinàmica
 Aminoglicòsids: NTA (toxicitat cel·lular tubular)
 Cisplatí: NTA (toxicitat cel·lular tubular)
 Mitjans de contrast: NTA (toxicitat cel·lular tubular)
 Estatina: rabdomiòlisi
 Molts fàrmacs: nefritis intersticial
 Pocs fàrmacs: GN o altres

És molt rellevant perquè és molt freqüent i se dóna mes freqüentment quan sumes fàrmacs.
La nefrotoxicitat per fàrmacs té uns factors de risc clarament establerts, que és molt
important conèixer-los:

 Depleció intravascular de volum, ja sigui absoluta o relativa, situacions de

deshidratació (estiu, diarrees)
 Més de 60 anys
 Diabetis Mellitus
 Suma de fàrmacs nefrotòxics
 Insuficiència cardíaca
 Sèpsies
 Insuficiència renal (FG <60ml per minut per 1,73m2)
 Cirrosi hepàtica

Mesures per prevenir la nefrotoxicitat induïda per fàrmacs:

 Donar alternatives no nefrotòxiques sempre que sigui possible.

 Evitar combinacions nefrotòxiques.
 Corregir els factors de risc corregibles.
 Ajustar els fàrmacs usant la fórmula de Cockcroft-Gault en adults, i la fórmula
Schwartz en infants.
 Assegurar una bona hidratació abans i durant el tractament potencialment
nefrotòxic.
 Monitoritzar la funció renal durant el tractament amb la fórmula MDRM (serveix per
calcular el FG)

110
Examen: En la majoria de situacions la nefrotoxicitat és reversible si actuem ràpid, per
això és important fer educació sanitària en aquests pacients perquè puguin reconèixer
situacions que puguin desencadenar nefrototxicitat. Per exemple, si tenen diarrea han de
consultar al metge i deixar de prendre l’IECA ja que hi pot haver una important depleció de
volum.

7. Preguntes del tema

1. Quina de les següents és una reacció adversa immunològica tipus 2:

a) Trombopènia per heparina

b) Shock anafilàctic per penicil·lina
c) DRESS per al·lopurinol
d) Síndrome de Lyell per cotrimoxazol

Resposta correcte A

2. Quin és el mecanisme més freqüent de fracàs renal agut:

a) Rabdomiòlisi
b) Toxicitat cel·lular renal
c) Nefritis intersticial
d) Cap de les anteriors

Resposta correcta D

111
11. RELLEVÀNCIA CLÍNICA DE LES INTERACCIONS
FARMACOLÒGIQUES

1. Introducció
“Es denomina interacció farmacològica a l’acció que un fàrmac exerceix sobre un altre, de
manera que aquest experimenti un canvi quantitatiu o qualitatiu en els seus efectes. En
tota interacció hi ha, doncs, un fàrmac l’acció del qual és modificada (fàrmac interferit) i un
altre o altres que actuen com a precipitants o desencadenants de la interacció. En alguns
casos, la interacció és bidireccional.” -Florez J, 2014

Una gran part de les interaccions farmacològiques que podem trobar a la literatura, però,
no compleixen amb aquesta definició.

Un fàrmac qualsevol té unes característiques

farmacocinètiques (Fc) i farmacodinàmiques (Fd)
que condicionen l’efecte d’aquest fàrmac sobre
l’organisme , de forma que sense aquests
condicionants, no es produeix l’efecte del fàrmac.
També poden actuar sobre la magnitud d’aquest
efecte.

En una interacció farmacològica, tenim un fàrmac precipitant que pot modificar la Fc o la

Fd del fàrmac objecte. Aquestes interaccions poden modificar l’efecte (augmentant-lo o
disminuint-lo), o no modificar-lo (que és el més habitual, pel que la majoria d’interaccions
farmacològiques no tenen cap rellevància clínica). Les modificacions, poden ser rellevants
o no.

Hi ha altres interaccions farmacològiques que actuen directament sobre l’efecte, sense

modificar la Fc ni la Fd. Aquests tipus d’interaccions també poden produir un augment o
disminució de l’efecte, o no modificar-lo. En aquest cas, hi ha moltes més possibilitats de
que es doni una modificació de l’efecte que no en les anteriors.

2. Interaccions Farmacocinètiques
A continuació veiem el cicle general dels fàrmacs dins de l’organisme:

Poden existir interaccions a qualsevol dels 4 nivells. A continuació anirem veient les
interaccions que es poden donar en cada part del cicle.
112
2.1. Interaccions de l’absorció

La rellevància potencial en aquest tipus d’interaccions depèn de les característiques del

fàrmac objecte, de forma que seran més rellevants en fàrmacs:

 Amb marge terapèutic estret.

 Amb unes RAM associades greus.
 En els que el fracàs terapèutic sigui una conseqüència greu.
 En que les mesures preventives de seguiment de laboratori siguin inexistents.
 En que les mesures preventives de seguiment clínic siguin inexistents o difícils
de dur a terme.

Veurem un exemple:

Aquí tenim l’exemple de la interacció digoxina-colestiramina. Una de les conseqüències que

podria tenir aquesta interacció seria una reducció de l’efecte de la digoxina (menor
concentracions plasmàtiques per menor absorció  Resultat). Això pot tenir una rellevància
molt important, perquè la digoxina ens interessa tenir-la a uns nivells plasmàtics concrets ja
que te un marge terapèutic molt estret.

Algunes de les característiques que cal tenir presents de la digoxina:

 Marge terapèutic estret entre 0.5 i 2 ngm/ml

 RAM greus (4a-5a causa d’ingrés per RAM)
 Rellevància del fracàs terapèutic (podria tenir com a conseqüència un ingrés)
 Possibilitat de mesures preventives de seguiment clínic o de laboratori (si no n’hi ha
malo)

2.2. Interaccions de la distribució (unió a proteïnes plasmàtiques)

Veurem aquest apartat directament amb un exemple.

En aquest cas, el fàrmac precipitant es fixa a les
proteïnes i desplaça els llocs de fixació dels fàrmacs
objecte, provocant un augment de la fracció lliure, pel
que esperaríem un augment de l’efecte (sobretot si el
fàrmac objecte té un marge terapèutic estret).

La rellevància d’aquestes interaccions acostuma a ser

nul·la, perquè l’augment és transitori: augmenta la
fracció lliure, que es distribueix als teixits però en
poc temps s’equilibra perquè també s’elimina més
pels òrgans d’eliminació. La única possibilitat de

113
rellevància seria trobar unes quantitats plasmàtiques totals (fracció fixada a proteïnes +
fracció lliure) disminuïdes en un control analític, però hem de tenir present que la fracció
lliure de plasma no ha variat, pel que clínicament no és rellevant.

2.3. Interaccions del metabolisme

Inhibició del metabolisme

El verapamil inhibeix el metabolisme de la simvastatina i augmenten les concentracions

plasmàtiques. El problema en un pacient amb una interacció d’aquest tipus és que pot tenir
més efectes tòxics, per exemple, una rabdomiòlisi (necrosi muscular  mioglobina al túbul
renal  insuficiència renal i mioglobinúria, pel que veuríem una orina fosca).

Inducció del metabolisme

En aquest cas, veiem que la rifampicina és un inductor del

metabolisme de les sulfonilurees (és a dir, augmenta
l’aclariment i disminueix la seva concentració en plasma 
Fracàs terapèutic).

D’aquesta manera, si comparem rifampicina amb placebo

(primera gràfica) trobarem unes concentracions del fàrmac
(glicazida en aquest cas) inferiors amb rifampicina que amb
placebo, el que es tradueix en un pitjor control de la diabetis, amb
concentracions de glucosa en plasma superiors (segona gràfica).

Per tant, amb els fàrmacs inductors del metabolisme el problema està que al introduir-los
tenim risc de tenir un fracàs terapèutic i al retirar-los, risc de toxicitat.

114
Com veiem, en els fàrmacs inductors al introduir-los hi ha risc de fracàs terapèutic i al
retirar-los, risc de toxicitat. És la situació contraria a la que podem trobar quan el fàrmac
precipitant és un inhibidor del metabolisme.

En les interaccions metabòliques, és important tenir present el que passa quan

introdueixes el fàrmac precipitant i quan el retires.

Tenim un fàrmac objecte amb una dosi determinada per fer un efecte (1g), si introduïm un
fàrmac inhibidor del metabolisme podríem tenir un efecte tòxic ja que augmenten les
concentracions plasmàtiques del fàrmac objecte. Llavors, haurem de fer un ajust per tornar
a la situació basal. Un cop retirem el fàrmac precipitant, podríem tenir un fracàs terapèutic,
pel que haurem de tornar a fer un ajust de la dosi del fàrmac objecte.

Si a nivell basal tenim 10mg/L, i posem el precipitant a 20mg/L tindrem risc de toxicitat. Per
tant, fem un ajust de dosi per garantir uns nivells plasmàtics no tòxics. Si inhibim el
precipitant podem tornar a reduir els nivells plasmàtics, però en aquest cas tindrem un risc
de fracàs, pel que haurem de fer un ajust de dosi (aquest cop augmentant-la) per garantir
que el fàrmac és eficaç. Per tant, hem d’anar amb cura de no passar-nos ni per dalt ni per
baix.

115
2.4. Interaccions de l’excreció

Aquest tipus d’interaccions són poc habituals, veiem un

exemple clínicament rellevant:

No se sap bé el que passa, se suposa que el liti es

reabsorbeix a nivell del túbul contornejat proximal. Si
un pacient pren diürètics tiazídics, perd sodi per la
orina, i hi ha un mecanisme compensador de reabsorció
proximal, pel que a més de reabsorbir sodi reabsorbiria
també liti (reacció indirecte). Podrien doncs augmentar les
concentracions plasmàtiques de liti, el que podria provocar
una intoxicació per liti (fàrmac amb marge terapèutic estret).

Normalment aquest cas és el típic d’intoxicació crònica per liti, agreujada per diürètics
tiazídics, que pot anar des d’un quadre molt lleu a un quadre més greu que pot acabar amb
coma, convulsions...

2.5. Interaccions Fc buscades i terapèutiques

Hi ha casos en que aprofitem els efectes que pot tenir una determinada interacció Fc amb
finalitat terapèutica, de forma que anem a buscar intencionadament una interacció.

Donem ritonavir (inhibidor enzimàtic) per inhibir el metabolisme del lopinavir i aconseguir
unes concentracions plasmàtiques de retrovilar més elevades amb menys dosi.

Si inhibim la metabolització perifèrica de la levodopa combinant-la amb carbidopa

aconseguim que aquesta arribi millor al SNC i amb més concentració plasmàtica.

També podem utilitzar les interaccions Fc per tractar intoxicacions. En els pacients que
pateixen una intoxicació per barbitúrics, si alcalinitzem l’orina amb bicarbonat sòdic, com
els barbitúrics són àcids hi haurà una dissociació, pel que es secretaran més per a
acidificar l’orina, disminuint la seva concentració plasmàtica (facilitació de l’excreció renal).

116
3. Interaccions Farmacodinàmiques
Les interaccions farmacodinàmiques (Fd) són aquelles que depenen dels agonistes i
antagonistes. Recordem que si donem un antagonista competitiu el que estem fent és
desplaçar la corba dosi-resposta cap a la dreta, de forma que a mesura que augmenten les
concentracions de l’antagonista necessitem una dosi superior de l’agonista per a fer el
mateix efecte. Desplaçament a la dreta de la corba dosi resposta.

3.1. Interacció Fd buscada i amb finalitat terapèutica

Quan tenim un problema amb un agonista, per exemple, en un pacient amb una intoxicació
per BZD (diazepam) si donem un antagonista (flumazenil) fem una interacció intencionada
per tal que es desplaci la corba a la dreta, de forma que solucionem el problema perquè
podem aconseguir que les concentracions de BZD que ens estan provocant l’efecte, amb
un antagonista no en provoquin cap. Veiem l’exemple de la fitxa tècnica del Flumzenil.

117
3.2. Interaccions Fd no desitjades

Si canviem un agonista per un agonista parcial,

podríem tenir un síndrome d’abstinència. Això pot
passar en pacients tractats amb morfina, hem de
tenir molta cura si canviem d’opiaci. Poden
desencadenar síndrome d’abstinència.

3.3. El síndrome serotoninèrgic

És potser la interacció Fd més rellevant. Es produeix quan hi ha un excés de serotonina a

les sinapsis per acció de medicaments, el que provoca una simptomatologia que pot ser
des de lleu fins a molt greu. Els símptomes poden ser musculars, alteracions del nivell de
consciència i hipertèrmia en els casos més greus. Alguns fàrmacs causants d’aquest
sindrome són: ISRS, IMAO i el Linezolid.

La serotonina es forma a partir del triptòfan a la neurona presinàptica serotoninèrgica,

s’allibera a la fenedura sinàptica, es reabsorbeix cap a la neurona presinàptica amb uns
transportadors específics i dintre és catabolitzada per la monoaminooxidasa (MAO). Tenim
fàrmacs que actuen directament sobre aquesta via: els ISRS inhibeixen el transportador,
augmentant les concentracions a la fenedura sinàptica. Tot i això, són fàrmacs que per si
sols no podrien produir un síndrome serotoninèrgic. Ara bé, si es donen a la vegada amb
els IMAO o massa a prop en el temps, pot aparèixer la síndrome serotoninèrgica, que pot
arribar a ser greu. Hem de tenir present que alguns fàrmacs que no s’utilitzen com a
antidepressius són IMAOs, per exemple alguns antibiòtics com el linezolid, pel que hem
d’evitar donar-los conjuntament amb els ISRS.

118
4. Interaccions d’efecte
Poden ser per sumació d’efectes o per antagonisme d’efectes. Només veurem les
primeres.

Normalment la sumació d’efectes és un fenomen buscat i terapèutic. A vegades, però,

aquest augment de l’efecte s’acompanya de reaccions adverses. Hi ha certs fàrmacs en els
que es donen més aquests tipus d’interaccions:

 Medicaments amb efectes sobre la hemostàsia:

 Medicaments amb efectes renals: (Són les més freqüents)

Aquestes interaccions són de tipus A perquè són esperables segons el coneixement que
tenim sobre l’efecte terapèutic i per l’experiència en la seva utilització.

119
5. Les interaccions farmacològiques més importants

Segons el professor, no està d’acord en donar un “top ten” de les interaccions més
importants. Ja hem vist algunes de les que es veuen més a la pràctica clínica habitual. Entre
les que es consideren “top ten” ha seleccionat les que considera realment rellevants:

 Warfarina / AINE (sumació efectes)

 Warfarina / quinolona (inhibició metabolisme)
 Warfarina / macròlids
 Digoxina / verapamil (interacció d’excreció: dificulta excreció renal de digoxina)
 Digoxina / amiodarona (interacció d’excreció: dificulta excreció renal de digoxina)
 IECA / suplements de K (risc d’hiperpotassèmia: potencialment letal)
 IECA / espironolactona (risc d’hiperpotassèmia: potencialment letal)

Les 3 primeres ens donen risc d’hemorràgia si no controlem el INR. La digoxina ens pot
provocar bradicàrdia i bloquejos, pel que es recomana un control estricte dels nivells
plasmàtics de digoxina. Els dos últims són risc d’hiperK i d’arítmies cardíaques.

6. Maneig de les interaccions farmacològiques

 Evitació (del fàrmac precipitant o de l’objecte)

- Fàrmac alternatiu del mateix grup farmacològic (p.ex: la inhibició del
metabolisme per part dels macròlids no és igual en tots els fàrmacs del grup:
eritromicina>claritromicina>azitromicina)
- Fàrmac alternatiu d’un altre grup farmacològic.
 Ajustar el moment de l’administració (p.ex: digoxina-colestiramina).
 Ajustament de la dosi del fàrmac objecte.
 Mesures preventives de seguiment de laboratori.
 Mesures preventives de seguiment clínic.

120
La taula següent ens marca alteracions del metabolisme. Els azols poden augmentar el risc
de sagnat en pacients que prenen warfarina.

121
12. FARMACOVIGILÀNCIA EN LA PRÀCTICA CLÍNICA
Objectius docents:

 Revisar la farmacovigilància en la pràctica clínica

 Conèixer com es notifica una reacció adversa

1. Antecedents històrics

 1938: adulteració de sulfamides amb dietilenglicol. Food, Drug and Cosmetic Act
 1962: teratogènesi per talidomida. Kefauver-Harris Amendments
 2007: Risc cardiovascular dels inhibidors COX-2. FDA Amendments Act

2. Farmacovigilància
Activitat de salut pública que té per objectiu la identificació, quantificació, avaluació i
prevenció dels riscs associats a l’ús de medicaments. Comença a l’assaig clínic, continua
a la fase precomercialització (la més important) però s’ha de continuar un cop ja es
comercialitza.

Riscos associats a l’ús de medicaments: Qualsevol risc per a la salut del pacient o la
salut pública relacionat amb la qualitat, i la seguretat dels medicaments, així com qualsevol
risc d’efectes no desitjats en el medi ambient.

Quan parlem d’això estem parlant també de reaccions adverses, definides com qualsevol
resposta (implica que existeix una possibilitat raonable de relació causal entre el
medicament i l’efecte indesitjat) nociva i no intencionada a un medicament usat (dins o
fora de les condicions autoritzades, ús fora d’indicació, sobredosificació, errors de
medicació,* …)

* Errors de medicació: Fallo no intencionat en el procés de prescripció, dispensació o

administració d’un medicament sota el control del professional sanitari o del ciutadà que
consumeix el medicament. Els errors de medicació que ocasionen un dany en el pacient es
consideren reaccions adverses, menys aquells derivats del fallo terapèutic per omissió d’un
tractament. Tenen una implicació rellevant per la farmacovigilància i també hi ha molts
errors de medicació que no produeixen conseqüències adverses que no arriben a ser
notificats.

122
2.1. Quan cal fer activitats de farmacovigilància?

Classificació genèrica del risc de les RAM Examen

 Gravetat. Tema més opinable, ja que existeix un problema terminològic entre clínics
i no clínics.
- Greus
- Mortal
- Posa en perill la vida
- Motiva ingrés hospitalari
- Allarga estada hospitalària.
- Produeix discapacitat o incapacitat permanent
- Produeix anomalies o alteracions congènites
- Altres situacions
- No greus. Per exemple sequedat de boca per antidepressius
 Freqüència:
- Molt freqüents (>10%)
- Freqüents (1-10%)
- Poc freqüent (1%-1/1000)
- Rara (1/1000-1/10.000)
- Molt rara (<1/10.000)

123
2.2. Objectius de la farmacovigilància

 Identificar: els riscs associats a l’ús de medicaments. Generar senyals*

 Quantificar els riscs associats a l’ús de medicaments. A nivell poblacional
(farmacoepidemiologia).
 Avaluació i Prevenció, dels riscs associats a l’ús de medicaments. L’avaluació la
poden fer diferents factors dins del sistema, com metges a nivell individual, la
societat científica. La prevenció es fa càrrec de les modificacions en la fitxa
tècnica i de la retirada del fàrmac si fos necessari i se n’encarrega l’autoritat
avaluadora.

*senyal: informació en farmacovigilància procedent d’una o varies fonts (fins i tot d’un
assaig clínic) que suggereix una possible nova associació causal (ex tos provocada per
IECAS) o un nou aspecte d’una associació coneguda, entre un medicament i un
esdeveniment o agrupació d’esdeveniments adversos (p.ex sabies que una RAM succeïa
amb certes dosis però t’adones que a dosis més baixes també passa), que es jutja
suficientment verosímil com per a justificar accions encaminades a la seva verificació. És a
dir, noves reaccions o coses que ja sabem sobre reaccions adverses conegudes que ens
obliguen a fer-hi alguna cosa (ex el primer q va veure q augmentava la focomèlia en dones
q prenien la talidomida).

2.3. Identificació de riscos

Probabilitat de RAM:

3.Avaluació de la relació de causalitat

Seguint amb conceptes que ja havíem comentat d’efectes indesitjats produïts per
medicaments, en la penúltima classe va quedar pendent el tema de la causalitat, que es
del que parlarem en la classe d’avui. La idea és revisar els criteris causalitat per avaluar la
causalitat entre aparició d’un fàrmac i efectes indesitjats.

Si revisem la literatura, trobarem moltíssima informació sobre això però l’important es tenir
criteri suficient per veure si una cosa es possible o probable; que és del que s’encarreguen
els algoritmes, dels quals parlarem per veure el que s’usa en el Sistema Espanyol de
Farmacovigilància perquè tinguem una referència.

124
3.1. Criteris de causalitat entre l’ús d’un medicament i l’aparició d’una reacció adversa

Permeten avaluar pacients concrets i veure en cada cas si va a favor o en contra de que
allò sigui una RAM causada per el medicament que ha pres.

1. Seqüència temporal: raonable, l’administració ha de ser abans de la reacció

adversa i compatible amb el mecanisme de producció de la reacció adversa.
Exemple: reacció anafilàctica faria pensar en una reacció molt propera en el temps,
mentre que en una reacció de cardiotoxicitat per antraciclines, no, caldria més
temps.
2. Efecte de la retirada del medicament: en principi es un criteri general amb
possibles excepcions, però si millora el quadre clínic amb la retirada, es molt
probable que estiguem davant una RAM. No vol dir que si no millora s’hagi de
descartar, ja que com hem dit estem parlant de criteris que sempre s’han d’acabar
individualitzant.
3. Efecte reexposició (molt important). Si reexposem al pacient i es torna a produir
aquella reacció adversa és extremadament probable que aquesta hagi estat
provocada pel medicament. Problemes: Es pot fer? En quines condicions? A
vegades es involuntari perquè no s’havia registrat en la HC, però d’altres
voluntàriament per descartar que sigui una RAM.
4. Explicació alternativa: Exemple: si tens un icterícia d’aparició ràpida amb
transaminases elevades en un pacient que ha pres amoxicil·lina clavulànic, ens
decantarem a pensar que és hepatitis per tòxica pel fàrmac; però si d’altra banda te
marcadors de virus hepatitis positius ja trobaríem una alternativa que justifiqui
l’aparició del quadre més potent que la del propi fàrmac. L’absència d’una explicació
alternativa va a favor de la RAM, mentre que la presència s’ha de continuar valorant.
5. Grau coneixement previ: es basa en el fet que les reaccions dels medicaments
estiguin ben documentades.

3.2. Algoritme de Karch i Lassagna per avaluar la causalitat.

Mostra els 5 criteris mencionats anteriorment i la classificació de la relació causal en funció

d’aquest. No tenim un que ens doni el 100% de RAM. Ens trobem amb les següents opcions:

 Definida  Reexposició, no seria ètic: tots els criteris presents a favor de la RAM.
No passa gairebé mai, acostuma a fallar sempre algun criteri.
 Probable: falla reexposició i totes les altres característiques resulten favorable.
 Possible: quan a més de la reexposició falla algun altre criteri com l’explicació
alternativa o pogués no millorar la RAM amb la retirada d’aquest.
 Condicional. Si ens fixem en la taula, estem parlant tota l’estona de coses
conegudes, mentre que l’objectiu de la farmacovigilància és veure les reaccions que
són menys conegudes. Aquesta columna fa referència a una resposta no coneguda;
i que per tant, no es pot no es pot classificar en les categories anteriors. Per tant,
davant d’una relació condicional hem d’actuar guardant la informació i després
valorarem, si n’apareixen més, si es tracta d’una RAM o no. En el pacient individual
en concret que pateix la primera reacció de resposta desconeguda, caldrà decidir
en funció del nostre criteri clínic de cara al seu tractament.

125
 Valoració de la relació causal
Criteri Condicional
Definida Probable Possible
Seqüencia temporal raonable Si Si Si Si
Resposta al fàrmac coneguda Si Si Si No
Millora de la reacció al retirar el
Si Si Si o no Si o no
fàrmac
Reaparició de la reacció al re
Si ? ? ?
introduir el fàrmac
Presencia d’una explicació
No No Si No
alternativa per la reacció

Comentar que avaluar tot això es difícil, ja que per fer-ho be s’ha de tenir molt bon criteri
clínic i ser bon metge. Les situacions més difícils apareixen per exemple quan hi ha una
explicació alternativa (si tu no estàs al cas de la existència de RAM en aquell fàrmac concret
i existeix una explicació que ho justifiqui, no t’adonaràs que estàs davant una RAM), si a
mes es pot confondre amb un empitjorament de la patologia de base, encara més difícil.

Exemples:

Amiodarona, antiarítmic més utilitzat, molt tòxic. Pot fer toxicitat pulmonar en forma de
fibrosi intersticials en alguns pacients que resulta molt difícil d’identificar, ja que
l’amiodarona s’administra en cardiòpates amb IC que pot donar símptomes similars a la
fibrosi intersticial que poden quedar infradiagnosticats. Conclusió. Cal conèixer els
medicaments i els seus efectes adversos per estar atents.

Quan la resposta es desconeguda (condicional) a un medicament poc conegut i recent

llençat al mercat com va passar amb el cas dels IECAS; que produïen tos. Va passar un
temps fins que no se’n van adonar que era una RAM. No va sortir un sol cas, sinó que la
gent al principi no se n’adonava que era a causa del fàrmac.

És per això que apareix el terme de reacció adversa inesperada: Qualsevol reacció
adversa, la naturalesa de la qual, gravetat o conseqüències no siguin coherents amb la
informació descrita en la fitxa tècnica del medicament.

És a dir, parla de que quan el regulador va prendre la decisió, això no estava clar, i generar
informació sobre això et permetrà anar ajustant i adaptant aquestes reaccions i les seves
fitxes tècniques. Es basa en el que es coneix en el moment des del punt de vista regulatori
i va actualitzant la fitxa tècnica en funció de les noves aparicions. Aquestes però, no
apareixen en la fitxa tècnica com a tal, apareixen directament com a modificacions
d’aquesta.

4. Decisions i accions

4.1. Balanç o relació benefici-risc del medicament

Balanç o relació benefici-risc del medicament: Valoració dels efectes terapèutics

favorables del medicament en relació amb els riscos associats a la seva utilització.

126
Taula que exemplifica amb 3 noms de medicaments que van estar al mercat en un moment
determinat i ara ja no hi son. En ella es mostra el número de pacients abans i després de
comercialitzar el fàrmac amb els seus efectes adversos, durant el temps de
comercialització.

Si ens fixem el nombre de pacients inclosos als assaigs clínics (pre-comercialització) és

molt inferior al nombre d’exposats quan es van retirar. Vol dir amb això que és molt difícil
trobar RA amb tant baixes freqüències d’aparició en el context d’un assaig clínic, ja que son
RA relativament poc freqüents.

Per tant, donats aquests exemples, resulta imprescindible per mantenir medicaments
segurs al mercat, tenir un sistema que et permeti identificar això un com ja s’ha llençat el
fàrmac al mercat. Cal que existeixin clínics atents que s’adonin d’aquestes RA per tal de
poder ajustar la fitxa tècnica en funció d’aquestes o inclús provocar la retirada del fàrmac
per part de les agències reguladores.

4. 2. Modificacions fitxa tècnica a partir de senyals

Aquestes succeeixen durant la fase IV del desenvolupament del medicament, la de post-

comercialització.

 Canvis de contingut informatiu: No es produeixen grans canvis, però resulten

interessants per informar què pot passar.
- Dades descriptives de RA ja incloses (com l’exemple de la dosis).
- Incorporacions de noves RA
 Canvis que impliquen decisions. Si la troballa es molt significativa:
- Restricció indicacions o poblacions (>80 anys per ex.)
- Afegir noves contraindicacions
- Canvis en pautes de dosi, recomanant ajustos més estrictes en
determinades poblacions.
- Canvis en precaucions o seguiment. (afegir hemograma periòdic en
agranulocitosi per ex.)

5. Quina és la “bona praxi professional” pel que fa a les ram?

Nosaltres què podem fer a nivell de metges individuals?

 Ser capaços d’identificar individualment una RAM (més important)

 Maneig individual RAM de manera correcta i prevenció d’aquestes
 Col·laborar en farmacovigilància amb la identificació de riscos i senyals.

127
Mostra una diapositiva ja vista del que passa a l’Hospital de Bellvitge amb els RAM. Destaca
les hemorràgies com a motiu d’ingrés d’incidència elevada. Els que mes són el fracàs renal
agut, HDA i HDB i Hemorràgia intracranial.

5.1. Bona praxis per prevenir la RAM

Mesures preventives:

1. Conèixer be i identificar els medicaments i les poblacions de risc.

Epidemiologia de les RAM a nivell local.
2. Prescriure reflexivament (normalment es fa de forma irreflexiva).
- Necessitat del medicament
- Avaluació de la relació benefici/risc
- Mesures específiques de prevenció (fer-les). Per ex: si sabem que al HUB
hi ha un problema amb les HDA, prescriure protecció gàstrica en pacients
polimedicats o tractats amb AINES, ajustar el INR en pacients amb doble
antiagregació, anticoagulants...si un pacient té més risc que la mitjana de la
població és perillós. Cal individualitzar en cada cas.

5.2. Bona praxis quan ja s’ha produït la RAM

El fet que aparegui la RAM no vol dir q ho haguem fet tot malament, hi ha accions destinades
a una bona praxis davant aquestes situacions.

1. Identificar-la. La RAM és “la gran simuladora”. Cal fer sempre fer una bona
anamnesi farmacològica i per aparells i sistemes. És el pas més important, ja
que si se’ns passa per alt ja no hi ha res a fer. S’han de tenir en compte també altres
productes que no són medicaments que poden resultar tòxics i produir efectes
sistèmics beneficiosos o no, com els d’herbolisteria.
2. Manegar-la adequadament
- Identificar la RAM amb el fàrmac que l’ha produït
- Retirar el medicament o ajustar-ne la dosi en funció del tipus i gravetat de
la RAM
- Adoptar mesures específiques com donar antídots en casos concrets o
tractament simptomàtic general, que es el més habitual.
3. Prevenir un nou episodi.
- Identificar i associar RAM amb fàrmac concret
- Registrar a HC.
- Informar al pacient, per tal d’evitar reexposicions no voluntàries.

Exemples diversos:

1. Colitis pseudomembranosa per Cl.difficile produïda per antiinfecciosos. Molt

freqüent en les formes lleus, tot i que en les greus és més infreqüent. Tractament
específic: Metronidazol (Vancomicina en casos molt greus o de no resposta) +
retirada del fàrmac.
2. Osteonecrosi per bifosfonats. Mesures específiques de prevenció: si els pacients
han de realitzar algun procediment dental, cal que ho facin abans de l’inici del
tractament o retirar el bifosfonat en el moment d’aquesta.

128
5.3. Bona praxis en la notificació de les RAM

Col·laboració amb la farmacovigilància en identificar aquestes senyals. Es realitza a partir

del Sistema Espanyol de Farmacovigilància (SEFV) que està coordinat per l’Agència
Espanyola del Medicament (AEM), d’estructura descentralitzada, format per centres de
farmacovigilància a nivell de cada comunitat autònoma que s’encarreguen de tractar
aquests temes.

SEFV: Estructura descentralitzada, coordinada per l’AEMPS, que integra les activitats
que les administracions sanitàries realitzen de manera permanent i continuada per
recollir, elaborar i, si s’escau, processar la informació sobre sospites de reaccions
adverses als medicaments amb la finalitat d’identificar riscos prèviament no coneguts,
o canvis de riscos ja coneguts, així com la realització de tots els estudis que es considerin
necessaris per confirmar i/o quantificar aquests riscos.

Comentar que pel SEFV és fonamental el Programa de Notificació Espontània basat en

la basat en la comunicació, recollida, registre i avaluació de notificacions de sospites de
reaccions adveres a medicaments. Per aquest motiu és tant important la col·laboració
individual dels professionals en la notificació als centres autonòmics. A Catalunya les
notificacions individuals van a Vall d’Hebron (és el centre autonòmic de
farmacovigilància, és a dir la unitat responsable d’executar el programa de notificació
espontània i totes les tasques de farmacovigilància de Catalunya), enviant la targeta groga
electrònicament o per correu. Aquests estan connectats amb el SEFV i aquests a sistemes
més grans com l’europeu de farmacovigilància o el mundial, que es troba en un centre
d’Upsala (Suècia), centre de farmacovigilància de la OMS.

Important que com més grans siguin els números i la informació rebuda, molt millor per
prendre decisions amb més quantitat d’arguments. Menciona que Espanya es molt activa
en aquests temes, i que s’han pres decisions europees gràcies al SEFV.

129
5.4. Què cal notificar?

 Reaccions a medicaments nous. Ja que els coneixem pitjor i necessitem més

ajuda per avaluació del risc/benefici.
 Reaccions desconegudes o inesperades: tot i que es coneguin poc o siguin
medicaments nous o antics. Fan referència a qualsevol reacció adversa que la
naturalesa, la gravetat o les conseqüències de la qual no siguin coherents amb la
informació descrita a la fitxa tècnica del medicament
 Reaccions adverses mortals que posin en perill vida, provoquin ingrés, allarguin
l’estada hospitalària o tinguin conseqüències irreversibles
 Reaccions a medicaments subjectes a seguiment addicional. . Significa que cal
seguiment addicional i una prioritat altíssima de notificació. Medicaments que
estan en aquesta llista perquè solen ser medicaments nous o perquè es considera
a nivell europeu que val la pena el seguiment de la seva seguretat i han demanat
que es facin estudis addicionals al laboratori hospitalari per tal que col·laborin en tot
això.

Icona que apareix en la fitxa tècnica d’alguns medicaments.

Que significa el triangle negre? Un cop comercialitzats en la UE, tots els medicaments
que es sotmeten a un seguiment rigorós, quan un medicament està marcat amb el triangle
negre, significarà que esta subjecte a un seguiment encara més intensiu que la resta de
medicaments, generalment això es deu a que es disposa de menys informació sobre
aquests medicaments que sobre la resta, per exemple perquè es tracta d0un medicament
comercialitzat recentment o perquè la informació de la que es disposa sobre el seu is a llarg
termini és limitada. No significa que el medicament sigui menys segur.

Altres àrees d’interès que també cal notificar són:

 Reaccions adverses en nens

 Reaccions adverses de biològics i vacunes
 Reaccions adverses de medicaments a llarg termini
 Anomalies congènites
 Reaccions adverses de medicaments homeopàtics i tradicionals a base de plantes

Resum del que cal notificar:

130
5.5. La targeta groga

Hem d’omplir-la amb informació que ens permeti avaluar una relació de causalitat. És
una informació molt senzilla que ajuda moltíssim. El principal problema és la infranotificació,
ja que després del boom de la dècada dels 90s i 00s, des del 2012 l’activitat del nombre de
notificacions s’ha reduït considerablement. La tendència dels últims anys és de notificar els
casos greus (menys freqüents) i no notificar els casos lleus (més freqüents), fet que esta
associat amb la disminució de casos notificats.

Per tant, ha de constar:

 Medicaments, dosi, i data d’inici i final (seq. temporal)

 Edat del pacient i dades demogràfiques per evitar dues notificacions de diferents
metges del mateix pacient.
 Tipus i clínica de les reaccions adverses i temps.
 Malalties cròniques concomitants i agudes (cerca una explicació alternativa)
 Desenllaç en el moment de notificació (què passa al retirar el fàrmac).

5.6. Notificacions a Catalunya

El tipus de notificacions està canviant segons canvien els medicaments, actualment les més
notificades són reaccions neurològiques i digestives, i segons els grups terapèutics els més
notificats són els antineoplàsics i immunomoduladors, seguits d’antiinfecciosos i vacunes
(abans antibiòtic i fàrmacs cardiovasculars i els òrgans més afectats eren la pell i digestiu).

Retirades pel SEFV:

 Fàrmacs  Reaccions adverses

- Psicolèptics - Hepàtiques
- AINE - Neuropsiquiàtriques
- Anorexígens - Cardíaques
- Hematològiques

131
5.7. Comunicacions de seguretat de medicaments i mesures de prevenció de riscos

 Notes informatives de seguretat

 Informació sobre prevenció de riscos
 Informes mensuals de l’AEMPS
 Cartes de seguretat dels laboratoris als professionals sanitaris

6. Quantificació del risc associat a ram

Si recordem, ens quedava per explicar el segon objectiu de la farmacovigilància, que era la
quantificació del risc a nivell poblacional a partir de la farmacoepidemiologia, caldrà doncs:

 Identificar  Generar la senyal

 Quantificar  Poblacional (farmacoepidemiologia)
 Avaluar i prevenir  Modificació de la fitxa tècnica o retirada.

La quantificació del risc es fa mitjançant:

 Expressió del risc de manera genèrica.

- Freqüència de RAM
- Gravetat de RAM
 Estudis observacionals descriptius: quantificació poblacional
- Estudis de prevalença
- Estudis d’incidència

Cap dels dos estudis estan controlats (manca de grup control), i això suposa
una limitació molt important, ja que a vegades hi ha esdeveniments que poden
tenir moltes causes i es difícil treure conclusions sobre la magnitud del problema
que realment està causat per el medicament.

132
  Estudis observacionals analítics
- Estudis de cohorts
- Estudis de casos i controls

Ambdós tenen un grup control que permet, per tant, plantejar hipòtesis formals i
estimadors-comparadors de risc (Comparant amb la població no exposada, la
població exposata té X més de risc de...), lo qual resulta impossible en estudis
poblacionals. Problema: Manca d’aleatorització que augmenta el risc de biaix
(sesgo pa la gente normal) pot ser que no estiguin distribuïdes iguals i que hi
hagi varies causes per un mateix esdeveniment.

 Assaigs clínics.
Principal problema: la seguretat no és l’objectiu principal. A més a més té
debilitats metodològiques importants: nombre de pacients (com en
l’exemple aquell dels 3 fàrmacs que van ser retirats en aparèixer RAM quan
es van donar a més pacients) i la informació, ja que com q no es l’objectiu
principal, la informació que recullen no sol ser tant bona com la que fa
referència a l’eficàcia del fàrmac, fins al punt que no hi ha manera d’aclarir-
se pel que fa a les RAM.

Per tant, necessitem altres maneres d’enfocar-ho. El q s’aproximaria més a l’estudi del grup
control serien els estudis epidemiològics observacionals analítics.

Taula en la que s’observa per una banda la freqüència de l’esdeveniment i les tres
estratègies més útils (observacionals analítics i assaigs clínics). La posa per il·lustrar de
que serviria cadascun d’aquests estudis en funció de la freqüència de la RAM.

De més a menys freqüència:

 Assaigs clínics: quan la RAM es relativament freqüent (>1/10 – 1/100).

 Cohorts: 1/100-1/1.000
 Casos i controls: 1/1000-1/10.000

Nous mètodes de recollida  Big Data (Macrodades, Dades masives, Dades a gran
escala)

 Record linkage (Vinculació Registres): Danish National Prescription Registry

(DNPR) i Mini-Sentinal Project (USA)
 Anàlisi de dades del xarxes socials: Twiter, Facebook, Blogs, Internet,…

133
6.1. Què fem amb els estudis observacionals analítics?

Outcome = esdeveniment (RAM) / Exposure = exposició (fàrmac)

 Cohorts: identifiques la població a estudi per factor exposició. S’obté en RR, que
compara incidències en exposats vs incidències en no exposats. Si RR >1: risc
superior en exposats, si <1 protector.

 Casos i controls: entrem a la taula per la reacció adversa, identifiquem casos i

mirem si hi ha hagut o no exposició al fàrmac. Mesura de risc és OR. RR i OR son
casi iguals quan el problema es poc freqüent (Si l’esdeveniment es poc freqüent a+b
= b; i per tant, si a i c dels denominadors de la RR són pràcticament 0, la fórmula
s’iguala a la de OR). Els casos i controls s’usen precisament en esdeveniments poc
freqüents.

134
7. Preguntes tema
1. Indiqui quin no es un dels objectius de la farmacovigilància:

a) Anàlisi de riscos
b) Comunicació dels riscos
c) Gestió dels errors de medicació
d) Prevenció dels riscos

Resposta C

2. Quin no es una prioritat del sistema de targeta groga:

a) RAM per nous fàrmacs

b) RAM x inesperades
c) RAM que son greus
d) RAM que son freqüents i conegudes.

Resposta D

135
13. FARMACOECONOMIA I PRESA DE DECISIONS
TERAPÈUTIQUES

Conceptes importants que hem de saber del tema:

 Revisar que és la farmacoeconomia

 Conèixer que la presa de decisions terapèutiques també depenen de “variables”
econòmiques

1. Economia de la salut
 Analitza l’oferta i la demanda assistencial sanitària. Exemples d’oferta: recursos
financers, persones, recursos materials (proves diagnòstiques, fàrmacs...).
 Analitza la presa de decisions sobre l’assignació i distribució dels recursos
assistencials i les seves conseqüències.

Interpretació de la taula: La despesa sanitària a Espanya a augmentat des del 2010 al 2016.
La proporció del PIB que es destina a la despesa sanitària és del 6%.

Pel que fa a la despesa farmacèutica és superior a 17.000€ milions. Representa un 18% de

la despesa sanitària (aprox 95.000 M€) i un 1,6% del PIB.

136
2. Farmacoeconomia
Al seu inici en els 70 tenia l’objectiu de fer avaluacions econòmiques de medicaments.
Actualment, cada vegada s'exigeix més avaluació econòmica, a més de clínica, per a la
presa de decisions de finançament, preu i/o utilització de medicaments. Per aquest motiu
diem que la farmacoeconomia és el pas previ que ens portarà a la utilització racional.

 L’objectiu de la farmacoeconomia és buscar l’eficiència.

 Descripció i anàlisi dels costos (recursos) i beneficis (salut) del tractament amb
fàrmacs en el maneig de les malalties, i l’impacte en els sistemes de salut i en la
societat.
 Adopta i aplica els principis i la metodologia de l’economia sanitària i de
l’avaluació econòmica de tecnologies sanitàries aplicades als medicaments.

Té la finalitat de:

 Assolir el màxim benefici pels pacients del

tractament farmacològic amb una quantitat
limitada de recursos.
 Determinació de l’eficiència (relació entre
costos i beneficis) d’un tractament
farmacològic i la seva comparació amb
altres opcions terapèutiques.

Escenari:

 Els recursos sanitaris disponibles són limitats.

 Comparacions de l’eficiència de diferents alternatives d'intervenció sanitària
 Responsabilitat social

137
Objectiu: avaluació econòmica de medicaments (→ tractaments): Saber quin fàrmac és
el més eficient ➙ quin fàrmac produeix millors resultats per a la salut en funció dels
recursos invertits

2.1. Quan realitzar estudis de farmacoeconomia

2.2. Procediment d’un estudi de farmacoeconomia

Passos a seguir en una avaluació farmacoeconòmica:

1. Definició de la pregunta
2. Anàlisi de la perspectiva
3. Anàlisi de les alternatives
4. Mesura dels efectes
5. Mesura dels costos
6. Tipus d'anàlisi
7. Anàlisi dels resultats
8. Conclusions

1. Definició de la pregunta

Objectiu de l’estudi clarament

detallat.

Des de la perspectiva de X el
tractament de la patologia Y d’una
població definida Z, el fàrmac A és
més beneficiós que el fàrmac B en
termes de costos i dels efectes o
resultats en salut?

2. Anàlisi de la perspectiva

Quines perspectives existeixen?

 Pacient
 Proveïdor dels serveis sanitaris: INS proveïdor públic aquí que arriba a acords
amb el CATSALUT.
 Pagador dels serveis sanitaris: aquí al CATSALUT
 Societat: és la més important perquè té en compte tots els actors.

138
La perspectiva pot condicionar els costos i els resultats, per això es tan important especificar
els mètodes.

3. Anàlisi de les alternatives

Selecció de les alternatives més rellevants: més utilitzades, més eficients o el "no fer res”.

Alguns dels problemes típics són:

 Evidència inexistent
 Evidència feble
 Variables subrogades

4. Mesura dels efectes

 Econòmics, clínics, humanístics i outcome (ECHO): qualitat de vida del pacient

(escales específiques).
 Positius i negatius
- Positius: per exemple, intentar prevenir complicacions (nefropatia
diabètica).
- Negatius: per exemple, efecte advers d’un medicament.
 Intermedis o finals
- Intermedis: colesterol
- Finals: malaltia cardiovascular

Hi ha tendència a utilitzar variables intermèdies perquè són més fàcils de recollir.

5. Mesura dels costos (Possible pregunta d’examen)

 Costos directes: mèdics i no mèdics. Poden ser fixes o variables.

- Mèdics: prova diagnòstica, medicaments...
- No mèdics: menjar dels pacients, llum, transport...
 Costos indirectes: cost de pèrdua de productivitat (hores de feina perdudes...)
 Costos intangibles: dolor, patiment...

Als estudis sempre es tenen en compte els costos directes, poques vegades els indirectes
i mai els intangibles.

Un altre concepte que cal tenir present és el cost d’oportunitat. Fa referencia al cost
d’utilitzar uns determinats recursos amb una finalitat específica mesurat com el benefici al

139
que es renuncia en la millor alternativa següent. És a dir, decidir renunciar als beneficis
d’una opció per escollir una altra.

L'horitzó temporal i la taxa de descompte: Quan costos i beneficis es troben diferits en el

temps (>1a). Ajust per inflació i perquè hi ha una preferència pels resultats en salut pròxims.
Xifres habituals 5%.

 Horitzó temporal: Període de temps en el que les tecnologies sanitàries

(medicament) presenten costos i efectes rellevants en la salut.
 Taxa de descompte: Taxa utilitzada per convertir beneficis i costos futurs (horitzó
major d’un any) en el seu valor present o actualitzat. Varia entre el 3% i el 6%.
Preferim tenir els efectes del tractament ara i no en un futur.
 Valor actual net (VAN) (No cal saber la fórmula)
- VP (Ci) valor present dels costos
- Ci (t) costos del tractament i en el període t,
- r taxa de descompte
- n durada total del tractament

6. Tipus d'anàlisi o d’avaluacions econòmiques

Tipus d'avaluació econòmica aplicada a les

tecnologies sanitàries i als medicaments.

- Anàlisi cost-minimització (o cost-

identificació)
- Anàlisi cost-efectivitat
- Anàlisi cost-utilitat
- Anàlisi cost-benefici

140
 Minimització de costos (AMC) o cost-identificació: es comparen costos,
s’assumeix que no hi ha diferencia entre els efectes de les opcions comparades.
- Els efectes o beneficis són equivalents.
- Només es mesuren els costos dels tractaments farmacològics. És poc
freqüent a la pràctica clínica excepte una situació: genèrics.
- Més fàcil.
Exemple: comparació dels medicaments genèrics i del medicament de
referència
 Cost-efectivitat (ACE)
- Els efectes es mesuren en unitats clíniques habituals (físiques o naturals)
- Estudis farmacoeconòmics més freqüents. Són molt intuïtius.
- No permet comparacions quan els efectes clínics es mesuren en diferents
unitats físiques o naturals (àrees clíniques diferents).
- Les unitats naturals que s’utilitzen són: vides salvades, anys de vida
guanyats, proporció de curacions, recidives evitades, ingressos hospitalaris
estalviats, dies d’hospitalització estalviats, complicacions evitades...

 Cost-utilitat (ACU)
- Els efectes es mesuren en unitats d’utilitat, que van de 0 a 1  integra
quantitat i qualitat de vida.
- Permet comparacions en diferents tipus de fàrmacs, o diferents tractaments
o diferents àrees terapèutiques.
- Problemes tècnics i metodològics en la definició de les unitats d’utilitat. La
valoració de les preferències és subjectiu, ja que depèn del nostre estat de
salut previ.
- Les unitats d’utilitat emprades són:
- Anys de vida ajustat per qualitat (AVAQ); Años de vida ajustados
por calidad (AVAC); QALY (Quality-adjusted life years). És un índex

141
 que combina la millora de la supervivència (quantitat) i la millora de
la qualitat de vida relacionada amb la salut (qualitat).
- Anys de vida ajustat per incapacitat (AVAI); Años de vida
ajustados por incapacidad (AVAI); DALY (Disability-adjusted life
years). És una variable que combina la mortalitat i la incapacitat
causada per una malaltia
- Altres unitats: esperança de vida saludable (EVS), esperança de vida
sense incapacitat (EVSI), anys de vida saludable (AVS)

 Cost-benefici (ACB)
- Els costos i els beneficis es mesuren en unitats monetàries:
- Directes: estalvis de recursos
- Indirectes: reincorporació al treball
- Intangibles: patiment degut a la salut
- Permet comparar tractaments, àrees terapèutiques i, fins i tot, àmbits
econòmics que tenen resultats en diferents unitats.
- Problema: Dificultat de transformar unitats de salut en unitats monetàries.
Per exemple tècnica de disposició a pagar. (DPA).
- Poc utilitzat.
Exemple: Quants diners estem disposats a pagar per evitar un infart?

Costs Resultats
Comparació de costs o AMC € Iguals
Cost-efectivitat o ACE € Unitats habituals
Cost-utilitat o ACU € AVAC
Cost-benefici o ACB € €

142
7.Anàlisi dels resultats

 Anàlisi de sensibilitat:
- Maneig de la incertesa dels valors reals dels costos i dels efectes
- Avaluació de les variacions dels valors de les variables analitzades (costos,
efectes, taxa de descompte, i altres)
- Ús de valors extrems (millor i pitjor dels casos) o límits dels intervals de
confiança
 Anàlisi incremental:

8.Conclusions

 Justificades: Validesa interna

 Generalitzables: Validesa externa

2.3. Exemple cost-benefici

Objectiu: Mesurar el valor econòmic d'una nova formulació d'insulina que consisteix en una
insulina ràpida lispro i insulina d'acció intermèdia protamina lispro en una proporció 25/75
(barreja de Humalog 25).

Disseny: El mètode d'anàlisi va ser el de disposició a pagar del consumidor (DPC). La

mostra d'estudi va ser de 80 ciutadans seleccionats a l'atzar. Després de presentar-los una
informació prèvia sobre les diferències entre les dues formulacions es va preguntar quin
tipus d'insulina triarien si fossin diagnosticats de diabetis. A més es va preguntar quin
seria el preu màxim que pagarien per la insulina que haguessin escollit.

Resultats: El 84% dels participants va preferir utilitzar la barreja Humalog 25 més que la
insulina humana 30/70 i va voler pagar-la. Els participants van voler pagar una mitjana de
35,28 $ Canadencs mensuals (27,5-43,07 $) per obtenir els avantatges oferts per la barreja.

Conclusions: Els resultats de l'estudi van revelar que els consumidors prefereixen utilitzar
la barreja de Humalog 25/75, en comptes de la insulina humana 30/70 i voldrien pagar-la.
La barreja representa un cost adequat, i hauria de ser considerada per al seu finançament

143
3. Extra comi: Com es calculen el cost-efectivitat i el cost-utilitat?
 Cost-efectivitat o cost-utilitat mitjà: NO comparem. És el quocient entre el cost
d'un tractament i la quantitat d'efecte que produeix.
Cost del tractament X / efectivitat del tractament X = € per unitat d’efectivitat del tractament X

 Cost-efectivitat o cost-utilitat incremental: SÍ comparem 2 estratègies. És

preferible en farmacoeconomia. És el cost d’obtenir una unitat d’efecte addicional al
canviar d’un tractament de referència (X) a un tractament alternatiu (Y).
(Cost per pacient tractament Y – Cost per pacient tractament X) / (Efectivitat del tractament Y –
Efectivitat del tractament X)

NNT x (Cost per pacient tractament Y - Cost per pacient tractament X)

Exemple:

El pressupost com a criteri per la presa de decisions: marques un límit per decidir si utilitzes
o no una estratègia.

El pressupost com a criteri per la presa de decisions: marques un límit per decidir si utilitzes
o no una estratègia.

144
Taules classificatòries: es gastarà el pressupost per ordre. Per exemple: quan arribes a
transplantament de cor, tota la resta no entra al pressupost i no es realitza. És una estratègia
molt criticada.

Llindars cost-utilitat:

Problema: On s’estableix el llindar?

El NICE ha corregit el llindar per algunes patologies, com per exemple les etapes finals de
la vida, que s’ha pujat a 70.000-80.000.

La majoria tenen el dintell de 30.000-45.000 euros per any de vida guanyat

4. Extra comi: Anàlisi de sensibilitat

 Maneig de la incertesa dels valors reals dels costos i dels efectes.

 Avaluació de les variacions dels valors de les variables analitzades (costos,
efectes, taxa de descompte, i altres), és a dir, realitzar anàlisis variant les
condicions.
 Ús de valors extrems (millor i pitjor dels casos) o límits dels intervals de confiança.
 Aquests anàlisis són robustos si en els diferents supòsits A és més cost-efectiu
que B.
145
5. Extra comi: Models
 Els assaigs clínics de medicaments.
 Els estudis observacionals de medicaments.
 Els models dels anàlisi de decisions. Exemple: models d’arbres de decisió.

6. Preguntes del tema

1. Indiqui quin anàlisi farmacoeconòmic mesura els efectes en unitats monetàries?

a) Cost-benefici
b) Minimització de costos

Resposta A

2. El cost d’obtenir una unitat d’efecte addicional al canviar un tractament de

referència a un alternatiu és:

a) El cost oportunitat
b) El cost-efectivitat incremental
c) L’anàlisi de sensibilitat
d) El cost-efectivitat mitjà

Resposta B

146
14. FARMACOEPIDEMIOLOGIA I ÚS DE MEDICAMENTS A
LA COMUNITAT
Objectius docents:

 Revisar que és la farmacoepidemiologia

 Conèixer com s'obté informació sobre l'ús de medicaments a la comunitat
 Ens centrarem sobretot en els estudis d’observació

1. Farmacoepidemiologia
La farmacoepidemiologia fa referència als estudis farmacoepidemiològics que utilitzen
mètodes epidemiològics de tipus observacional (en contraposició als estudis experimentals
o d’intervenció, en els que s’inclouen els assaigs clínics).

Segons J. Florez “el coneixement que proporcionen aquests estudis es fonamental per
complementar l’obtingut amb els assaigs clínics”. L’important d’aquest concepte és que
complementen la informació dels assaigs clínics. El que volem és parlar de la població,
observar-la i veure l’impacte dels medicaments sobre aquesta en la practica clínica. Algunes
de les característiques de la farmacoepidemiologia són:

 Estudi de l’ús i de l’efecte dels medicaments en la població

 Ciència que estudia l’impacte dels medicaments en poblacions humanes utilitzant
el mètode epidemiològic
 L’aplicació del raonament, mètodes i coneixement epidemiològic a l’estudi dels
usos i els efectes (beneficiosos o adversos) dels medicaments en les poblacions
humanes

1.1 . Quins mètodes s’inclouen en aquest estudi?

Són estudis farmacoepidemiològics els que empren mètodes epidemiològics de tipus

observacional (en contraposició als estudis experimentals o d’intervenció, en els que
s’inclouen els assaigs clínics). El coneixement que proporcionen és fonamental per a
complementar l’obtingut amb aquests últims (els assajos clínics).

Les aplicacions més desenvolupades de la farmacoepidemiologia són la farmacovigilància

i els estudis d’ús de medicaments.

Definició OMS 1977 dels estudis d’utilització de medicaments: comprenen l’estudi de la

comercialització, distribució, prescripció i ús dels medicaments en una societat, amb
especial èmfasi sobre les conseqüències mèdiques, socials i econòmiques.

Com podem veure, la definició és molt àmplia, i al llarg de la classe es presentaran diversos
exemples per tal de poder comprendre-la millor.

Per tant, i segons aquestes definicions, tornem a parlar bàsicament de la Fase IV del
desenvolupament de nous medicaments, on, un cop ja comercialitzats, se n’estudia el seu
ús a la població.

La farmacoepidemiologia va en paral·lel al desenvolupament del fàrmac.

147
 I: Preclínica, D: Desenvolupament clínic

1.2. Mesures de l’epidemiologia

 Proporció: Quocient on numerador inclòs en denominador. Ex. 25 dones i 75

homes, 25% ó 0,25.
 Raó: Quocient on numerador no inclòs en denominador. Ex. Raó dones i homes
25/75 = 0,33 o 1:3
 Taxa: Freqüència d’un esdeveniment o proporció per unitat de temps. Ex. 5 infarts
per 1.000 habitants en un any.
 Prevalença: Nº de casos en una població en un moment determinat (Nº casos /
població) x 100. Ex. 500 malalts en una població de 10.000. 5% malalts ó 50 malalts
de cada 1.000 persones. Tenim diferents tipus de prevalença:
- Puntual en un moment determinat (ex. cas actual)
- En un període de temps (ex. cas en darrers 12 mesos)
- Al llarg de la vida (ex. cas alguna vegada)
 Incidència: numero de nous casos en una població un període de temps (Nº nous
casos / població) x 100. És molt important determinar bé el període. El millor és
utilitzar el concepte casos/any, però cal estar alerta perquè moltes vegades ens
donen les dades amb prevalença/any. Ex. 20 nous casos en una població de 1.000
persones en un període de 2 anys. 2% de nous malalts en dos anys ó 10 casos per
1000 persona-anys.

Les tres primeres mesures són les que utilitza la farmacoepidemiologia per treure
conclusions.

Per poder calcular les mesures, el

millor és fer una taula 2x2:

148
Altres mesures de l’epidemiologia són:

 Factor predictor: es un concepte que a priori es confon molt, ja que abans de fer el
anàlisis no saps si aquests factor serà de risc o protector.
 Risc atribuïble (RA): és la resta o diferència d’incidències. Estableix el risc
addicional d'emmalaltir relacionat amb l'exposició estudiada i respon a la pregunta
quin és el risc d'emmalaltir atribuïble al factor de risc estudiat ?
- RA = risc exposats – risc no exposats
- RA = incidència exposats – incidència no exposats = [a / (a + b)] - [c / (c + d)]
- Interpretació dels resultats:
- RA = 0  existeix independència entre la malaltia i el factor, No
afavoreix ni protegeix de la malaltia.
- RA > 0  hi ha dependència positiva. L'exposició al factor augmenta
la probabilitat d'estar malalt. És un factor de risc. Ex .: Risc atribuïble
(RA) = 84 -12 = 72. Indica que 72 dels 84 per 10000 casos són
atribuïbles al factor de risc.
- RA < 0  existeix relació negativa. L'exposició al factor disminueix la
probabilitat d'estar malalt. És un factor protector.
 Number needed to treat (NNT): és la inversa del RA o el RA en tant per 1, mai en
%. (El profe fiu que no li agrada el NNT).

 Number needed to harm (NNH): Si la conseqüència és negativa (factor de risc).

Interpretació de resultats:
- NNT, només interpretable si el RA és significatiu
- Nombre de pacients que cal tractar per reduir un esdeveniment, és a dir,
"el preu a pagar per obtenir un benefici"  expressa d'una manera ‘evident’
els beneficis d'utilitzar un tractament o activitat preventiva sobre un control.
Ex: NNT = 15, indica que cal tractar 15 pacients perquè 1 es curi

↑ NNT → ↓ efecte del fàrmac ↓ NNT → ↑ efecte

 Risc relatiu (RR): És un quocient. Probabilitat de desenvolupar l’esdeveniment en

el grup d’exposats a un factor en relació als no exposats al factor de risc.
- RR = Incidència de tractats / Incidència de no tractats.
Ex. 10% tractats / 20% no tractats = 50% ó 0,5. Risc que hi hagi un
esdeveniment concret en un període de temps en un grup, mirem el període
de temps al principi i al final (per exemple en 10 anys quants esdeveniments
hi ha hagut).
- Interpretació de resultats:
- RR = 1  existeix independència entre la malaltia i el factor, No
afavoreix ni protegeix de la malaltia.
- RR > 1  hi ha dependència positiva. L'exposició al factor augmenta
la probabilitat d'estar malalt. És un factor de risc. Indica que hi ha 'n'
vegades més possibilitat d'estar malalt en els individus exposats
que els no exposats a aquest factor de risc. SEMPRE PARLEM DE
PROBABILITIATS!

149
 - RR < 0  existeix relació negativa. L'exposició al factor disminueix la
probabilitat d'estar malalt. És un factor protector.
 Hazard ratio (HR) o taxa de riscs instantanis: És el mateix que el RR però obtenim
resultats per estudis de supervivència. Mitjana de raó de taxes instantànies en cada
moment durant la durada d’un període de temps. Expressa la relació de les
probabilitats d’un succés en exposats a un factor enfront dels no exposats al factor
en un moment donat. Per sobre de 1 un grup té més risc que l’altre (el grup no tractat
té més risc que el que es tracta) per sota és que té la menys risc (factor protector)
Inclou l’evolució en el temps, te en compte que passi algo respecte el temps anterior.
Molt utilitzat en càncer (supervivència). Magnifica els resultats, però cal
contextualitzar ens surten resultats significatius amb intervals de confiança
significatius però per exemple ens dona supervivència de 1’5 mesos i cal valorar el
context clínic.
- HR = probabilitat taxa / 1- probabilitat taxa. Ex.: 0,6 / 0,8 = 0,75
 Odds ratio (OR) o raó d’avantatges: Raó en la que el numerador expressa la
probabilitat que un esdeveniment ocorri i en el denominador la probabilitat de que
no ocorri. Probabilitat de que un succés passi o no passi. Són conceptes estàtics,
mirem el període de temps al principi i al final (per exemple en 10 anys quants
esdeveniments hi ha hagut)
OR = probabilitat / 1- probabilitat.
Valor de 0 (quan no passa mai =/100) a infinit (quan ocorre sempre = 100/0).
Ex. 80% / 20% = 4
- Interpretació de resultats:
- OR = 1  existeix independència entre la malaltia i el factor, No
afavoreix ni protegeix de la malaltia.
- OR > 1  hi ha dependència positiva. L'exposició al factor augmenta
la probabilitat d'estar malalt. És un factor de risc. Indica que hi ha
'més' possibilitat d'estar malalt en els individus exposats que els
no exposats a aquest factor de risc.
- OR < 0  existeix relació negativa. L'exposició al factor disminueix la
probabilitat d'estar malalt. És un factor protector.

Associació tipus d’estudi – mesura d’epidemiologia:

Estudi transversal Prevalences

Estudis de casos i controls OR
RA  NNT
RR
Estudis de cohorts
HR
OR
RA  NNT
RR
Assaig clínic
HR
OR

Per l’examen saber molt bé l’associació de cada mesura amb l’estudi. Per exemple si en
una pregunta ens parla de casos i controls però veiem una opció de RR, automàticament
hem de saber que aquella opció és falsa.

150
Interpretació dels resultats:

 Els riscos (RA, RR, HR, OR) s'han d'acompanyar de l‘ Interval de confiança (del
95%)
 L' interval de confiança ens informa entre quins valors estarà la prevalença /
incidència / risc de la població amb una probabilitat del 95%
 Des del punt de vista clínic, el p-valor té poca importància. És millor l’interval de
confiança
 Si aquest interval no comprèn l'1 per RR, HR, OR, hi ha una diferència
estadísticament significativa
 Si aquest interval no comprèn el 0 per RA, hi ha una diferència estadísticament
significativa
 En un estudi de cas-control no pots fer un RR perquè no tens seguiment del cas, per
tant no pots calcular el risc, nomes pots fer l’OR.

Resum:

 RA (Risc atribuïble): Informa del risc d'emmalaltir atribuïble al factor de risc

estudiat.
 RR (Risc Relatiu): Informa per quan es multiplica la possibilitat de desenvolupar
una malaltia si s'està exposat al factor de risc.
 HR (Hazard Ratio): Concepte idèntic al Risc Relatiu però aplicat als estudis amb
seguiment en què ens interessa el temps fins que succeeix l'esdeveniment d'interès
(anàlisi de supervivència).
 OR (Odds Ratio): S‘ interpreta com el RR en termes de odds.

1.3. Exemple de mesures de l’epidemiologia

Davant la noticia “Beure 2 gots de vi al dia incrementa un 50% el risc de tenir càncer”
analitzem que significa realment:

Si mantenim el percentatge de gent exposada, veiem que la diferencia dels no exposats

varia molts segons quin estaditic fem serviar. Encanci si mantenim els no exposats, varien
els exposats si mantenim el 50%.

Això ens demostra que si ens diuen en un titular o en un estudi el 50% sense acompanyar
l’estimador que s’ha fet servir, pot donar peu a molta malinterpretacio de les dades, i no
se’ns esta donant cap mena d’informació eficaç.

151
2. Classificació de dissenys
Poden ser segons:

 Assignació factors: Estudis experimentals i observacionals

 Finalitat: Estudis descriptius o analítics
 Durada de l’estudi: Estudis transversals i longitudinals
 Cronologia respecte a l’inici de l’estudi
- Prospectiu: en el moment que es fa el protocol de l’estudi la dada que s’ha
d’analitzar no existeix.
- Retrospectiu: Es dissenya l’estudi i les dades que es volen incloure ja estan
registrades en la HC del pacient.
- Ambispectiu: dades retrospectives i prospectives.

 Associació: Grau en que dos esdeveniments (factor i efecte) es relacionen amb

més freqüència del que caldria esperar per atzar. Exemple: Davant el titular “tenir un
animal domèstic redueix el risc de tenir infart”, es va preguntar quin animal era i es
va veure que el animal que tenien la majoria de persones de l’estudi era un ocell.
Per tant la teoria de que passejar el gos et redueix el IAM es va demostrar que no
era certa. Aquest es un dels problemes de la associació, que moltes vegades
l’associació és per atzar.
 Causalitat: Associació en la que hi ha una relació causal entre les causes i els
efectes observats, l’únic estudi que demostra causalitat és l’assaig clínic, la resta el
màxim que pot fer són associacions. Exemple: esta demostrat que el fet de fumar
augmenta potencialment l’aparició de càncer de bufeta.

2.1. Relació entre factors i efectes

 Cap associació
 Associació falsa
 Associació indirecta (factors de confusió)
 Associació verdadera (factor causa directa de l’efecte)

Comentari gràfic: Quan es va treure la diferencia de homes/dones es ca veure que no hi

havia cap conclusió ni recta de regressió. Per tant, quan fas un estudi cal mirar que no hi
hagi associacions prèvies que alterin el resultat, ja que podrien ser factors de confusió que
invalidin els resultats.
152
2.2. Errors

 Aleatori. Solució  augmentar la N

 Sistemàtic. Solució  procediments per evitat biaix. Tipus de Biaix:
- de memòria (implícit en la població humana)
- de selecció  aleatorització
- d’observació (expectatives de l’investigador) doble cec
- de publicació (abans només es publicaven els estudis positius, pel que hi
havia un biaix. Des del 2012 es publiquen estudis amb resultats positius i
negatius).
- de mesura
- d’informació

L’avantatge de l’error sistemàtic respecte l’aleatori, es

que si analitzem tot l’estudi epidemiològic amb el
mateix error sistemàtic, els resultats no s’invaliden,
perquè permet arribar a conclusions, en canvi si fem
varies mesures amb maquines diferents, per exemple,
unes amb error i altres sense, no podrem treure
conclusions.

2.3. Relació de causalitat de dues variables Extra comi

Criteris Austin Bradford Hill 1954:

 Força associació
 Consistència resultats. Fortalesa del resultat: com menor és l’interval de confiança i
major el OR més relació de causalitat
 Especificitat de l’efecte: si veiem que un factor es relaciona altament amb una causa.
 Seqüència temporal
 Gradient biològic o relació dosi-resposta
 Plausibilitat biològica
 Coherència: l’evolució de la malaltia no ens explica els factors que veiem pel que es
més probable que sigui per el factor extern que estudiem
 Experimentació
 Raonament per analogia

3. Estudis farmacoepidemiològics
Quan parlem de farmacovigilància estem parlant, sobretot, de identificar i quantificar riscos.
Això ho podem fer mitjançant diferents tipus d’estudis:

 Estudis experimentals analítics

- Assaig clínic controlat: assignació aleatòria, doble cec, controlat amb
placebo i/o tractament actiu de referencia, en paral·lel.
 Estudis observacionals
- Estudis observacionals descriptius:
- Transversals: 1 grup. Fa associacions
- Sèries de casos: 1 grup. Fa associacions
- Estudis ecològics

153
 - Estudi d’utilització de medicaments
- Estudis observacionals analítics: Són estudis controlats, en què ja hem
vist que incloem estudis de dos tipus; de cohorts i de casos-controls. Es
distribueix la població d’estudi en 2 grups i es basa en la practica clínica.
En general, la utilitat de cada un està en relació a la freqüència de la reacció
adversa: quan la freqüència és molt elevada hem vist que la metodologia
assaig clínic pot anar bé, quan en canvi és molt baixa, s’empren els estudis
de cas-control, i al mig estarien els estudis de cohorts.
- Estudis de cohorts: Factor d’exposició
- Estudis de casos i controls: Patologia / efecte indesitjat

3.1. Casos (case report) i sèries de casos

Un exemple el trobem en les series de casos de les RAM notificades a traves de les targetes
grogues per part de les diferents comunitats autònomes. A continuació és mostra l’exemple
de la Domperidona i els trastorns cardíacs com a RAM:

Gracies a aquests notificacions es fan estudis de series de casos que serveixen per introduir
modificacions i restriccions en les autoritzacions dels fàrmacs.

Extra comi:

 Avantatges: són fàcils i barats. Molt usats per estudis d’efectes adversos 
detecció de senyals: esdeveniments que passen en freqüència major a l’esperada i
hem d’observar si són associacions o no i si existeix causalitat.
 Desavantatge: No són molt fiables perquè estan sotmesos a molts biaixos.

El servei de farmacovigilància clínica utilitza com a eina bàsica aquestes sèries de casos,
que permeten conèixer, com ja hem vist en altres temes, per exemple, la freqüència de
RAM:

Fins i tot podem fer estimacions de RAM: Taula exemple. Numero de casos a partir de taula
de consum

154
Aquestes sèries poden servir de punt de partida per a la realització d’estudis clínics sobre
seguretat i ús de fàrmacs. P. e., actualment s’està duent a terme un estudi sobre l’ús
d’anticoagulants orals i la proporció d’hemorràgies intracraneals, per tal de saber si
s’empren de manera adequada i si es poden reduir (taules del tema d’efectes adversos).

Les sèries de casos, per què són importants, doncs, en farmacovigilància? Resulta
cabdal conèixer el número de pacients afectes per reaccions adverses a medicaments. De
fet, el sistema als metges els hi demana la notificació estricta de cada cas de reacció
adversa detectat. I el cúmul d’aquests casos, tot i en petit nombre, és tan important que de
vegades pot portar per se a la retirada del mercat d’un medicament concret, com va ser el
cas dels següents exemples:

La retirada del mercat de determinats medicaments basats únicament en sèries de casos

és possible sempre que les reaccions adverses observades siguin prou importants o greus
com per a justificar-la. En d’altres casos, però, basant-se en aquestes mateixes sèries, es
necessita d’un estudi més acurat (estudis de cohorts, estudis de casos-controls, etc.) per
tal de poder retirar el fàrmac.

Resulta evident, doncs, que la notificació espontània en forma de sèrie de casos és prou
important, donat que permet conèixer el perfil de seguretat dels fàrmacs un cop iniciada la
seva aplicació en la pràctica mèdica, permetent així el coneixement i monitorització dels
seus efectes adversos.

155
3.2. Estudis ecològics

En els estudis ecològics no es té l’individu com a estimador sinó que es fa una estimació de
grup. Risc: No es pot individualitzar.

Exemple: Incidència de la fractura de maluc osteoporòtica a Galicia en relació amb la

dispensació de medicaments amb indicació en la seva prevenció i tractament.

En l’evolució de la fractura de maluc a Galicia s’observa que amb els anys augmenten els
casos. Aquest augment s’associa amb l’ús de tractaments per l’osteoporosi. Com m més
augmenta el risc de fractura de maluc, més augmenta el consum del tractament per
l’osteoporosi. L’estudi de la malaltia intenta buscar la relació amb el fàrmac.

3.3. Estudis transversals (cross-over) o estudis de prevalença

 Avantatges: Bons per a descriure situacions en un temps concret.

 Desavantatge: no podem establir relacions causals perquè no tenen en compte el
temps.

Exemple: Prevalença del consum de medicaments en la població adulta de Catalunya.

L’objectiu de l’estudi es descriure la prevalença de la utilització de medicaments segons els
factors sociodemogràfics i estat de salut autopercebut de la població adulta.

Aquests estudis en permeten veure com es

distribueixen les poblacions. En aquest cas,
una conclusió és que les dones
consumeixen més fàrmacs que els homes
(tot i treure els anticonceptius). El tipus
d’estudi no ens permet trobar el perquè
d’aquesta diferencia, només permet arribar
a la conclusió que les dones prenen més
fàrmacs.
156
3.4. Estudi de cohorts

Exemple: Risc de tromboembolisme en usuàries de ACO. Es va veure que els ACO nous
tenien un OR pitjor que els vells (levonogestrel) i es relacionen més amb la TVP.

Extra comi

És un estudi epidemiològic, observacional i

analític, longitudinal prospectiu, en el que es
fa una comparació de la freqüència de
malaltia/esdeveniment advers (RAM en el
nostre cas) entre dues poblacions, una de les
quals està exposada a un determinat factor
de exposició/risc al que no està exposada
l’altra.

Bons perquè tenim un seguiment i tenim el grup control. Podem buscar associacions i
causalitat, són molt usats per estudi de RAM, ens serveixen si les RAM són poc freqüents
però no si són molt rares (en aquets cas es millor el cas control en que agafem els casos
ja coneguts i creem un grup control per comparar)

Els individus participants es seleccionen en funció de la presència d’una determinada

exposició (és a dir, pren/no pren el fàrmac d’interès). Aquests individus no tenen en el
moment de selecció la reacció adversa d’interès, i es segueixen durant un cert període de
temps per tal d’observar la freqüència amb què la RAM apareix en cada un dels grups.
Permet doncs mesurar la causalitat entre factors de risc (pren el fàrmac) i la RAM a estudiar.

La mesura típica és el RR.

3.5. Estudi de casos i controls

Exemple: J. Laporte, X. Carné, X. Vidal, V. Moreno, J. Juan. Upper gastrointestinal bleeding

in relation to previous use of analgesics and NSAIDs. Lancet. 1991;337(8733):85-9.

Es tracta d’un estudi català publicat l’any 1991, un dels primers en estudiar la relació entre
la presa de fàrmacs analgèsics i AINE i l’aparició d’HDA. La següent taula sintetitza els
principals resultats de l’estudi.

Aquest estudi va permetre confirmar l’existència d’una relació causal entre l’aparició d’HDA
i la presa d’aquest fàrmacs i, molt important i significatiu, que no tots provoquen aquesta
relació amb igual intensitat o freqüència, tal com s’ha continuat investigant anys després.

Classifica així els AINEs segons si presenten un risc baix (paracetamol, metamizol), mig
o elevat (diclofenac, piroxicam) de produir hemorràgia digestiva, dades molt importants
de cara a la pràctica clínica. Basant-se en aquestes dades, doncs, el metge pot prescriure

157
fàrmacs amb un potencial efecte advers menor pel que fa a la HDA, sempre que ho permeti
la necessitat clínica de cada pacient.

Estimador poc precís perquè tenen IC molt amplis, estudis posteriors han demostrat
estimadors més precisos que han aconseguit IC menors

Aquest estudi doncs és un exemple d’estudi observacional analític de casos i controls que
aporta un coneixement significatiu sobre una reacció adversa molt freqüent que és la
hemorràgia digestiva produïda per un grup de fàrmacs que s’utilitza moltíssim, que són els
AINEs.

Això s’ha seguit investigant, i actualment es disposa de dades més recents, com les de la
revisió sistemàtica d’estudis observacionals de J. Castellsagué et al. Individual NSAIDs
and Upper Gastrointestinal Complications, publicat el 2012 al Drug Safety. S’obté el
següent gràfic del rics d’hemorràgia digestiva en funció del fàrmac receptat, estratificant de
nou els fàrmacs segons si suposen un risc baix (diclofenac i ibuprofè) (1.2x), mig (ketoprofé,
naproxé, indometacina) (3 – 5x) o alt (ketorolac, piroxicam) (7 – 10x).

Com a observació important, aquestes dades actualitzades inclouen l’ibuprofè, l’ús del qual
és molt extens en l’actualitat però, en canvi, era anecdòtic a l’època en que es va realitzar
l’estudi anterior. Per tant, la revisió i actualització periòdica de les dades disponibles és molt
important, ja que ens permet tenir un coneixement actualitzat de l’efecte dels fàrmacs.
Només es poden identificar RAMs si hi ha consum, en cas contrari, és impossible
dimensionar el risc.

158
Nota: El diclofenac, que en el primer estudi apareix entre els fàrmacs d’alt risc, en aquest
estudi passa a considerar-se de risc baix. L’explicació del professor és que, d’una banda,
aquest estudi inclou dades de diferents països, i les dosis emprades en els mateixos no són
homogènies, fet que explicaria la variabilitat. D’altra, l’estudi previ només contemplava dues
categories, i l’actual amplia la classificació, parlant de fàrmacs amb risc baix, mig i elevat.

Una altra dada interessant, i gràcies al coneixement de les dosis administrades, és que, en
aquest últim estudi, es va poder comprovar l’efecte de la dosi en relació a l’aparició de la
reacció adversa. Clarament, a menor dosi administrada (analgèsica), menor risc de RAM, i
viceversa, amb més freqüència d’esdeveniment advers per a la dosi antiinflamatòria, més
alta.

Extra comi sobre els estudis de casos i controls:

És un estudi epidemiològic, observacional i analític, en el què es seleccionen els participants

en funció de que tinguin (casos) o no tinguin (controls) una determinada
malaltia/efecte (RAM en el nostre cas). Un cop feta la selecció, s’investiga si van estar
exposats o no a una característica d’interès (presa o no del fàrmac estudiat), i es compara
la proporció d’exposats en el grup de casos front a la del grup de controls (OR, perquè la
incidència de la malaltia és molt petita).

Poden ser retrospectius (tots els casos s’han diagnosticat abans de l’inici de l’estudi) o
prospectius (podent incloure d’aquesta manera en el grup de casos tots aquells
diagnosticats durant un cert temps després de l’inici de l’estudi).

4. Estudis d’utilització de medicaments

OMS 1977: els estudis d0utilñitzacio de medicaments comprenen l’estudi de la
comercialització, distribució, prescripció i utilització dels medicaments en una
societat, amb especial èmfasi sobre les conseqüències mediques, socials i econòmiques

Estudis observacionals descriptius que valoren i descriuen:

 Consum de medicaments: Es realitzen per classificació la més utilitzada és la

ATC: Anatomical Therapeutical Chemical, per agrupar per categories i grups els
fàrmacs.
 Indicacions i pautes de dosificació.
 Factors associats als hàbits de prescripció/ús (formació del prescriptor, control
de les receptes pel sistema de salut, etc.).
 Resultats associats a l’ús de medicaments (efectivitat/eficàcia, ...).

Tenen per objectiu definir l’existència de:

 Descripció ús medicaments i variabilitat en l’ús.

 Idoneïtat (sobreutilització, infrautilització, mal ús).
 Desenvolupar intervencions per resoldre problemes d’ús.

159
4.1. Classificació ATC (Anatomical Therapeutical Chemical)

 Primer nivell. Grup Anatòmic principal. 1 lletra (ex: Grup A  tracte alimentari i
metabolisme)
 Segon nivell. Grup terapèutic principal. 1 número de 2 xifres
 Tercer nivell. Subgrup terapèutic. 1 lletra
 Quart nivell. Subgrup químic. 1 lletra
 Cinquè nivell. Principi actiu. 1 numero de 2 xifres

El número 1 sempre serà el primer fàrmac de referencia d’aquell grup.

Grup A Tracte alimentari i metabolisme

Grup B Sang i òrgans hematopoètics
Grup C Sistema cardiovascular
Grup D Dermatològics
Grup G Sistema genitourinari i hormones sexuals
Preparats hormonals sistèmics, excloent hormones
Grup H
sexuals i insulines
Grup J Antiinfecciosos per us sistèmic
Grup L Agents antineoplàsics i immunomoduladors
Grup M Sistema musculoesquelètica
Grup N Sistema nerviós
Grup P Productes antiparasitaris, insecticides i repel·lents
Grup R Sistema respiratori
Grup S Òrgans dels sentits
Grup V Varis

4.2. Unitats de mesura en Dosi Diària Definida (DDD)

Ens permet comparar el consum de medicaments a diferents per a una situació.

Es una unitat que utilitzen molt els governs per observar com varia els consum dels
medicaments. Quan el consum d’un medicament concret augmenta, l’estat posa un estat
d’alarma, tot i que moltes vegades l’augment de consum esta lligat al màrqueting de les
indústries farmacèutiques i no a una mala prescripció per parts dels metges o a un augment
d’una patologia concreta.

 Unitat tècnica de mesura del consum de medicaments, no ens aporta cap dada
més.
 Dosi diària mitjana de cada fàrmac en la seva principal indicació per una via
d’administració determinada en adults.
 Utilitat en la comparació de les dades de consum de medicaments a nivell
internacional, nacional o local

160
  Ajust per població (DDD per 1.000 habitants dia ó DHD)
 Assignació a fàrmacs comercialitzats
 S’expressa en forma de pes del principi actiu
 La dosi referida a adults de pes mitja de 70 kg (i fa referencia a la dosis de
manteniment, no a la d’inducció ni a la de desescalda).
 S’assigna segons la via d’administració
 S’utilitzen les dosis de manteniment
 S’utilitzen les dosis de tractament, excepte si la indicació principal és preventiva.

Càlcul DDD per 1000 habitants i per dia: No ens preguntarà la fórmula al examen.

Exemples:

Estudi de consum de medicaments: ús d’antibiòtics a diferents països europeus.

S’expressen els resultats en DDD: Dosi diària definida. Dosi mitja de manteniment en la
principal indicació d’un fàrmac en pacients adults. S’utilitza per quantificar el consum de
medicaments, sobretot quan es compara el consum de diversos fàrmacs d’un mateix grup,
o quan es realitzen comparacions internacionals. En aquestes últimes, la DDD no s’afecta
per diferències de preu o de mida de les presentacions, que podrien esbiaixar les
comparacions efectuades en termes monetaris o en termes d’unitats venudes o
consumides. El consum s’expressa habitualment en número de dosis diària definida per
1.000 habitants i dia, donant una idea del número mig de persones tractades diàriament
amb un fàrmac en una regió/país.

Destaquen, al capdavant, França, Espanya i

Portugal, que es troben entre els 36,5 i 29
DDD, en contraposició als països del nord
d’Europa, com Dinamarca o Noruega, que
estan al voltant de 10.

Interpretant els resultats, si a França s’usen

36,5 DDD d’antibiòtics, això vol dir que al
voltant del 3 – 4% de la població cada dia
està exposada a ATB.

161
Extra comi

L’últim exemple pretén valorar resultat en quant a eficàcia. Es tracta d’un estudi multicèntric
nacional que analitza el control del dolor abdominal en el post-operatori immediat (24 – 48h).
La variabilitat inter-hospitalària era molt important.

Com a missatge important, un número no despreciable de pacients no tenien dolor. No

obstant, fins prop del 40% dels pacients presentaven dolor considerable, moderat – sever.

Es plantegen diverses hipòtesis, sobre l’ús adequat dels medicaments analgèsics

disponibles. En estudiar aquest tema amb més profunditat, es va trobar una variabilitat
important entre la dosi de fàrmac prescrita i la dosi administrada!

Clarament es donaven menys dosis de les recomanades, entre el 30 i el 69%. Això

s’explica perquè el paradigma prevalent en aquella època era l’ús de dosis d’analgèsics a
demanda; és a dir, si el pacient es queixava de dolor, se li administrava una dosi, prèviament
indicada. Avui en dia sabem que aquesta no és la millor estratègia, amb una clara tendència
a deixar una pauta d’analgèsia mantinguda des de que es surt de quiròfan, doncs un cop
apareix el dolor, es més difícil de controlar.

És un exemple de tipus d’estudi que mesura resultats i que es pot orientar identificant
problemes d’ús, permetent després modificar algoritmes o protocols existents.

5. Preguntes del tema

1. Per estudiar el risc d’un esdeveniment de 1/1000 quin tipus d’estudi utilitzaríem?

Cas i control

2. Quina és la DDD?

La proposada per un centre col·laborador de l’OMS.

162
15. AVALUACIÓ DE NOUS MEDICAMENTS I GUIES DE
PRÀCTICA CLÍNICA
Objectius del tema:

 De l’avaluació de Nous Medicaments ens interessa conèixer: per què cal avaluar els
Nous Medicaments, com ho fem, qui ho fa i on podem trobar la informació i la fiabilitat
d’aquesta informació
 I de les Guies de Pràctica Clínica estudiarem: què és una Guia de Pràctica Clínica,
com es fan, on les podem trobar

“La recomanació de l’OMS és clara: tots els països han de comptar amb llistes i
procediments sistemàtics de selecció, fins i tot els més desenvolupats”

1. Avaluació nous medicaments

1.1. Procediment d’autorització

Els objectius del procediment d’autorització segons l’article 14 del RD 1345/2007 són:

1. El procediment d’autorització té per objectiu comprovar que el medicament;

a. Arriba als requisits de qualitat establerts
b. Es segur, i en condicions normals d’ús no produeix efectes tòxics o
indesitjats desproporcionats al benefici produït.
c. Es eficaç en les indicacions terapèutiques aprovades
d. Esta correctament identificat i va acompanyat de la informació preciosa per
la seva utilització
2. L’avaluació dels efecte terapèutics positius del medicament s’apreciaren en la
relació amb qualsevol risc relacionat amb la qualitat, la seguretat i l’eficàcia del
medicament per la salut del pacient o la salut publica, entenent una bona relació
risc-benefici,
3. L’establert en aquest article serà aplicat en les modificacions que es produeixin en
l’autorització i seguirà sent aplicable mentre el producte estigui en el mercat.

1.2. Gestió d’accés a nous medicaments

163
  Autorització: qualitat, eficàcia, seguretat
 Preu i reembolsament pel SNS
 Assignació pressupostària i priorització, ús racional, eines d’implementació
 Proveïdors: compra i gestió, prescripció, registre i facturació

En la gestió d’accés a nous medicaments existeixen 2 avaluacions que son les que
autoritzen la comercialització i donen accés a aquests:

 Avaluacions de les agencies de medicaments  autoritzen la comercialització

- Qualitat
- Eficàcia
- Seguretat
 Avaluacions dels Sistemes Nacionals de Salut  donen accés als medicaments
- Valor clínic afegit (alternatives)
- Eficiència
- Assequibilitat

1.3. Criteris de selecció medicaments (OMS)

 Necessitat
 Eficàcia
 Seguretat
 Cost
 Convivència

La recomanació de la OMS diu que tots els països han de tenir llistes i procediments
sistemàtics de de selecció, fins i tot els països mes desenvolupats.

1.4. Autorització centralitzada

Cada país té dos representants a l’agencia europea del medicament. Aquesta s’encarrega
de l’avaluació dels fàrmacs i ho fa assignant a cada país un medicament per avaluar (país
ponent), junt a un altre país per a ajudar-lo (component), finalment es discuteix l’avaluació
en fòrum de tot el comitè per a productes mèdics d’ús humà, existent altres comitès
d’avaluació per exemple el de productes orfes, el pediàtric aquests són comitès que
intervenen com a suport.

L’agencia Europea del medicament (científics) emet un dictamen que envia a la

Comissió europea del medicament (polítics) que serà la que aprovi l’ús del
medicament. L’agencia Europea avalua i la Comissió aprova.

1.5. Informe públic europeu d’avaluació

L’informe públic europeu d’avaluació o EPAR (European Public Assessment Report)

publicats per l’Agencia Europea del Medicament és:

 Documentació que descriu l'avaluació dels medicaments pel procediment

centralitzat.
 Inclou informació del medicament, una discussió científica, un balanç benefici-
risc, i una recomanació sobre l’autorització de comercialització.
 El document es publicat al lloc web Agència Europea de Medicaments.
164
Exemple dels fàrmacs aprovats als 2019:

Medicaments avaluats per l’agència europea del medicament. S’encarregarà de

medicaments:

 per al VIH
 per al càncer
 per a la diabetis
 per a malalties neurodegeneratives
 per a malalties autoimmunes
 per a malalties virals
 orfes
 per a teràpies avançades (teràpia gènica )
 Opcionalment també de medicaments de gran innovació

1.6. Tipus de medicaments i d’avaluació Extra comi

 Malalties rares  Orphan drugs: la seva avaluació no implica que s’aprovi el

medicament, les empreses envien un informe al comitè de medicaments orfes per
que els hi designin el medicament com a tal ja que el desenvolupament de
medicaments orfes ofereix avantatges a l’empresa productora, com per exemple
incentius econòmics i el monopoli per aquella malaltia, sempre i qun no aparegui un
medicament que ofereixi un avanç tant gran que també s’hagi d’incloure.
 C  Conditional approval: es testa durant 5 anys i es decideix si es queda al
mercat o es retira.
 E  Excepcional circumstàncies: per les característiques de la malaltia no podem
obtenir més informació.

165
1.7. Procediment d’autorització nacional Extra comi

Està realitzat per l’Agencia espanyola del medicament. Pot avaluar per procediments
descentralitzats, de reconeixement mutu i nacional.

Els procediments de descentralitzat i de reconeixement mutu permet presentar una

sol·licitud d’autorització de comercialització simultània a diversos països, les agencies
nacionals podran actuar com a estat membre concernit o com estat membre de referència
assumint l’avaluació. Habitualment el q més avalua són els genèrics.

Procediment d’autorització nacional:

 Sol·licitud d’autorització amb expedient

 Informe públic d’avaluació de l’expedient
 Dictamen del Comitè d’Avaluació de Medicaments d’Ús Humà
 Resolució
 Inscripció en el Registre de medicaments
 Condicions de prescripció i dispensació de medicaments

Innovacions:

 Terapèutica: curació d’una malaltia q abans no en tenia. Cal avaluar l’eficiència

 Nous grups: per exemple pediatria
 Noves presentacions

1.8. Avaluació crítica de medicaments

Anàlisi i valoració de l’aportació terapèutica dels nous medicaments, així com noves
indicacions de principis actius ja comercialitzats, noves formes farmacèutiques, i noves
associacions de principis actius a l’oferta de medicaments ja disponibles. Les avaluacions
es realitzen d’acord amb les proves científiques disponibles i els criteris de selecció.

Aquesta avaluació es fa a nivell hospitalari en Comissions o Comitès de Farmacoteràpia i

es desenvolupen Guies de Pràctica Clínica. Són Comissions indicades per llei, tot hospital
les ha de tenir igual que cal tenir Comissió de mortalitat, de tumors etc…

Les funcions dels comitès de farmacoteràpia són:

1. Selecció de medicaments: fan una selecció de l’oferta de medicaments i

decideixen si entren un nou medicament o no.
2. Elaboració i actualització de la guia farmacoterapèutica: col·laboren en la
creació i sobretot la revisió de les guies per veure si s’adeqüen a la pràctica diària
hospitalària.
3. Procediments ús racional de medicaments (recomanacions i restriccions)
4. Elaborar guies o protocols d’ús de medicaments
5. Seguiment de la utilització de medicaments

166
Informe d’Avaluació Medicaments. Estructura

Els metges poden fer sol·licitud de nous medicaments. Quan un metge vol tenir a la seva
disponibilitat un nou medicament a l’hospital ha d’omplir un document indicant quin
medicament necessita, per a quina indicació, perquè creu convenient incorporar- lo a la
Farmàcia Hospitalària, quants pacients espera tractar amb aquest medicament… per tot
això s’ha d’omplir un informe que recull tota aquesta informació.

Informe d’avaluació de medicaments:

1. Identificació del fàrmac i indicació d’ús

2. Metge sol·licitant i servei
3. Situació del tractament en la indicació d’ús
4. Descripció del medicament
5. Avaluació de l’eficàcia comparada: si ens aporta quelcom nou.
6. Avaluació de la seguretat
7. Avaluació de la conveniència
8. Avaluació econòmica
9. Conclusió
10. Bibliografia

Decisió d’avaluació. Possibilitats:

 No aprovació i no inclusió
 Aprovació i inclusió
 Aprovació i inclusió amb condicions d’ús
 Inclusió en un protocol o Guia de Pràctica Clínica

1.9. Gestió d’accés a nous medicaments

Informes de Posicionament Terapèutic dels medicaments (IPTs)

El SNS conjuntament amb els serveis de salut de les comunitats autònomes tenen un
programa de col·laboració per elaborar els Informes de Posicionament Terapèutic dels
medicaments (IPTs):
167
  Anàlisi i valoració del valor terapèutic afegit dels nous medicaments i del seu
lloc en terapèutica en comparació amb altres medicaments o teràpies ja
existents en el SNS.
 Col·laboració de AEMPS, Direcció General de Cartera Bàsica de Serveis del
Sistema Nacional de Salut (SNS) i Farmàcia, i representants de les conselleries
de salut de les Comunitats Autònomes en la Comissió Permanent de Farmàcia
del SNS.

Els informes de posicionament terapèutic tenen com a objectiu donar informació i fer una
valoració sobre el medicament abans que el Ministeri es reuneixi amb la Farmacèutica per
avaluar el preu del nou medicament de manera que el Govern disposa de més dades que
utilitzarà com a mesura de pressió per baixar preus.

L’agencia Espanyola del medicament com té la informació abans de la comercialització

avalua i emet uns dictàmens un cop l’europea ha dit que si, i quan es comercialitza ja s’ha
avaluat si s’inclourà i si es finançarà i ja s’han passat informes als centres sanitaris perquè
decideixin si l’utilitzaran o no.

Exemple de IPT:

168
Programa d’Harmonització Faramacoterapèutica

El Programa d’harmonització farmacoterapèutica (PHF) garanteix l’equitat en l’accés als

medicaments hospitalaris i medicaments en recepta en l’àmbit del SISCAT, la millora en els
nivells d’eficiència i efectivitat i en el nivell d’utilitat terapèutica, d’acord amb els principis
d’ús racional, tenint en compte el marc de disponibilitat i la necessària optimització dels
recursos.

El Programa és d’aplicació als medicaments hospitalaris dispensats per serveis de farmàcia

hospitalaris i medicaments en recepta mèdica dispensats en les oficines de farmàcia. En la
pagina web del CatSalut es pot accedir als informes d’avaluació i acords dels medicaments
harmonitzats.

1.10. Dictamen i recomanacions d’ús

Medicaments hospitalaris

Les recomanacions d’us dels medicaments avaluats poden ser:

169
Medicaments en recepta

 Categoria A: Medicaments d’elecció en primera línia

 Categoria B: Medicaments d’elecció en segona línia o recomanats en un
subgrup de pacients.
 Categoria C: Medicaments per a pacients que han exhaurit altres
alternatives
 Categoria D: Medicaments sense valor terapèutic afegit.

Exemple:

1.11. Comissions farmacoterapèutiques i Guia Farmacoterapèutica (GFT)

Les comissions farmacoterapèutiques, són comissions clíniques de centres o

institucions sanitàries que tenen les següents funcions:

1. Selecció de medicaments
2. Elaboració i actualització de la guia farmacoterapèutica
3. Procediments ús racional de medicaments (recomanacions i restriccions)
4. Elaborar guies o protocols d’ús de medicaments
5. Seguiment de la utilització de medicaments

La Guia Farmacoterapèutica (GFT) és el document que conté una relació limitada de

medicaments recomanats per a la prescripció en un àmbit determinat, seleccionada
a partir d’uns criteris establerts amb la participació i el consens dels professionals als
que va destinada.

Els medicaments acceptats doncs entren a la Guia Farmacoterapèutica que és la que recull
l’oferta de medicament de hospital i la informació de les vies d’administració disponibles,
les dosis, la informació general. És un document que actualment encara no és electrònic.
Que un medicament no estigui en guia no exclou que pugui ser comprat per l’hospital en
ocasions determinades per pacients determinats, però no estarà a la “llista” de la compra
regular de medicaments.

170
1.12. On podem trobar informació?

1. Informes tècnics d’avaluació

- National Institutes for health and Care Excellence (NICE) http://www.nice.org
- Scottish Medicines Consortium (SMC) http://www.scottishmedicines.org.uk
2. Butlletins i revistes
- International Society of Drug Bulletins http://www.isdbweb.org
- Drug and therapeutics bulletin http://dtb.bmj.com
- Medical letter on Drugs and Therapeutics http://secure.medicalletter.org
- Prescrire international http://www.prescrire.org
- Australian prescriber http://www.australianprescriber.com
3. Butlletins de medicaments
- Butlletí Groc
- Butlletí d’Informació Terapèutica
- Butlletí e-farma de la Regió Sanitària de Barcelona
- Boletín terapçéutico Andaluz
- Boletín de Información Terapéutica de Navarra
- Información Farmacoterapèutica Vasca (INFAC)
- Notas Farmacoterapéuticas http://www.infodoctor.org/notas/

Els butlletins de medicaments són independents. Això és molt important ja que darrere
l’avaluació de medicaments hi ha molt conflicte d’interessos, i en canvi els grups de
butlletins i revistes no tenen conflictes d’interessos i emeten informes independents.

171
2. Guies de pràctica clínica
Són el conjunt de recomanacions basades en una revisió sistemàtica de l'evidència i en
l'avaluació dels beneficis i riscos de les diferents alternatives, amb l'objectiu d'optimitzar
l'atenció sanitària als pacients.

Les idees més importants de la definició són que fan una revisió sistemàtica de l’evidència,
que és el que les diferencia dels protocols, que tenen el mateix objectiu però no es basen
en una anàlisi sistemàtica. Més rigorosa.

 Protocols: Documents dirigits a facilitar el treball clínic, elaborats mitjançant una

síntesi d’informació que detalla els passos a seguir davant d’un problema
assistencial específic. Estan consensuats entre els professionals sanitaris, amb
caràcter d’acord a complir, i s’adapten a l’entorn i als medis disponibles. És més
senzill ja que no requereix fer una revisió exhaustiva.
 Vies clíniques: Instrument dirigit a estructurar les actuacions davant de situacions
clíniques que presenten una evolució predictible. Descriu els passos que s'han de
seguir, estableix les seqüències en el temps de cadascuna d'elles i defineixen les
responsabilitats dels diferents professionals que intervindran.
Les vies clíniques estableixen circuits d’actuació. Per exemple el circuit que segueix
un pacient amb sospita de càncer de colon: Metge de família, internista, digestiu,
oncòleg…..
Es fan amb l’objectiu de disminuir la variabilitat. Diferenciem entre variabilitat
raonable que entén que els pacients tenen característiques diferents, i variabilitat no
justificada que fa referència a tot allò que hauria de ser igual en els pacients, ja que
en molts aspectes són iguals o molt semblants.

Exemple d’algoritme de GPC de les pautes d’harmonització del tractament farmacològic de

la DM2:

172
Exemple de via clínica per l‘alta hospitalària del pacient complex amb insuficiència cardíaca:

2.1. Justificació de les GPC:

 Variabilitat en la pràctica clínica

 Problema de salut amb impacte en la morbimortalitat
 Aparició de noves tecnologies o nous tractaments
 Possibilitat d’assolir un canvi per millorar l’atenció sanitària
 Àrea de prioritat en el sistema de salut

En base de l’evidència es recomanable fer X. Recomanació homogènia entre tots.

2.2. Fases de les GPC

 Elaboració
- nova GPC
- adaptació altres GPC
 Implementació
 Actualització

Procés d’elaboració de les GPC

L’elaboració és molt cara i complicada, el que

fa que hi hagi pocs grups que en facin, i
encara menys que les mantinguin
actualitzades.

173
Principis metodològics (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, SIGN) Extra comi

 Desenvolupament per grups multidisciplinaris i representatius

 Revisió sistemàtica per identificar i avaluar críticament l'evidència
 Recomanacions vinculades explícitament a l'evidència que les recolza

És molt difícil vincular l’evidencia a les recomanacions de la pràctica clínica. El grup GRADE
ha plantejat una manera amb 3 passos importants: establir quins són els desenllaços que
es valoren, com classificar l’evidencia i com classificar les recomanacions.

GRADE (Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation)

 Classificació importància relativa dels desenllaços (resultats/outcomes) d’interès

 Avaluació qualitat de l’evidència
 Graduació força de les recomanacions

Exemple osteoporosis:

1. Quins són els desenllaços més importants per fer recomanacions? Es podria mirar
densitat mineral òssia o marcadors ossis, però el més útil és establir els desenllaços
importants que serien en aquest cas les fractures de maluc, fractures vertebrals i
qualitat de vida pel que només s’acceptaran assajos que avaluïn aquests
desenllaços per tal de fer les recomanacions.
2. Com abordem la qualitat de l’evidencia? Hi ha 4 categories: alt, moderat, baix i molt
baix. Es classifica en funció del disseny del estudi i la qualitat dels resultats
3. Com classifiquem les recomanacions? Sempre es presenta en forma de taules on
s’inclou nombre de pacients en l’assaig, quines són les variables principals, quina
és la magnitud de l’efecte…

174
Tot això es recomana amb evidència alta  recomanació forta o evidència menor 
recomanació dèbil.

Procés addapte Extra comi

El grup escocès ha establert un procés diferent amb 51 passos, 12 reunions que dura 30
mesos de desenvolupament… és molt complex. Actualment hi ha l’opinió general de que
no val la pena fer guies noves, sinó que el que cal fer és adaptar-les:

2.3. Avaluació de GPC

Finalment cal avaluar la qualitat de les guies. Es valoren diferents paràmetres en els que
no entrarem. Es té en compte:

 Grau de validesa de la GPC i de fiabilitat de les recomanacions

 Qualitat de GPC variable
 Instruments d’avaluació  AGREE  Instrument d’avaluació de guies de
pràctica clínica (No es preguntaran els dominis)
- Domini 1. Abast i objectiu (1-3)
- Domini 2. Participació implicats (4-6)
- Domini 3. Rigor en l’elaboració (7-14)
- Domini 4. Claredat presentació (15-17)
- Domini 5. Aplicabilitat (18-21)
- Domini 6. Independència editorial (22-23)

2.4. Tipus de GPC Extra comi

 GPC locals o de centres

 GPC d’Institucions sanitàries
 GPC de Societats científiques

175
Un cop tenim la guia cal pensar com implementar-la. Es fan versions llargues, versions
resumides, en CD, en paper… i es distribueixen en hospitals, es presenten en
congressos….

2.5. Implementació de les GPC Extra comi

 Estratègies de comunicació
 Planificació i anàlisi context
 Barreres i facilitadors implementació
 Selecció estratègies difusió
 Avaluació seguiment recomanacions

Al HUB no es fan guies ja que es treballa amb protocols. Algunes guies de referències
importants: JAMA en HTA

La Societat Espanyola de Medicina Familiar i Comunitària té guies, l’ICS també… A nivell

nacional tenim la Guia de Salud, finançada pel Ministeri.

Finalment hi ha el recull de guies: National Guideline Clearinghouse que inclou una

descripció de guies i et permet comparar-les, veure si coincideixen en les recomanacions…

3. Preguntes tema
1. Qui es el responsable de la selecció de medicaments que s’inclouen a la oferta?

La comissió farmacoterapèutica.

2. El sistema GRADE classifica:

La qualitat de les evidències i de la força de les recomanacions. (Saber diferenciar la

definició de GRADE de la d’AGREE  Instrument d’avaluació de guies de pràctica clínica).
.

176
177
S1. ÚS DE MEDICAMENTS EN HTA
1. Hipertensió arterial
Definir el que és la hipertensió arterial (HTA) és quelcom difícil ja que ens trobem davant
d'una variable continua a la qual, en base a l'experiència clínica prèvia, s'han establert uns
criteris de normalitat.

El quadre mostra els valors que considerem avui en dia com a normals. Cal recordar, que
la forma més comuna de HTA és la hipertensió essencial.

1.1. Maneig del pacient amb HTA

El llindar de quan començar a tractar farmacològicament a una persona amb antihipertensiu

i quins valors és donen com a bons ha anat variant al llarg del temps, i actualment no hi ha
un clar consens entre països, com es demostra en la gran variabilitat de les GPC de
diferents països.

En el que si hi ha consens és que per controlar als pacients amb HTA cal tenir present tant
les xifres de la TA com els FRCV (tant els modificables com els no modificables).

177
Com a eines de suport tenim les GPC del ICS i la guia terapèutica de Semfyc (societat
espanyola de medicina de família i comunitària). La Dra Hereu diu que la del ICS esta
antiquada i és millor la del Semfyc.

178
2. Fàrmacs hipotensors
Però, quins són els fàrmacs que utilitzem a dia d'avui per combatre-la?

La taula anterior mostra les dades de consum d'hipotensors a Catalunya durant el 2013.
Podem observar que en total es consumeixen 175,9 DDD/1000 habitants i dia. Són fàrmacs
que estan prescrits a un percentatge important de la població, tot i que és cert que alguns
d'ells tenen altres indicacions a part de la HTA.

La llista està encapçalada per l'Enalapril, seguit per la Hidroclortiazida, l'Amlodipino i el

Losartan. Després trobem la doxazosina, un alfa-bloquejant, l'atenolol i la hidralazina, un
vasodilatador directe.

Si ens fixem en grups, seguirien aquest ordre: IECA, diürètics tiazídics, bloquejadors dels
canals del calci, ARA-II i altres.

179
2.1. Beneficis de tractar la HTA

Probablement, la HTA és la patologia de la qual s'han fet més assajos clínics, i de diferent
tipus:

 Fàrmac vs Placebo
 Fàrmac A vs Fàrmac B (o estratègia)
 Objectiu A (PAS/PAD) vs Objectiu B: Sempre hi ha hagut molta controvèrsia de si
és millor baixar la TA fins a un objectiu X vs baixar-la el màxim possible.
 En subpoblacions (edat, raça, comorbiditat)

Si volen esbrinar els beneficis reals de tractar la HTA, ens fixarem en assajos del primer
estil, és a dir, fàrmac vs placebo. Alguns assajos realitzats en diferents moments de la
història de la medicina han evidenciat la diferent incidència d’esdeveniments,
cardiovasculars per exemple, entre tractats amb antihipertensius i no tractats.

Si haguéssim de reduir els beneficis de tractar la HTA, diríem que aconseguim reduir la
incidència de ictus, infart agut de miocardi (IAM), insuficiència cardíaca congestiva (ICC) i
altres.

2.2. Magnituds de reducció de PAS/PAD vs. Beneficis

La relació entre les magnituds de reducció

de pressió arterial amb els beneficis
obtinguts en salut és quelcom molt
estudiat però que encara no coneixem per
complet.

Segons els estudis epidemiològics, el rang

de reducció de xifres de TA, produeix una
reducció en els esdeveniments
cardiovasculars d'una forma més o menys
simètrica en quant al rang.

180
L'assaig SHEP (Systolic Hipertension in the Elderly Program) demostra que una reducció
de la TA de rang 12/4 mmHg es redueix la presència de AVC amb un RR=0,64; IAM amb
un RR=0,73, ICC amb un RR=0,51. És a dir, que amb una reducció X, tenim una magnitud
de reducció Y, de forma fixa.

En realitat, del que hem de parlar en la reducció de les xifres de TA són els beneficis relatius
o els absoluts. Els beneficis relatius fan referència a la reducció d'esdeveniments
cardiovascular, i els beneficis absoluts fan referència, per exemple, el NNT.

A continuació presentem dos estudis epidemiològics que es van realitzar per explicar el que
s'ha mencionat anteriorment: l'estudi Syst-Eur i MRC I. Els dos comparen l'aparició
d'ictus en dues poblacions diferents, una amb HTA i tractament i l'altre amb HTA sense
tractament.

Depenent del tipus de població, el NNT serà diferent. Es documenta un major benefici en el
NNT 34 perquè aquesta població, per exemple, la edat o el risc basal dels pacients es
diferent, per tant, la reducció del risc serà diferent respecte una altra població.

La diferència entre aquests dos estudis és que el MRC es va fer amb població més jove,
mentre que el Syst-Eur es va fer amb població de més edat. Aquests estudis demostren
que hem de tenir en compte l'edat a l'hora de tractar la HTA, ja que per estalviar-nos un
ictus en pacients més "joves" haurem de fer una despesa major i tractar a més
pacients (NNT més alt). A sobre estarem exposats a més població a possibles efectes
adversos del tractament. El risc basal de la població pot condicionar, per tant, la decisió.

181
2.3. Població a la que tractarem la HTA

El que primer cal fer és descartar que la HTA no sigui secundària, ens centrarem en la HTA
essencial. Hi ha moltes causes d'HTA secundària, entre ella els fàrmacs. Els fàrmacs que
poden augmentar la TA són:

 AINE
 Corticoides
 Contraceptius hormonals (estrògens)
 Descongestionats nasals
 Venlafaxina
 Bupropion

Cal fer una bona anamnesis farmacològica per identificar aquests fàrmacs com a
possibles causants de la HTA. Si descartem causa secundària, pensarem que ens trobem
davant d'una hipertensió essencial.

Abans de decidir tractar amb fàrmacs, plantejarem mesures terapèutiques no

farmacològiques, sinó que seran higiènic-dietètiques. Preguntarem per la dieta (sal),
pes, la pràctica d'esport i activitat física, alcohol, etc. Està demostrat que les mesures no
farmacològiques com la pèrdua de pes, la dieta, reduir la sal, la pràctica d'activitat física i
reduir l'alcohol redueixen les xifres de TA d'una manera rellevant, independentment de que
eliminin la HTA o que arribem a l'objectiu terapèutic.

*DASH---type dietary patterns equival a dieta mediterrània

La població a tractar i les xifres objectiu de TA que volem aconseguir és el que és

important alhora de plantejar l’estratègia terapèutica. Utilitzarem les guies clíniques més
actualitzades.

Segons el JNC VIII la recomanació terapèutica és aquesta: Extra comi

La JNC-VIII recomana tractar a partir de 150mmHg la tensió sistòlica i a partir de 90 mmHg

la tensió diastòlica. La controvèrsia rau en si hauríem de ser més exigent amb les xifres.
Clàssicament s'ha tractat a partir de 140 mmHg, la guia de l'ICS així ho considera, però el
JNC VIII analitzant l'evidència fins ara no ho considera.
182
Hi ha estudis que no demostren diferència en l'aparició d'esdeveniments cardiovasculars
entre 140-149 mmHg i per sota de 140mmHg en pacients ancians, mentre que sí que
hi ha aparició de més efectes adversos.

En poblacions amb pacients diabètics i nefròpates, la JNC VIII diu que hem de ser una mica
més agressius, però que només amb la pressió arterial sistòlica.

Continua havent controvèrsia amb aquestes dades, la guia de l'ICS considera que hem de
ser més agressius.

2.4. Mesures farmacològiques en la HTA: Fàrmacs

En quant a mesures farmacològiques, anem a fer un repàs dels fàrmacs de primera i de

segona línia.

Els de primera línia són:

 Diürètics tiazídics
 Bloquejadors dels canals del calci
 Inhibidors de l'enzim conversor de l'angiotensina (IECA)
 Antagonistes del receptor de l'angiotensina II (ARA II)

Els fàrmacs de segona línia són:

 Bloquejadors beta-adrenèrgics
 Bloquejadors alfa-adrenèrgics
 Bloquejadors alfabeta-adrenèrgics
 Hidral·lazina
 Inhibidors renina
 Altres

183
184
Perquè són considerats de primera o segona línia? Per diverses raons. El primer
argument és si s'han afegit o no en els assajos, o si s'ha comparat el efecte hipotensor o no
o si s’ha demostrat que redueixen significativament els esdeveniments cardiovasculars,
alguns s'han posat en fàrmacs de segona línia perquè han "caigut" en els estudis
comparatius (ex. Atenolol, Doxazosina, etc). Altres són considerats de segona línia pels
efectes secundaris que provoquen com la Hidral·lazina que causa Lupus.

Estudi ASCOT on es compara la

proporció de ictus en tractament de
la HTA amb atenolol vs. Amlodipino

185
2.5. Mesures farmacològiques: Algoritme terapèutic

Algoritme del American College of Cardiology

Algoritme de l’European Society of Cardiology.

186
La guia Europea recomana iniciar el tractament dual i amb dosis fixes. Des del punt de vista
de la farmacologia clínica, es una recomanació que costa d’acceptar, perquè els
farmacòlegs clínics prefereixen anar fàrmac per fàrmac i mirar les dosis i la resposta a
aquestes. En cas que això no sigui suficient, aleshores si que es podria passar a una teràpia
doble.

Si la teràpia doble no funciona, es passa a una triple, i si tot i així no es resol la HTA, es
considera que es una HTA persistent o resistent al tractament i s’afegeix espironolactona.

Si entrem a la guia terapèutica de la Semfyc, veiem que no recomana teràpia doble al inici,
sinó un que en el moment inicial l’ideal és un diürètic tiazidic.

2.6. Comorbiditats de l’HTA

A part, hi ha tractaments hipotensors especialment indicats per algunes situacions, donada

la presència de comorbiditats:

 Post IAM: beta-bloquejant (prevenció 2ària) i en funció d'això afegir un IECA o un

ARA-II
 Malaltia coronària: igual que anterior post-IAM
 Ictus o ACV: Tiazídics o Tiazídics més IECA
 Insuficiència cardíaca: diürètic més IECA o ARA-II i plantejar afegir un beta-
bloquejant si cal.

HTA en DM

Per si sola la DM és un gran FRCV. Les xifres de TA són iguals que la població general:
<130/80 si es tolera; Si > 65 anys: TAs: 130-140).

En el cas que calgui tractament, la primera elecció serà IECA (enalapril)/ARA II + diürètic
tiazídic +/- Bloquejador canals calci. Posteriorment si fos necessari s’afegiria un estalviador
de potassi.

HTA en embaràs

El tractament inicial serà: Metildopa (1-2º trimestre) i Labetalol (3º trimestre)

187
Urgència hipertensiva

El tractament d’elecció són els IECA (Captorpril)

2.7. HTA resistent

Considerem HTA resistent aquells TA que no aconseguim baixar tot i estar en tractament
de combinació amb 3 fàrmacs antihipertensius de diferents classes, sent un d’ells un
diürètic, a la dosi optima per aquell pacient.

Els passos a seguir davant un pacient d’aquestes característiques són:

1. Insistir en la importància de la modificació de l’estil de vida

- Dieta baixa en sodi
- Pèrdua de pes
- Promoure l’activitat física
- Reduir o eliminar el consum d’alcohol
2. Canviar les pautes i planificar-les per que tinguin una adherència el més fàcil
possible / Verificar que el pacient està prenent la medicació correctament
- Fer una pauta personalitzada al pacient
- Utilitzar pastilles diàries
- Utilitzar combinacions de pastilles amb dosi fixa
3. Eliminar o minimitzar substàncies que intervinguin en el metabolisme o
absorció dels fàrmacs antihipertensius (si es possible)
- Comuns: alcohol, AINEs, anticonceptius orals, antidepressius,
simpaticomimètics.
- Poc comuns: corticoides, ciclosporines, EPO, licotricia, inhibidors de
monoamina oxidasa, alguns suplements alimentaris basats en plantes,
tacrolimus.
4. Considerar causes secundaries
- MRC
- Coartació aòrtica
- Síndrome de Cushing
- Hiper o hipotiroïdisme
- Hiperparatiroïdisme
- SAOS
- Feocromocitoma
- Estenosis de l’arteria renal
5. Intensificar la teràpia farmacològica*
6. Considerar fer interconsulta amb un
expert en TA

188
2.8. Contraindicacions, precaucions i RAM dels fàrmacs antihipertensius

Aquests fàrmacs també tenen contraindicacions i precaucions:

 Enalapril:
- estenosis bilateral d'arteria renal
- embaràs
- hiperpotassèmia
- angioedema.
 Hidroclorotiazida:
- gota/hiperuricèmia
- intolerància a la glucosa
- embaràs?
 Amlodipino:
- taquicàrdia/arítmia? En discussió.
 Losartan:
- estenosis bilateral d'arteria renal
- embaràs
- hiperpotassèmia

També tenen diferències en el perfil de reaccions adverses medicamentoses:

 Enalapril:
- síncope a la primera dosi
- tos
- angioedema
- hiperpotassèmia
- insuficiència renal.
 Hidroclorotiazida:
- gota/hiperuricèmia
- hipopotassèmia
- alteracions metabòliques
- erupcions cutànies greu
 Amlodipino:
- Flushing
- Cefalea
- Somnolència
- edema.
 Losartan:
- síncope a la primera dosi
- hiperpotassèmia
- insuficiència renal.

Per tant què es recomana monitoritzar en el seguiment?

 Enalapril: funció renal, K+.

 Hidroclorotiazida: uricèmia, K+, funció renal.
 Amlodipino: freqüència cardíaca.
 Losartan: funció renal, K+.

189
 Contraindicacions RAM Monitoritzar

Enalapril

Hidroclorotiazida

Amlodipina

Losartan

En quant a interaccions farmacològiques, hem de recordar que en les 10 interaccions

farmacològiques més freqüents, 2 són amb hipotensors: (Al ppt només apareixen les dos
en negreta)

 Warfarina/AINE
 Warfarina/Quinolones
 Digoxina/Verapamil
 Digoxina/Amiodarona
 IECA/Suplements de K
 IECA/Espironolactona

Associacions fàrmacs-reaccions més freqüents:

190
El problema més important de toxicitat que ingressa al HUB, és el FRA per ús de diürètic
i IECA.

En pacients amb insuficiència renal, els IECA/ARA-II + Diürètics poden donar fracàs renal
agut. Això no contraindica el tractament amb aquests fàrmacs, però s'ha d'anar amb compte
amb aquestes combinacions.

En el tractament farmacològic de la HTA, hem de recordar de forma conceptual que no és

fàcil controlar la HTA tot i tenir actualment múltiples estratègies terapèutiques.

191