การประยุกต์ใช้ความรู้ด้านเภสัชมาตรศาสตร์ในงานบริบาลทางเภสัชกรรม

Application of Pharmacometrics in Pharmaceutical Care

อาจารย์ ปิยวัฒน์ ชัยวิชาชาญ, ภ.บ. (บริบาลเภสัชกรรม), ปร.ด. (เภสัชศาสตร์)
ภาคการบริบาลทางเภสัชกรรม คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยหัวเฉียวเฉลิมพระเกียรติ
Piyawat Chaivichacharn, Pharm.D., Ph.D. (Pharmacy)
Department of pharmaceutical care, Faculty of pharmaceutical sciences,
Huachiew Chalermprakiet University
บทคัดย่อ
เภสัชมาตรศาสตร์ (Pharmacometrics) เป็นวิทยาการที่ศึกษาคุณลักษณะและผลลัพธ์ทางเภสัชวิทยา
ของยาในเชิงปริมาณ และนำเสนอในรูปแบบของแบบจำลองทางคณิตศาสตร์ สำหรับเภสัชจลนศาสตร์ประชากร
(Population pharmacokinetics) ที่เป็นส่วนหนึ่งของเภสัชมาตรศาสตร์นั้น จะให้ความสำคัญ ในเรื่องของความ
แปรผันระหว่างแต่ละบุคคล โดยนำเสนอออกมาในรูปแบบค่าความแปรปรวนต่างๆ และค้นหาปัจจัยต่างๆ ที่ส่งผล
ต่อแต่ละพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ ที่อธิบายความแปรปรวนเหล่านั้นได้ ซึ่งทำให้ได้มาของคำแนะนำในการ
ปรับขนาดยาในผู้ป่วยเฉพาะราย ตามปัจจัยที่ส่งผลได้ และในประชากรที่แตกต่างกันอาจมีความแตกต่างของเภสัช
จลนศาสตร์ได้ เช่น ประชากรไทยที่อาจมีค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ ที่แตกต่างจากกลุ่มประชากรอื่น
ดังนั้นการพิจารณาข้อมูลประกอบเพื่อใช้ในงานบริบาลทางเภสัช กรรม เภสัชกรจำเป็นต้องใช้แหล่งข้อ มูล ที่
สอดคล้องกับผู้ป่วยของตนเองมากที่สุด คือข้อมูล ที่มาจากการศึกษาในประชากรไทย ตัวอย่างในการนำเภสัช
จลนศาสตร์ประชากรไปใช้ได้แก่ การนำข้อมูลของค่าพารามิเตอร์ในเภสัชจลนศาสตร์ประชากรไทยไปใช้ในการ
คำนวนและปรับขนาดยาในการตรวจติดตามวัดระดับยา และการใช้ข้อมูลของปัจจัยที่ส่งผลต่อพารามิเตอร์ทาง
เภสัชจลนศาสตร์ในการกำหนดขนาดยาในผู้ป่วยพิเศษ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง สามารถนำผลตรวจทางเภสัช พันธุ
ศาสตร์ ไปใช้ในการกำหนดขนาดยาที่เหมาะสมสำหรับแต่ละบุคคลได้
จุดประสงค์
1. รู้จักเภสัชมาตรศาสตร์ และการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ประชากร
2. ทำความเข้าใจและสามารถแปลผลเบื้องต้น ของเภสัชจลนศาสตร์ประชากร
3. ทราบถึงแนวทางการนำความรู้เภสัชมาตรศาสตร์ ทางด้านเภสัชจลนศาสตร์ประชากร ไปใช้ในงาน
บริบาลทางเภสัชกรรม
คำสำคัญ: เภสัชมาตรศาสตร์, เภสัชจลนศาสตร์ประชากร, บริบาลทางเภสัชกรรม, แบบจำลองทางเภสัชจลนศาสตร์ประชากร, เภสัชพันธุศาสตร์
Keyword: pharmacometrics, population pharmacokinetics, pharmaceutical care, population pharmacokinetic model,
pharmacogenomics
บทนำ
เภสัชมาตรศาสตร์ (Pharmacometrics) เป็นวิทยาการของการใช้เครื่องมือทางคณิตศาสตร์ และสถิติขั้น
สูง ในการสร้างแบบจำลองเพื่อใช้อธิบายลักษณะและคุณสมบัติต่างๆ ในเชิงปริมาณของยา ทั้งในทางเภสัชวิทยา
(Pharmacology) เภสัชจลนศาสตร์ (Pharmacokinetics) เภสัชพลศาสตร์ (Pharmacodynamics) อันตรกิริยา
ระหว่างยากับยา (Drug-drug interactions) และผลลัพธ์ทางคลินิก (Clinical outcomes) เป็นต้น1-4
เภสัชมาตรศาสตร์ จะประกอบไปด้วย 2 กระบวนการ คือ การสร้างแบบจำลอง (Modeling) และการ
ประยุกต์ใช้แบบจำลอง (Model application)
1. การสร้างแบบจำลอง (Modeling)
ข้อมูลที่ได้จากการตรวจวัด จะถูกนำไปผ่านกระบวนการทางคณิตศาสตร์เชิงลึก เพื่อหาแบบจำลองที่
เหมาะสมเพื่อใช้อธิบายระบบในการได้มาของค่าที่ตรวจวัด เช่น ความเข้มข้นของยา ขนาดยา ระดับยาในเลือด
ระยะเวลาออกฤทธิ์ ผลการออกฤทธิ์ การเกิดพิษ เป็นต้น พร้อมการประมาณค่าพารามิ เตอร์ของแบบจำลองนั้น
โดยกระบวนการนี้มักจะเรียกว่า “Estimation” แสดงดังรูปที่ 1 ตัวอย่างเช่น การนำข้อมูลระดับยาในเลือดผู้ป่วย
มาประมาณค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ (Pharmacokinetic parameters) เป็นต้น4-7 สำหรับการสร้าง
แบบจำลองจะมีเนื้อหารายละเอียดที่ซับซ้อนซึ่งจะไม่ได้ลงรายละเอียดในบทความนี้
Estimation Simulation Clinical trial
Data Model Prediction Proof
Review, re-analysis for optimization
รูปที่ 1 กระบวนการที่เกี่ยวข้องกับเภสัชมาตรศาสตร์
2. การประยุกต์ใช้แบบจำลอง (Model application)
แบบจำลองที่ได้ จะถูกนำไปใช้ในการอธิบายด้วยระบบและทำนายผลลัพธ์ต่างๆของยาได้ เช่น การทำนาย
ระดับยาของผู้ป่วยจากพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ประชากร การทำนายความมากน้อยของประสิทธิภาพ
และความปลอดภัยในการออกฤทธิ์ของยาจากระดับยาของผู้ป่วย หรือการทำนายผลทางคลินิกของยาเมื่อเทียบกับ
ยาหลอกจากระดับยาของผู้ป่วย เป็นต้น ดังนั้นการประยุกต์ใช้ แบบจำลองที่มีความสามารถในการทำนายใน
งานวิจัยหรือการศึกษาทางคลินิกจะมีข้อได้เปรียบกว่าการศึกษาโดยไม่ได้ใช้แบบจำลอง ทั้งในด้านจริยธรรม ความ
ปลอดภัย ประหยัดเวลา และทรัพยากร1-3, 8
ตัวอย่างเช่น การหาขนาดยาที่เหมาะสมของยาใหม่ ในผู้ป่วยโรคตับ
ยาใหม่ตัวหนึ่ง ขนาดยาที่ใช้ในผู้ป่วยปกติเป็น 500 mg/day และยานี้เป็นยาที่ถูกเปลี่ยนแปลงที่
ตับให้เป็นเมตาบอไลท์ที่ไม่มีฤทธิ์ในการรักษา หากต้องการทราบขนาดยาที่เหมาะสมของยาใหม่นี้ในกลุ่ม
ผู้ป่วยที่เป็นโรคตับ โดยทั่วไปบนพื้นฐานข้อมูลของกลุ่มผู้ป่วยโรคตับ ที่มีความบกพร่องในการขับออกของ
ยาจะทำให้ระดับยาในเลือดมีแนวโน้มสูงขึ้นและเสี่ยงต่อการเกิดพิษ จึงจำเป็นต้องลดขนาดยาลง5, 9 ดังนั้น
ในการหาขนาดยาที่ลดลง หากจะศึกษาทางคลินิกโดยไม่ใช้แบบจำลองจะต้องทำการศึกษา โดยการ
เปรียบเทียบระดับยาในเลือดจากการใช้ ขนาดยาใหม่ที่ลดลงเช่น 400 หรือ 300 mg/day เมื่อผลที่ได้
ออกมายังไม่เป็นที่ต้องการ เช่น ระดับยาในเลือดยังคงสูงเกินไป อาจทำการศึกษาใหม่ในขนาดยาที่
แตกต่างจากเดิม เช่น 200 หรือ 100 mg/day หากยังไม่ได้ขนาดยาที่เหมาะสมก็จะศึกษาเปรียบเทียบ
ขนาดยาใหม่ไปเรื่อย จนกว่าจะได้ขนาดยาที่เหมาะสมที่สุด ดังรูปที่ 2

รูปที่ 2 ตัวอย่างการหาขนาดยาของยาใหม่ที่เหมาะสมสำหรับผู้ป่วยโรคตับ หากไม่ใช้แบบจำลองทางเภสัช

จลนศาสตร์
แต่ทว่าการศึกษาโดยใช้แบบจำลอง จะนำแบบจำลองที่ได้ทั้งระบบ มาหาขนาดยาที่เหมาะสม
จากการป้อนข้อมูลค่าพารามิเตอร์ทั้งระบบนั้น [Input] ร่วมกับขนาดยาต่างๆ โดยสามารถทดลองลด
ขนาดยาอย่างละเอียด เพื่อทำนายระดับยาในเลือด [Output] จากทุกขนาดยาที่ป้อนเข้าไปในระบบได้
แสดงดังรูปที่ 3 ซึ่งกระบวนการนี้จะเรียกว่า “Simulation” แสดงดังรูปที่ 1 โดยชนิดของการจำลองที่มัก
พบได้บ่อยคือ การจำลองแบบมอนติคาโล (Monte Carlo simulation) 2, 4, 10 ผลลัพธ์จากการจำลอง
ขนาดยาต่างๆ ตามที่กล่าวมานี้จะทำให้มีโอกาสได้ข้อมูลของขนาดยาที่ ทำให้ระดับยาใหม่อยู่ในช่วงการ
รักษามากที่สุด นอกจากอยู่ในช่วงการรักษามากที่สุดแล้ว ยาและขนาดยามีแนวโน้มที่จะปลอดภัยและมี
ประสิทธิภาพมากกว่า การจำลองยังให้ การคาดคะเนการตอบสนองของแต่ละบุคคลต่อการรัก ษาได้
แม่นยำยิ่งขึ้นโดยพิจารณาจากลักษณะเฉพาะของผู้ป่วย จากนั้นขนาดยาที่ได้จะเป็นขนาดยาที่แนะนำให้
ใช้ในผู้ป่วยโรคตับกลุ่มนี้
 รูปที่ 3 ตัวอย่างการหาขนาดยาของยาใหม่สำหรับผู้ป่วยโรคตับ โดยใช้แบบจำลองทางเภสัชจลนศาสตร์
สำหรับข้อจำกัดของการประยุกต์ใช้ แบบจำลองยังคงมีหลากหลายประการ ทั้งความยากและซับซ้อนใน
การทำความเข้าใจเกี่ยวกับหลักทางคณิตศาสตร์ สำหรับผู้เชี่ยวชาญในด้านเภสัชมาตรศาสตร์หรือที่เรียกว่านักเภสัช
มาตรศาสตร์ (Pharmacometrician) ก็ยังมีน้อย และยาบางตัวยังไม่มีงานวิจัยการสร้างแบบจำลอง ทำให้นำมาใช้
จำลองไม่ได้1-3
ในงานบริบาลทางเภสัชกรรม แบบจำลองทางเภสัชมาตรศาสตร์ ที่ได้จากการศึกษาวิจัยในด้านต่างๆ เช่น
เภสัช จลนศาสตร์ป ระชากร (Population pharmacokinetics) เภสัช พลศาสตร์ประชากร (Population
pharmacodynamics) เภสัชจลนศาสตร์บนฐานสรีรวิทยา (Physiologically-based Pharmacokinetics:
PBPK) เภสัชจลนศาสตร์/เภสัชพลศาสตร์ (Pharmacokinetics/pharmacodynamics: PK/PD) และการดำเนิน
ไปของโรค (Disease progression)1-4 จะช่วยปรับปรุง ยืนยัน และแนะนำการให้ยาผู้ป่วย เพื่อลดความเสี่ยงของ
ผลกระทบอันไม่พึงประสงค์ที่เกิดจากการใช้ยา เพิ่มประสิทธิภาพพร้อมความแม่นยำในการรักษาในผู้ป่วยแต่ละ
ราย และช่วยประหยัดทรัพยากรของประเทศในการใช้ยา 1-4, 6, 8 อย่างไรก็ตามบทความนี้จะกล่าวถึง เฉพาะการ
ประยุกต์ใช้เภสัชจลนศาสตร์ประชากร ในงานบริบาลทางเภสัชกรรมเท่านั้น
หลักการและความสำคัญของเภสัชมาตรศาสตร์ในด้านเภสัชจลนศาสตร์ประชากร
เภสัชจลนศาสตร์ประชากร เป็นหนึ่งในการศึกษาของเภสัชมาตรศาสตร์ ที่ศึกษาเพื่อสร้างแบบจำลองที่ใช้
อธิบาย เภสัชจลนศาสตร์ของยาในกลุ่มประชากรที่จำเพาะ ซึ่งในแต่ละประชากรที่แตกต่างกัน อาจจะมีความ
แตกต่างกันในค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ เช่น ผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังอาจมีค่าการขับออกของยาลดลง ผู้ป่วย
ตั้งครรภ์อาจมีปริมาตรในการกระจายยาที่เพิ่มขึ้น หรือผู้ป่วยชาวแอฟริกันที่มีการขับออกของยาลดลง เมื่อ
เปรีย บเทีย บกับชาวเอเชีย และยุโรป เนื่องจากการทำงานของตับแตกต่างกันด้วยเหตุจากความแปรผันทาง
พันธุกรรม เป็นต้น5, 9, 11-15
สำหรับประชากรไทยในกลุ่มผู้ป่วยโรคต่างๆ เมื่อเปรียบเทียบค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์กับชาว
ยุโรป ความแตกต่างที่พบอาจเกิดจากปัจจัยต่างๆ เช่น ขนาดของร่างกายซึ่งมี แนวโน้มที่จะมีขนาดตัวเล็กกว่า14, 15
มีการทำงานของเอนไซม์ตับที่น้อยกว่าหรือความแตกต่างทางด้านพันธุกรรมที่ส่งผลต่อการขับออกของยา 16-18
โดยเฉพาะอย่างยิ่งสภาวะพหุสัณฐาน (Polymorphism) ของ CYP3A5*3 CYP2B6*6 และ NAT2 ในคนไทยที่มี
ความแตกต่างจากคนทั้งโลกและแตกต่างจากชาวเอเชียตะวันออก 19 ซึ่งอาจส่งผลต่อระดับยาในเลือดและผลลัพธ์
ทางคลินิกของยา Tacrolimus Efavirenz และ Isoniazid ตามลำดับ16, 20-22 ในทางปฏิบัติสามารถนำข้อมูลจาก
เภสัชจลนศาสตร์ประชากรเหล่านี้ไปใช้ในงานเภสัชพันธุศาสตร์ (Pharmacogenomics) ในการกำหนดขนาดยา
ตามลักษณะทางพันธุกรรมที่แปรผันได้
แบบจำลองของเภสัชจลนศาสตร์ประชากร มีจุดเด่นในการที่ช่วยอธิบาย และประมาณค่าความแปรปรวน
ต่างๆได้ (Variabilities) ซึ่งอาจแบ่งได้เป็นความแปรปรวนระหว่างบุคคล (Inter-individual variability: IIV, หรือ
Inter-subject variability) ความแปรปรวนภายในบุคคล (Inter-occasional variability: IOV, หรือ Intra-
subject variability) และ ความแปรปรวนที่ไม่สามารถอธิบายได้ (Residual unexplained variability: RUV)
ความแปรปรวนต่าง ๆ เหล่านี้เป็นสาเหตุให้ ระดับยาที่ตรวจวัดได้ไม่เท่ากันในแต่ละคนหรือแต่ล ะครั้ง
แม้ว่าจะได้รับยาชนิดเดียวกันในขนาดที่เท่ากัน โดยความแปรปรวนเหล่านี้หากสามารถอธิบายได้ด้วย ปัจจัยที่
ส่งผลต่อค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ (Covariate) ค่าของความแปรปรวนจะมีแนวโน้มที่ลดลง เนื่องจาก
ในขั้นตอน estimation จะมีขั้นตอนและแสดงออกถึงค่าทางคณิตศาสตร์ที่มีความเหมาะสมเพิ่มขึ้น ดังนั้นเมื่อ
เภสัชจลนศาสตร์ประชากรใช้อธิบายทั้ง ค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ ค่าความแปรปรวนต่างๆ รวมถึงค่า
อิทธิพลของปัจจัยต่างๆที่ส่งผลต่อค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ จึงจำเป็นต้องใช้แบบจำลองทางสถิติที่
เรียกว่า แบบจำลองอิทธิพลผสมแบบไม่เป็นเส้นตรง (Non-linear mixed effect model)1-4
จาก Non-linear mixed effect model เป็นโมเดลทางคณิตศาสตร์ที่อธิบายความสัมพันธ์ระหว่างตัว
แปรต่างๆในรูปแบบที่ไม่ใช่เชิงเส้นตรง คำว่า mixed คือเป็นส่วนผสมระหว่าง อิทธิพลแบบคงที่ (Fixed effect)
เป็นปัจจัยทั้งที่เป็นตัวแปรที่แสดงผลแน่นอนอธิบายได้ และอิทธิพลแบบสุ่ม (Random effect) ตัวแปรที่แสดงผล
แบบแปรปรวนซึ่งอธิบายไม่ได้ แสดงดังรูปที่ 4

รูปที่ 4 โครงสร้างของแบบจำลองอิทธิพลผสมแบบไม่เป็นเส้นตรง
ตัวย่อ IVV; Inter-individual variability
IOV; Inter-occasional variability
RUV; Residual unexplained variability
โดยส่วนแรกที่เป็นแบบจำลองอิทธิพลแบบคงที่ (Fixed effect model) จะเป็นการอธิบายแบบจำลองใน
ลักษณะโครงสร้างของระบบตัวยา (Structural model) เช่น เป็น 1- หรือ 2- compartmental model เป็น
first- หรือ zero- order elimination เป็นต้น แสดงค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์พร้อมค่าอิทธิพลของ
ปัจจัยต่างๆที่ส่งผลต่อค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ ในบางงานวิจัยจะใช้เป็นอักษรกรีกในการแสดงค่า คือ θ
(Theta; “ที-ต้า”)
ส่วนต่อมาจะเป็นแบบจำลองอิทธิพลแบบสุ่ม (Random effect model) จะเป็นการอธิบายแบบจำลอง
ในลักษณะสุ่ม (Stochastic model หรือ Statistical model) ที่แสดงค่าความแปรปรวนต่างๆของค่าพารามิเตอร์
ทางเภสัชจลนศาสตร์ ในบางงานวิจัยที่ไม่ได้ใช้คำว่า IIV IOV หรือ RUV อาจจะใช้เป็นอักษรกรีกแทนเช่น η (Eta,
“อี-ต้า”) κ (Kappa, “แคป-ป้า”) ω (Omega, “โอ-เม-ก้า”) และ σ (Sigma, “ซิก-ม่า”) เป็นต้น
สำหรับคำว่า non-linear คือความสัมพันธ์ในแบบจำลองทั้ง Fixed effect และ Random effect นั้นไม่
สามารถอธิบายด้วยสมการเส้นตรงได้ อาจอธิบายเป็นความสัมพันธ์ลักษณะอื่นที่ ไม่เป็นเส้นตรง เช่น แบบจำลอง
เอกซ์โพเนนเชียล (Exponential model) แบบจำลองยกกำลัง (Power model) หรือ แบบจำลองอิทธิพลสูงสุด
(Maximum effect model: E max) เป็นต้น เมื่อได้แบบจำลองจากการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ประชากรแล้ว
ค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ที่จำเพาะต่อผู้ป่วย ก็สามารถนำไปใช้ในการคำนวนระดับยา การปรับขนาดยา
ที่เหมาะสมตามปัจ จัย ต่างๆ ที่ส ่งผลต่อค่าพารามิเตอร์ทางเภสัช จลนศาสตร์อย่างมีนัยสำคัญ (Significant
covariates) หรือใช้ข้อมูลจากการจำลองในการแนะนำขนาดยาเริ่มต้นของกลุ่มประชากรจำเพาะได้1-4, 23

การนำผลจากการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ประชากร ไปใช้ในงานบริบาลทางเภสัชกรรม
ตำราที ่ ใช้ ใ นการเรี ย นการสอนเภสั ช จลนศาสตร์ ใ นประเทศไทย 9, 24 ส่ ว นใหญ่ ส ู ต รที ่ ใช้ ใ นการหา
ค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ ยังคงมีที่มาจากการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ของประชากรในต่างประเทศ
ในขณะที่แต่ละกลุ่มประชากรนั้นมีความแตกต่างกันหลายประการ ส่งผลให้ค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์
อาจมีความแตกต่างกัน นอกจากนี้ตำราเภสัชจลนศาสตร์ที่ได้กล่าวข้างต้นนั้น เมื่อกาลเวลาผ่านไปก็ได้ มีการพัฒนา
ปรับปรุงสูตรขึ้นมาใหม่ เพื่อให้การทำนายหาค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์แม่นยำมากขึ้น25-28
ดังนั้นการนำข้อมูลมาใช้ในงานบริบาลทางเภสัชกรรมที่เหมาะสมที่สุด ควรเลือกงานวิจัยที่พัฒนาล่าสุด ที่
มีลักษณะของประชากรในงานวิจัยสอดคล้องกับผู้ป่วยในงานบริบาลทางเภสัชกรรม ยกตัวอย่างเช่น ในงานติดตาม
ตรวจวัดระดับยา (Therapeutic drug monitoring: TDM) โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อคำนวนระดับยาในเลือดของยา
ที่มีช่วงในการรักษาแคบ (Narrow therapeutic range) ในผู้ป่วยที่เป็นคนไทย เมื่อจะคำนวณหาระดับยาควรใช้
ข้อมูลที่มาจากเภสัชจลนศาสตร์ประชากรในคนไทย จะทำให้การทำนายนั้นแม่นยำมากที่สุด1-3
ตัวอย่างการนำความรู้ด้านเภสัชจลนศาสตร์ประชากรไปใช้ในทางคลินิก
1. การคำนวนระดับยาและกำหนดขนาด Phenytoin ในงานติดตามตรวจวัดระดับยา
 เดิมตำราที่ใช้ในเภสัชจลนศาสตร์9 มีการแนะนำค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของ Phenytoin คือ
Vm = 7.22 mg/kg/day และ Km = 4.44 mg/L ซึ่งค่านี้นำมาจากงานวิจัยของ Sheiner BL, Beal LS [1980]29
ประชากรในงานวิจัยนี้เป็นชาว Switzerland เมื่อนำค่าไปแทนในสูตรของ Loading dose เพื่อให้ระดับยาถึงช่วง
ของการรักษา จะได้ขนาดยาโดยประมาณเป็น 750 mg จากการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ประชากรของ Phenytoin
ในผู้ป่วยโรคลมชักชาวไทยพบว่า ค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ในประชากรไทยมีความแตกต่างไปจากที่
กล่าวไว้ตำรา30 คือ Vm = 12.5 mg/kg/day และ Km = 16.1 mg/L ดังนั้นเมื่อเภสัชกรนำค่าพารามิเตอร์ที่ได้
จากการศึกษาไปหา Loading dose ขนาดยาโดยประมาณต้องเพิ่ม จาก 750 mg เป็น 1000 mg ในคนไทย เป็น
ต้น
2. การให้ยาในผู้ป่วยกลุ่มพิเศษ
2.1. การปรับขนาดยา Voriconazole ตามค่า Albumin และยาร่วม
เมื่อต้องการแนะนำ Maintenance doses ของยา Voriconazole สำหรับการป้องกันหรือรักษา
Invasive aspergillosis ในผู ้ ป ่ ว ยโรคทางโลหิ ตวิท ยา จากการศึ ก ษาเรื ่ อ งผลกระทบของ Albumin และ
Omeprazole ต่อเภสัชจลนศาสตร์ของประชากรในสภาวะคงตัวของ Voriconazole และการพัฒนารูปแบบการ
ปรับปริมาณยา Voriconazole ให้เหมาะสมในผู้ป่วยโรคทางโลหิตวิทยาชาวไทย 31 พบว่าในผู้ป่วยที่ได้รับยาร่วม
เป็น Omeprazole ในขนาดยาต่ำกว่าหรือเท่ากับ 20 mg ต่อวันร่วมกับมีระดับ Albumin อยู่ที่ 1.5 ถึง 3 g/dL
3.01 ถึง 4 g/dL และ 4.01 ถึง 4.5 g/dL ขนาดยา Voriconazole ที่เหมาะสมจะเป็น 50 mg 100 mg และ 200
mg ทุก 12 ชั่วโมง ตามลำดับ แต่หากผู้ป่วยได้รับยาร่วมเป็น Omeprazole ตั้งแต่ 40 mg ต่อวันขึ้นไปร่วมกับมี
ระดับ Albumin อยู่ที่ 1.5 ถึง 3 g/dL และ 3.01 ถึง 4.5 g/dL ขนาดยาที่เหมาะสมจะเป็น 50 mg และ 100 mg
ทุก 12 ชั่วโมง ตามลำดับ
2.2. การให้ขนาดยา Efavirenz ตามผลการตรวจพันธุกรรม และยาร่วม
แม้ว่าขนาดยา Efavirenz สำหรับชาวไทยที่ติดเชื้อเอชไอวี ตามแนวทางการวินิจฉัย รักษา และการ
ป้องกันเอชไอวี ประเทศไทย คือ 600 mg รับประทานวันละครั้ง32 ซึ่งแนวโน้มของระดับยา Efavirenz ที่เกินช่วง
ของการรักษาในประชากรไทยมีมากถึง ร้อยละ 28.316 โดยปัจจัยที่ส่งผลมากที่สุด ต่อระดับยาที่เกินช่วงของการ
รักษาดังกล่าวคือความผัน แปรทางพัน ธุกรรม CYP2B6 16-18, 33-36 จากการศึกษาเรื่องการปรับขนาดของยา
Efavirenz ตามแบบจำลองเภสัชพันธุศาสตร์-เภสัชจลนศาสตร์ของประชากรผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีในประเทศไทย
พบว่ า ควรมี ก ารปรับ ขนาดยา Efavirenz ตามผลพหุ ส ั ณ ฐาน (Polymorphism) ของ CYP2B6 516G>T
[rs3745274]16 และได้แนะนำว่าผู้ติดเชื้อเอชไอวีชาวไทย ควรได้รับขนาด 400 mg 300 mg และ 100 mg
รับประทานวันละครั้ง หากมีลักษณะของพันธุกรรมเป็น CYP2B6 516GG 516GT และ 516TT ตามลำดับ ใน
ขณะเดียวกัน สำหรับผู้ติดเชื้อเอชไอวีชาวไทยที่ได้รับยา Rifampicin ในการรักษาวัณโรคเป็นยาร่วม และมีลักษณะ
ของพันธุกรรมเป็น CYP2B6 516GG 516GT และ 516TT ควรเพิ่มขนาดยา Efavirenz เป็น 800 mg 600 mg
และ 200 mg รับประทานวันละครั้ง ตามลำดับ
 ในทางปฏิบัติ เภสัชกรสามารถประยุกต์ผ ลการวิจัยข้างต้นในการปฏิบัติงานบริบาลทางเภสัช กรรม
ตัวอย่างกรณีศึกษาในผู้ป่วยรายหนึ่ง เมื่อเภสัชกรพบผู้ป่วยรายนี้ที่จำเป็นที่จะต้องได้รับยา Efavirenz จึงได้แนะนำ
ผู้ป่วยไปตรวจผลทางพันธุกรรมและมีผลออกมาแสดงดัง รูปที่ 5 จากการประเมินพบว่าผู้ป่วยรายนี้ ไม่ได้รับยา
Rifampicin เป็ น ยาร่ ว ม และมี ล ั ก ษณะผลทางพั น ธุ ก รรมเป็ น CYP2B6 *1/*9 คื อ เป็ น CYP2B6 516GT
polymorphism17, 18, 21 จึงได้แนะนำขนาดยาที่เหมาะสมต่อผู้ป่วยรายนี้คือ 300 mg รับประทานวันละครั้ง16 จะ
เห็นได้ว่าขนาดยาที่ผู้ป่วยได้รับจะเหลือเพียงครึ่งหนึ่งจากที่แนวทางการรักษาแนะนำ เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่า
การใช้ยาต้านไวรัสจำเป็นที่จะต้องได้รับยาตลอดชีวิต ดังนั้นเมื่อลดปริมาณขนาดยาลง ก็จะประหยัดงบประมาณ
ของประเทศไทยในการรักษาได้อย่างมหาศาล รวมถึงการลดความเสี่ยงของผู้ป่วยที่จะเกิดอาการไม่พึงประสงค์จาก
ยาด้วยในขณะเดียวกัน

รูปที่ 5 ตัวอย่างบัตรประจำตัวที่แสดงผลตรวจทางพันธุกรรมเป็น CYP2B6 *1/*9 ของผู้ป่วย

สรุป
ทุกกิจกรรมในงานบริบาลทางเภสัชกรรมที่เกี่ยวข้องกับเภสัชจลนศาสตร์ เภสัชกรจำเป็นที่จะต้องใช้องค์
ความรู้เภสัชมาตรศาสตร์ในด้านเภสัชจลนศาสตร์ประชากร และควรพิจารณาเลือกใช้ข้อมูล ที่ได้จากงานวิจัยที่มี
กลุ่มประชากรซึง่ สอดคล้องที่สุด กับผู้ป่วยของตนเองเสมอ
เอกสารอ้างอิง
1. L. Bonate P. Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling and Simulation. New York : Springer; 2011.
2. Owen J, Fiedler-Kelly J. Introduction to Population Pharmacokinetic / Pharmacodynamic Analysis with
Nonlinear Mixed Effects Models. New Jersey : John Wiley & Sons;2014.
3. Ette E, J. Williams P. Pharmacometrics : The Science of Quantitative Pharmacology. New Jersey : John
Wiley & Sons; 2007.
4. Mould DR, Upton RN. Basic concepts in population modeling, simulation, and model-based drug
development. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2012;1:e6.
5. Shargel L, Yu ABC. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. McGraw-Hill; 2016.
6. Ette EI, Williams PJ. Population pharmacokinetics I: background, concepts, and models. Ann
Pharmacother. 2004;38(10):1702-6.
7. Ette EI, Williams PJ. Population pharmacokinetics II: estimation methods. Ann Pharmacother.
2004;38(11):1907-15.
8. Ette EI, Williams PJ, Lane JR. Population pharmacokinetics III: design, analysis, and application of
population pharmacokinetic Studies. Ann Pharmacother. 2004;38(12):2136-44.
9. Winter ME. Basic clinical pharmacokinetics: 5th edition. Lippincott Williams & Wilkins; 2011. 1-548 p.
10. Bonate PL. A brief introduction to Monte Carlo simulation. Clin Pharmacokinet. 2001;40(1):15-22.
11. Guidance for industry on Population Pharmacokinetics; availability. Food and Drug Administration,
HHS. Notice. Fed Regist. 1999;64(27):6663-4.
12. Chaivichacharn P, Avihingsanon A, Gatechompol S, Ubolyam S, Punyawudho B. Dose optimization
with population pharmacokinetics of ritonavir-boosted lopinavir for Thai people living with HIV with and
without active tuberculosis. Drug Metab Pharmacokinet. 2022;47:100478.
13. Punyawudho B, Singkham N, Thammajaruk N, Dalodom T, Kerr SJ, Burger DM, et al. Therapeutic drug
monitoring of antiretroviral drugs in HIV-infected patients. Expert Rev Clin Pharmacol. 2016;9(12):1583-95.
14. Consultation WHOE. Appropriate body-mass index for Asian populations and its implications for policy
and intervention strategies. Lancet. 2004;363(9403):157-63.
15. Gorowara M, Burger D, Hill A, Ruxrungtham K. Pharmacokinetics of low-dose protease inhibitors and
efavirenz in low- and middle-income countries. Curr Opin HIV AIDS. 2010;5(1):90-6.
16. Chaivichacharn P, Avihingsanon A, Manosuthi W, Ubolyam S, Tongkobpetch S, Shotelersuk V, et al.
Dosage Optimization of Efavirenz Based on a Population Pharmacokinetic-Pharmacogenetic Model of HIV-
infected Patients in Thailand. Clin Ther. 2020;42(7):1234-45.
17. Sukasem C, Cressey TR, Prapaithong P, Tawon Y, Pasomsub E, Srichunrusami C, et al. Pharmacogenetic
markers of CYP2B6 associated with efavirenz plasma concentrations in HIV-1 infected Thai adults. Br J Clin
Pharmacol. 2012;74(6):1005-12.
18. Manosuthi W, Sukasem C, Lueangniyomkul A, Mankatitham W, Thongyen S, Nilkamhang S, et al.
Impact of pharmacogenetic markers of CYP2B6, clinical factors, and drug-drug interaction on efavirenz
concentrations in HIV/tuberculosis-coinfected patients. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(2):1019-24.
19. Mauleekoonphairoj J, Chamnanphon M, Khongphatthanayothin A, Sutjaporn B, Wandee P, Poovorawan
Y, et al. Phenotype prediction and characterization of 25 pharmacogenes in Thais from whole genome
sequencing for clinical implementation. Sci Rep. 2020;10(1):18969.
20. Birdwell KA, Decker B, Barbarino JM, Peterson JF, Stein CM, Sadee W, et al. Clinical Pharmacogenetics
Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP3A5 Genotype and Tacrolimus Dosing. Clin Pharmacol
Ther. 2015;98(1):19-24.
21. Desta Z, Gammal RS, Gong L, Whirl-Carrillo M, Gaur AH, Sukasem C, et al. Clinical Pharmacogenetics
Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2B6 and Efavirenz-Containing Antiretroviral Therapy. Clin
Pharmacol Ther. 2019;106(4):726-33.
22. Ungcharoen U, Sriplung H, Mahasirimongkol S, Chusri S, Wichukchinda N, Mokmued P, et al. The
Influence of NAT2 Genotypes on Isoniazid Plasma Concentration of Pulmonary Tuberculosis Patients in
Southern Thailand. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2020;83(Supple 1):S55-S62.
23. Upton RN, Mould DR. Basic concepts in population modeling, simulation, and model -based drug
development: part 3-introduction to pharmacodynamic modeling methods. CPT Pharmacometrics Syst
Pharmacol. 2014;3:e88.
24. Bauer LA. Applied Clinical Pharmacokinetics. 2 nd edition. New York, USA: McGraw-Hill Professional
Publishing; 2008.
25. Winter ME. Basic clinical pharmacokinetics. 2nd edition. Vancouver : Applied Therapeutics Inc.; 1989.
26. Winter ME. Basic clinical pharmacokinetics. 4 th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;
2004.
27. Beringer P, Winter ME, Wolters Kluwer H. Winter's basic clinical pharmacokinetics. 6 th edition.
Phildelphia: Wolters Kluwer Health; 2018.
28. Bauer LA. Applied clinical pharmacokinetics. 3rd edition. New York: McGraw-Hill Medical; 2014.
29. Sheiner LB, Beal SL. Evaluation of methods for estimating population pharmacokinetics parameters. I.
Michaelis-Menten model: routine clinical pharmacokinetic data. J Pharmacokinet Biopharm. 1980;8(6):553-71.
30. Kanjanasilp J, Preechagoon Y, Kaewvichit S, Richards RM. Population Pharmacokinetics of Phenytoin in
Thai Epileptic Patients. CMU Journal. 2005;4(3):287-97.
31. Khan-Asa B, Punyawudho B, Singkham N, Chaivichacharn P, Karoopongse E, Montakantikul P, et al.
Impact of Albumin and Omeprazole on Steady-State Population Pharmacokinetics of Voriconazole and
Development of a Voriconazole Dosing Optimization Model in Thai Patients with Hematologic Diseases.
Antibiotics (Basel). 2020;9(9).
32. Ruxrungtham K, Chokephaibulkit K, Chetchotisakd P, Chariyalertsak S, Kiertburanakul S, Putacharoen
O, et al. Thailand National Guidelines on HIV/AIDS Treatment and Prevention 2021/2022. Nonthaburi: Division
of AIDS and STIs: Department of Disease Control; 2022.
33. Sukasem C, Chamnanphon M, Koomdee N, Puangpetch A, Santon S, Jantararoungtong T, et al. High
plasma efavirenz concentration and CYP2B6 polymorphisms in Thai HIV -1 infections. Drug Metab
Pharmacokinet. 2013;28(5):391-7.
34. Manosuthi W, Sukasem C, Lueangniyomkul A, Mankatitham W, Thongyen S, Nilkamhang S, et al.
CYP2B6 haplotype and biological factors responsible for hepatotoxicity in HIV -infected patients receiving
efavirenz-based antiretroviral therapy. Int J Antimicrob Agents. 2014;43(3):292-6.
35. Bushyakanist A, Puangpetch A, Sukasem C, Kiertiburanakul S. The use of pharmacogenetics in clinical
practice for the treatment of individuals with HIV infection in Thailand. Pharmgenomics Pers Med. 2015;8:163-
70.
36. Damronglerd P, Sukasem C, Thipmontree W, Puangpetch A, Kiertiburanakul S. A pharmacogenomic
prospective randomized controlled trial of CYP2B6 polymorphisms and efavirenz dose adjustment among HIV-
infected Thai patients: a pilot study. Pharmgenomics Pers Med. 2015;8:155-62.